ES2276872T3 - Dispositivo con una superficie recubierta de agente antiespumante y utilizacion de dicha superficie. - Google Patents

Abstract

Dispositivo para desespumar sangre con una superficie que entra en contacto con la sangre recubierta de un agente antiespumante caracterizado por el hecho de que el agente antiespumante está formado por un compuesto de silicona con microdominios lipófobos con contenido en flúor.

Description

Dispositivo con una superficie recubierta de agente antiespumante y utilización de dicha superficie.

El presente invento hace referencia a un dispositivo para desespumar sangre mediante una superficie, recubierta con agente antiespumante, que entra en contacto con la sangre, y a un agente antiespumante de dichas características.

Asimismo, el invento también hace referencia a la utilización de dicha superficie que entra en contacto con la sangre en un circuito de circulación extracorpóreo con el objetivo de desespumar la sangre.

Un dispositivo del tipo mencionado anteriormente ya se describe en el documento EP 0.774.285.

Esta clase de dispositivos se utilizan, por ejemplo, en las intervenciones de cirugía cardiaca para el desespumado de la sangre. En operaciones a corazón abierto, las funciones cardiaca y pulmonar del paciente se mantienen en un circuito sanguíneo extracorpóreo con ayuda de las bombas y los oxigenadores de una máquina cardiopulmonar. En este proceso la sangre, sobre todo en el caso de la sangre absorbida procedente de una herida operatoria, se mezcla con el aire formando espuma. Esta espuma, o mejor dicho, estas burbujas de espuma deben eliminarse de la sangre antes de que ésta se reintroduzca en el paciente, puesto que de lo contrario el paciente corre el riesgo de sufrir una
embolia.

Así pues, a un sistema extracorpóreo constituido, por ejemplo, por un oxigenador, varios depósitos de sangre y cardiotomía, tubos de sangre, filtros, etc., se le impone el reto no sólo de aportar oxígeno y extraer CO_{2} de la sangre, sino también de eliminar completamente la espuma originada por la formación de burbujas. Los filtros sanguíneos y otros dispositivos como, por ejemplo, los atrapaburbujas, los precipitadores ciclónicos o similares que se conectan a circuitos sanguíneos extracorpóreos no pueden sustituir el uso de antiespumantes en el depósito de sangre o, con más motivo, en el depósito de cardiotomía.

Generalmente el desespumado consiste en hacer que la sangre entre en contacto con una superficie hidrófoba muy grande recubierta de agente antiespumante. Esta superficie suele estar constituida por espumas de poliuretano o por materiales textiles, por ejemplo, poliéster.

Las superficies están recubiertas de compuestos que forman en la superficie de contacto entre líquida y gaseosa una película cerrada y permiten al líquido que debe desespumarse crear la mínima área de superficie. Mediante este agente antiespumante se destruyen las burbujas de gas.

El antiespumante más utilizado con diferencia para recubrir superficies que entran en contacto con sangre es el aceite de silicona (polidimetilsiloxano) o una mezcla de polidimetilsiloxano y dióxido de silicona, distribuido por Dow Corning con el nombre comercial de "Simethicon®" y "Antifoam A®".

Estos agentes antiespumantes tienen el inconveniente de que acaban por ser arrastrados de la superficie por la acción de la corriente sanguínea reduciendo así su efectividad. Esto supone que al cabo de un tiempo no es posible desespumar la sangre de manera suficiente. Las burbujas que no se hayan eliminado pueden provocar embolias en el paciente. Además, el arrastramiento del agente antiespumante hace que en operaciones prolongadas entren en el paciente aceite de silicona y partículas de sílice que también pueden producir embolias. Este riesgo se ve aumentado por el hecho de que hoy en día se emplean en los circuitos extracorpóreos materiales con hemocompatibilidad mejorada. Estos materiales poseen, por ejemplo, una superficie hidrófila a causa de su heparinización, por lo que no es posible interceptar el aceite de silicona arrastrado antes de su entrada en el paciente mediante la interacción hidrófoba de las superficies hidrófobas del circuito extracorpóreo.

En el documento mencionado anteriormente EP 0.774.285 se describe cómo recubrir una superficie hidrófoba con un agente antiespumante que presenta un triglicérido con un ácido graso como mínimo que contiene entre 14 y 24 átomos de carbono. En este caso se utiliza preferentemente aceite de ricino. También puede presentar el agente antiespumante un componente hidrófobo, por ejemplo, un compuesto de silicona.

Este agente antiespumante, no obstante, es mucho menos efectivo comparado con Simethicon®, por ejemplo.

Además, se demostró que en el caso de los antiespumantes con aceite de ricino -al igual que en las superficies recubiertas únicamente con silicona- tras un uso prolongado la corriente sanguínea arrastra consigo el aceite, éste entra en el paciente y se origina la posibilidad de sufrir embolias grasas.

La patente estadounidense US 5.582.794 describe un dispositivo médico con una superficie de contacto con la sangre que está recubierta con los polímeros hidroxietilmetacrilato, metilmetacrilato y poli(oxietileno)-poli(oxipropileno).

El documento EP 0.630.656 hace públicos varios dispositivos que presentan una superficie de contacto con la sangre que está recubierta de un agente antiespumante biocompatible y de superficie activa, el cual es un alcohol alcoxilado primario.

La patente US 4.597.894 describe un compuesto antiespumante basado en silicona que presenta grupos laterales alquilo parcialmente fluorados como copolímeros en bloque. Este compuesto antiespumante es autoemulsionante en agua. Esta emulsión acuosa tan estable sirve -preferiblemente en combinación con partículas de sílice- para desespumar líquidos industriales. Este copolímero en bloque demostró ser inefectivo por sí solo como recubrimiento de superficie. En el ámbito médico, es recomendable prescindir del uso de las partículas de sílice.

En el documento WO 95/28184 se describe un recubrimiento de polímeros o metales que presenta copolímeros tribloque de polilactona-polisiloxano-polilactona en el que el siloxano es dimetilsiloxano y la lactona es caprolactona. Este recubrimiento ha demostrado ser especialmente biocompatible y adecuado para su uso en circuitos sanguíneos extracorpóreos puesto que en dicho caso la sangre entra en contacto con una superficie especialmente grande. Este recubrimiento no sólo puede aplicarse con estabilidad sobre membranas porosas sino también sobre superficies metálicas, convirtiéndolas así en biocompatibles.

Sin embargo, este recubrimiento con copolímeros tribloque no ha demostrado ser eficaz como agente antiespumante.

Ante este panorama, es el objeto del presente invento crear un dispositivo del tipo mencionado al principio del presente documento que esté recubierto con un agente antiespumante duradero que al mismo tiempo no reduzca su efectividad con el transcurso del tiempo.

Según el presente invento, este objetivo se resuelve sintetizando el agente antiespumante a partir de un compuesto de silicona con microdominios lipófobos con contenido en flúor.

Asimismo, la finalidad también se consigue con una superficie recubierta con un agente antiespumante obtenido a partir de un compuesto de silicona con microdominios lipófobos con contenido en flúor.

El inventor ha declarado expresamente que con el uso de materiales hidrófobos y lipófobos como agente de recubrimiento puede obtenerse un efecto antiespumante similar al de Simethicon® y al mismo tiempo aumentar la resistencia y la compatibilidad con la sangre del recubrimiento.

Los compuestos de silicona han demostrado su eficacia como material de recubrimiento para superficies de contacto con la sangre y destacan por su elevadísima biocompatibilidad. Presentan una eficacia especial los copolímeros de silicona que poseen un componente de dimetilsiloxano con un peso molecular comprendido entre 1.800 y 2.600 Da.

En el dispositivo según el presente invento es preferible que el agente antiespumante se obtenga por reacción de un compuesto de silicona con un ácido dicarbónico fluorado o con un derivado de un ácido dicarbónico fluorado.

En dicho compuesto es preferible que el derivado del ácido dicarbónico fluorado sea tetrafluoro-ácido succínico dietiléster.

El inventor ha declarado expresamente que en un recubrimiento hidrófobo con contenido en flúor se forman sorprendentemente microdominios lipófobos. En estos puntos lipófobos quedan prendidas las burbujas de aire y la sangre se desespuma en combinación con el componente hidrófobo. Gracias a la formación de estos microdominios, sobre todo, se obtiene una buena biocompatibilidad.

Los recubrimientos de silicona con contenido en flúor han demostrado ser altamente antitrombogénicos y biocompatibles en su uso en stents intravasculares (T. Matsuhashi y otros: In vivo Evaluation of a Fluorine-Acryl-Stylene-Urethane-Silicone Antithrombogenic Coating Material Copolymer for Intravascular Stents; Acad. Radiol. 1996; 3: 581-588), sin embargo, el compuesto de recubrimiento utilizado en ese caso no presentaba ningún efecto antiespumante. De todos modos, no se esperaba dicho comportamiento para el ámbito de aplicación allí descrito.

En una realización preferente, el agente antiespumante presenta la siguiente fórmula general

\{R'N-R-Si(CH_{3})_{2}-[OSi(CH_{3})_{2}]_{n}-R-(NR')-(CO)-(CF_{2})_{k}-CO-\}_{m}

Donde

R

es un grupo alquilo o aralquilo

n

es un número entre 5 y 40, preferentemente entre 10 y 35

R'

es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o aralquilo

k

es un número entre 2 y 5

m

es un número entero entre 1 y 15

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La superficie que ha de recubrirse con el agente antiespumante según el presente invento pertenece a un grupo que comprende materiales hidrófobos como el poliuretano, poliéster y otros polímeros.

Las espumas de poliuretano de celda abierta han demostrado su eficacia en dispositivos para intervenciones a corazón abierto y son las que se emplean con más frecuencia en circuitos sanguíneos extracorpóreos.

Eso no quiere decir que se excluya la utilización de otros materiales recubiertos con el agente antiespumante según el presente invento.

En una realización, el dispositivo según el presente invento adquiere la forma de un filtro conectable a un circuito sanguíneo extracorpóreo.

Asimismo, es preferible que el dispositivo que contiene la superficie según el presente invento se conciba como un filtro antiespumante para su colocación en un depósito de sangre.

Como depósitos de sangre pueden utilizarse depósitos de bolsas blandas o de piel rígida con las formas habituales.

Otras ventajas se desprenden de la descripción, los dibujos y los ejemplos.

Se entiende que las características mencionadas anteriormente y las que se expondrán a continuación no sólo pueden emplearse en la combinación presentada en cada caso, sino que también pueden combinarse de otro modo o usarse por individual sin que ello suponga ultrapasar los confines del ámbito del presente invento.

Las figuras muestran lo siguiente:

La figura 1 muestra una representación esquemática de un circuito sanguíneo extracorpóreo realizado como máquina cardiopulmonar;

La figura 2 muestra un corte esquemático muy ampliado de una superficie recubierta según el presente invento.

En la figura 1 se representa una máquina cardiopulmonar en forma de esquema de un circuito extracorpóreo. La máquina cardiopulmonar se encarga principalmente de la función de bombeo del corazón y de la función de intercambio de gases de los pulmones.

A través de un sistema de tubos 1 se conecta la aurícula derecha del paciente 2 con la máquina cardiopulmonar. La sangre venosa fluye hacia el depósito de sangre 3 en la dirección indicada por la flecha 4. En ese lugar se mezcla con la sangre procedente de una herida operatoria, que se absorbe por medio de tubos en la dirección señalada por la flecha 5. El depósito de sangre está provisto de una superficie recubierta de un agente antiespumante.

Mediante una bomba 6 la sangre mezclada se transporta a un intercambiador de gases (oxigenador) 7, en donde la sangre se enriquece con oxígeno y se desprovee de CO_{2}. Tras oxigenarse, la sangre pasa por un intercambiador térmico 8 en el que puede enfriarse o calentarse la sangre, y con ello también al paciente, a una temperatura determinada. El intercambiador térmico 8 normalmente es una parte integral del oxigenador. Finalmente, a través de un filtro 9 la sangre "arterializada" se devuelve al paciente 2 en la dirección indicada por la flecha 10.

Aparte de esta opción, existe también la posibilidad de dotar de superficie recubierta otros componentes conectables o ya existentes en un circuito sanguíneo extracorpóreo. Así, el oxigenador o, supongamos, el filtro pueden estar recubiertos de tal modo que no sólo cumplan su correspondiente función original (es decir, la aportación de oxígeno o la interceptación de coágulos de sangre o similares) sino que también posean un efecto antiespumante. Un requisito indispensable para esta función adicional consiste en la posibilidad de evacuar el aire acumulado.

En la figura 2 se representa esquemáticamente una sección muy ampliada de una superficie recubierta según el presente invento. En dicha figura, el número 20 designa una superficie sobre la que se ha aplicado un agente antiespumante 21. Dicho agente antiespumante 21 posee dominios hidrófobos 22 y presenta microdominios lipófobos 23 formados por un componente con contenido en flúor. Un ejemplo de componente con contenido en flúor sería un ácido carbónico con contenido en flúor, formando el flúor contenido en dicho componente microdominios lipófobos dentro de una capa hidrófoba formada por un compuesto de silicona.

A continuación se exponen en detalle ejemplos de recubrimiento según el presente invento y la fabricación de éstos.

Ejemplos A) Síntesis de tetrafluoro-ácido succínico dietiléster

Se obtuvo tetrafluoro-ácido succínico dietiléster por reacción de tetrafluoro-ácido succínico con una masa excedente de etanol en presencia de ácido sulfúrico como catalizador de la esterificación a 60-75ºC. Al término de la reacción, se aísla el producto final, el tetrafluoro-ácido succínico dietiléster (TFSDE), por destilación a 185ºC.

B) Síntesis del agente antiespumante

Para obtener el agente antiespumante, se introdujeron 5,2 g (2 x 10^{-3} mol) de Tegomer A-Si2322 (Goldschmidt AG, Alemania), un oligómero de silicona con grupos aminos terminales secundarios, con un peso molecular de 2.600 Da, en una cubeta con 7 ml de isopropanol, dotada de un agitador magnético y un termómetro, y se protegió de la humedad del aire con un recipiente. Se añadieron por goteo 0,55 g (2,2 x 10^{-3} mol) de tetrafluoro-ácido succínico dietiléster (TFSDE procedente del punto A) en 4,5 ml de isopropanol con agitación durante 5 minutos y a una temperatura de 20ºC. A continuación, se aumentó por pasos la temperatura de la solución en reacción: 20ºC durante 0,5 h; 40ºC durante 1 h; 60ºC durante 0,5 h y 75ºC durante 0,5 h. Al término de la reacción, se dejó enfriar la cubeta. La solución resultante se mantuvo a 5ºC protegida de la humedad atmosférica y se utilizó sin agregarle pasos de limpieza
adicionales.

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C) Proceso de recubrimiento

La solución de trabajo contiene la sustancia obtenida en el paso B) a porcentaje comprendido entre un 0,75 y un 1%, 95 ml de isopropanol y 5 ml de Novec® HFE7100 (3M, Alemania). Se incubaron muestras de esponja de poliuretano con la solución de trabajo durante 10 minutos a temperatura ambiente. Tras la incubación se secaron completamente las muestras a una temperatura de 50 \pm 5ºC durante un periodo de tiempo comprendido entre 1 y 2 horas y seguidamente se esterilizaron con óxido de etileno.

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D) Eficacia del recubrimiento

Para comparar la eficacia, se añadió aire por agitación a una solución de albúmina humana al 10% y se recirculó la solución espumosa resultante con las esponjas de poliuretano recubiertas preparadas según el punto C). Al inicio del ensayo el efecto antiespumante de Simethicon® por sí solo y el de la esponja de poliuretano recubierta según el presente invento era igual; sin embargo, transcurridos unos 20-30 minutos el efecto antiespumante de las muestras recubiertas únicamente con Simethicon® disminuyó significativamente. La eficacia de las muestras recubiertas según el presente invento, por su parte, se mantuvo constante durante horas.

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E) Hidrofobia y propiedades biológicas de las esponjas recubiertas

Para probar la hidrofobicidad de las esponjas recubiertas del punto C) se incubaron en agua destilada durante 1 hora sin presencia alguna de burbujas de aire. A continuación, se dejaron caer las muestras desde una altura de 2 m sobre el platillo. Seguidamente se toma el peso de las muestras. El valor de absorción de agua se definió como la relación entre el peso de la muestra con agua y el peso de la prueba secada (g H_{2}O/g esponja seca). Para determinar la estabilidad del recubrimiento, se midió el valor de absorción de agua tras la incubación de las muestras durante 20 h en agua destilada.

La siguiente tabla muestra un resumen de los resultados de estas pruebas.

1

* Poliuretano

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Se demostró que las esponjas de poliuretano recubiertas según el presente invento presentan una hidrofobia significativamente superior a la de las esponjas recubiertas con Simethicon®. Este hecho quedó especialmente patente en el valor alcanzado al cabo de 24 horas: las esponjas recubiertas con Simethicon® disminuían sus propiedades hidrófobas considerablemente, es decir, absorbían mucha más agua (5,6 g tras 1 h en comparación con los 7,2 g tras 24 h por gramo de esponja de poliuretano). En cambio, el valor de absorción de agua de las esponjas recubiertas según el invento se mantuvo prácticamente constante (4,3 g tras 1 h en comparación con 4,6 g tras 24 h por gramo de esponja de poliuretano).

Se investigó la hemocompatibilidad de los recubrimientos a partir de la hemólisis, el tiempo de recalcificación del plasma, la adsorción de seroalbúmina humana marcada con yodo^{131}, el aspecto de las plaquetas adherentes y la activación del complemento.

Para probar la hemólisis se preparó un extracto del material de recubrimiento en solución salina fisiológica y se incubó con sangre durante 1 h a 37ºC. Se retiró el material de recubrimiento y se centrifugó la sangre durante 15 min a 400 xg. Se retiró cuidadosamente la parte sobresaliente exenta de células; el grado de hemólisis de las muestras se obtuvo por espectrometría con una longitud de onda de \lambda = 530 - 550 nm.

Para determinar el tiempo de recalcificación del plasma, se incubaron las esponjas de poliuretano recubiertas y preparadas según el punto C) con plasma humano con contenido en citrato durante 20 min a 37ºC. A continuación, se agregó al plasma 0,025 M de cloruro cálcico. Se determinó el tiempo de recalcificación del plasma a 37ºC a partir del "Fibrintimer II" (Behring, Alemania). Se utilizó como control plasma no incubado.

La adsorción de la seroalbúmina humana marcada con yodo^{131} a la superficie interior de la muestra se midió mediante un contador gamma Copra-5005 (Canberra-Packard, EE.UU.). La actividad global de la seroalbúmina humana marcada con yodo^{131} (I-HSA) en tampón fosfato salino (PBS) no fue inferior a los 100 cpm/mg min a una concentración de volumen de HSA de 30 mg/ml. Tras una incubación de 2 h a temperatura ambiente en I-HSA-PBS se lavaron las muestras en una solución salina fisiológica con un pH de 7,4 y a continuación se midió la radioactividad en un contador gamma.

Para determinar el número de plaquetas adherentes se incubaron las muestras con plasma, enriquecido con trombocitos, y se comprobaron seguidamente al microscopio seleccionando al azar 400 \mum^{2} de cada muestra.

Se dividió el número total de trombocitos en tres categorías: en células individuales, en células deformadas y en agregados de dos o más células. Esta división por categorías indica la actividad de los trombocitos: cuanto menor es el valor de la adhesión de los trombocitos, mayor es la probabilidad de biocompatibilidad del material sometido a prueba.

La activación del complemento se determinó mediante el método fotocolorimétrico antes y después de la incubación del plasma humano con los materiales de recubrimiento según el presente invento. La concentración de hemoglobina, liberada por el efecto de generación de lisis del complemento a partir de eritrocitos ovinos recubiertos con anticuerpos, determina la actividad del complemento dentro de la muestra de suero.

En la siguiente tabla se resumen los resultados de las pruebas de hidrofobicidad y estabilidad de los materiales de recubrimiento y de la determinación de las propiedades biológicas.

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(Tabla pasa a página siguiente)

2

No se liberó hemólisis ni en el caso de las esponjas recubiertas ni en el caso de las no recubiertas. En la tabla se aprecia que las esponjas de poliuretano recubiertas según el invento prácticamente no activaron el sistema de coagulación, es decir, el tiempo de coagulación de la sangre en las muestras se corresponde aproximadamente con el tiempo de coagulación de la sangre que no ha entrado en contacto con las esponjas. En cambio, en el caso de las esponjas recubiertas de silicona se observa una activación mucho más veloz del sistema de coagulación ("tiempo de recalcificación del plasma"): 250 \pm 12 segundos en comparación con los 294 \pm 23 segundos del plasma no tratado.

Además de esto, el sistema del complemento se activa significativamente menos con las esponjas de poliuretano recubiertas según el presente invento que con las esponjas recubiertas de silicona. Del mismo modo no existe una diferencia apreciable entre éstas y aquéllas en lo que respecta a la adhesión de plaquetas.

Las esponjas de poliuretano recubiertas según el presente invento adsorben dos veces más albúmina que las esponjas de poliuretano recubiertas de silicona (13,4 \pm 2,6 \mug/g frente a 6,8 \pm 1,2 \mug/g) y adsorben prácticamente tanta albúmina como una esponja no recubierta (11,6 \pm 2,3 \mug/g).

Claims (11)

1. Dispositivo para desespumar sangre con una superficie que entra en contacto con la sangre recubierta de un agente antiespumante caracterizado por el hecho de que el agente antiespumante está formado por un compuesto de silicona con microdominios lipófobos con contenido en flúor.

2. Dispositivo según la reivindicación 1 caracterizado por el hecho de que el agente antiespumante se obtiene a partir de la reacción de un compuesto de silicona con un ácido dicarbónico fluorado o con un derivado de un ácido dicarbónico fluorado.

3. Dispositivo según la reivindicación 2 caracterizado por el hecho de que el derivado del ácido dicarbónico fluorado es tetrafluoro-ácido succínico dietiléster.

4. Dispositivo según una de las reivindicaciones de la 1 a la 3 caracterizado por el hecho de que el agente antiespumante presenta la siguiente fórmula:

\{R'N-R-Si(CH_{3})_{2}-[OSi(CH_{3})_{2}]_{n}-R-(NR')-(CO)-(CF_{2})_{k}-CO-\}_{m}

Donde

R

es un grupo alquilo o aralquilo

n

es un número entre 5 y 40, preferentemente entre 10 y 35

R'

es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o aralquilo

k

es un número entre 2 y 5

m

es un número entero entre 1 y 15

5. Dispositivo según una de las reivindicaciones de la 1 a la 4 caracterizado por el hecho de que la superficie recubierta de agente antiespumante se selecciona a partir de un grupo que comprende poliuretano, poliéster y otros polímeros.

6. Dispositivo según una de las reivindicaciones de la 1 a la 5 caracterizado por tener forma de filtro conectable a un circuito sanguíneo extracorpóreo.

7. Dispositivo según una de las reivindicaciones de la 1 a la 5 caracterizado por tener forma de filtro antiespumante contenido en un depósito de sangre.

8. Utilización de una superficie recubierta de agente antiespumante en un circuito sanguíneo extracorpóreo siendo el agente antiespumante un compuesto de silicona con microdominios lipófobos con contenido en flúor.

9. Agente antiespumante formado a partir de un compuesto de silicona con microdominios lipófobos con contenido en flúor que contienen además ácidos dicarbónicos fluorados o derivados de ácido dicarbónico fluorado.

10. Agente antiespumante según la reivindicación 9 caracterizado por el hecho de que el derivado de ácido dicarbónico fluorado es tetrafluoro-ácido succínico dietiléster.

11. Agente antiespumante según la reivindicación 9 o 10 que presenta la fórmula general:

\{R'N-R-Si(CH_{3})_{2}-[OSi(CH_{3})_{2}]_{n}-R-(NR')-(CO)-(CF_{2})_{k}-CO-\}_{m}

Donde

R

es un grupo alquilo o aralquilo

n

es un número entre 5 y 40, preferentemente entre 10 y 35

R'

es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o aralquilo

k

es un número entre 2 y 5

m

es un número entero entre 1 y 15.