ES2278878T3 - Composicion formadora de pelicula a base de sucralosa y hidrocoloide. - Google Patents

Abstract

Una composición que forma película que comprende: a) hidrocoloide y b) sucralosa donde la composición comprende, basado en el peso total seco de la composición a) de 0, 5 por ciento a 20 por ciento de hidrocoloide; y b) de 75 por ciento a 99, 5 por ciento de sucralosa

Description

Composición formadora de película a base de sucralosa y hidrocoloide.

Campo de la invención

La invención se refiere a nuevas composiciones hidrosolubles, sin gelatina, para recubrimiento por inmersión de substratos tales como tabletas y cápsulas, y métodos para la producción de dichas tabletas y cápsulas.

Antecedentes de la invención

Durante la mayor parte de este siglo, las cápsulas de gelatina dura han sido una forma de dosificación popular para fármacos de prescripción y de venta en mostrador (OTC). La posibilidad de combinar las dos mitades de una cápsula de diferentes colores ha proporcionado a los fabricantes un medio único para distinguir productos farmacéuticos diversos. Muchos pacientes prefieren las cápsulas sobre las tabletas, percibiéndolas cómo más fáciles de tragar. Esta preferencia de los consumidores ha inducido a los fabricantes de productos farmacéuticos a comercializar ciertos productos en forma de cápsula incluso cuando se hallan disponibles también en forma de tabletas.

Por lo general, las cápsulas de gelatina dura vacías se fabrican utilizando equipo automático. Este equipo emplea hileras de púas de acero inoxidable, montadas sobre barras o placas, que se sumergen en una solución de gelatina mantenida a temperatura y fluidez uniformes. Las púas se sacan entonces de la solución de gelatina, se hacen girar y se insertan entonces en hornos de secado a través de los cuales se insufla una intensa corriente forzada de aire filtrado con humedad controlada. Se forma así la mitad de una cápsula en bruto sobre cada púa durante el secado, Se desprende entonces cada mitad de cápsula, se recorta a longitud uniforme, se rellena y se une a su otra mitad.

Una alternativa a los productos en cápsula son las píldoras, que por lo general son tabletas sólidas, oblongas, que frecuentemente están recubiertas con varios polímeros tales como éteres de celulosa para mejorar su estética, estabilidad y facilidad de ingestión. Típicamente, tales polímeros se aplican desde una solución en disolventes orgánicos, o desde dispersión acuosa, por pulverización. Sin embargo, estas tabletas recubiertas por pulverización carecen de la superficie brillante y de la elegancia de las cápsulas de gelatina dura. Además no es comercialmente factible recubrir una tableta con un recubrimiento de color diferente en cada extremo.

Otra alternativa para productos en cápsula son las "cápsulas de gel" (gelcaps) que son formas de dosificación elegantes, brillantes, preferidas por el consumidor, que se preparan sumergiendo cada mitad de una tableta alargada en dos colores diferentes de solución de gelatina. Véanse las Patentes estadounidenses números 4.820.524; 5.538.125; 5.685.589; 5 770.225; 5. 198.227 y 5.296.233. Una forma de dosificación similar, comercialmente disponible como "tableta de gel" es la preparada por inmersión de cada mitad de una tableta convexa, generalmente redonda, en diferentes colores de solución de gelatina, como se describe en las Patentes estadounidenses Nos. 5.228.916, 5.436.028 y 5.679.406. Tal como aquí se utiliza estas ``cápsulas de gel (gelcaps) y "tabletas de gel" (geltabs) se incluyen dentro del término más amplio de "tabletas".

La utilización de gelatina como material de recubrimiento farmacéutico, sin embargo, presenta ciertas desventajas y limitaciones, que incluyen la potencial reducción de velocidad de disolución después de un almacenamiento prolongado debido a la reticulación de la gelatina y la potencial contaminación microbiana de la solución de gelatina durante el procesado. Además los costes relacionados con la energía asociados a los recubrimientos de gelatina tienden a ser altos ya que el material de gelatina se aplica típicamente a los substratos a temperatura elevada de al menos aproximadamente 40ºC con el fin de mantener la fluidez de la gelatina, mientras que los substratos se mantienen a aproximadamente 50ºC con el fin de reducir el crecimiento microbiano.

Se han hecho varios intentos para producir cápsulas de paredes duras sin gelatina. Por ejemplo la patente internacional WO 00/18835 describe la combinación de éteres de almidón o almidón oxidado e hidrocoloides para utilización en la preparación de paredes de cápsulas duras por un procedimiento de moldeo por inmersión convencional. Véase también Patente estadounidense 4.001.211 (cápsulas preparadas por recubrimiento de inmersión de púas en composiciones de éter de metilcelulosa termogelificado). Sin embargo, debido a los potenciales problemas del endurecimiento, las cápsulas de gelatina dura ya no son el sistema de administración preferido para el consumidor (venta en mostrador) de productos farmacéuticos, suplementos de dieta u otros de tales productos. Además, las propiedades de una composición ideal en la que se sumergen las púas de acero y luego se secan para formar las paredes de una cápsula dura sobre ellas, no son necesariamente las mismas que las de inmersión de tabletas para formar un recubrimiento sobre ellas. Por ejemplo, propiedades físicas relevantes tales como viscosidad, ganancia de peso, espesor de película, resistencia a la tracción, elasticidad y contenido de humedad diferirán entre composiciones para formación de cápsula dura y para recubrimiento de tabletas. Véase, por ejemplo, Patente estadounidense número 1.787.777 (Difieren, por ejemplo, las temperaturas óptimas del substrato y solución de recubrimiento, tiempos de residencia en solución y condiciones de secado).

Una desventaja asociada con tabletas de inmersión o cápsulas en un sistema de recubrimiento que no es de gelatina es que los recubrimientos resultantes carecen frecuentemente de propiedades físicas adecuadas, por ejemplo, resistencia a la tracción, plasticidad, dureza y espesor. Aunque la inclusión de plastificantes al mismo puede mejorar las propiedades de plasticidad de los recubrimientos, tales sistemas de recubrimiento que no son de gelatina dan frecuentemente como resultado tabletas que tienen recubrimientos blandos, pegajosos, sin suficiente dureza para mantener su forma y suavidad durante el manejo. Además, muchas composiciones que no son de gelatina no se adhieren al substrato tableta en cantidad suficiente para cubrir uniformemente la tableta después de una sola inmersión. Además muchas composiciones que no son de gelatina carecen de las suficientes propiedades reológicas necesarias para mantener una dispersión del color uniforme a través de los procesos de inmersión y secado. Se han hecho intentos para mejorar las propiedades reológicas de estas composiciones, por ejemplo aumentando su contenido en sólidos con el fin de incrementar la viscosidad. Tales composiciones, sin embargo, dan lugar desventajosamente a una indeseada estética de recubrimiento tal como una superficie rugosa, poco brillo y espesor de recubrimiento no uniforme.

En las patentes WO 00/18835 y WO 99/46329 se describen composiciones que forman película que comprenden hidrocoloides. Estas composiciones, sin embargo, incorporan 0,01 a 5 por ciento en peso de los hidrocoloides como un "sistema de fijación" en combinación con polímeros de formación de películas conocidos tales como poli alcohol vinílico, éteres de almidón, o almidón oxidado.

Se ha utilizado un hidrocoloide, carragenano, en recubrimientos de película para aplicaciones farmacéuticas. Sin embargo, el carragenano por sí mismo ha sido considerado demasiado blando para recubrir tabletas farmacéuticas y por eso se ha necesitado combinarlo con celulosa microcristalina para obtener un recubrimiento satisfactorio. Véase WO 00/45794. La adición de celulosa a carragenano no solo es desventajosa económicamente, sino que además hace difícil también controlar la viscosidad de la mezcla resultante. Además, la inclusión de celulosa en tales recubrimientos tiende a impedir la velocidad de solución global del recubrimiento, con lo que se retrasa el tiempo de liberación del producto activo contenido en ellos.

Es deseable encontrar un material de recubrimiento de inmersión, que no solo produzca una forma elegante, lustrosa, con un gran brillo, preferida por los consumidores, similar a las formas recubiertas de gelatina, sino que no tenga las limitaciones de la gelatina, en particular las antes señaladas.

Es deseable encontrar además tal material de recubrimiento adecuado para utilizarlo en operaciones de recubrimiento por inmersión que no inhiban la disolución del producto activo recubierto con dicho material.

Compendio de la invención

Según la presente invención se proporciona una composición que forma película definida en las reivindicaciones adjuntas 1 a 6, una forma de dosificación farmacéutica definida en las reivindicaciones 7 a 11 y un método de producir tabletas recubiertas como se define en la reivindicación 12.

Los autores de la presente invención han encontrado que cuando se recubre una forma de dosificación con la composición de la presente invención el resultado es una forma de dosificación elegante, lustrosa, de mucho brillo, preferida por el consumidor, similar a la forma recubierta con gelatina, pero que carece de las limitaciones asociadas a la gelatina, en particular las señaladas antes. Los autores de la presente invención han encontrado que cuando se utiliza tal composición en operaciones de recubrimiento de inmersión, no inhibe la disolución del producto activo recubierto con ella.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 A es una vista esquemática ampliada en plano, de la parte de encima, de un núcleo convexo, oblongo, de una primera configuración, siendo la vista en plano del fondo idéntica a la anterior;

La Figura 1 B es una vista esquemática lateral en alzado, ampliada, del núcleo convexo, oblongo, de la Figura 1 A, que tiene una cara 15, una "banda abultada" o parte 11, y un borde o esquina 12, siendo la vista de la parte opuesta en alzado idéntica a la anterior;

La Figura 2 es una vista ésquemática del extremo en alzado, ampliada, del núcleo convexo oblongo de las Figuras 1 A y 1B, siendo la vista del extremo opuesto en alzado idéntica a la anterior;

La Figura 3 es una vista en perspectiva de una tableta de ejemplo 404 de la presente invención que tiene una primera porción de recubrimiento 412 que se distingue visualmente y una segunda porción de recubrimiento 413 que tiene un segundo aspecto visual.

Descripción detallada de la invención

Tal como aquí se emplea, "cápsulas" se refiere a compartimentos de paredes duras o blandas que encierran un ingrediente dosificable. "Tabletas", tal como aquí se emplea, se refiere a formas de dosificación sólidas comprimidas o moldeadas de cualquier forma o tamaño. "Píldoras", tal como aquí se utiliza, se refiere a tabletas sólidas de forma oblonga. "Cápsulas de gel" (gelcaps) se refiere a píldoras sólidas que tienen un recubrimiento brillante gelatinoso, y "tabletas de gel" (geltabs), se refiere a tabletas sólidas que tienen una banda abultada plana, o lado, de caras convexas que se oponen, y un recubrimiento gelatinoso brillante. "Dureza" tal como aquí se utiliza en conexión con películas o recubrimientos, indica la resistencia de la película/recubrimiento a la deformación por impacto. "Hidrosoluble" o "soluble en agua", tal como aquí se emplea en conexión con materiales no-poliméricos, se refiere a materiales desde los difícilmente solubles a los muy solubles, es decir que no se necesitan más de 100 partes de agua para disolver 1 parte del soluto hidrosoluble no-polimérico. Véase "The Science and Practice of Pharmacy" de Remington, páginas 208-209 (2000). "Hidrosoluble" o que "se disuelve en agua", tal como aquí se emplea en conexión con materiales poliméricos, significa que el polímero se hincha en agua y puede dispersarse a nivel molecular para formar una dispersión homogénea o "solución" coloidal. "Brillo de la superficie", tal como aquí se emplea significa una medida de la reflexión de la luz, determinada por el método descrito con detalle en el Ejemplo 8 dado aquí.

La dimeticona es un material farmacéutico bien conocido que consiste en polímeros de siloxano lineales que contienen unidades repetidas de la fórmula (-CH_{2})_{2}SiO)_{n} estabiliizadas con unidades bloqueantes terminales de trimetilsiloxi de la fórmula {(CH_{3})_{3}SiO-}. La simeticona es la mezcla de dimeticona y dióxido de silicio. Para los propósitos de esta invención, se pueden utilizar los dos materiales intercambiablemente.

El primer modo de realización de la presente invención se refiere a composiciones que forman película, substancialmente libres de gelatina, solubles en agua. Una composición consiste, y/o consiste esencialmente, en un hidrocoloide tal como carragenano, y sacarosa. Tal como aquí se utiliza "substancialmente libre de gelatina" significará menos de aproximadamente 0,1 por ciento, por ejemplo menos de aproximadamente 0,01 por ciento de gelatina de origen animal en la composición.

Cualquier hidrocoloide conocido en la técnica es adecuado para utilizarlo en la composición que forma película de la presente invención. Entre los ejemplos de tales hidrocoloides se incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, alginatos, agar, goma guar, alubia de algarroba, carragenano, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, xantano, gelano. maltodextrina, galactomanano, pustulano, laminarina, escleroglucano, goma arábiga, inulina, pectina, whelano, ramsano, zooglano, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosano, y derivados y mezclas de los mismos. En un modo de realización, el hidrocoloide comprende, consiste esencialmente en, y/o consiste en al menos aproximadamente un 50%, por ejemplo al menos aproximadamente un 75% o al menos aproximadamente 90% de carragenano.

Los carragenanos son polisacáridos que constan de unidades que se repiten de galactosa y 3,6-anhidrogalactosa. Ejemplos de carragenanos adecuados para utilizarlos en la presente invención son, sin que quede limitado solo a ellos, los carragenanos derivados de la naturaleza, tales como los grados que se definen más detalladamente a continuación como iota-, kapa- y lambda-carragenano y derivados de ellos. Una fuente rica en iota-carragenano es el alga Eucheuma spinosum. El contenido aproximado de unidades de anhidrogalactosa en iota-carragenano es, basado en el peso total de iota-carragenano, aproximadamente 30%, mientras que el kapa-carragenano tiene, basado en el peso total de kapa-carragenano, aproximadamente 54% de unidades de anhidrogalactosa y el lambda carragenano está esencialmente libre de estas unidades.

El carragenano se puede caracterizar también por la cantidad de grupos éster sulfato que están presentes en ambas de sus unidades galactosa y anhidrogalactosa. El contenido en éster sulfato del iota-carragenano puede variar, basado en el peso total de iota-carragenano, entre aproximadamente 25% y aproximadamente 34%, por ejemplo aproximadamente 32%. Esto es intermedio entre kapa-carragenano, que tiene aproximadamente un 25% en peso de contenido de éster sulfato, y lambda-carragenano, que tiene aproximadamente un 35% en peso de contenido de éster sulfato. La sal de sodio de iota-carragenano es generalmente soluble en agua fría, pero diferentes grados de iota-carragenano pueden requerir agua caliente a diferentes temperaturas para su disolución.

Se pueden emplear cationes metálicos en las composiciones de la presente invención con el propósito de hacer óptimas las propiedades gelificantes del carragenano. Entre los cationes adecuados se incluyen cationes mono-, di- y trivalentes. Fuentes adecuadas de cationes incluyen sales orgánicas e inorgánicas que pueden utilizarse en una cantidad, basada en el peso total seco de la composición de la presente invención, de 0 a aproximadamente 5 por ciento, por ejemplo, de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 4,5 por ciento. En un modo de realización, el catión metálico se puede seleccionar entre K+, Na+, Li+, Ca++, Mg++, y mezclas de ellos.

La sucralosa, conocida también como 4,1,6'-tridesoxi-galactosacarosa, es un edulcorante de gran intensidad que se puede producir siguiendo el procedimiento descrito en la Patente del Reino Unido No. 1.544.167, y Patentes estadounidenses Nos. 5.136.031 y 5.498.709.

En un modo de realización, la composición que forma película contiene, basado en el peso total de sólidos de la composición, de 0,5 por ciento a 20%, por ejemplo de 1 por ciento a 15 por ciento, de 3 a 9 por ciento, o de más de 5 a 9 por ciento de hidrocoloide tal como carragenano, y de 75 por ciento a 99,5 por ciento, por ejemplo, de 80 por ciento a 99 por ciento o de 83 por ciento a 95 por ciento de sucralosa.

Estas composiciones que forman película están, típicamente, en forma de dispersión para facilitar el recubrimiento por inmersión de los substratos en ellas o la pulverización de los substratos con ellas. Estas dispersiones contienen disolvente en una cantidad, basada en el peso total de la dispersión, de 70 por ciento a 99 por ciento, por ejemplo, de 78 por ciento a 95 por ciento, o de 80 por ciento a 90 por ciento. Entre los ejemplos adecuados de disolventes se incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, agua; alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; disolventes orgánicos tales como cloruro de metileno, acetona, y similares, y mezclas de los mismos. En un modo de realización, el disolvente es agua. La dispersión que forma película resultante posee típicamente un nivel de sólidos, basado en el peso total de la dispersión que forma película, de 1 por ciento a 30 por ciento, por ejemplo de 5 por ciento a 22 por ciento, o de 10 por ciento a 20 por ciento.

En un modo de realización, la composición que forma película para recubrimiento de inmersión contiene, basado en el peso total en húmedo de la composición de inmersión, 0,05 por ciento a 5 por ciento, por ejemplo de 0,1 por ciento a 2 por ciento o de 0,5 por ciento a 1,5 por ciento de hidrocoloide tal como carragenano, y de 1 por ciento a 30 por ciento, por ejemplo de 5 por ciento a 20 por ciento o de 10 por ciento a 15 por ciento de sucralosa.

En un modo de realización particular, el hidrocoloide comprende, consiste en, o consiste esencialmente en un carragenano.

Opcionalmente, la composición que forma película puede comprender además otros ingredientes tales como, basado en el peso total de la solución de recubrimiento, de 0 por ciento a 40 por ciento de plastificantes, de 0 por ciento a 2 por ciento de conservantes tales como metil parabeno y etil parabeno, de 0 por ciento a 14 por ciento de agentes opacificantes tales como dióxido de titanio y/o de 0 por ciento a 14 por ciento de colorantes. Véase "Practice of Pharmacy de Remington", Martin & Cook, 17ª edición, páginas 1625-30.

Cualquiera de los plastificantes conocidos en la técnica farmacéutica es adecuado para utilizarlo en la presente invención, y entre los que pueden incluirse, aunque sin limitarse a ellos, están polietilen glicol; glicerina; sorbita; citrato de trietilo; trietilamina; citrato de tributilo, sebacato de dibutilo; aceites vegetales tales como aceite de ricino; agentes tensioactivos tales como polisorbatos, laurilsulfatos de sodio, y sulfosuccinatos de dioctil-sodio; propilen glicol; monoacetato de glicerina; diacetato de glicerina; triacetato de glicerina; gomas naturales y sus mezclas.

En la presente invención, se puede utilizar cualquier agente colorante adecuado de uso en la práctica farmacéutica, entre los que se pueden incluir, sin que quede limitado solo a ellos, colorantes azoicos, colorantes de quinoftalona, colorantes de trifenilmetano, colorantes de xanteno, colorantes indigoides, óxidos de hierro, hidróxidos de hierro, dióxido de titanio, colorantes naturales y mezclas de ellos. Más específicamente, entre los colorantes adecuado se incluyen, sin limitarse solo a ellos, los patentados azul V , verde brillante BS ácido, rojo 2G, azorubina, ponceau 4R, amaranto, rojo D&C 33, rojo D&C 22, rojo D&C 26, rojo D+C 28, amarillo D+C 10, amarillo FD+C 5, amarillo FD+C 6, rojo FD+C 3, rojo FD+C 40, azul FD+C 1, azul FD+C 2, verde FD+C 3, negro brillante BN, negro de carbono, óxido de hierro negro, óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo, dióxido de titanio, riboflavina, carotenos, antihocianinas, turmerico, extracto de cochinilla, clorofilina, cantaxantina, caramelo, betanina y mezclas de ellos.

En un modo de realización, la forma de dosificación farmacéutica comprende a) un núcleo; b) una primera capa de recubrimiento opcional sobre la superficie del núcleo que está formado por una subcapa que cubre substancialmente el núcleo; y c) una segunda capa de recubrimiento que cubre substancialmente la superficie de la primera capa de recubrimiento, comprendiendo la segunda capa de recubrimiento la composición que forma película de la presente invención. Tal como aquí se emplea, "cubre substancialmente" significa que al menos aproximadamente el 95% del área superficial del substrato subyacente está cubierto por el recubrimiento dado. Por ejemplo, con respecto a la primera capa de recubrimiento y la segunda capa de recubrimiento, al menos aproximadamente el 95% de la superficie de la primera capa de recubrimiento está cubierta por la segunda capa de recubrimiento.

En otro modo de realización, la forma de dosificación farmacéutica comprende: a) un núcleo; b) una primera capa de recubrimiento opcional sobre la superficie del núcleo que consiste en una subcapa que cubre una porción del núcleo; y c) una segunda capa de recubrimiento que cubre una porción de la superficie de la primera capa de recubrimiento, comprendiendo la segunda capa de recubrimiento la composición que forma película de la presente invención. Tal como aquí se utiliza "porción" significará una parte de la forma de dosificación que tiene un área de superficie que es igual o menor de aproximadamente 95% del área de superficie del substrato subyacente.

Aún en otro modo de realización, la segunda capa de recubrimiento que puede comprender una pluralidad de porciones de recubrimiento. Un ejemplo de este modo de realización comprende dos porciones de recubrimiento es el ilustrado en la Figura 2, en que la forma de dosificación 404 está recubierta con una primera porción de recubrimiento 412 y una segunda porción de recubrimiento 413. Aunque la forma de dosificación de la Figura 2 indica que al menos una de tales porciones es visual y/o químicamente distinta de al menos otra porción, se comprenderá que una o más de las porciones pueda ser visual y/o químicamente similar en naturaleza. Por ejemplo, cada extremo de la tableta puede estar recubierto con recubrimientos de diferentes colores para proporcionar un aspecto distinto a productos de especialidades. Véase Patente estadounidense No. 4.820.524.

El núcleo o substrato de la presente invención puede consistir en una forma de dosificación sólida de cualquier tamaño o forma. Núcleos adecuados incluyen tabletas comprimidas o moldeadas, cápsulas duras o blandas, formas basadas en confituras tales como, por ejemplo, rombos, turrones o fondants y similares. Los núcleos están disponibles en varias formas y configuraciones. Por ejemplo, las Figuras 1 A, 1B y 2 ilustran un núcleo oblongo convexo 10 que tiene forma oblonga y dos extremos redondeados, 122, 144, vistos desde encima, desde abajo o desde los lados (Véanse Figuras 1 A y 1 B). El núcleo oblongo convexo 10 puede tener también dos superficies convexas en posiciones opuestas, 15, 15', y una porción saliente 20 entre ellas, citada como reborde 20 (que se muestra más claramente en las Figuras 1B y 2).

Hay que señalar que la longitud del núcleo oblongo 10 es una línea imaginaria (no mostrada en sí, pero que proporcionada a una porción de la línea de puntos 16 que está dentro del núcleo 10 mostrado en la Figura 1B) que se extiende entre los extremos 122, 144 del núcleo oblongo 10. La altura del núcleo oblongo 10 es otra línea imaginaria (no mostrada en sí sino en proporción con una porción de la línea de puntos 18 que está dentro del núcleo 10 mostrado en la Figura 1B) que se extiende por la distancia entre las dos superficies convexas opuestas 15, 15' del núcleo 10, en medio de la longitud. La anchura del núcleo oblongo es una tercera línea imaginaria (no mostrada en sí, sino en proporción con una porción de línea de puntos 16 que está dentro del núcleo 10 mostrado en la Figura 2) que se extiende en una distancia entre los lados opuestos del núcleo 10, perpendicular a la longitud del núcleo y en el medio de la longitud del núcleo y la altura (y que puede intersectar el saliente 20 del núcleo 10 si lo hay).

En la forma de dosificación puede haber varios agentes activos. Estos agentes activos pueden estar contenidos en el núcleo, en la primera capa de recubrimiento opcional, y/o en la segunda capa de recubrimiento. En un modo de realización, en el núcleo está presente un agente activo.

En un modo de realización alternativo, un primer agente activo puede estar contenido en la primera capa de recubrimiento, y el núcleo puede contener un segundo agente activo y/o una cantidad adicional del primer agente activo. En aún otro modo de realización, el agente activo puede estar contenido en la primera capa de recubrimiento, y el núcleo puede estar substancialmente libre de él, es decir, contener menos de aproximadamente 1 por ciento, por ejemplo, menos de aproximadamente 0,1 por ciento de agente activo.

La utilización de subcapas de recubrimiento es muy conocida en la técnica y está descrita, por ejemplo, en la Patente estadounidense 3.185.626, que se incorpora aquí como referencia. Cualquier composición adecuada para recubrir con película una tableta se puede utilizar como subcapa de recubrimiento según la presente invención. Entre los ejemplos de subcapas de recubrimiento adecuadas están las descritas en las Patentes estadounidenses Nos. 4.683-256, 4.543.370, 4. 643.894, 4. 828.841, 4.725.441, 4.802.924, 5.630.871, y 6.274.162. Subcapas de recubrimiento adicionales adecuadas incluyen uno o más de los siguientes ingredientes: éteres de celulosa, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, e hidroxietilcelulosa; polihidratos de carbono tales como goma de xantano, almidón y maltodextrina; plastificantes que incluyen, por ejemplo, glicerina, polietilen glicol, propilen glicol, sebacato de dibutilo, citrato de trietilo, aceites vegetales tales como aceite de ricino, agentes tensioactivos tales como polisorbato-80, lauril sulfato de sodio y sulfosuccinato de dioctil sodio, poli hidratos de carbono, pigmentos y opacificantes.

En un modo de realización, la subcapa de recubrimiento puede comprender, basado en el peso total de la tableta con la subcapa, de aproximadamente 2 por ciento a aproximadamente 8%, por ejemplo, de aproximadamente 4 por ciento a aproximadamente 6 por ciento del éter de celulosa hidrosoluble y de aproximadamente 0,1 por ciento a aproximadamente 1 por ciento de aceite de ricino, como se describe con detalle en la Patente estadounidense 5.658.589. En otro modo de realización, la subcapa de recubrimiento puede comprender, basado en el peso total de la subcapa, de aproximadamente 20 por ciento a aproximadamente 50 por ciento, por ejemplo, de aproximadamente 25 por ciento a aproximadamente 40 por ciento de HMPC; de aproximadamente 45 por ciento a aproximadamente 75 por ciento, por ejemplo de aproximadamente 50 por ciento a aproximadamente 70 por ciento de maltodextrina; y de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 10 por ciento, por ejemplo, de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 10 por ciento de PEG 400.

La subcapa de recubrimiento seca está presente típicamente en una cantidad, basada en el peso en seco del núcleo, de aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente 10 por ciento, por ejemplo de aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente 5 por ciento. La capa seca de recubrimiento de inmersión está presente típicamente en una cantidad, basada en el peso del núcleo y la subcapa opcional, de aproximadamente 1,5 por ciento a aproximadamente 10 por ciento.

El espesor medio de la capa de recubrimiento de inmersión seca es de aproximadamente 30 micras a aproximadamente 400 micras. Un especialista se dará cuenta enseguida, sin experimentación indebida, que el espesor de recubrimiento de inmersión puede variarse para proporcionar una forma de dosificación más suave, más fácil de tragar, o para alcanzar el perfil de disolución deseado.

El espesor de los recubrimientos de película de gelatina obtenidos por inmersión varía frecuentemente en los diferentes lugares del substrato dependiendo de la forma del substrato. Por ejemplo, el espesor de un recubrimiento de gelatina de inmersión en un borde o esquina (véase, por ejemplo, el borde 12 de la Figura 1) de un substrato puede llegar a tanto como 50 por ciento a 70 por ciento menos que el espesor de ese recubrimiento cerca del centro de una cara principal del substrato (véase, por ejemplo, la cara 15 en la Figura 1). Sin embargo, los recubrimientos que comprenden la composición de la presente invención tienen relativamente menos variación de espesor cuando se aplican a un substrato por inmersión.

En un modo de realización, la capa exterior o "pared" de la presente invención posee ventajosamente un brillo de superficie. El brillo de la superficie de la pared y/o la superficie exterior de la forma de dosificación es preferiblemente de al menos aproximadamente 150 unidades de brillo, por ejemplo al menos aproximadamente 175 unidades de brillo, o al menos aproximadamente 190 unidades de brillo, cuando se mide por el método del Ejemplo 8 aquí descrito.

Las composiciones formadoras de película de la presente invención se pueden preparar por combinación, basándose en la cantidad total de sucralosa, de aproximadamente 80% a aproximadamente 99% de la sucralosa y el compuesto que contiene metal catiónico, tal como sales de potasio o de calcio, en agua, con mezclado a una temperatura de aproximadamente 75ºC a aproximadamente 80ºC, empleándose el agua en cantidad suficiente para disolver la sucralosa. Mientras se mezcla manteniéndose la temperatura constante, se añade el resto de la sucralosa (una cantidad aproximadamente igual a la cantidad de hidrocoloide) y el hidrocoloide a lo anterior. En un modo de realización alternativo, el resto de la sucralosa y el hidrocoloide se puede combinar primero con mezclado bajo condiciones ambiente hasta homogeneidad de la mezcla resultante, y se puede añadir entonces esta pre-mezcla a la solución del catión, ya sea antes o después de la adición de la porción restante de sucralosa. Se puede añadir entonces cualquier ingrediente opcional a la mezcla resultante, con mezclado constante.

Sorprendentemente, los substratos se pueden sumergir en tales composiciones que forman película de la presente invención utilizando el mismo equipo e intervalo de condiciones del proceso que los utilizados para la producción del as cápsulas y tabletas recubiertas de gelatina, con la excepción de la temperatura de la solución de inmersión. Típicamente, la solución de recubrimiento por inmersión de la presente invención se calienta y mezcla durante el proceso de inmersión. La temperatura adecuada de la solución de inmersión es de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC, por ejemplo, de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 80ºC, o de aproximadamente 55ºC a aproximadamente 65ºC. La temperatura de la solución de inmersión puede hacerse variar dentro de estos intervalos según la mayor o menor concentración catiónica de la solución, por ejemplo se requieren temperatura más altas a mayor concentración catiónica, mientras que temperaturas de inmersión más bajas son adecuadas para concentraciones catiónicas más bajas. Detalles de tal equipo y condiciones del proceso son muy conocidos en la técnica y están descritos, por ejemplo, en la Patente estadounidense número 4. 820.424 (píldoras) y en la internacional WO 00/18835 (cápsulas).

Las tabletas recubiertas con la composición que forma película de la presente invención puede contener uno o más agentes activos. El término "agente activo" se emplea aquí en sentido amplio y puede abarcar cualquier material que pueda ser llevado por el sistema o introducido en él. Por ejemplo, el agente activo puede ser un producto farmacéutico, un producto nutricional, vitamina, suplemento de dieta, nutriente, hierba, producto alimenticio, colorante, suplemento nutricional, suplemento de minerales, o agente saborizante, o similares, y combinaciones de ellos.

Los agentes activos útiles aquí se pueden seleccionar entre sus clases en las siguientes categorías terapéuticas: ace-inhibidores, alcaloides; anti-ácidos; analgésicos, agentes anabólicos, fármacos anti-anginales; agentes anti-alérgicos; agentes anti-arritmia; anti-asmáticos; antibióticos; anti-colesterolémicos; anti-convulsivantes; anti-coagulantes; anti-depresivos; preparaciones antidiarreicas; antieméticos; antihistaminas; antihipertensores; anti-infección; anti-inflamatorios; agentes antilípidos, anti-maniacos; agentes anti-migrañas; anti-náuseas; antipsicóticos; agentes anti-ataque apopléjico, preparaciones anti-tiroideas; fármacos anabólicos, agentes anti-obesidad;anti-parasíticos, antipsicóticos; antipiréticos, antiespasmódicos; antitrombóticos; agentes anti-tumor; agentes antitusivos; agente anti-úlcera; agentes anti-uricémicos; agentes ansiolíticos; estimulantes del apetito; supresores del apetito; agente beta-bloqueantes; broncodilatadores; agentes cardiovasculares, dilatadores cerebrales; agentes quelantes; antagonistas de colecistequinina; agentes quimioterapéuticos; activadores de la cognición; contraceptivos; dilatadores coronarios; supresores de la tos; descongestionantes; desodorantes; agentes dermatológicos; agentes de diabetes; diuréticos, emolientes; enzimas, fármacos eritropoyéticos; expectorantes; agentes de fertilidad; fungicidas; agentes gastrointestinales; reguladores del crecimiento; agentes de reemplazamiento de hormonas; agentes hiperglucémicos; agentes hipoglucémicos; resinas de intercambio iónico; laxantes; tratamiento de migrañas, suplementos minerales; mucolíticos; narcóticos; neurolépticos; fármacos neuromusculares; fármacos antiinflamatorios no-esteroidales; (NSAIDs); aditivos nutricionles; vasodilatadores periféricos; polipéptidos; prostaglandinas; psicotrópicos; inhibidores de renina; estimulantes de la respiración; sedantes, esteroides; estimulantes; simpatolíticos, preparaciones de tiroides, tranquilizantes; relajantes uterinos; preparaciones vaginales; vaso-constrictores; vasodilatadores; agentes para el vértigo, vitaminas; agentes de curado de heridas; y otros:

Entre los agentes activos que pueden utilizarse con la invención están, sin que quede limitado solo a ellos: acetaminofen; ácido acético; ácido acetilsalicílico; que incluye sus formas tamponadas; acrivastina; albuterol y su sulfato; alcohol; fosfatasa alcalina; alantoína; áloe; acetato, carbonato, clorohidrato e hidróxido de aluminio; alprozolam; amino ácidos; ácido aminobenzoico; amoxicilina; ampicilina; amsacrina; amsalog; anetol; ácido ascórbico; aspártamo; astemizol; atenolol; azatidina y su maleato; bacitracina; bálsamo perú; BCNU (carmustina); dipropionato de beclometasona; benzocaina; ácido benzoico; benzofenonas; peróxido de benzoilo; benzoquinamida y su hidrocloruro; betanecol; biotina; bisacodil; subsalicilato de bismuto; acetato de bornilo; bromofeniramina y su maleato; buspirona; cafeína; calamina; carbonato, casinato e hidróxido de calcio; alcanfor; captopril; cáscara sagrada; aceite de ricino; cefaclor; cefadroxil; cefalexina; centrizina y su hidrocloruro; cetirizina; alcohol cetílico; cloruro de cetilpiridinio; minerales quelatados; cloramfenicol; hidrocloruro de clorciclizina; gluconato de clorhexidina; cloroxilenol; cloropentostatina; clorfeniramina y sus maleatos y tanatos; clorpromazina; resina de colestiramina; bitartrato de colina, proteina estimulante condrogénica; cimetidina; hidrocloruro de cinamedrina; citalopram; ácido cítrico; claritromicina; clemastina y su fumarato; clonidina, clorfibrato; manteca de cacao; aceite de hígado de bacalao; codeína y su fumarato y fosfato; acetato de cortisona; ciprofloxacina HCl; cianocobalamina; hidrocloruro de ciclizina; ciproheptadina; dantron; maleato de dexbromofeniramina; dextrometorfan y sus hidrohaluros; diazepam; dibucaina; dicloralfenazona diclofen y sus sales de metal alcalino; diclofenac sodio; digoxina; dihidroergotamina y sus hidrogenatos/mesilatos; diltiazem; dimeticona; dioxibenzona; difenhidramina y su citrato; difenhidramina y su hidrocloruro; divalproex y sus sales de metal alcalino; docusato calcio, potasio, y sodio; hidrato de doxiciclina; succinato de doxilamina; dronabinol; efaroxan; enalapril; enoxacin; ergotamina y su tartrato; eritromicina; estropipato; etinil estradiol; efedrina; bitartrato de epinefrina; eritropoyetina; eucaliptol; famotidina; fenoprofen y sus sales metálicas; fumarato, gluconato y sulfato ferroso; fexofenadina; fluoxetina; ácido fólico; fosfenitoina; 5-fluorouracilo (5-FU); fluoxetina; flurbiprofen; furosemida; gabapentano; gentamicina; gemfibrozil; glipizida; glicerina; estearato de glicerilo; granisetron; griseofulvina; hormona del crecimiento; guafenesin; hexilresorcina; hidroclorotiazida; hidrocodona y sus tartratos; hidrocortisona y su acetato; sulfato de 8-hidroxiquinoleína; hidroxizina y su pamoato y sales hidrocloruro; ibuprofen; indometacina; inositol; insulina; yodo; ipecac; hierro; isosorbida y sus mono- y di-nitratos; isoxicam; cetamina; caolín; cetoprofen; ácido láctico; lanolina; lecitina; acetato de leuprolida; lidocaina y su sal hidrocloruro; lifinopril; liotrix; loperamida; loratadina; lovastatin; hormona lutinizante; LHRH (hormona de reemplazamiento de hormona luteinizante); carbonato, hidróxido, salicilato y trisilicato de magnesio; meclizina; ácido mefenámico; ácido meclofenámico; meclofenamato de sodio; acetato de medroxiprogesterona; mandelato de metenamina; mentol; hidrocloruro de meperidina; sulfato de metaprotenerol; metescopolamina y sus nitratos; metsergida y su maleato; nicotinato de metilo; salicilato de metilo; metil celulosa; metsuximida; metoclopramida y sus haluros/hidratos; metronidazol; tartrato de metoprotol; nitrato de miconazol; aceite mineral; minoxidil; morfina; naproxen y sus sales de metal alcalino sodio; nifedipina; sulfato de neomicina; niacina; niacinamida; nicotina; nicotinamida; nimesulida; nitroglicerina; nonoxinol-9; noretindrona y su acetato, nistatina; octoxinol; octoxinol-9; octil dimetil PABA; metoxicinamato de octilo; ácidos grasos omega-3-poliinsaturados; omeprazol; ondansetron y su hidrocloruro: ácido oxolínico: oxibenzona; oxtrifilina; ácido para-aminobenzoico (PABA); padimato-O; para-metadiona; pentastatina; aceite de menta; tetranitrato de pentaeritrita; pentobarbital sodio; perfenazina; sulfato de fenelzina; fenindamina y su tartrato; maleato de feniramina; fenobarbital; fenol; fenolftaleína; fenilefrina y sus tanatos e hidrocloruros; fenilpropanolamina; feniltoina; pimenol; piroxicam y sus sales; sulfato de polimicina B; cloruro y nitrato de potasio; prazepam; hidrocloruro de procainamida; procaterol; prometazina y su hidrocloruro; propoxifeno y su hidrocloruro y napsilato; pramiracetina; pramoxina y su sal hidrocloruro; proclorperazina y su maleato; propanolol y su hidrocloruro; prometazina y su hidrocloruro; propanolol; pseudoefedrina y sus sulfatos e hidrocloruros; piridoxina; pirolamina y sus hidrocloruros y tanatos; quinapril; gluconato y sulfato de quinidina; quinestrol; ralitolina; ranitadina; resorcina; riboflavina; ácido salicílico; escopolamina; aceite de sésamo; aceite de hígado de tiburón; simeticona; bicarbonato, citrato y fluoruro de sodio; monofluorofosfato de sodio; sucralfato; sulfanetoxazol; sulfasalazina; azufre; sumatriptan y su succinato; tacrina y su hidrocloruro; teofilina; terfenadina; trietilperazina y su maleato; timolol y su maleato; tioperidona; tramadol; trimetrexato; triazolam; tretinoina; hidrocloruro de tetraciclina; tolmetin; tolnaftato; triclosan; trimetobenzamida y su hidrocloruro; tripelenamina y su hidrocloruro; hidrocloruro de tripolidina; ácido undecilénico; vancomicina; verapamil HCl; fosfato de vidaribina; vitaminas A, B, C, D, B_{1}, B_{2}, B_{6}, B_{12}, E y K; H. Virginiana (avellana); hidrocloruro de xilometazolina; zinc; sulfato de zinc; undecilenato de zinc. Se pueden añadir además agentes activos entre los que se incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, ácidos de alimentos; hidróxidos minerales y metales insolubles; carbonatos; óxidos; policarbofilos y sales de los mismos; adsorbatos de fármacos activos sobre una base de trisilicato de magnesio y sobre una base de silicato de magnesio y aluminio, y mezclas de ellos. Se pueden utilizar mezclas y sales farmacéuticamente aceptables de estos y otros productos activos.

Los autores de la presente invención ha encontrado inesperadamente que los recubrimientos formados por inmersión de los substratos en las composiciones de la presente invención poseen propiedades excelentes comparables a las que poseen los recubrimientos de gelatina, por ejemplo, resistencia al agrietado, dureza, espesor, uniformidad de color, suavidad y brillo. Además, las tabletas recubiertas por inmersión con las composiciones de la presente invención son superiores a las tabletas recubiertas por inmersión con recubrimientos basados en gelatina convencionales en varias vías importantes. En primer lugar, las tabletas recubiertas por inmersión con las composiciones de la presente invención retienen ventajosamente características de disolución aceptables durante los periodos devida en depósito deseada y de almacenamiento en condiciones de temperatura y humedad elevadas. Ventajosamente, las composiciones de esta invención poseen un tiempo de fijación relativamente más corto que las composiciones que contienen gelatina. De forma beneficiosa, los recubrimientos secos resultantes de aquellas contienen menos burbujas de aire que las presentes en las composiciones de inmersión basadas en gelatina, secadas, y poseen un espesor de recubrimiento relativamente más uniforme, es decir el espesor de los bordes de la tableta 12 es comparable al de la cara 15 como se muestra en la tableta 10 ilustrada en la Figura 1. Además, las composiciones recubiertas por inmersión de la presente invención tienen una medida de brillo superior a 150 unidades de brillo, por ejemplo por encima de 190 unidades de brillo, lo que es un mayor grado de brillo que el de los recubrimientos similares aplicados por el método de recubrimiento por pulverización conocido en la técnica. Véase Patente estadounidense No. 6.274.162.

Otra ventaja de las composiciones que forman película de la presente invención es que el producto farmacéutico recubierto resultante tiene un sabor dulce sin la inclusión de azúcar. Esto no solo mejora la aquiescencia del paciente a tomar el producto farmacéutico prescrito, sino que no favorecerá las caries o el incremento calórico como los productos recubiertos de azúcar. Además, los recubrimientos sin azúcar son especialmente adecuados para diabéticos y personas que tienen restringidos los azúcares en sus dietas. Además, los recubrimientos de azúcar tienen la desventaja de ser relativamente menos estables que los recubrimientos de sucralosa y frecuentemente reaccionan con otros componentes del recubrimiento y se decoloran. Aún más, los recubrimientos de sucralosa de la presente invención no proporcionan una fuente nutritiva para una potencial contaminación microbiana, como si lo hacen los productos recubiertos de azúcar.

Los autores de la presente invención han encontrado inesperadamente que la combinación de hidrocoloide polisacárido, tal como carragenano y sucralosa, que no es un componente que forma película, forma un recubrimiento de película efectivo sobre substratos en ausencia substancial de formador de película o polímero de refuerzo, por ejemplo, celulosas, almidones, pululano, polivinilpirrolidona, derivados de los mismos, y mezclas de ellos. Ejemplos de tales substancias celulósicas incluyen, sin que quede limitado solo a ellas, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa y sus mezclas. Por "ausencia substancial" se entiende que, basado en el peso total de la composición que forma película, es menos de 1%, por ejemplo, menos de 0,5% o menos de 0,1% o de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1%. La ausencia substancial de estos formadores de película y polímeros de refuerzo en el recubrimiento mejora beneficiosamente la capacidad del recubrimiento para liberar inmediatamente el producto activo recubierto con ellos. En modos de realización en los que es importante una liberación controlada, prolongada, retardada, extendida o sostenida, se pueden añadir estos formadores de película o polímeros al recubrimiento en una cantidad, basada en el peso total seco de la composición de recubrimiento, de aproximadamente 5% a aproximadamente 95%, por ejemplo, de aproximadamente 20% a aproximadamente 75%.

La invención descrita aquí ilustrativamente puede practicarse adecuadamente en ausencia de componente, ingrediente, o etapa que no se haya descrito aquí específicamente. A continuación se dan varios ejemplos para ilustrar con más detalle la naturaleza de la invención y la manera de llevarla a cabo. Sin embargo, la invención no deberá considerarse como limitada por los detalles de los mismos.

Ejemplos 1. Análisis de las propiedades que forman película de sucralosa

Se preparó una solución al 10% de sucralosa en agua, se vertió después en una cápsula de Petri de vidrio de 3 pulgadas (7,5 cm) de manera que la solución quedaba a aproximadamente 2 mm de profundidad. Se secó entonces la solución en estufa a 70ºC en aproximadamente 6 horas. El material seco resultante se adhirió a la cápsula de vidrio y no pudo desprenderse como una película. Al rascar el material, éste quedó pulverizado. Estos resultados indican que la sucralosa sola no forma película de propiedades físicas aceptables, por ejemplo, resistencia a la tracción, plasticidad, dureza.

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2. Preparación de una solución de sucralosa-carragenano

Se preparó como sigue una solución de inmersión que tenía los componentes dados a continuación:

Ingredientes de la solución de inmersión:
Agua purificada	100 g
Cristales de cloruro de potasio	0.400 g
Kapa-carragenano*	1,000 g
Sucralosa **	10,00 g
Rojo No. 40 de FD \textamp C	0,090 g
Dióxido de titanio	0,500 g
* \hskip0.1cm El kapa-carragenano era de grado "GP-911NF", obtenido de FMC Corporation
** La sucralosa se obtuvo de McNeil Specially Products Company

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La sucralosa y el kapa-carragenano se pre-mezclaron utilizando mortero y su mango

A un recipiente aparte, se añadió cloruro de potasio al agua, agitando al mismo tiempo, a una temperatura de 75ºC hasta que se disolvió el cloruro de potasio. Después de aumentar la temperatura de la solución resultante a 90ºC, se añadió gradualmente la sucralosa - kapa-carragenano premezclados y se mezcló utilizando una mezcladora eléctrica (Janke and Kunkel, IKA Labortechnik, Staufen, Alemania) con hélice de paletas a una velocidad de aproximadamente 700 rpm hasta homogeneidad. Se detuvo el mezclado y se enfrió entonces la solución. A una temperatura de aproximadamente 50ºC, la solución comenzaba a gelificarse. Después de volver a calentar la solución a una temperatura de 80ºC, se le añadieron el Rojo No. 40 y dióxido de titanio mezclando a 600 rpm hasta que se hizo homogénea. Se hizo recircular la solución a través de una cápsula poco profunda y se calentó para mantener una temperatura de 60ºC.

Se vertió una porción de la anterior solución en una bandeja de aluminio de 3 pulgadas (7,5 cm) de manera que la solución quedaba a una profundidad de 2 mm. Se secó entonces la muestra en una estufa a 70ºC durante aproximadamente 6 horas. El material de solución seca resultante quedó adherido a la cápsula de vidrio y se desprendió como una película circular cohesionada de aproximadamente 2 pulgadas de diámetro (5 cm de diámetro) (después de algo de contracción). La película poseía aceptables resistencia a la tracción, dureza y plasticidad así como una transparencia sorprendentemente alta.

3. Preparación de una solución de sucralosa-carragenano

Se preparó como sigue una solución de inmersión que tenía los componentes dados a continuación:

Ingredientes de la solución de inmersión:
Agua purificada	90 g
Cristales de cloruro de potasio	0,350 g
Kapa-carragenano*	0,500 g
Sucralosa **	15,00 g
Dispersión de color amarillo ***	0,090 g
* \hskip0.2cm El kapa carragenano era de grado "GP-911NF", obtenido de FMC Corporation
** \hskip0.1cm La sucralosa se obtuvo de McNeil Specially Products Company
*** La dispersión de color amarillo era "Opatint"® No. DD2125'' obtenido de Colorcon, Inc.

Se pre-mezclaron la sucralosa y el kapa-carragenano utilizando un mortero y su mango.

En un recipiente separado, se añadió cloruro de potasio al agua, con agitación, a una temperatura de 80ºC hasta que se disolvió el cloruro de potasio. Mientras se mantenía a temperatura constante, se añadió gradualmente a lo anterior la premezcla de sucralosa-carragenano mezclando con la mezcladora del Ejemplo 2 a una velocidad de aproximadamente 800 rpm. Se añadió entonces la dispersión del color amarillo a lo anterior con mezclado constante hasta homogeneidad. Se hizo recircular entonces la solución resultante a través de un recipiente de poco fondo mientras se mantenía constante la temperatura

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4. Substratos de recubrimiento por inmersión con una dispersión de sucralosa-carragenano

Se sumergieron a mano píldoras de acetaminofen sub-recubiertas, que se habían preparado según el método descrito en la Patente estadounidense No. 6.214.380 (Ejemplo 1, etapas A a H) que se incorpora aquí como referencia, en la solución preparada en el Ejemplo 2 a una temperatura de 60ºC, se secaron luego las píldoras durante 10 minutos en condiciones ambiente.

Las tabletas sumergidas secadas resultantes tenían un recubrimiento duro, no pegajoso, con un brillo intenso, una superficie lisa y distribución uniforme del color. No se observaban burbujas a simple vista. Los bordes de la tableta también estaban bien cubiertos.

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5. Substratos de recubrimiento por inmersión con una dispersión de sucralosa-carragenano

Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 con píldoras de acetaminofen sub-recubiertas adicionales, pero utilizando la solución preparada en el Ejemplo 3.

Las tabletas que se habían sumergido, secas, resultantes, tenían un recubrimiento duro, no pegajoso con un brillo bajo en comparación con las píldoras recubiertas con la solución del Ejemplo 2. Las tabletas que se habían sumergido, secadas, poseen una superficie lisa y distribución uniforme del color. No se observaban burbujas a simple vista. Los bordes de la tableta estaban también bien cubiertos.

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6. Preparación de dispersión de sucralosa - kapa-carragenano, y tabletas recubiertas con ella

Se preparó como sigue una solución de inmersión que tenía los componentes dados a continuación:

Agua purificada	890,5 g
Cristales de cloruro de potasio	4 g
Kapa-carragenano*	5 g
Sucralosa **	100 g
Tinte Amarillo no. 10 (FD \textamp C)	0,5 g
* El kapa carragenano era de grado "GP-911NF", obtenido de FMC Corporation
** La sucralosa se obtuvo de McNeil Specially Products Company

Se premezclaron la sucralosa y el carragenano utilizando un mortero y su mango.

En un recipiente separado, se añadió cloruro de potasio al agua a una temperatura de 80ºC y se mezcló lentamente hasta que se disolvió el cloruro de potasio. La mezcla de sucralosa y carragenano se añadió entonces a la solución de cloruro de potasio con mezclado vigoroso (aproximadamente 700 rpm) utilizando la mezcladora eléctrica del Ejemplo 2. La mezcla resultante formaba una dispersión uniforme sin grumos. Mientras se enfriaba la mezcla se añadió el Tinte Amarillo No. 10 con mezclado continuo. La solución resultante se hizo recircular entonces a través de un recipiente de poco fondo (utilizando una bomba peristáltica a 60 g/minuto) mientras se mantenía constante la temperatura a aproximadamente 62ºC.

Se repitió entonces el proceso de inmersión del Ejemplo 4 con píldoras de acetominofen sub-recubiertas adicionales, pero utilizando la solución preparada en el presente Ejemplo.

Las tabletas que se habían sumergido, secadas, resultantes, poseían un recubrimiento duro, no-pegajoso, con superficie lisa y una distribución uniforme del color. El borde de la tableta estaba también bien cubierto.

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7. Preparación de una dispersión de sucralosa - kapa-carragenano (mezcla), y tabletas recubiertas con ella

Se preparó una solución de inmersión que tenía los componentes dados a continuación:

Agua purificada	890,5 g
Cristales de cloruro de potasio	2 g
Cristales de cloruro de calcio	15 g
Kapa-carragenano*	5 g
Iota-carragenano***	5 g
Sucralosa **	100 g
Tinte Amarillo no. 10 (FD \textamp C)	0,25 g
* \hskip0.2cm El kapa carragenano era de grado "GP-911NF", obtenido de FMC Corporation
** \hskip0.1cm La sucralosa se obtuvo de McNeil Specially Products Company
*** El iota-carragenano era del grado Colloid marine "GP-379NF", obtenido de FMC Corporation

Se preparó una solución de recubrimiento de inmersión a partir de los anteriores ingredientes según la manera descrita en el Ejemplo 6. Se repitió el procedimiento de inmersión señalado en el Ejemplo 4 con píldoras de acetaminofen sub-recubiertas adicionales, pero utilizando la solución preparada en el presente Ejemplo. Este proceso de inmersión dio por resultado una ganancia de peso de aproximadamente 80 mg por tableta (40 mg por tableta mitad).

Ejemplo 8 Medida del brillo de la superficie de tabletas recubiertas

Se ensayó una (1) tableta hecha según el Ejemplo 4 y una (1) tableta hecha según el Ejemplo 5 en cuanto al brillo de superficie utilizando un instrumento comercializado por TriCor Systems Inc. (Elgin, IL) bajo el nombre comercial "Sistema de análisis de superficie TriCor Modelo 805 A/806H" y generalmente de acuerdo con el procedimiento descrito en el "Manual de Referencia de Sistema de Análisis de Superficies WGLOSS 3.4 Modelo 805 A/806H" (1996), que se incorpora aquí como referencia, excepto en las modificaciones señaladas a continuación.

Este instrumento utilizaba un detector de cámara CCD, empleaba una fuente de luz difusa plana, comparando las muestras de tabletas con una referencia patrón, y determinando los valores medios de brillo a un ángulo incidente de 60 grados. Durante la operación, el instrumento generaba una imagen de escala de grises, donde la aparición de píxeles más brillantes indica la presencia de más brillo en esa posición dada.

El instrumento incorporaba también programas que utilizaban un método de agrupamiento para determinar cuantitativamente el brillo, es decir, agrupando juntos píxeles con brillo similar con propósito de hallar una media.

El establecimiento del "porcentaje del total" o "porcentaje ideal" (citado también como fijación del "porcentaje del grupo de muestras") es especificado por el usuario para designar la porción de los píxeles más brillantes por encima del umbral que será considerado como un grupo y se hace la media dentro de ese grupo. "Umbral", tal como aquí se emplea, se define como el valor máximo del brillo que no se incluirá en el cálculo del valor medio del brillo. Según esto, el fondo, o las áreas sin brillo de una muestra serán excluidas de los cálculos del valor medio del brillo. El método descrito en K. Fegley y C. Vesey en "El Efecto de la Forma de Tableta sobre la Percepción de Sistemas de Recubrimiento de Película de Alto Brillo", que está disponible en www.colorcon.com a partir del 18 de marzo del 2002 y que se incorpora aquí como referencia, se utiliza para reducir los efectos resultantes de diferentes formas de tableta, y para informar sobre una métrica que sea comparable en toda la industria. (Se selecciona la fijación del grupo del 50% de muestras como la fijación que mejor aproxima datos análogos desde medidas de rugosidades de la superficie de tabletas).

Después de calibrar inicialmente el instrumento utilizando una placa de calibrado de referencia (190-228; patrón 294 grados; sin enmascaramiento; rotación 0, profundidad 0), se hace una medición del brillo de superficie patrón utilizando píldoras recubiertas de gel comercializadas por McNEIL-PPC, Inc. bajo el nombre comercial "Extra Strength Tylenol Gelcaps". El valor del brillo medio para una muestra de 112 de tales píldoras recubiertas de gel se determina entonces, empleando entonces el enmascaramiento de vista completa de 25 mm (190-280) y configurando el instrumento a las siguientes fijaciones:

Rotación: 0

Profundidad: 0,25 pulgadas (6,25 cm)

Umbral de brillo: 95

% del total: 50%

Índice de refracción: 1,57

El valor medio del brillo de superficie para el patrón de referencia se determinó como 269.

Cada muestra de tabletas recubiertas se ensayó entonces independientemente de acuerdo con el mismo procedimiento.

Una muestra de 2 tabletas preparada siguiendo el método del Ejemplo 4 posee un brillo de superficie medio de 211 unidades de brillo.

Se ensayaron también muestras adicionales de otras tabletas recubiertas de gel disponibles comercialmente siguiendo el mismo procedimiento y se compararon con el mismo patrón. Los resultados se recogen en la tabla L siguiente.

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TABLA L Valores del brillo de tabletas recubiertas comerciales

1

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Este Ejemplo demostró que las tabletas recubiertas con composiciones de la presente invención poseían un alto valor del brillo de superficie (por ejemplo 211 unidades de brillo en este ejemplo) que era comparable al que poseían las tabletas recubiertas de gelatina comerciales. En contraste con esto, las películas obtenidas por pulverización típicas tenían un brillo de la superficie más bajo, es decir, 119 a 125 unidades de brillo en este Ejemplo.

Claims (12)

1. Una composición que forma película que comprende:

a)

hidrocoloide y

b)

sucralosa

donde la composición comprende, basado en el peso total seco de la composición

a)

de 0,5 por ciento a 20 por ciento de hidrocoloide; y

b)

de 75 por ciento a 99,5 por ciento de sucralosa

2. La composición según la reivindicación 1, donde el hidrocoloide se selecciona de alginatos; agar, goma guar, algarroba, carragenano, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, xantano, gelano, maltodextrina, galactomanano, pustulano, laminarina, escleroglucano, goma arábiga, inulina, pectina, whelano, ramsano, zooglano, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosano, y derivados y mezclas de los mismos.

3. La composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde la composición está formada, basándose en el peso total seco de la composición, por

a)

de 5 por ciento a 9 por ciento de hidrocoloide; y

b)

de 83 por ciento a 95 por ciento de sucralosa

4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la composición está substancialmente libre de un formador de película o polímero reforzante.

5. La composición según cualquiera de las composiciones 1 a 4, donde el hidrocoloide es carragenano.

6. La composición según la reivindicación 5, donde el carragenano es kapa-carragenano.

7. Una forma de dosificación de un producto farmacéutico que comprende un recubrimiento exterior que está formado por la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. La forma de dosificación según la reivindicación 7 que comprende un segundo recubrimiento exterior que se distingue visualmente del primer recubrimiento exterior.

9. Una forma de dosificación que comprende un núcleo, una subcapa de recubrimiento que cubre el citado núcleo, y un recubrimiento exterior que cubre substancialmente la citada subcapa, donde el recubrimiento exterior está formado por la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

10. La forma de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 que tiene una superficie recubierta por inmersión con un brillo de superficie de al menos aproximadamente 150 unidades de brillo.

11. La forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10 que comprende una cantidad efectiva de un ingrediente farmacéuticamente activo, donde la citada forma de dosificación satisface los requerimientos de disolución de la Farmacopea de EEUU para formas de liberación inmediata del citado ingrediente activo farmacéutico.

12. Un método de producción de tabletas recubiertas que comprende el recubrimiento por inmersión de las tabletas con una dispersión acuosa que comprende la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un disolvente.