ES2277249T3 - Compuestos de tienen en el receptor 5ht2c y uso de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que: R1 es halógeno, ciano, alquiloC1-6, cicloalquiloC3-7, cicloalquiloxiC3-7, alcoxiC1-6, alquiltioC1-6, hidroxi, amino, mono- o di-alquilC1-6amino, un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N, nitro, haloalquiloC1-6, haloalcoxiC1-6, arilo, -COOR3, -COR4 (en los que R3 y R4, son independientemente hidrógeno o alquiloC1-6) o -COR5 (en el que R5 es amino, mono- o di-alquilC1-6amino o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N); p es 0, 1 o 2 o 3; Q es un grupo aromático de 6 miembros o un grupo heteroaromático de 6 miembros; A es -(CH2-CH2)-, -(CH=CH)-, o un grupo -(CHR7)- en el que R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquiloC1-6, cicloalquiloC3-7, cicloalcoxiC3-7, haloalquiloC1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxiC1-6 o alquilC1-6tio; R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquiloC1-6, alcanoiloC1-6, cicloalquiloC3-7, cicloalcoxiC3-7, haloalquiloC1-6, alcoxiC1-6, haloalcoxiC1-6, alquilC1-6tio, amino, mono- o di-alquilC1-6amino o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N; X es oxígeno, azufre, -CH2- o NR8 en el que R8 es hidrógeno o alquiloC1-6; Y es un enlace sencillo, -CH2-, -(CH2)2- o -CH=CH-; y Z es un grupo heterocíclico unido por el N opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el C que contiene por lo menos un nitrógeno, o X es -NR9R10 en el que R9 y R10 son independientemente hidrógeno o alquiloC1-6.
Description
Compuestos que tienen actividad en el receptor
5-HT_{2C} y uso de los mismos.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
que tienen actividad farmacológica, los procedimientos para su
preparación, a las composiciones que los contienen y a su uso en el
tratamiento de trastornos del SNC y otros trastornos.
Los documentos WO 96/23783, WO 97/48699 y WO
97/48700 describen una serie de derivados de indolina que son
antagonistas del receptor 5-HT_{2C} y que se
reivindican útiles en el tratamiento de diversos trastornos del
SNC.
Se ha encontrado una nueva clase de compuestos
que poseen actividad en el receptor 5-HT_{2C}. Por
lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo:
en la
que:
R_{1} es halógeno, ciano,
alquiloC_{1-6},
cicloalquiloC_{3-7},
cicloalquiloxiC_{3-7},
alcoxiC_{1-6}, alquiltioC_{1-6},
hidroxi, amino, mono- o
di-alquilC_{1-6}amino, un grupo
heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N, nitro,
haloalquiloC_{1-6},
haloalcoxiC_{1-6}, arilo, -COOR_{3}, -COR_{4}
(en los que R_{3} y R_{4}, son independientemente hidrógeno o
alquiloC_{1-6}) o -COR_{5} (en el que R_{5} es
amino, mono- o
di-alquilC_{1-6}amino o un grupo
heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N);
p es 0, 1 o 2 o 3;
Q es un grupo aromático de 6 miembros o un grupo
heteroaromático de 6 miembros;
A es -(CH_{2}-CH_{2})-,
-(CH=CH)-, o un grupo -(CHR_{7})- en el que R_{7} es hidrógeno,
halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquiloC_{1-6},
cicloalquiloC_{3-7},
cicloalcoxiC_{3-7},
haloalquiloC_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, haloalcoxiC_{1-6} o
alquilC_{1-6}tio;
R_{2} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano,
nitro, alquiloC_{1-6},
alcanoiloC_{1-6},
cicloalquiloC_{3-7},
cicloalcoxiC_{3-7}, halo-
alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, haloalcoxiC_{1-6}, alquilC_{1-6}tio, amino, mono- o di-alquilC_{1-6}amino o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N;
alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, haloalcoxiC_{1-6}, alquilC_{1-6}tio, amino, mono- o di-alquilC_{1-6}amino o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N;
X es oxígeno, azufre, -CH_{2}- o NR_{8} en
el que R_{8} es hidrógeno o alquiloC_{1-6};
Y es un enlace sencillo, -CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}- o -CH=CH-; y
Z es un grupo heterocíclico unido por el N
opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros
unido por el C que contiene por lo menos un nitrógeno, o X es
-NR_{9}R_{10} en el que R_{9} y R_{10} son
independientemente hidrógeno o alquiloC_{1-6}.
A los términos siguientes, tanto si se utilizan
solos o como parte de otro grupo se les darán los significados
siguientes, a menos que se especifique lo contrario.
El término "halógeno" y su forma abreviada
"halo" se utilizan en la presente memoria para describir flúor,
cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" se utiliza en la
presente memoria para describir un grupo hidrocarbonado
completamente saturado de cadena lineal o ramificada.
"AlquiloC_{1-6}" se refiere a grupos alquilo
que tienen de uno a seis átomos de carbono, incluyendo todas las
formas isómeras, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, neopentilo,
sec-pentilo, n-pentilo, isopentilo,
terc-pentilo y hexilo.
El término
"alcanoiloC_{1-6}" se refiere a un grupo
alcanoilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metanoilo
(o "formilo"), etanoilo (o "acetilo"), propanoilo,
isopropanoilo, butanoilo, isobutanoilo,
sec-butanoilo, pentanoilo, neopentanoilo,
sec-pentanoilo, isopentanoilo,
terc-pentanoilo y hexanoilo.
El término
"alcoxiC_{1-6}" se refiere a un grupo alcoxi
(o "alquiloxi") de cadena lineal o ramificada que tiene de uno
a seis átomos de carbono, incluyendo todas las formas isómeras,
tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi,
neopentoxi, sec-pentoxi, n-pentoxi,
isopentoxi, terc-pentoxi y hexoxi.
El término
"cicloalquiloC_{3-7}" se refiere a un grupo
cicloalquilo que consiste en de 3 a 7 átomos de carbono, tales como
ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano.
Los sustituyentes opcionales para
cicloalquiloC_{3-7} incluyen uno o más halógeno,
hidroxi, oxo, alquiloC_{1-6}, ciano, CF_{3},
OCF_{3}, alcoxiC_{1-6} y
alcanoiloC_{1-6}.
La expresión "alquiltio
C_{1-6}" se refiere a un grupo alquiltio de
cadena lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de
carbono, tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio,
butiltio, isobutiltio, sec-butiltio,
terc-butiltio, pentiltio, neopentiltio,
sec-pentiltio, n-pentiltio,
isopentiltio, terc-pentiltio y hexiltio.
La expresión "mono- o
di-alquilC_{1-6}amino" se
refiere a un grupo amino que está sustituido con un grupo
alquiloC_{1-6} o un grupo amino que está
sustituido con dos grupos alquiloC_{1-6}, siendo
los dos grupos iguales o diferentes. Los ejemplos de
monoalquilC_{1-6}amino incluyen metilamina,
etilamina, propilamina, isopropilamina, butilamina, isobutilamina,
sec-butilamina, terc-butilamina,
pentilamina, neopentilamina, sec-pentilamina,
n-pentilamina, isopentilamina,
terc-pentilamina y hexilamina. Los ejemplos de
di-alquilC1-6amino incluyen
dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, diisopropilamina,
dibutilamina, diisobutilamina, disec-butilamina,
diterc-butilamina, dipentilamina, dineopentilamina,
dihexilamina, butilmetilamino, isopropilmetilamino,
etilisopropilamino, etilmetilamino, etc.
La expresión "grupo aromático o
heteroaromático de 5- o 6- miembros" se utiliza en la presente
memoria para describir grupos tales como fenilo, pirrolilo,
pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo,
isotiazolilo, tiazolilo, piridilo, tiazinilo, piridazinilo,
pirimidinilo y pirazinilo.
El término "arilo" se utiliza en la
presente memoria para describir grupos aromáticos o heteroaromáticos
de 5- o 6- miembros tales como fenilo, pirrolilo, pirrolinilo,
pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo,
tiazolilo, piridilo, tiazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y
pirazinilo, así como naftilo y otros grupos heteroaromáticos
bicíclicos. Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con
uno o más de alquiloC_{1-6} (para formar
"arilalquiloC_{1-6}"), halógeno, CF_{3} o
alcoxi C_{1-6} (para formar
"arilalcoxiC_{1-6}").
Las expresiones
"haloalcoxiC_{1-6}" o
"haloalquiloC_{1-6}" se utilizan para
describir un alcoxiC_{1-6} o un grupo
alquiloC_{1-6}, respectivamente, sustituidos con uno o más halógenos. Los ejemplos incluyen -CHCl_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, etc.
alquiloC_{1-6}, respectivamente, sustituidos con uno o más halógenos. Los ejemplos incluyen -CHCl_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, etc.
La expresión "grupo heterocíclico" se
utiliza en la presente memoria para describir un anillo estable
aromático o no aromático que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos adecuados
de grupos heterocíclicos de 4 a 7 miembros incluyen azetidinilo,
pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolinilo,
isotiazolidinilo, tiazolidinilo, pirrolilo, pirrolinilo,
pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo,
piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, piridilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, azepinilo, azepanilo, dioxolanilo,
tienilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofurilo, dioxanilo y
ditianilo.
La expresión "grupo heterocíclico unido por el
N" se utiliza en la presente memoria para describir un grupo
heterocíclico que está unido al resto de la molécula vía un átomo de
nitrógeno. Los ejemplos adecuados de grupos heterocíclicos unidos
por el N de 4 a 7 miembros incluyen azetidinilo, pirrolidinilo,
imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolinilo, isotiazolidinilo,
tiazolidinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolilo,
pirazolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo y azepanilo.
La expresión "grupo heterocíclico unido por el
C que contiene por lo menos un nitrógeno" se utiliza en la
presente memoria para describir un grupo heterocíclico que contiene
por lo menos un átomo de nitrógeno y está unido al resto de la
molécula vía un átomo de carbono. Los ejemplos adecuados de grupos
heterocíclicos unidos por el C de 4 a 7 miembros que contienen por
lo menos un nitrógeno incluyen azetidinilo, pirrolidinilo,
imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolilo, pirrolinilo,
pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidilo, piperazinilo,
morfolinilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
azepinilo y azepanilo.
La expresión "grupo heterocíclico de 4 a 7
miembros unido por el N o unido por el C opcionalmente
sustituido" significa que puede estar presente más de un
sustituyente opcional en el grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros
unido por el N o unido por el C, que pueden ser iguales o
diferentes, y pueden estar unidos a cualquier átomo de carbono del
heterociclo o a un átomo de nitrógeno disponible.
Los sustituyentes opcionales adecuados para el
heterociclo unido por el N o unido por el C incluyen
alquiloC_{1-6}, amino, mono- o di-
alquilC_{1-6}amino, arilo,
arilalquiloC_{1-6}, arilamino, hidroxi,
alquilC_{1-6}amido,
hidroxialquiloC_{1-6},
alcoxiC_{1-6}carbonilo, halógeno,
haloalquiloC_{1-6}, un grupo heteroaromático (tal
como indol o benzimidazol), un heterociclo unido por el N o unido
por el C aromático o no aromático o un
heterocicloalquiloC_{1-6} aromático o no aromático
opcionalmente sustituido con alquiloC_{1-6}. Los
ejemplos de heterocicloalquiloC_{1-6} incluyen
heterociclo-metilo (tales como
piridinil-metilo y
benzimidazolil-metilo) y
heterociclo-etilo (tales como
morfolinil-etilo e
indolil-etilo).
Los sustituyentes en el heterociclo unido por el
N o unido por el C pueden formar una estructura de puente, para
formar un grupo tal como por ejemplo
2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo.
Un grupo bicíclico tal puede estar sustituido adicionalmente con los
sustituyentes enumerados anteriormente. Pueden estar presentes más
de un sustituyente sobre el mismo átomo de carbono para forma
estructuras espiro tales como compuestos 1,4 y 1,5
dioxa-espiro.
Cuando p es 2 o 3, R_{1} pueden ser iguales o
diferentes.
Cuando A es un grupo -(CHR_{7})-,
preferentemente R_{7} es hidrógeno. Preferentemente A es
CH_{2}-.
Preferentemente Q es fenilo, como sigue:
Preferentemente p es 1, 2 o 3 y R_{1} es/son
halógeno (particularmente cloro o fluoro),
alquiloC_{1-6} (particularmente metilo) o
CF_{3}.
Si R_{1} está unido en la posición marcada más
abajo con un asterisco, entonces R_{1} es preferentemente
fluoro:
Cuando Q es fenilo y p es 1, preferentemente
R_{1} está unido en la posición marcada más abajo con un
asterisco:
Cuando Q es fenilo y p es 2 o 3, preferentemente
R_{1} está unido en dos o más de las posiciones marcadas más abajo
con flechas:
Preferentemente R_{2} es
alcoxiC_{1-6} (particularmente metoxi).
Preferentemente X es oxígeno.
Preferentemente Y es -CH_{2}-.
Preferentemente Z en un heterociclo de 4 a 7
miembros unido por el N opcionalmente sustituido, en particular
piperidilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes preferidos
incluyen halógeno (particularmente fluoro) y
alquiloC_{1-6} (particularmente metilo).
\newpage
Los compuestos preferidos son los compuestos de
fórmula (Ia):
en la que R_{1}, p, R_{2}, X,
Y, Z, son como se definen para la fórmula (I) y A_{1} es
-CH_{2}- o -HC(Me)-. Las características preferidas de la
fórmula (I) también son aplicables a la fórmula
(Ia).
Los compuestos preferidos incluyen:
- \bullet
- 2-[4-Metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 6-Fluoro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- Hidrocloruro de 7-bromo-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 7-Cloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-3-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 2-{4-Metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-7-trifluorometil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 5,7-Dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 7-Cloro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- Hidrocloruro de 6-cloro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 5-Cloro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 5,7-Dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(cis-2,6-dimetilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 7-Cloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 6-Cloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 5-Cloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 7-Metil-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 6,7-Difluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 5,6-Dicloro-2-(4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 7-Fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(piperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 4-Fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(piperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 5,7-Dimetil-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 6,7-Dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 5-Fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-7-trifluorometil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 7-Cloro-4,5-difluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 4-Fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-7-trifluorometil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 4-Fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-7-trifluorometil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 4-Fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-7-trifluorometil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 4-Fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-7-trifluorometil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 5,7-Dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4,4-dimetil-piperidin-1-il)-etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 5,7-Dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(azepan-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 5,7-Dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(2-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 6-{4-Metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]-fenil}-2-metil-4-trifluorometil-6,7-dihidropirrolo[3,4-b]pi- ridin-5-ona
- \bullet
- 5,7-Dicloro-4-fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar
sales de adición de ácido. Será evidente que para su uso en
medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deberían ser
farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables
adecuadas resultarán evidentes para los expertos en la técnica e
incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66,
1-19, tales como las sales de adición de ácido
formadas con ácidos inorgánicos, p.ej., ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por
ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico,
tartárico, benzoico, p-toluensulfónico,
metanosulfónico o naftalensulfónico.
Los compuestos de esta invención pueden estar en
forma cristalina o no cristalina y, si están en forma cristalina,
pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención
incluye dentro de su alcance los hidratos estequiométricos así como
compuestos que contienen cantidades variables de agua.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de
existir en formas estereoisómeras (por ejemplo isómeros geométricos
o ("cis-trans"), diastereómeros y
enantiómeros) y la invención se extiendo a cada una de estas formas
estereoisómeras y a sus mezclas que incluyen los racematos. Las
diferentes formas estereoisoméricas se pueden separar entre sí por
los métodos habituales, o puede obtenerse cualquier isómero dado por
síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención también se
extiende a cualesquier formas tautómeras y sus mezclas.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o
su sal farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho
procedimiento:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
en la que R_{1}, R_{2}, p, A,
X, e Y son como se definen para la fórmula (I), y L es un grupo
saliente, con un compuesto de fórmula
(III):
(III)Z-H
en la que Z es como se define para
la fórmula (I);
o
\newpage
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV):
en la que Rx es alquilo y LG es un
grupo saliente adecuado, con un compuesto de fórmula (V) o una sal
correspondiente:
o
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VI):
con un compuesto de fórmula (V) en
presencia de AlMe_{3} o un reactivo oxófilo similar seguido por
tratamiento de la amida resultante bajo condiciones deshidratantes,
por ejemplo con PPh_{3} y azadicarboxilato de
dialquilo;
y después de eso, por el procedimiento (a), el
procedimiento (b) o el procedimiento (c), opcionalmente seguido
por:
- \bullet
- separar cualquier grupo protector; y/o
- \bullet
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y/o
- \bullet
- formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Para la reacción del procedimiento (a),
convenientemente L es mesilato. La reacción puede tener lugar en un
disolvente tal como DMF en presencia de yoduro sódico y carbonato
potásico.
Para la reacción del procedimiento (b), LG es un
grupo saliente tal como halógeno, por ejemplo cloro o bromo, o un
éster sulfonato, por ejemplo mesilo o tosilo. Rx es alquilo, por
ejemplo Me. La reacción puede tener lugar en un disolvente tal como
DMF a temperatura elevada, convenientemente 150ºC en un reactor de
microondas. Cuando esta reacción no conduce a la ciclación
espontánea del producto de alquilación intermedio, este producto se
trata con AlMe_{3} o un reactivo oxófilo similar.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
convertir en más compuestos de fórmula (I) utilizando técnicas
estándar. Por ejemplo, y a modo de ilustración más que de
limitación, un compuesto en el que A es -(HCOH)- se puede convertir
en un compuesto en el que A es -(CH_{2})- utilizando un agente
reductor adecuado tal como el trietilsilano-ácido trifluoroacético
usando diclorometano como disolvente.
Los compuestos de fórmulas (II), (III) y (IV)
están comercialmente disponibles o se pueden preparar según métodos
descritos en la presente memoria o se pueden preparar según métodos
conocidos o por métodos análogos a los mismos.
Los expertos en la técnica entenderán que puede
ser necesario proteger ciertos grupos para llevar a cabo los
procedimientos anteriores. Los grupos protectores adecuados y los
métodos para su unión y eliminación son convencionales en la técnica
de la química orgánica, tales como los descritos en Greene T.W.
"Protective groups in organic synthesis" Nueva York, Wiley
(1981).
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
preparar convencionalmente por reacción con el ácido o derivado de
ácido apropiado.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica,
comprendiendo el proceso mezclar un compuesto de fórmula (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención,
que puede prepararse por mezcla, adecuadamente a temperatura
ambiente y a presión atmosférica, se adapta normalmente para
administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar en
forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales,
polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o
suspensiones inyectables o infundibles o supositorios. Generalmente
se prefieren las composiciones administrables por vía oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral pueden estar en forma de dosis unitaria, y pueden contener
excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes (por
ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropil-metilcelulosa), materiales de carga
(por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato
de calcio); lubricantes para comprimir (por ejemplo estearato de
magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo almidón de
patata o glicolato sódico de almidón); y agentes humectantes
aceptables (p.ej., sulfato de laurilo y sodio). Los comprimidos se
pueden revestir según métodos bien conocidos en la práctica
farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar
en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas,
disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en
forma de un producto seco para reconstitución con agua u otro
vehículo antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden
contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión
(p.ej. jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas
comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (p.ej., lecitina o
goma arábiga), vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles, p.ej., aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol
etílico o aceites vegetales fraccionados), conservantes (p.ej.,
p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido
sórbico), y, si se desea, agentes saporíferos o colorantes
convencionales, sales amortiguadoras del pH y agentes edulcorantes
en la medida apropiada. Las preparaciones para administración oral
se pueden formular adecuadamente para dar liberación controlada del
compuesto activo.
Para administración parenteral, se preparan
formas farmacéuticas unitarias fluidas utilizando un compuesto de la
invención o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo
estéril. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en
forma de farmacéutica unitaria, p.ej. en ampollas o
multi-dosis, utilizando un compuesto de la invención
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo
estéril, opcionalmente con un conservante añadido. Las composiciones
pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones
en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de
formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o
dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en
forma de polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado, p.ej.
agua estéril apirógena, antes de su uso. El compuesto, dependiendo
del vehículo y de la concentración utilizada, bien puede suspenderse
o disolverse en el vehículo. En la preparación de soluciones, el
compuesto se puede disolver para inyección y esterilizar por
filtración antes de cargarlo en un vial o ampolla adecuado y
sellarlo. Ventajosamente, en el vehículo se disuelven coadyuvantes
tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes.
Para aumentar la estabilidad, la composición se puede congelar
después de rellenar el vial y eliminar el agua a vacío. Las
suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma
manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar
de disolverlo, y la esterilización no puede efectuarse por
filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido
de etileno antes de suspenderlo en un vehículo estéril.
Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en
la composición para facilitar la distribución uniforme del
compuesto.
Las lociones se pueden formular con una base
acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes disgregantes, agentes
de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Pueden
formularse gotas con una base acuosa o no acuosa que también
comprenden uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes,
agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Pueden contener
también un conservante.
Los compuestos de la invención también se pueden
formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas
de retención, conteniendo por ejemplo bases de supositorio
convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de la invención también se pueden
formular como preparaciones de depósito. Estas formulaciones de
actuación prolongada pueden administrarse por implantación (por
ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección
intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de la
invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos
adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o
resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por
ejemplo, como una sal poco soluble.
Para administración intranasal, los compuestos
de la invención se pueden formular como disoluciones para
administración vía un dispositivo adecuado de dosificación o de
dosis unitaria o alternativamente como una mezcla en polvo con un
vehículo adecuado para su administración utilizando un dispositivo
de administración adecuado. De esta manera, los compuestos de
fórmula (I) pueden formularse para administración oral, bucal,
parenteral, tópica (incluyendo oftálmica y nasal), de depósito o
rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o
insuflación (a través de la boca o de la nariz).
Los compuestos de la invención se pueden
formular para administración tópica en forma de pomadas, cremas,
geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo gotas para
los ojos, oídos o nariz). Pueden formularse pomadas y cremas, por
ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes
espesantes y/o gelificantes adecuados. Las pomadas para
administración oftálmica se pueden fabricar de manera estéril usando
componentes esterilizados.
Los compuestos de la presente invención tienen
afinidad por el receptor 5-HT_{2C}. La afinidad se
puede determinar valorando su capacidad para desplazar a la
[^{3}H]-mesulergina de clones de
5-HT_{2C} de rata o humanos expresados en células
293 in vitro, como se describe en el documento WO
94/04533.
Todos los compuestos de Ejemplo se probaron
según este ensayo y se encontró que tenían valores de pKi >5,8.
Algunos compuestos muestran una afinidad considerablemente más alta
en el intervalo de 7,0 a >9,0 en células humanas.
La actividad intrínseca de los compuestos de
esta invención se puede determinar según el ensayo funcional de
[^{35}S]GTP\gammaS que se describe en el documento WO
99/07700.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables son de uso en el tratamiento de ciertos
trastornos de SNC tales como depresión (término que se utiliza en la
presente memoria para incluir depresión bipolar, depresión unipolar,
episodios depresivos mayores únicos o recurrentes con o sin
características psicóticas, características catatónicas,
características melancólicas, características atípicas o inicio
puerperal, trastorno afectivo estacional, trastornos distímicos con
comienzo precoz o tardío y con o sin características atípicas,
depresión neurótica y fobia social, depresión que acompaña a la
demencia por ejemplo del tipo de Alzheimer, demencia vascular con
estado de ánimo deprimido, trastorno esquizoafectivo o el tipo
deprimido, y trastornos depresivos que resultan del estado médico
general que incluyen, pero no se limitan a, infarto de miocardio,
diabetes, aborto natural o provocado, etc.), ansiedad que incluye
trastorno de ansiedad generalizada y de ansiedad social,
esquizofrenia, trastorno de pánico, agorafobia, fobia social,
epilepsia, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de estrés
postraumático, dolor (particularmente dolor neuropático), migraña,
trastornos de la memoria, que incluyen demencia, trastornos
amnésicos y deterioro de la memoria asociado con la edad,
trastornos del comportamiento alimenticio que incluyen anorexia
nerviosa y bulimia nerviosa, disfunción sexual, trastornos del sueño
(que incluyen perturbación del ritmo circadiano, dissomnio,
insomnio, apnea del sueño y narcolepsia), síndrome de abstinencia de
drogas de abuso tales como de cocaína, etanol, nicotina, cafeína,
fenciclidina (compuestos similares a la fenciclidina), opiáceos (por
ejemplo cannabis, heroína, morfina), hipnótico sedante, anfetamina o
fármacos relacionados con la anfetamina (por ejemplo
dextroanfetamina, metilanfetamina) o una combinación de los mismos,
enfermedad de Alzheimer, trastornos motores tales como enfermedad de
Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo
inducido con neurolépticos y discinesias tardías, así como otros
trastornos psiquiátricos, trastornos asociados con traumatismo
espinal y/o traumatismo craneoencefálico tal como hidrocefalia,
trastornos gastrointestinales tales como el IBS (Síndrome del
Intestino Irritable, por sus siglas en inglés), enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa, daño inducido por fármacos
antiinflamatorios no esteroídicos, así como enfermedades
microvasculares tales como edema macular y retinopatía.
Se debe entender que, como se utiliza en la
presente memoria, el término "tratamiento" se refiere al alivio
de los síntomas consolidados así como a la profilaxis.
Así la presente invención también proporciona un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para su uso como una sustancia terapéutica. En particular, la
presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento
de los trastornos mencionados más arriba. En particular la invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso como una sustancia terapéutica en el
tratamiento de un trastorno del SNC. Preferentemente el trastorno
del SNC es depresión o ansiedad.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar en combinación con otras sustancias activas tales como
antagonistas 5HT3, antagonistas NK-1, agonistas de
serotonina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(SSRI), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (SNRI),
antidepresivos tricíclicos o antidepresivos dopaminérgicos.
\newpage
Los antagonistas 5HT3 adecuados que se pueden
utilizar en combinación con los compuestos de la invención incluyen
por ejemplo ondansetrón, granisetrón, metoclopramida.
Los agonistas de serotonina adecuados que se
pueden utilizar en combinación con los compuestos de la invención
incluyen sumatriptán, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida.
Los SSRIs adecuados que se pueden utilizar en
combinación con los compuestos de la invención incluyen fluoxetina,
citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina,
sertralina, zimeldina.
Los SNRIs adecuados que se pueden utilizar en
combinación con los compuestos de la invención incluyen venlafaxina
y reboxetina.
Los antidepresivos tricíclicos adecuados que se
pueden utilizar combinados con un compuesto de la invención incluyen
imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que
se pueden utilizar combinados con un compuesto de la invención
incluyen bupropión y aminaptina.
Se comprenderá que los compuestos de la
combinación o composición se pueden administrar simultáneamente
(tanto en formulaciones farmacéuticas iguales como diferentes),
separadamente o secuencialmente.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento de los trastornos anteriores. En particular la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno del SNC.
Preferentemente el trastorno del SNC es depresión o ansiedad.
La composición de la presente invención puede
contener de 0,1% a 99% en peso, preferentemente de 10 a 60% en peso,
del producto activo, dependiendo del método de administración. La
dosis del compuesto que se usa en el tratamiento de los trastornos
mencionados anteriormente variará de la manera habitual dependiendo
de la gravedad de los trastornos, del peso del paciente y de otros
factores similares. Sin embargo, como guía general, una dosis
unitaria adecuada será de 0,05 a 1000 mg, más adecuadamente de 1,0 a
200 mg, y tal dosis unitaria puede administrarse más de una vez al
día, por ejemplo dos o tres veces al día. Dicha terapia puede
prolongarse durante varias semanas o varios meses. Cuando se
administran de acuerdo con la invención, no se espera ningún efecto
toxicológico inaceptable con los compuestos de la invención.
Todas las publicaciones, incluyendo, aunque sin
limitarse a ello, las patentes y solicitudes de patentes mencionadas
en esta memoria, se incorporan a la presente como referencia como si
cada publicación individual se indicara específica e individualmente
incorporada a la presente como referencia como si estuviera expuesta
en su totalidad.
Las Descripciones y Ejemplos siguientes ilustran
la preparación de los compuestos de la presente invención.
Procedimiento General 1
(G1)
A una disolución de la base libre en
CH_{2}Cl_{2} se añadió exceso de HCl (1M en Et_{2}O). La
mezcla resultante se evaporó a sequedad y el residuo se trituró
utilizando una mezcla de EtOAc:Et_{2}O ca. 1:1 y se secó para dar
la sal de hidrocloruro respectiva.
Procedimiento General 2
(G2)
Se calentó a reflujo una mezcla del tolueno
sustituido, N-bromosuccinimida (típicamente 1,1 eq.) y
peróxido de benzoilo (0,05 eq.) en CCl_{4} seco (2 ml por mmol de
tolueno sustituido).
Después de la conversión total (típicamente 5 h;
control por RMN) la mezcla se dejó enfriar, se filtró (lavándose con
Et_{2}O), se concentró y se sometió a cromatografía en columna
para dar el respectivo bromuro de bencilo sustituido.
Procedimiento General 3
(G3)
Al ácido benzoico sustituido en CH_{2}Cl_{2}
seco (ca. 0,2-0,5 M) que contenía DMF catalítica
(ca. 0,1 eq.) a 0°C se añadió con agitación cloruro de oxalilo (1,3
eq.). Se quitó el baño de hielo. Después de que hubo cesado la
evolución de gas (típicamente 1-2 h) se eliminaron
los productos volátiles a vacío. Al residuo se añadió metanol seco
(para dar una disolución ca. 1 M; CUIDADO: en escalas de
aproximadamente ca. 5 mmol esto implica una exotermia significativa)
y la mezcla se mantuvo durante 16 h. El producto obtenido después de
la evaporación de los productos volátiles se utilizó tal cual o
purificado por cromatografía en columna.
Procedimiento General 4
(G4)
Se calentó a reflujo una mezcla del tolueno
sustituido, N-clorosuccinimida (típicamente 1,1 eq.) y
peróxido de benzoilo (0,05 eq.) en CCl_{4} seco (2 ml por mmol de
tolueno sustituido). Después de la conversión total (típicamente 5
h; control por RMN) la mezcla se dejó enfriar, se filtró (lavándose
con Et_{2}O), se concentró y se sometió a cromatografía en columna
para dar el respectivo cloruro de bencilo sustituido.
Preparación 1
(P1)
A una disolución de
2-metoxi-5-nitrofenol
(10 g) en DMF (45 ml) a temperatura ambiente se añadió
K_{2}CO_{3} (23 g) e hidrocloruro de
1-(2-cloroetil)piperidina (12 g). La
suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La
suspensión se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc:
Et_{2}O 1:2, las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, y se concentraron a sequedad a vacío, para obtener el
producto del título como un aceite marrón (99%).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,85 (dd,
1H), 7,75 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,80
(t, 2H), 2,45-2,60 (m, 4H),
1,55-1,65 (m, 4H) (m, 4H), 1,35-1,50
(m, 2H).
MS (m/z): 281 [MH^{+}].
Preparación 2
(P2)
A
1-[2-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)etil]piperidina
(59 mmol) en una mezcla de MeOH (140 ml), NH_{4}Cl (17,1 g), agua
(140 ml) y HCl acuoso conc. (4,9 ml) se añadió hierro en polvo (10,6
g). La mezcla se calentó a reflujo con agitación vigorosa durante 90
min. y se concentro a ca. la mitad de volumen a vacío. Se añadió
EtOAc, se filtro (Celita), y se lavó con agua. Se añadió Et_{2}O,
las capas se mezclaron y se recogió la capa acuosa. Se añadió
K_{2}CO_{3} hasta pH ca. 9-10 y la mezcla se
extrajo dos veces con EtOAc:Et_{2}O 1:1. Las capas orgánicas
combinadas se secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron y se
concentraron para dar la base libre del compuesto del título como un
aceite rojo (56 mmol). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 6,67 (d,
1H), 6,30 (d, 1H), 6,20 (dd, 1H), 4,07 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,40
(s ancho, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,40-2,55 (m, 4H),
1,51-1,62 (m, 4H), 1,35-1,46 (m,
2H).
Lotes de este material se convirtieron en la sal
de hidrocloruro según se requería, tratando una disolución de la
base libre en diclorometano con 1 eq. de HCl (disolución 1 M en
Et_{2}O), seguido por evaporación a sequedad.
Preparación 3
(P3)
A una disolución de NaOH (14 g de NaOH, 350
mmol, en 300 ml de agua) a 0°C que contenía
4-metilpiperidina (36 ml, 310 mmol) se añadió
cloruro de cloroacetilo (23,7 ml, 305 mmol) en 10 min con agitación
vigorosa a 0°C. Después de 3 h la mezcla se aciduló utilizando HCl
(2 M acuoso) y la fase acuosa se extrajo dos veces con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se
concentraron a sequedad a vacío para dar 37 g de intermedio que se
disolvieron en N-metilpirrolidona (120 ml).
A esta disolución se añadió
2-metoxi-5-nitrofenol
(24 g, 156 mmol), K_{2}CO_{3} (21 g, 152 mmol) y NaI (2 g, 13
mmol). La suspensión se agitó mecánicamente y se calentó a 120°C.
Después de 16 h la reacción se enfrió y se diluyó con Et_{2}O (500
ml), la fase orgánica se lavó dos veces con agua (2 x 150 ml),
después con NaOH (acuosa, 1 M, 100 ml) y finalmente con salmuera
(150 ml).
La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtró y se concentró a sequedad a vacío para dar 35 g
del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN (^{1}H,
CDCl_{3}): \delta 8,00 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 6,98 (d, 1H),
4,87 (s, 2H), 4,55 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,85 (d, 1H), 3,13 (t,
1H), 2,68 (t, 1H), 1,55-1,85 (m, 4H),
1,10-1,30 (m, 1H), 1,01 (d, 3H). MS (m/z):
309 [MH^{+}].
Preparación 4
(P4)
Se disolvió
2-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-1-(4-metilpiperidin-1-il)etanona
(11 g, 35,7 mmol) en THF anh. (20 ml), se añadió gota a gota
BH_{3}.THF 1M (2,2 eq, 78,5 ml) a la disolución, y la mezcla se
calentó a reflujo durante 4 horas. La disolución se enfrió a
temperatura ambiente, se añadió CH_{3}OH (100 ml), y el disolvente
se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{3}OH
(100 ml), se añadió HCl 6 N (200 ml), y la disolución se calentó a
reflujo durante 30 minutos. El CH_{3}OH se eliminó a presión
reducida y la disolución acuosa restante se alcalinizó (pH >10)
con NaOH 2,5 M. La disolución básica se extrajo con acetato de
etilo (3 x 80 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se eliminó a presión
reducida para dar 9,4 g del producto del título como un aceite rojo
(rendimiento: 90%). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,91 (dd,
1H), 7,80 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,97
(m, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,4 (m, 1H), 1,29
(m, 2H), 0,92 (d, 3H). MS (m/z): 295 [MH^{+}].
Preparación 5
(P5)
A una disolución de
1-[2-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)etil]-4-metilpiperidina
(9,5 g, 32,3 mmol) en EtOH abs. (200 ml) se añadió Pd/C 10% (1 g) y
la mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente a 1 atm.
Después de 5 h la mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de
Celite y la disolución se concentró a vacío para dar 8,5 g del
producto del título como un sólido marrón (rendimiento: 99%). RMN
(^{1}H, CDCl_{3}): \delta 6,61 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,04
(dd, 1H), 4,60 (s ancho, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,85 (m,
2H), 2,61 (t, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,3 (m, 1H), 1,1 (m,
2H), 0,86 (d, 3H).
Lotes de este material se convirtieron en la sal
de hidrocloruro según se requería como se describe para la
Preparación 2.
\newpage
Preparación 6
(P6)
El compuesto del título se obtuvo a partir del
ácido
2-bromo-6-metilbenzoico
según el Procedimiento G3 (rendimiento cuantitativo). RMN (^{1}H,
CDCl_{3}): \delta 7,47 (t, 1H), 7,19-7,23 (m,
2H), 4,03 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Los compuestos de las Preparaciones 7 y 8 se
prepararon aplicando el Procedimiento G2 a los respectivos toluenos
sustituidos:
Preparación 9
(P9)
A ácido 2-clorobenzoico (0,32 g)
en THF seco (10 ml) se añadió lentamente vía jeringa con agitación
vigorosa a -78°C sec-butillitio (1,3 M en ciclohexano, 3,7
ml). Después de 1 h a -78°C se añadió acetaldehído (0,17 ml) en una
porción con agitación vigorosa. La mezcla se dejó calentar a 0°C
antes de que se añadiese HCl acuoso (0,4 ml). La mezcla se concentró
a vacío, se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}, la capa orgánica
se concentró y se sometió a cromatografía en columna para dar el
compuesto del título como un sólido ceroso incoloro (0,11 g). RMN
(^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,55 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,30 (d,
1H), 5,47 (c, 1H), 1,60 (d, 3H). MS (m/z): 183
[MH]^{+} (1Cl).
Preparación 10
(P10)
A una disolución de anhídrido
3,4-difluoroftálico (200 mg, 1,09 mmol) en MeOH seco
(2 ml) a 0°C se añadió MeONa (30% en MeOH, 1,14mmol). La disolución
se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas.
Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se
diluyó con agua, se aciduló utilizando HCl acuoso conc. (1,09 mmol)
y se extrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas se recogieron, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a
sequedad a vacío para dar el compuesto del título (186 mg). RMN
(^{1}H, DMSO-d6): \delta 13,6 (s ancho, 1H),
7,88/7,75 (m, 2H), 3,80 (s, 3H). MS (m/z): 215
[M-H].
\newpage
Preparación 11
(P11)
Se disolvieron éster 2-metílico
del ácido 3,4-difluoroftálico (185 mg, 0,86 mmol),
trietilamina (0,86 mmol) y cloroformiato de etilo (0,86 mmol) en 2
ml de THF seco bajo agitación a 0°C. La mezcla se agitó durante 30
minutos adicionales a 0°C, a continuación el precipitado se filtró y
se lavó con THF. El filtrado se añadió gota a gota a una disolución
de NaBH_{4} (2,14 mmol) en H_{2}O (1 ml) a 0°C. Cuando se
terminó la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla se aciduló con HCl 1 N y se concentró a
presión reducida y el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El
extracto se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar el
compuesto del título (100 mg). RMN (^{1}H,
DMSO-d6): \delta 7,97 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H),
5,37 (s, 2H).
Preparación 12
(P12)
A una disolución de anhídrido
4,5-dicloroftálico (5,0 mg, 23 mmol) en MeOH seco
(60 ml) a 0°C se añadió MeONa (30% en MeOH, 24,2 mmol). La
disolución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó
durante 3 horas. Después de eliminar el disolvente a presión
reducida, el residuo se diluyó con agua, se aciduló utilizando HCl
acuoso conc. (23 mmol) y se extrajo con EtOAc (x3). Las fases
orgánicas se recogieron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron a sequedad a vacío para dar el compuesto
del título como un sólido incoloro (5,3 g). RMN (^{1}H,
DMSO-d6): \delta 13,7 (s a, 1H), 8,00 (s, 1H),
7,95 (s, 1H), 3,80 (s, 3H). MS (m/z): 247
[M-H]^{-} (2Cl).
Preparación 13
(P13)
A éster 2-metílico del ácido
4,5-dicloroftálico (22,7 mmol) y trietilamina (3,5
ml) en THF seco (75 ml) se añadió cloroformiato de etilo (2,4 ml)
durante un periodo de 10 minutos vía jeringa a 0°C con agitación
vigorosa. La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales a 0°C.
El precipitado se retiró por filtración y se lavó con THF (10 ml).
El filtrado se añadió gota a gota durante 15 minutos con agitación a
una disolución de NaBH_{4} (2,2 g) en H_{2}O:THF 1:1 (75 ml) a
0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se
aciduló (HCl acuoso 1 M, 100 ml) y se concentró parcialmente a
presión reducida (para eliminar la mayoría del THF). El producto se
recogió por filtración, se lavó con agua y un pequeño volumen de
MeOH (2 ml). El producto así obtenido se repartió entre NaHCO_{3}
acuoso saturado y CH_{2}Cl_{2}, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó para dar el compuesto del título (3,2 g) como un sólido
incoloro. RMN (^{1}H, DMSO-d6): \delta 8,12 (s,
1H), 8,00 (s, 1H), 5,37 (s, 2H).
Preparación 14
(P14)
A ácido 2,4-diclorobenzoico
(2,76 g) en THF seco (100 ml) se añadió lentamente vía jeringa con
agitación vigorosa a -78°C sec-butillitio (1,4 M en
ciclohexano, 23,7 ml). Después de 1 h a -78°C se añadió yoduro de
metilo (1,17 ml) en una porción con agitación vigorosa. La mezcla se
dejó calentar a 25°C durante un periodo de 4 h y se añadió agua.
Después de 5 min se repartió entre HCl acuoso (1 M) y EtOAc. La capa
orgánica se lavó (salmuera), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró a vacío para dar un aceite amarillo (3 g) que se trató
como se describe en el procedimiento G3 (suponiendo un contenido de
14,4 mmol de ácido benzoico sustituido). La cromatografía en
columna dio un aceite amarillo (3,0 g) que consistía en una mezcla
de compuestos como se juzga por la RMN. Este producto (utilizando 3
g de N-bromosuccinimida) se trató como se describe en el
procedimiento G2 para dar, además de éster metílico del ácido
3-bromometil-2,4-diclorobenzoico
(1,1 g) un aceite incoloro (1,9 g) que consistía en una mezcla de
compuestos como se juzga por la RMN, que contenía éster metílico del
ácido
2-bromometil-4,6-diclorobenzoico.
Este material (se estimó a partir de la RMN que contenía 2,9 mmol
de bromuro de bencilo sustituido) y
5-amino-2-metoxifenol
(0,48 g) en DMF seca (2 ml) se calentaron en un reactor de
microondas a 150°C durante 12 min. La mezcla se concentró a vacío,
se trituró con CH_{2}Cl_{2}:EtOAc:éter de petróleo 1:1:5 (ca. 15
ml), y a continuación ca. 2 ml de cada uno de CH_{2}Cl_{2} y
MeOH para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino
(0,61 g). Se obtuvo producto adicional (0,06 g) de la cromatografía
de los extractos orgánicos. RMN (^{1}H, DMSO-d6):
\delta 9,16 (s, 1H), 7,76-83 (m, 2H), 7,37 (s,
1H), 7,12 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,75 (s, 3H). MS
(m/z): 322 [M-H]^{-} (2Cl).
Preparación 15
(P15)
Se agitó éster metílico del ácido
3-bromometil-2,4-diclorobenzoico
(1,1 g, véase también la síntesis en P14) durante 1 h a 25°C con
polvo de Zn (0,5 g) en HOAc (5 ml). Se añadió Et_{2}O (20 ml), la
mezcla se filtró, lavándose con Et_{2}O. La disolución se
concentró a vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna
para dar un aceite incoloro que solidificaba lentamente (0,54 g).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,50 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 3,90
(s, 3H), 2,50 (s,3H).
Preparación 16
(P16)
El éster metílico del ácido
2,4-dicloro-3-metilbenzoico
se calentó a 45°C durante 1 h en MeOH (5 ml), THF (5 ml) y KOH
acuoso (2 M, 2,5 ml). Se añadió agua, la mezcla se concentró un
tanto a vacío, se aciduló (HCl acuoso 1 M) y se extrajo con EtOAc.
La capa orgánica se lavó (salmuera), se secó (MgSO_{4}), se
concentró y se trituro con Et_{2}O:éter de petróleo 1:1 para dar
el compuesto del título como un sólido incoloro (0,43 g). RMN
(^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,70 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 2,52
(s,3H) (no se observa el protón del ácido carboxílico). MS
(m/z): 203 [M-H]^{-} (2Cl).
Preparación 17
(P17)
A ácido
2,4-dicloro-3-metilbenzoico
(0,43 g) en THF seco (10 ml) se añadió lentamente vía jeringa con
agitación vigorosa a -78°C sec-butil-litio
(1,4 M en ciclohexano, 3,5 ml). Después de 1 h se insufló
formaldehído (generado por despolimerización térmica de 0,4 g
paraformaldehído y transferido vía una corriente de nitrógeno a
través de una cánula) en la mezcla de reacción con agitación
vigorosa. La mezcla se dejó calentar a 0°C durante un periodo de 90
min y se añadió HCl acuoso (1 ml). Después de 1 h a 25°C la mezcla
se concentró a vacío y se sometió a cromatografía en columna para
dar El compuesto del título como un sólido cremoso incoloro (0,14
g): RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,41 (s, 1H), 5,18 (s, 2H),
2,54 (s, 3H).
\newpage
Preparación 18
(P18)
La 5,6-dicloroftalida (P13, 1,5
g) se calentó a 50°C durante 2 h en MeOH (15 ml), THF (15 ml) y KOH
acuoso (2 M, 7,5 ml). Se añadió HCl acuoso (1 eq., 2 M), la mezcla
se concentró a sequedad a vacío, y se trituró con THF y
posteriormente con iPrOH para dar un sólido incoloro (2 g). A este
producto en DMF (seca, 10 ml) y DCM (seco, 10 ml) se añadió imidazol
(0,75 g) y cloruro de terc-butildimetilsililo
(TBDMS-Cl, 1,7 g). Después de 16 h a 25°C se añadió
exceso de agua, la mezcla se concentró un tanto, se aciduló (HCl
acuoso 1 M) y se extrajo con Et_{2}O. La capa orgánica se lavó
(agua, 2 * salmuera), se secó (MgSO_{4}), se concentró, se trituró
con éter de petróleo y se sometió a cromatografía en columna para
dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,29 g,
producto adicional estaba contenido en la disolución del éter de
petróleo de la trituración). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta
8,13 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,12 (s, 6H)
(no se observa el protón del ácido carboxílico). MS (m/z):
333 [M-H]^{-} (2Cl).
Preparación 19
(P19)
A ácido
2-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-4,5-diclorobenzoico
(0,28 g) en THF seco (5 ml) se añadió lentamente vía jeringa con
agitación vigorosa a -78°C sec-butil-litio
(1,4 M en ciclohexano, 1,4 ml). Después de 1 h a -78°C se añadió
yoduro de metilo (0,078 ml) en una porción con agitación vigorosa.
La mezcla se dejó calentar a 25°C durante un periodo de 4 h y se
añadieron agua y exceso de HCl acuoso conc. La mezcla se concentró a
vacío y se trató con exceso de HCl en Et_{2}O y AcOEt durante 1 h.
La mezcla se concentró a vacío y se sometió a cromatografía en
columna para dar el compuesto del título como un sólido naranja
(0,13 g). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,42 (s, 1H), 5,18 (s,
2H), 2,80 (s, 3H).
Preparación
20
A una disolución de
2-metoxi-5-nitrofenol
(1,0 g, 5,9 mmol) en DMF seca (20 ml), bajo N_{2}, se añadió
K_{2}CO_{3} (1,1 eq., 0,9 g) y acetato de
2-bromoetilo (1,1 eq, 0,714 ml). Después de calentar
a 60°C durante 4 horas, se añadió una disolución saturada de
NH_{4}Cl y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase
orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró
y a continuación se concentró a vacío, para dar 1,5 g del compuesto
intermedio bruto. Éste se disolvió en metanol seco (34 ml) y se
añadió MeONa (31 mg, 0,58 mmol). Después de 1 h se añadió un exceso
de Amberlite IR120 (forma H^{+}), la disolución se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó
con NaOH 0,1 N y agua. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y a continuación se concentró a vacío,
para dar 1,1 g del compuesto del título como un sólido amarillo
claro (p.f. 115°C). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,95 (dd,
1H), 7,80 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,21 (t, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,98
(s, 3H), 2,3 (s ancho, 1H). MS (m/z): 214 [MH^{+}].
\newpage
Preparación
21
Se disolvió
2-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)etanol
bruto (0,43 g, 2 mmol) en THF seco, se añadieron a 45°C
4,4-dimetilglutarimida (0,28 g, 2 mmol),
trifenilfosfina (0,52 g, 2 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (1,1
ml, 2,4 mmol). Después de 6 h la mezcla de reacción se concentró a
vacío y se purificó por cromatografía instantánea ("flash")
(ciclohexano/éter etílico 3/7) para dar 0,41 g del compuesto del
título como un sólido blanco. RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta
7,88 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,30-4,15
(m, 4H), 3,90 (s, 3H), 2,52 (s, 4H), 1,13 (s, 6H).
Preparación
22
Se disolvió
1-[2-(2-Metoxi-5-nitrofenoxi)etil]-4,4-dimetilpiperidina-2,6-diona
(426 mg, 1,26 mmol) en THF seco (13 ml), se añadió gota a gota
BH_{3}.THF 1 M (2,2 eq, 3,8 ml) a la disolución, y la mezcla se
calentó a reflujo durante 4 horas. La disolución se enfrió a
temperatura ambiente, se añadió CH_{3}OH (10 ml), y el disolvente
se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{3}OH
(10 ml), se añadió HCl 6 N (10 ml), y la disolución se calentó a
reflujo durante 2 h. El CH_{3}OH se elimino a presión reducida y
la disolución acuosa restante se alcalinizó (pH >10) con NaOH 2,5
M. La disolución básica se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar
después de cromatografía instantánea (ciclohexano/acetato de etilo
3/7) el compuesto del título (240 mg) como un aceite amarillo (62%).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,85 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,85
(d, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 2,46 (m, 4H),
1,37 (m, 4H), 0,86 (s, 6H). MS (m/z): 309 [MH^{+}].
Preparación
23
Se disolvió
1-[2-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)etil]-4,4-dimetilpiperidina
(337 mg) en MeOH (12 ml), se añadió Pd/C 10% y la mezcla se dejó
reaccionar bajo H_{2} a presión atmosférica durante 3 h. La mezcla
se filtró y se concentró a vacío para dar 328 mg del compuesto del
título como un aceite rosa. RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 6,67
(d, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,76 (s, 3H),
2,78 (t, 2H), 2,46 (m, 4H), 1,37 (m, 4H), 0,86 (s, 6H) (no se
observan NH_{2}). MS (m/z): 279 [MH^{+}].
Preparación
24
Se dejó reaccionar
2-metoxi-4-nitrofenol
(338 mg) con hidrocloruro del cloruro de
2-(hexametilenimino)etilo siguiendo la Preparación 20 para
dar 417 mg del compuesto del título como un aceite rojo. RMN
(^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,92 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 6,87
(d, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 2,78 (m, 4H),
1,80-1,45 (m, 8H). MS (m/z): 295
[MH^{+}].
Preparación
25
El
1-[2-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)etil]azepano
(324 mg) se redujo siguiendo la Preparación 23 para dar el compuesto
del título (230 mg) como un aceite rojo. RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
\delta 6,68 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,15 (t, 2H),
3,75 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,80
(m, 4H), 1,78-1,42 (m, 8H). MS (m/z): 265
[MH^{+}].
Se calentaron a 120°C durante 1 h
2-(clorometil)benzoato de bencilo [obtenido a partir de la
reacción del cloruro de 2-(clorometil)benzoilo (por ejemplo
Hinton, I.G., Mann, F.G. J. Chem. Soc. 1959,
599-610) con alcohol bencílico] e hidrocloruro de
4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenilamina
(P2, 1 eq.) en DMF seca (0,5 ml). La mezcla se concentró a vacío y
se sometió a cromatografía en columna, seguido por conversión en la
sal de hidrocloruro (G1) para dar el compuesto del título como un
sólido ceroso blanquecino (30 mg). RMN (^{1}H,
DMSO-d6): \delta 10 (t, 1H),
7,75-7,77 (m, 2H), 7,65-7,69 (m,
2H), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,10 (d,
1H), 5,00 (s, 2H), 4,39 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,57 (d ancho, 2H),
3,48-3,51 (m, 2H), 3,00-3,06 (m,
2H), 1,68-1,84 (m, 5H), 1,37-1,41
(m, 1H).
MS (m/z): 367 [MH^{+}].
Se calentaron a 120°C durante 2 h éster metílico
del ácido
2-bromometil-5-fluorobenzoico
(P7, 0,12 g) e hidrocloruro de
4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenilamina
(P2, 1,05 eq.) en DMF seca (0,5 ml). La mezcla se concentró a vacío,
los residuos se repartieron entre NaHCO_{3} acuoso y EtOAc, la
capa orgánica se concentró y se sometió a cromatografía en columna,
seguido por conversión en la sal de hidrocloruro (G1) para dar el
compuesto del título como un sólido blanquecino (0,18 g). RMN
(^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,42-7,62 (m, 3H),
7,36 (d, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,82
(s, 2H), 4,61 (s ancho, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,61-3,74
(m, 2H), 3,37-3,47 (m, 2H),
2,83-2,97 (m, 2H), 2,18-2,38 (m,
2H), 1,80-1,95 (m, 3H), 1,35-1,51
(m, 1H) (no se observa el protón del hidrocloruro). MS (m/z):
385 [MH^{+}].
Se calentaron éster metílico del ácido
2-bromo-6-bromometilbenzoico
(P8, 0,71 mmol) e hidrocloruro de
4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenilamina
(P5, 1,5 eq.) en DMF seca (2 ml) en un reactor de microondas a 150°C
durante 10 min. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se
sometió a cromatografía en columna, seguido por conversión en la sal
de hidrocloruro (G1) para dar el compuesto del título como un polvo
incoloro. RMN (^{1}H, MeOH-d4): \delta 7,79 (d,
1H), 7,69 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,12
(d, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,41 (t, 2H), 3,90 (s, 3H),
3,73-3,79 (m, 2H), 3,58 (s ancho, 2H), 3,11 (t
ancho, 2H), 1,93-2,02 (m, 2H),
1,66-1,82 (m, 1H), 1,43-1,58 (m,
2H), 1,04 (d, 3H) (solamente se dan los datos para el isómero de
protonación principal). MS (m/z): 459/461
[MH]^{+}
(1 Br).
(1 Br).
A
4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenilamina
(P5, 0,47 mmol) en tolueno seco (1 ml) se añadió trimetilaluminio
(disolución 2 M en hexanos, 1,1 ml). Después de 15 min se añadió una
disolución de
7-cloro-3-metil-3H-isobenzofuran-1-ona
(P9) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml). Después de 20 h la mezcla se
calentó a 37°C durante 5 h. Después de enfriar se añadieron gel de
sílice y CH_{2}Cl_{2} y el material se filtró y se lavó con una
mezcla 1:10:30 de NH_{3} acuoso con.:MeOH:CH_{2}Cl_{2}. La
cromatografía en columna de la disolución resultante después de la
concentración dio una película marrón (0,12 g) que consistía en una
mezcla de compuestos como se juzga por la RMN. A este material se
añadió PPh_{3} (0,26 g) y THF (seco, 1 ml) seguido por la adición
lenta durante un periodo de 20 min a 50°C de azodicarboxilato de
diisopropilo (0,20 ml). Después de 30 min se evaporaron los
productos volátiles y el residuo se sometió a cromatografía en
columna repetida seguido por formación de sal (G1) para dar el
compuesto del título como una película incolora (12 mg). RMN
(^{1}H, MeOH-d4): \delta
7,57-7,65 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H),
7,12-7,14 (m, 2H), 5,28 (c, 1H), 4,40 (c, 2H), 3,92
(s, 3H), 3,75 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 1,98 (d, 2H),
1,74 (m, 1H), 1,50 (d, 2H), 1,40 (d, 3H), 1,04 (d, 3H)(solamente se
dan los datos para el isómero de protonación principal). MS
(m/z): 429 [MH]^{+} (1Cl).
A ácido 2-trifluorometilbenzoico
(0,95 g) en THF seco (30 ml) se añadió lentamente vía jeringa con
agitación vigorosa a -78°C sec-butil-litio
(1,3 M en ciclohexano, 9,2 ml). Después de 1 h a -78°C se añadió
yoduro de metilo (0,75 ml) en una porción con agitación vigorosa. La
mezcla se dejó calentar lentamente a 25°C y se mantuvo durante 16
horas antes de añadir NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla se
agitó durante 3 h, se mezcló con EtOAc:éter de petróleo 1:1 y las
capas se separaron. La capa acuosa se aciduló utilizando HCl acuoso
2 M y se extrajo con EtOAc. Esta capa orgánica se recogió, se
concentró a vacío y se trató como se describe en el procedimiento
G3. La cromatografía en columna dio un aceite incoloro (0,83 g) que
consistía en una mezcla de compuestos como se juzga por la RMN.
Este material (suponiendo un contenido de 2 mmol del tolueno
sustituido) se trató como se describe en el procedimiento G2 para
dar material (0,73 g) que consistía en una mezcla de compuestos como
se juzga por la RMN. Este material e hidrocloruro de
4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]-fenilamina
(P5, 2,3 mmol) en DMF seca (4,5 ml) se calentaron en un reactor de
microondas a 150°C durante 15 min. La mezcla se concentró a vacío, y
el residuo se sometió a cromatografía en columna, seguido por
conversión en la sal de hidrocloruro (G1) para dar el compuesto del
título como un sólido amarillo pálido. RMN (^{1}H,
MeOH-d4): \delta 7,89 (t, 1H),
7,85-7,80 (m, 3H), 7,26 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,01
(s, 2H), 4,42 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,76 (d, 2H), 3,58 (t, 2H),
3,12 (t, 2H), 1,98 (d, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,50 (c, 2H), 1,04 (d, 3H)
(solamente se dan los datos para el isómero de protonación
principal). MS (m/z): 449 [MH^{+}].
A ácido 2,4-diclorobenzoico
(0,96 g) en THF seco (30 ml) se añadió lentamente vía jeringa con
agitación vigorosa a -78°C
sec-butil-litio (1,3 M en
ciclohexano, 9,2 ml). Después de 1 h a -78°C se añadió yoduro de
metilo (0,44 ml) en una porción con agitación vigorosa. La mezcla se
dejó calentar a 25°C durante un periodo de 4 h y se añadió agua.
Después de 5 min se repartió entre HCl acuoso (1 M) y EtOAc. La capa
orgánica se lavó (salmuera), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró a vacío para dar un aceite amarillo que se trató como se
describe en el procedimiento G3 (suponiendo un contenido de 5 mmol
de ácido benzoico sustituido). La cromatografía en columna dio un
aceite amarillo (0,81 g) que consistía en una mezcla de compuestos
como se juzga por la RMN. Este material (suponiendo un contenido de
3.7 mmol del tolueno sustituido) se trató como se describe en el
procedimiento G2 para dar un aceite incoloro (0,59 g) que consistía
en una mezcla de compuestos como se juzga por la RMN. La mitad de
este material e hidrocloruro de
4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]-fenilamina
(P5, 0,65 mmol) en DMF seca (1,3 ml) se calentaron en un reactor de
microondas a 150°C durante 15 min. La mezcla se concentró a vacío, y
el residuo se sometió a cromatografía en columna, seguido por
conversión en la sal de hidrocloruro (G1) para dar el compuesto del
título como un sólido amarillo pálido (0.11 g). RMN (^{1}H,
MeOH-d4): \delta 7,76 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57
(s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,40 (t, 2H),
3,90 (s, 3H), 3,72-3,79 (m, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,11
(t, 2H), 1,90-2,04 (m, 2H),
1,65-1,82 (m, 1H), 1,44-1,57 (m,
2H), 1,04 (d, 3H) (solamente se dan los datos para el isómero de
protonación principal). MS (m/z): 449 [MH]^{+}
(2Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-cloro-6-metilbenzoico
(887 mg) se trató como se describe en el procedimiento G3 para dar
el correspondiente éster (929 mg).
El
2-cloro-6-metilbenzoato
de metilo (185 mg) se trató como se describe en el procedimiento G2
para dar el bromuro de bencilo respectivo como un aceite incoloro
(213 mg) después de cromatografía instantánea (ciclohexano/acetato
de etilo 95/5).
Después de calentar a 60°C durante 2 h el
bromuro,
4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenilamina
(P2, 0,1 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,1 mmol) en DMF seca (5 ml) y
1,4-dioxano (3 ml), se añadió
2,6-lutidina (0,76 mmol). La mezcla se calentó a
95°C durante 4 h, a continuación se añadió una disolución saturada
de NH_{4}Cl, la mezcla se extrajo con diclorometano, se lavó con
salmuera y se concentró a vacío. El residuo se sometió a
cromatografía en columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 95/5), a
continuación la base libre se convirtió en la sal de hidrocloruro
(G1), para dar un polvo marrón claro (70 mg). RMN (^{1}H,
CDCl_{3}): \delta 9,43 (s ancho, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (m,
2H), 7,53 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,38
(t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,62 (d, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,05 (t, 2H),
1,81 (m, 4H), 1,6 (m, 2H). MS (m/z): 401 [MH]^{+}
(1Cl).
El compuesto del título se preparó de una manera
análoga al compuesto del Ejemplo 7. RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
\delta 10,15 (s ancho, 1H), 7,72 (m, 4H), 7,36 (dd, 1H), 7,12 (d,
1H), 5,0 (s, 2H), 4,41 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,49 (t,
2H), 3,05 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,4 (m, 2H). MS (m/z): 401
[MH]^{+} (1Cl).
El compuesto del título se preparó de una manera
análoga al compuesto del Ejemplo 7. RMN (^{1}H, CDCl_{3}):
\delta 9,84 (s ancho, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,67 (d,
1H), 7,55 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,33
(t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 1,72
(m, 4H), 1,35 (m, 2H). MS (m/z): 401 [MH]^{+}
(1Cl).
A una disolución de
cis-2,6-dimetilpiperidina (1,48 mmol) y
trietilamina (1,78 mmol) en diclorometano (15 ml) se añadió cloruro
de cloroacetilo (1,78 mmol) a 0°C. Después de 5 h a 25°C la mezcla
se lavó con NaHCO_{3} al 5%, salmuera y se evaporó a vacío para
dar un sólido amarillo (433 mg). La
\alpha-cloroamida (200 mg) se redujo como se
describe en el procedimiento P4 para dar
1-(2-cloroetil)-2,6-dimetilpiperidina
(139 mg).
A una disolución de
5,7-dicloro-2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona
(P14, 78 mg, 0,24 mmol) en DMF (1,5 ml) a 25°C se añadieron
K_{2}CO_{3} (40 mg, 0,29 mmol) y
1-(2-cloroetil)-2,6-dimetilpiperidina
(51 mg, 0,29 mmol). La suspensión se agitó a 40°C durante 6 h, a
continuación a temperatura ambiente durante 72 h. La suspensión se
diluyó con una disolución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con
diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera y se concentraron a vacío. El residuo se sometió a
cromatografía en columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 9/1), a
continuación la base libre se convirtió en la sal de hidrocloruro
(G1), para dar un polvo amarillo claro (34 mg). RMN (^{1}H,
CDCl_{3}): \delta 9,66 (s ancho, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,11 (d,
1H), 7,68 (d, 1H) 7,23 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,32
(t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,44 (m, 2H),
1,7-1,45 (m, 4H), 1,85 (d, 2H), 1,38 (d, 6H). MS
(m/z): 463 [MH]^{+} (2Cl).
El ácido 2-clorometilbenzoico
(200 mg) se trató como se describe en el procedimiento G3 para dar
el correspondiente éster (204 mg).
El
2-cloro-6-metilbenzoato
de metilo (204 mg) se trató como se describe en el procedimiento G4
para dar un aceite incoloro (180 mg) que consistía en una mezcla de
producto de partida y cloro-derivado como se juzga
por la RMN. Después de calentar esta mezcla e hidrocloruro de
4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenilamina
(P5, 0,44 mmol) en DMF seca (1,5 ml) y 1,4-dioxano
seco (0,7 ml) a 95°C durante 1 h, se añadió
2,6-lutidina (0,37 mmol). La mezcla se calentó a
95°C durante 2 h, se concentró a vacío y el residuo se sometió a
cromatografía en columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 95/5),
la mitad de la base libre se convirtió en la sal de hidrocloruro
(G1), obteniendo un polvo amarillo pálido (27 mg). RMN (^{1}H,
DMSO-d6): \delta 9,9/9,7 (ancho, 1H), 7,75 (d,
1H), 7,63 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,86
(s, 2H), 4,37 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,48 (m, 2H),
3,05 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,45 (m, 2H), 0,92 (d, 3H)
(solamente se dan los datos para el isómero de protonación
principal). MS (m/z): 415 [MH]^{+} (1Cl).
Los Ejemplos 12 y 13 se prepararon en analogía
al Ejemplo 11:
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenilamina
(P5, 0,74 mmol) en tolueno seco (2 ml) a 0°C se añadió AlMe_{3} (2
M en hexano, 2,0 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura
ambiente durante 30 minutos, se añadió una disolución de
7-metilftalida (100 mg, 0,68 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) a 0°C. La disolución se agitó a
temperatura ambiente durante 12 h. Después de eliminar el disolvente
a presión reducida, el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se
lavó con NaOH (1 M) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad a vacío. El
bruto se sometió a cromatografía en columna para dar un aceite
amarillo (225 mg). A una disolución de este material (168 mg, 0,4
mmol) en THF (1,5 ml) a 0°C se añadió PPh_{3} (0,8 mmol) y
azodicarboxilato de diisopropilo (0,8 mmol). La disolución se agitó
a 25°C durante 8 h, el disolvente se eliminó a presión reducida y el
residuo se purificó por cromatografía instantánea
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 9/1) seguido por conversión en la sal de
hidrocloruro (G1) para dar el compuesto del título (89 mg). NMR
(^{1}H, (CD_{3})_{2}CO): \delta 7,87 (d, 1H), 7,48
(m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,92 (s, 2H),
4,69 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,65/3,1 (m/m, 2/2H), 3,47 (t, 2H), 2,70
(s, 3H), 1,9/1,8 (m/m, 2/2H), 1,70 (m, 1H), 0,99 (d, 3H) (solamente
se dan los datos para el isómero de protonación principal, no se
observa el protón del hidrocloruro). MS (m/z): 395
[MH^{+}].
El compuesto del título (36 mg) se obtuvo a
partir de 6,7-difluoroftalida (P11) (100 mg, 0,59
mmol) en analogía al Ejemplo 14. RMN (^{1}H,
DMSO-d6): \delta 9,35 (s ancho, 1H), 7,79 (m, 2H),
7,66 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,31 (t,
2H), 3,76 (s, 3H), 3,58/3,27 (m/m, 2/2H), 3,47 (m, 2H), 1,80/1,37
(m/m, 2/2H), 1,57 (m, 1H), 0,89 (d, 3H) (solamente se dan los datos
para el isómero de protonación principal). MS (m/z): 417
[MH^{+}].
A una disolución de
4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenilamina
(P5, 4,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (20 ml) a 0°C se añadió
AlMe_{3} (2 M en hexano, 6,2 mmol). Después de 15 minutos se
añadió 5,6-dicloroftalida (P13, 0,83 g) y la
disolución se dejó calentar a 25°C. Después de 1,5 h se añadió
5,6-dicloroftalida (P13, 0,07 g) adicional. Después
de 30 min más se añadieron NaOH (acuoso 1 M) y CH_{2}Cl_{2}. La
suspensión resultante se filtró a través de Celite, se lavó con algo
de CH_{2}Cl_{2}. Se encontró que la capa de CH_{2}Cl_{2}
(ca. 100 ml) contenía solamente una pequeña fracción del
intermedio amida. Los residuos de filtración y la fase acuosa se
extrajeron utilizando isopropanol:EtOAc 1:4, se filtraron, la capa
orgánica se lavó (salmuera), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y
se concentró a sequedad a vacío para proporcionar el intermedio
amida (1,6 g) como un sólido blanquecino. A este material se añadió
PPh_{3} (1,3 g) y THF (seco, 13 ml) seguido por la adición lenta
durante un periodo de 10 min a 50°C de azodicarboxilato de
diisopropilo (1,0 ml). Después de 20 min se añadió agua (3 gotas),
después de 5 min más los productos volátiles se evaporaron y el
residuo se sometió a cromatografía en columna seguido por formación
de la sal (G1) para dar el compuesto del título como una película
incolora (0,37 g de material de alta pureza además de 0,93 g de
material menor pureza). RMN (^{1}H, DMSO-d6):
\delta 9,5 (s ancho, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,70 (d,
1H), 7,33 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,35 (t, 2H), 3,79
(s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 1,80 (m, 2H),
1,60 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), 0,92 (d, 3H) (solamente se dan los datos
para el isómero de protonación principal). MS (m/z): 449
[MH]^{+} (2Cl).
Una disolución de anhídrido
3-fluoroftálico (166 mg, 1 mmol) y
4-metoxi-3-[2-(piperidin-1-il)etoxi]fenilamina
(P2, 1 mmol) en DMF seca (1 ml) se calentó en un reactor de
microondas a 200 W, 10,34 bar (150 PSI) durante 10 min. Después de
eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se diluyó con
Et_{2}O/CH_{2}Cl_{2} (4/1) y se lavó con agua. La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a
sequedad a vacío. El bruto se sometió a cromatografía en columna
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 9:1) para dar el derivado de ftalimida
correspondiente (300 mg). MS (m/z): 399 [MH^{+}].
A una disolución de este producto (185 mg, 0,46
mmol) en THF seco (4 ml) a 0°C se añadió NaBH_{4} (1,2 mmol). La
disolución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 8 h.
Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} acuoso sat. y
salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró
y se concentró a sequedad a vacío. El bruto se sometió a
cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 9:1) para dar un
aceite amarillo (40 mg, 0,1 mmol). MS (m/z): 401 [MH^{+}].
A este material se añadió CH_{2}Cl_{2} (2 ml), Et_{3}SiH (0,8
mmol) y TFA (4 mmol). Después de 12 horas a temperatura ambiente los
productos volátiles se evaporaron y el residuo se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} acuoso sat. y salmuera.
La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró a sequedad a vacío. El bruto se sometió a cromatografía en
columna (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 9:1) para dar una mezcla de
compuestos (22 mg) como se juzga por la RMN.
El compuesto del título (1,5 mg) se obtuvo a
partir de esta mezcla de isómeros por purificación por HPLC. RMN
(^{1}H, (CD_{3})_{2}CO): \delta 13,1 (s ancho, 1H),
7,80 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,07 (d,
1H), 5,05 (s, 2H), 4,69 (s ancho, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,64 (s ancho,
2H), 3,47 (s ancho, 2H), 3,09 (s ancho, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,85 (m,
2H), 1,50 (m, 2H).
El compuesto del título (4 mg) se obtuvo por
purificación por HPLC a partir de la mezcla de compuestos descrita
en la preparación del Ejemplo 17. RMN (^{1}H,
(CD_{3})_{2}CO): \delta 7,86 (d, 1H), 7,7/7,6 (m, 2H),
7,55 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,70 (t,
2H), 3,88 (s, 3H), 3,66 (d, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,20
(m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), (no se observa el protón del
hidrocloruro).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El 2,4,6-trimetilbenzoato de
metilo (12 mmol) se trató como se describe en el procedimiento G2
para dar un aceite incoloro (2,6 g) que consistía en una mezcla de
compuesto como se juzga por la RMN. Una parte de este material (0,22
g) e hidrocloruro de
4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenilamina
(P5, 1,3 mmol) en DMF seca (2,5 ml) se calentaron en un reactor de
microondas a 150°C durante 15 min. La mezcla se concentró a vacío, y
el residuo se sometió a cromatografía en columna, seguido por
conversión en la sal de hidrocloruro (G1). Ésta se extrajo con EtOAc
caliente. Permaneciendo a 25°C el compuesto del título cristalizó a
partir de esta disolución como un polvo amarillo pálido (15 mg). NMR
(^{1}H, MeOH-d4): \delta 7,79 (d, 1H),
7,22-7,26 (m, 2H), 7,10-7,15 (m,
2H), ca. 4,8 (bajo la resonancia del H_{2}O, 2H), 4,41 (t, 2H),
3,91 (s, 3H), 3,76 (d ancho, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,13 (t ancho, 2H),
2,66 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,90-2,04 (m, 2H),
1,70-1,82 (m, 1H), 1,45-1,57 (m,
2H), 1,05 (d, 5H) (solamente se dan los datos para el isómero de
protonación principal). MS (m/z): 409 [MH^{+}].
\newpage
Los Ejemplos 20-23 se prepararon
en analogía al Ejemplo 11 pero utilizando el procedimiento G2 en
lugar
del G4:
del G4:
Se calentó a reflujo la
7-bromo-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]-fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
(base libre, 0,15 g, preparada como se describe para el Ejemplo 3)
en presencia de CuCN (61 mg) en DMF seca (7 ml) durante 2 h. La
mezcla se dejó enfriar, se diluyó con Na_{2}CO_{3} acuoso
semicon. y se extrajo con DCM (2 porciones), la capa acuosa se
diluyó adicionalmente con salmuera y se extrajo de nuevo (EtOAc).
Los extractos orgánicos combinados se concentraron a vacío, el
residuo se purificó por cromatografía en columna seguido por HPLC
preparativa, seguido por conversión en la sal de hidrocloruro (G1)
para dar el compuesto del título (14 mg) como un sólido amarillo.
NMR (^{1}H, MeOH-d4): \delta 7,94 (2d, 2H), 7,90
(t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,02 (s, 2H),
4,43 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,77 (d, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,12 (t
ancho, 2H), 1,93-2,02 (m, 2H),
1,66-1,82 (m, 1H), 1,43-1,58 (m,
2H), 1,04 (d, 3H) (solamente se dan los datos para el isómero de
protonación principal). MS (m/z): 406 [MH^{+}].
A una disolución de
4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenilamina
(P5, 0,18 g) en CH_{2}Cl_{2} seco (2 ml) a 0°C se añadió
AlMe_{3} (2 M en hexano, 0,54 ml). Después de 15 minutos se añadió
5,7-dicloro-6-metilftalida
(P17, 0,18 g) y la disolución se dejó calentar a 25°C. Después de 5
h se añadieron con agitación vigorosa gel de sílice, agua (pocas
gotas), NH_{3} acuoso con. al 10%/MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:10, la
suspensión resultante se eliminó por filtración y se lavó bien con
NH_{3} acuoso conc. al 10%/MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:10. La
disolución así obtenida se concentró a vacío y el residuo se sometió
a cromatografía en columna para proporcionar el intermedio amida
(0,26 g) como una goma roja. A este material se añadió PPh_{3}
(0,19 g) y THF (seco, 2 ml) seguido por la adición lenta durante un
periodo de 3 min a 50°C de azodicarboxilato de diisopropilo (0,14
ml). Después de 10 min la mezcla se dejó enfriar a 25°C, los
productos volátiles se evaporaron y el residuo se sometió a
cromatografía en columna repetida seguido por formación de la sal
(G1) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,15
g). RMN (^{1}H, MeOH-d4): \delta 7,76 (d, 1H),
7,65 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,40 (t,
2H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (d, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,56
(s, 3H), 1,97 (d, 2H), 1,60-1,80 (m, 1H),
1,42-1,56 (m, 2H), 1,03 (d, 3H) (solamente se dan
los datos para el isómero de protonación principal). MS
(m/z22): 463 [MH]^{+} (2Cl).
El compuesto del título (sólido amarillo, 0,14
g) se preparó de manera análoga al compuesto del Ejemplo 25,
partiendo de
5,6-dicloro-7-metilftalida
(P19, 0,13 g). RMN (^{1}H, MeOH-d4): \delta 7,8
(d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 4,9 (s, 2H), 4,45
(t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,6
(s, 3H), 2,0 (d, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,45-1,62 (m,
2H), 1,09 (d, 3H) (solamente se dan los datos para el isómero de
protonación principal). MS (m/z): 463 [MH]^{+}
(2Cl).
Se disolvieron éster metílico del ácido
2-(bromometil)-4,6-diclorobenzoico
(200 mg, 50% de pureza, 0,33 mmol, véase también el intermedio en la
Preparación 14), e hidrocloruro de
3-[2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)etoxi]-4-metoxifenilamina
(124 mg, 0,39 mmol) en DMF seca (4 ml) y se dejaron reaccionar en un
horno microondas a 95°C durante 20 min. Se añadió una disolución
saturada de NaHCO_{3} y la mezcla se extrajo con diclorometano. La
fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
instantánea (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1), para dar 34 mg del
compuesto del título, que se transformó en la sal de hidrocloruro
(40 mg, sólido blanco) por adición de HCl en Et_{2}O. RMN
(^{1}H, DMSO-d6): \delta 9,68 (s ancha, 1H),
7,74 (s, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,27 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,94 (s,
2H), 4,36 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,53 (t, 2H), 3,46 (d, 2H), 3,18
(q, 2H), 1,69 (t, 2H), 1,53 (d, 2H), 1,08 (s, 3H), 0,95 (s, 3H). MS
(m/z): 463 [MH]^{+} (2Cl).
Se disolvieron éster metílico del ácido
2-(bromometil)-4,6-diclorobenzoico
(232 mg, 60% de pureza, 0,46 mmol, véase también el intermedio en la
Preparación 14) e hidrocloruro de
3-(2-azepan-1-iletoxi)-4-metoxifenilamina
(140 mg, 0,46 mmol) en DMF seca (4 ml) y se hicieron reaccionar en
un horno microondas a 130°C durante 20 min. Se añadió una disolución
saturada de NaHCO_{3} y la mezcla se extrajo con diclorometano. La
fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
instantánea (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1), para dar 77 mg del
compuesto del título, que se convirtió en la sal de hidrocloruro (83
mg, sólido blanco) por adición de HCl en Et_{2}O. RMN (^{1}H,
CDCl_{3}): \delta 9,70 (s ancho, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,70 (d,
1H), 7,68 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,32
(t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,53 (c, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,26 (m, 2H),
1,80 (m, 4H), 1,60 (m, 4H). MS (m/z): 449 [MH]^{+}
(2Cl).
El compuesto del título se preparó a partir de
2-metilpiperidina siguiendo el procedimiento
utilizado para el Ejemplo 10. RMN (^{1}H,
DMSO-d6): \delta 9,8 (s ancho, 1H), 7,78 (m, 3H),
7,28 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,39 (m, 2H), 3,82 (s,
3H), 3,7-3,2 (m, 5H), 2,0-1,40 (m,
6H), 1,40 (d, 3H). MS (m/z): 449
[MH]^{+}(2Cl).
El
2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridina-3-carboxilato
de etilo (Katsumaya, I. et al., Synthesis 1997,
11, 1321-1324, 1,0 g) se trató como se
describe en el Procedimiento G2 para proporcionar un aceite incoloro
(0,55 g) que contenía ca. 50% en moles de
2-bromometil-6-metil-4-trifluorometilpiridina-3-carboxilato
de etilo. Este material (0,33 g) y el hidrocloruro de
4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenilamina
(P5, 1,25 mmol) en DMF seca (2,5 ml) se calentaron en un reactor de
microondas a 150°C durante 5 min. La mezcla se concentró a vacío, y
el residuo se sometió a cromatografía en columna, seguido por
trituración con MeOH:H_{2}O 5:1 y posteriormente con un pequeño
volumen de MeOH (ca. 3 ml), seguido por conversión en la sal de
hidrocloruro (G1) para dar el compuesto del título como un sólido
naranja (0,15 g). RMN (^{1}H, MeOH-d4): \delta
7,84 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,04 (s,
2H), 4,47 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,81 (d, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,14
(t, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,99 (d, 2H), 1,70-1,90 (m,
1H), 1,45-1,60 (m, 2H), 1,09 (d, 3H) (solamente se
dan los datos para el isómero de protonación principal). MS
(m/z): 464 [MH^{+}].
El compuesto del título se preparó en analogía
al Ejemplo 11 pero utilizando el procedimiento G2 en lugar del G4:
RMN (^{1}H, DMSO-d6): \delta 7,77 (m, 2H), 7,32
(dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,45 (t, 2H), 3,94 (s, 3H),
3,81/3,18 (d/t, 4H), 3,60 (t, 2H), 2,05/1,59 (d/t, 4H), 1,78 (m,
1H), 1,09 (d, 3H) (solamente se dan los datos para el isómero de
protonación principal). MS (m/z): 467 [MH]^{+}
(2Cl).
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la
que:
R_{1} es halógeno, ciano,
alquiloC_{1-6},
cicloalquiloC_{3-7},
cicloalquiloxiC_{3-7},
alcoxiC_{1-6}, alquiltioC_{1-6},
hidroxi, amino, mono- o
di-alquilC_{1-6}amino, un grupo
heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N, nitro,
haloalquiloC_{1-6},
haloalcoxiC_{1-6}, arilo, -COOR_{3}, -COR_{4}
(en los que R_{3} y R_{4}, son independientemente hidrógeno o
alquiloC_{1-6}) o -COR_{5} (en el que R_{5} es
amino, mono- o
di-alquilC_{1-6}amino o un grupo
heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N);
p es 0, 1 o 2 o 3;
Q es un grupo aromático de 6 miembros o un grupo
heteroaromático de 6 miembros;
A es -(CH_{2}-CH_{2})-,
-(CH=CH)-, o un grupo -(CHR_{7})- en el que R_{7} es hidrógeno,
halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquiloC_{1-6},
cicloalquiloC_{3-7},
cicloalcoxiC_{3-7},
haloalquiloC_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, haloalcoxiC_{1-6} o
alquilC_{1-6}tio;
R_{2} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano,
nitro, alquiloC_{1-6},
alcanoiloC_{1-6},
cicloalquiloC_{3-7},
cicloalcoxiC_{3-7}, halo-
alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, haloalcoxiC_{1-6}, alquilC_{1-6}tio, amino, mono- o di-alquilC_{1-6}amino o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N;
alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, haloalcoxiC_{1-6}, alquilC_{1-6}tio, amino, mono- o di-alquilC_{1-6}amino o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N;
X es oxígeno, azufre, -CH_{2}- o NR_{8} en
el que R_{8} es hidrógeno o alquiloC_{1-6};
Y es un enlace sencillo, -CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}- o -CH=CH-; y
Z es un grupo heterocíclico unido por el N
opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros
unido por el C que contiene por lo menos un nitrógeno, o X es
-NR_{9}R_{10} en el que R_{9} y R_{10} son
independientemente hidrógeno o alquiloC_{1-6}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{7} es hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que A es CH_{2}-.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que Q es fenilo.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que p es 1, 2 o 3, y
R_{1} es/son halógeno (particularmente cloro o fluoro),
alquiloC_{1-6} (particularmente metilo) o
CF_{3}.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que cuando R_{1} está
unido en la posición marcada más abajo con un asterisco, R_{1} es
fluoro:
\newpage
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que cuando Q es fenilo y
p es 1, R_{1} está unido en la posición marcada más abajo con un
asterisco:
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que cuando Q es fenilo y
p es 2 o 3, R_{1} está unido en dos o más de las posiciones
marcadas más abajo con flechas:
9. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en el que R_{2} es
alcoxiC_{1-6}, particularmente metoxi.
10. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en el que X es oxígeno.
11. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, en el que Y es CH_{2}-.
12. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en el que Z es un heterociclo
de 4 a 7 miembros unido por el N opcionalmente sustituido, en
particular piperidilo opcionalmente sustituido.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula (Ia):
en la que R_{1}, p, R_{2}, X,
Y, Z, son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones
1-12 y A_{1} es -CH_{2}- o
-HC(Me)-.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es
- \bullet
- 2-[4-Metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 6-Fluoro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- Hidrocloruro de 7-bromo-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 7-Cloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-3-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 2-{4-Metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-7-trifluorometil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 5,7-Dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 7-Cloro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- Hidrocloruro de 6-cloro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 5-Cloro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 5,7-Dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(cis-2,6-dimetilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 7-Cloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 6-Cloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 5-Cloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 7-Metil-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 6,7-Difluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 5,6-Dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 7-Fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(piperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 4-Fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(piperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 5,7-Dimetil-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 6,7-Dicloro-2-(4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 5-Fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-7-trifluorometil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 7-Cloro-4,5-difluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 4-Fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-7-trifluorometil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 5,7-Dicloro-2-(4-metoxi-3-[2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)etoxi]fenil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 5,7-Dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(azepan-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 5,7-Dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(2-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
- \bullet
- 6-{4-Metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)-etoxi]fenil}-2-metil-4-trifluorometil-6,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
- \bullet
- 5,7-Dicloro-4-fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
15. Un proceso para la preparación de un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-14 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, proceso que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
en la que R_{1}, R_{2}, p, A,
X, e Y son como se definen para la fórmula (I), y L es un grupo
saliente, con un compuesto de fórmula
(III):
(III)Z-H
en la que Z es como se define para
la fórmula (I);
o
\newpage
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV):
en la que Rx es alquilo y LG es un
grupo saliente adecuado, con un compuesto de fórmula (V) o una sal
correspondiente:
o
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (V) en
presencia de AlMe_{3} o un reactivo oxófilo similar seguido por
tratamiento de la amida resultante bajo condiciones deshidratantes,
por ejemplo con PPh_{3} y azadicarboxilato de
dialquilo;
y después de eso, por el procedimiento (a), el
procedimiento (b) o el procedimiento (c), opcionalmente seguido
por:
- \bullet
- se retira cualquier grupo protector; y/o
- \bullet
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y/o
- \bullet
- formar una sal farmacéuticamente aceptable.
16. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones
1-14 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptables.
17. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica como se define en la reivindicación 16,
comprendiendo el proceso mezclar un compuesto como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptables.
18. Un compuesto según se define en cualquiera
de las reivindicaciones 1-14, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como una
sustancia terapéutica.
19. Un compuesto según se define en cualquiera
de las reivindicaciones 1-14, par su uso en el
tratamiento de un trastorno del SNC tal como depresión o
ansiedad.
20. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-14, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno del
SNC.
21. El uso según la reivindicación 22, en el que
el trastorno del SNC es depresión o ansiedad.
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