ES2291694T3

ES2291694T3 - Benzotiofeno-, benzofurano- e indol-ureas y su uso como agonistas de alfa 7-achr.

Info

Publication number: ES2291694T3
Application number: ES03766162T
Authority: ES
Inventors: Timo Flessner; Frank-Gerhard Boss; Christina Erb; Frank-Thorsten Hafner; Katrin Schnizler; Dieter Lang; Joachim Luithle; Marja Van Kampen; Franz-Josef Van Der Staay
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2002-07-29
Filing date: 2003-07-14
Publication date: 2008-03-01
Anticipated expiration: 2023-07-14
Also published as: EP1527073A1; US8153799B2; US20060106096A1; DE50308015D1; JP2005538111A; AU2003254343A1; US9714242B2; EP1527073B1; US20130060039A1; US7795453B2; CA2494352C; CA2494352A1; US20150065537A1; DE10234424A1; US20190367504A1; WO2004013136A1; US8772511B2; US10196388B2; JP4601424B2; US20180127409A1

Abstract

Compuestos de fórmula (Ver fórmula) en la que R 1 significa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo, R 2 significa hidrógeno o alquilo C1-C6, R 3 significa hidrógeno, halógeno, amino, hidroxilo o alquilo C1-C6, R 4 significa hidrógeno, alquilo C1-C6, que dado el caso está sustituido con un resto seleccionado del grupo de hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxilo C1-C6, trifluorometilo, trifluorometoxilo, R 5 significa hidrógeno o alquilo C1-C6, o R 4 y R 5 junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, significan un heterociclo de 5 a 6 miembros, que dado el caso está sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo de alquilo C1-C6, acilo C1-C4, oxo, tioxo, R 6 significa (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-C6, (iii) cicloalquilo C3-C8, (iv) arilo C6-C10, (v) heteroarilo de 5 a 10 miembros, (vi) arilcarbonilo C6-C10 estando (ii) sustituido dado el caso con fenilo, alcoxicarbonilo C1-C6 o alcoxilo C1-C6 y estando (iv), (v) y (vi) sustituidos dado el caso con hasta 3 restos seleccionados independientemente unos de los otros del grupo de alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxilo C1-C6, acilo C1-C6, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, alquil(C1-C6)amino, acil(C1-C6)amino, o R 5 y R 6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos significan un heterociclo de 3 a 10 miembros, que dado el caso está sustituido con alquilo C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6, A significa oxígeno, nitrógeno o azufre, X significa oxígeno o azufre, el anillo B significa benzo o pirido, que dado el caso están sustituidos respectivamente con restos de la serie de halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

Description

Benzotiofeno-, benzofurano- e indol-ureas y su uso como agonistas de alfa 7-AChR.

La invención se refiere a nuevas benzotiofeno, benzofurano e indol-ureas, al procedimiento para su producción así como a su uso para la producción de fármacos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades y para la mejora de la percepción, capacidad de concentración, capacidad de aprendizaje y/o memoria.

Los receptores de la acetilcolina nicotínicos ("Nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren" (nAChR)) forman una gran familia de canales iónicos, que se activan mediante la sustancia mensajera propia del organismo, acetilcolina (Galzi et al., Neuropharmacol. 1995, 34, 563-582). Un nAChR funcional está compuesto por cinco subunidades, que pueden ser diferentes (combinaciones determinadas de subunidades \alpha1-9 y \beta1-4,\gamma,\delta,\varepsilon) o idénticas (\alpha7-9). Esto conduce a la formación de una variedad de subtipos, que muestran una distribución diferente en la musculatura, el sistema nervioso y otros órganos (McGehee et al., Annu. Rev. Physiol. 1995, 57, 521-546). La activación de nAChR conduce al influjo de cationes en la célula y a la estimulación de neuronas o células musculares. La activación selectiva de subtipos individuales de nAChR limita esta estimulación en los tipos de células que tienen el subtipo correspondiente y puede evitar así efectos secundarios indeseados, tales como por ejemplo la estimulación de nAChR en la musculatura. Los experimentos clínicos con nicotina y experimentos en distintos modelos de animal indican un papel de los receptores de acetilcolina nicotínicos centrales en los procesos de aprendizaje y de memoria (por ejemplo Rezvani et al., Biol. Psychiatry 2001, 49, 258-267). Los receptores de acetilcolina nicotínicos del subtipo alfa 7 (\alpha7-nAChR) tienen una concentración especialmente alta en las regiones del cerebro importantes para el aprendizaje y la memoria, tal como el hipocampo y la corteza cerebral (Séguéla et al., J. Neurosci. 1993, 13, 596-604). El \alpha7-nAChR tiene una permeabilidad especialmente alta para los iones calcio, elevada neurotransmisión glutamatérgica, influye en el crecimiento de axones y modula de esta manera la plasticidad neuronal (Broide et al., Mol. Neurobiol. 1999, 20, 1-16).

En el documento DE-A 37 24 059 se describen determinadas amidas del ácido N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-heteroarilcarboxílico para el tratamiento entre otros de psicosis.

En el documento WO 93/15073 o en el documento EP-A 485 962 se dan a conocer las amidas del ácido N-(aza-bicicloalquil)-heteroarilcarboxílico, especialmente la amida del ácido N-(1-aza-biciclo-[2.2.2]oct-4-il)-benzotiofeno-3-carboxílico, como etapas intermedias de la síntesis de compuestos farmacéuticamente activos.

Por el documento US 4.605.652 y el documento EP-A 372 335 se conocen por ejemplo la amida del ácido N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-tiofeno-2-carboxílico y su acción de mejora de la memoria.

En el documento JP-A 14 030 084 se describen 1-azabicicloalcanos para el tratamiento entre otros de la demencia, el trastorno de déficit de atención con hiperactividad y trastornos en el aprendizaje y memoria.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula

1

en la que

R^{1}: significa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,

R^{2}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},

R^{3}: significa hidrógeno, halógeno, amino, hidroxilo o alquilo C_{1}-C_{6},

R^{4}: significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, que dado el caso está sustituido con un resto seleccionado del grupo de hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxilo,

R^{5}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o

R^{4} y R^{5} junto con los átomos de nitrógeno, a los que están unidos, significan un heterociclo de 5 a 6 miembros, que dado el caso está sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo de alquilo C_{1}-C_{6}, acilo C_{1}-C_{4}, oxo, tioxo,

R^{6}: significa (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1}-C_{6}, (iii) cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (iv) arilo C_{6}-C_{10}, (v) heteroarilo de 5 a 10 miembros, (vi) aril(C_{6}-C_{10})carbonilo, estando sustituido (ii) dado el caso con fenilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo o alcoxilo C_{1}-C_{6} y estando sustituidos (iv), (v) y (vi) dado el caso con hasta 3 restos seleccionados independientemente unos de los otros del grupo de alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros, hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxilo C_{1}-C_{6}, acilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino, acil(C_{1}-C_{6})amino, o

R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, significan un heterociclo de 3 a 10 miembros, que dado el caso está sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o hidroxialquilo C_{1}-C_{6},

A: significa oxígeno, nitrógeno o azufre,

X: significa oxígeno o azufre,

el anillo B significa benzo o pirido, que dado el caso están sustituidos respectivamente con restos de la serie de halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxilo C_{1}-C_{6},

así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

Como solvatos se designan en el contexto de la invención aquellas formas de los compuestos que forman en estado sólido o líquido un complejo mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de los solvatos, en los que se realiza la coordinación con agua.

Como sales se prefieren en el contexto de la invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos (I) pueden ser sales de adición de ácido de los compuestos con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Se prefieren especialmente por ejemplo las sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.

Sin embargo las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos (I) también son sales con bases habituales, tales como por ejemplo sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio o de potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo sales de calcio o magnesio) o sales de amonio, derivadas de amoníaco o de aminas orgánicas tales como por ejemplo dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, 1-efenamina o metilpiperidina.

Los compuestos según la invención pueden existir en formas estereoisómeras (enantiómeros, diastereómeros). Por tanto, la invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros como a sus mezclas respectivas. Estas mezclas de enantiómeros y diastereómeros pueden separarse de manera conocida en los componentes unitarios estereoisómeros.

En el contexto de la presente invención, los sustituyentes tienen en general los siguientes significados:

Alcoxilo C_{1}-C_{6} representa un resto alcoxilo de cadena lineal o ramificado con de 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, con especial preferencia 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes comprenden metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, terc-butoxilo, n-pentoxilo y n-hexoxilo.

Alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo representa un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con de 1 a 6, preferiblemente 1 a 4 y con especial preferencia 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes comprenden metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.

Alquilo C_{1}-C_{6} representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con de 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, con especial preferencia 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes comprenden metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo.

Acilo C_{1}-C_{6} representa un resto acilo de cadena lineal o ramificado con de 1 a 6, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes comprenden acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, pentilcarbonilo y hexilcarbonilo. Se prefieren acetilo y etilcarbonilo.

Cicloalquilo C_{3}-C_{8} representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Se mencionan preferiblemente: ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Acil(C_{1}-C_{6})amino representa un grupo amino con un sustituyente alcanoílo de cadena lineal o ramificado, que presenta de 1 a 6 átomos de carbono y está enlazado por el grupo carbonilo. Se prefiere un resto acilamino con de 1 a 2 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes comprenden formamido, acetamido, propionamido, n-butiramido y pivaloilamido.

Alquil(C_{1}-C_{6})amino representa un resto mono o dialquilamino de cadena lineal o ramificado con de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquilamino de cadena lineal o ramificado con de 1 a 4, con especial preferencia con de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes comprenden metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino y n-hexilamino, dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, diisopropilamino, di-t-butilamino, di-n-pentilamino, di-n-hexilamino, etilmetilamino, isopropilmetilamino, n-butiletilamino, n-hexil-i-pentilamino.

Hidroxialquilo C_{1}-C_{6} representa un resto hidroxialquilo de cadena lineal o ramificado con de 1 a 6 átomos de carbono, que está enlazado por el grupo alquilo. Se prefiere un resto hidroxialquilo de cadena lineal o ramificado con de 1 a 4, con especial preferencia con de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes comprenden hidroximetilo, hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, hidroxiisopropilo, hidroxilo-terc-butilo, 5-hidroxipentilo y 6-hidroxihe-
xilo.

Heterociclilo de 3 a 8 miembros representa un grupo cicloalquilo con de 3 a 8, preferiblemente 5 a 7 átomos de carbono, habiéndose sustituido hasta 2 átomos de carbono del anillo en el grupo cicloalquilo por un átomo de nitrógeno y/o un heteroátomo adicional seleccionado del grupo nitrógeno, oxígeno o azufre, y estando unido el resto por uno de los átomos de nitrógeno del anillo. A modo de ejemplo y preferiblemente se mencionan: pirazolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, perhidro-1,4-diazepin-1-ilo, morfolin-1-ilo, tiomorfolin-1-ilo, piperidin-1-ilo.

Heterociclilo de 3 a 10 miembros representa un grupo cicloalquilo mono o bicíclico con de 3 a 10, preferiblemente 5 a 8 átomos de carbono, habiéndose sustituido hasta 2 átomos de carbono del anillo en el grupo cicloalquilo por un átomo de nitrógeno y/o un heteroátomo adicional seleccionado del grupo nitrógeno, oxígeno o azufre, y estando unido el resto por uno de los átomos de nitrógeno del anillo. A modo de ejemplo y preferiblemente se mencionan: pirazolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, perhidro-1,4-diazepin-1-ilo, morfolin-1-ilo, tiomorfolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, aza-biciclo[3.2.0]heptilo, azabiciclo[3.2.1]heptilo, azabiciclo[3.2.2]heptilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, azabiciclo [3.2.2]
octilo.

Arilo C_{6}-C_{10} representa un resto carbocíclico, aromático mono o bicíclico por regla general con de 6 a 10 átomos de carbono de anillo. Ejemplos no limitantes comprenden fenilo y naftilo.

Aril(C_{6}-C_{10})carbonilo representa un resto arilcarbonilo mono o bicíclico por regla general con de 6 a 10 átomos de carbono de anillo. Ejemplos no limitantes comprenden fenilcarbonilo y naftilcarbonilo.

Heteroarilo de 5 a 10 miembros representa un resto mono o bicíclico aromático por regla general con de 5 a 10, preferiblemente 5 a 6 átomos de anillo y hasta 5, preferiblemente hasta 4 heteroátomos de anillo de la serie S, O y N. Ejemplos no limitantes comprenden tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo.

Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo, con especial preferencia flúor y cloro.

Si los restos en los compuestos según la invención dado el caso están sustituidos, entonces los restos pueden estar mono o polisustituidos de manera igual o diferente, siempre que no se indique lo contrario.

Se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que

R^{1}: significa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,

R^{2}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},

R^{3}: significa hidrógeno, halógeno, amino, hidroxilo o alquilo C_{1}-C_{4},

R^{4}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, que dado el caso está sustituido con un resto seleccionado del grupo de hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{3}, trifluorometilo, trifluorometoxilo,

R^{5}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o

R^{4} y R^{5} junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, significan un heterociclo de 5 a 6 miembros, que dado el caso está sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo de alquilo C_{1}-C_{6}, acilo C_{1}-C_{4}, oxo, tioxo,

R^{6}: significa (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1}-C_{4}, (iii) cicloalquilo C_{5}-C_{6}, (iv) fenilo, (v) heteroarilo de 5 a 6 miembros, estando sustituido (ii) dado el caso con fenilo y estando sustituidos (iv) y (v) dado el caso con hasta 3 restos seleccionados independientemente unos de los otros del grupo de alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, hidroxilo, cloro, flúor, ciano, alcoxilo C_{1}-C_{3}, acilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, alquil(C_{1}-C_{3})amino, acil(C_{1}-C_{3})amino, o

\newpage

R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, significan un heterociclo de 5 a 6 miembros, que dado el caso está sustituido con alquilo C_{1}-C_{3} o hidroxialquilo C_{1}-C_{3},

A: significa oxígeno, nitrógeno o azufre,

X: significa oxígeno y

el anillo B significa benzo o pirido, que dado el caso están sustituidos respectivamente con restos de la serie de cloro, flúor, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxilo C_{1}-C_{4},

así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

También se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que

R^{1}: significa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,

R^{2}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},

R^{4}: significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, que dado el caso está sustituido con un resto seleccionado del grupo de hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxilo C_{1}-C_{3}, trifluorometilo, trifluorometoxilo,

R^{5}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o

R^{6}: significa (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1}-C_{4}, (iii) cicloalquilo C_{5}-C_{6}, (iv) fenilo, (v) heteroarilo de 5 a 6 miembros, (vi) aril(C_{6}-C_{10})carbonilo, estando sustituido (ii) en cada caso con fenilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo o alcoxilo C_{1}-C_{3} y estando sustituidos (iv), (v) y (vi) dado el caso con hasta 3 restos seleccionados independientemente unos de los otros del grupo de alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros, hidroxilo, flúor, cloro, ciano, alcoxilo C_{1}-C_{3}, acilo C_{1}-C_{3}, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, alquil(C_{1}-C_{3})amino, acil(C_{1}-C_{3})amino, o

R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, significan un heterociclo de 3 a 10 miembros, que dado el caso está sustituido con alquilo C_{1}-C_{3} o hidroxialquilo C_{1}-C_{3},

A: significa oxígeno o azufre,

X: significa oxígeno,

así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

También se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que

R^{1}: significa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,

R^{2}: significa hidrógeno,

R^{3}: significa hidrógeno, cloro, flúor, amino o alquilo C_{1}-C_{3},

R^{4}: significa hidrógeno, metilo o etilo, estando sustituidos metilo y etilo dado el caso con un resto seleccionado del grupo de hidroxilo, metoxilo, etoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, o

R^{4} y R^{5} junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, significan un heterociclo de 5 a 6 miembros, que dado el caso está sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo de alquilo C_{1}-C_{3}, acilo C_{1}-C_{4}, oxo, tioxo,

R^{5}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3},

\newpage

R^{6}: significa (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1}-C_{4}, (iii) ciclopentilo, ciclohexilo, (iv) fenilo, (v) bencilo, (vi) fenetilo, estando sustituidos (iv) a (vi) dado el caso con hasta 3 restos seleccionados independientemente unos de los otros del grupo de hidroxilo, cloro, flúor, ciano, metoxilo, etoxilo, acilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, alquil(C_{1}-C_{3})amino,

A: significa oxígeno o azufre,

X: significa oxígeno y

el anillo B significa benzo, que dado el caso está sustituido con restos de la serie de cloro, flúor, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo C_{1}-C_{4}, metoxilo y etoxilo,

así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

También se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que

R^{1}: significa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,

R^{2} a R^{4} significan hidrógeno,

R^{5}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o

R^{4} y R^{5} junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, significan un heterociclo de 5 a 6 miembros, que dado el caso está sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo de alquilo C_{1}-C_{4}, acilo C_{1}-C_{4}, oxo, tioxo,

R^{6}: significa (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1}-C_{4}, (iii) cicloalquilo C_{5}-C_{6}, (iv) fenilo, (v) piridilo, (vi) aril(C_{6}-C_{10})carbonilo, estando sustituido (ii) dado el caso con fenilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo o alcoxilo C_{1}-C_{3} y estando sustituidos (iv), (v) y (vi) dado el caso con hasta 3 restos seleccionados independientemente unos de los otros del grupo de alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros, hidroxilo, flúor, cloro, ciano, alcoxilo C_{1}-C_{3}, acilo C_{1}-C_{3}, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, alquil(C_{1}-C_{3})amino, acilo(C_{1}-C_{3})amino, o

A: significa oxígeno o azufre,

X: significa oxígeno,

el anillo B significa benzo,

así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

También se prefieren compuestos de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

2

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{1} a R^{6}, A y X tienen los significados indicados anteriormente, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

También se prefieren compuestos de fórmula

3

También se prefieren compuestos de fórmula

4

en la que R^{1} a R^{6} tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

También se prefieren compuestos de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

5

\vskip1.000000\baselineskip

También se prefieren compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) en las que R^{1} a R^{6} tienen los significados indicados anteriormente y A y X representan oxígeno, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

También se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} significa (3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-2-ilo y R^{2} a R^{6}, A, X y el anillo B tienen los significados indicados anteriormente, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

También se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} significa hidrógeno y R^{1}, R^{3} a R^{6}, A, X y el anillo B tienen los significados indicados anteriormente, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

También se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} significa hidrógeno, flúor o metilo y R^{1}, R^{2}, R^{4} a R^{6}, A, X y el anillo B tienen los significados indicados anteriormente, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

También se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} significa hidrógeno, cloro o metilo y R^{1}, R^{2}, R^{4} a R^{6}, A, X y el anillo B tienen los significados indicados anteriormente, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} significa hidrógeno y R^{1}, R^{2}, R^{4} a R^{6}, A, X y el anillo B tienen los significados indicados anteriormente, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

También se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, que dado el caso está sustituido con un resto seleccionado del grupo de hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxilo y R^{1} a R^{3}, R^{5}, R^{6}, A, X y el anillo B tienen los significados indicados anteriormente, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} significa hidrógeno, metilo o etilo, estando sustituido metilo y etilo dado el caso con un resto seleccionado del grupo de hidroxilo, metoxilo, etoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo y R^{1} a R^{3}, R^{5}, R^{6}, A, X y el anillo B tienen los significados indicados anteriormente, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

También se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R^{5} significa hidrógeno y R^{1} a R^{4}, R^{6}, A, X y el anillo B tienen los significados indicados anteriormente, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

También se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que X significa un átomo de oxígeno y R^{1} a R^{6}, A y el anillo B tienen los significados indicados anteriormente, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

También se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que A significa un átomo de oxígeno y R^{1} a R^{6}, X y el anillo B tienen los significados indicados anteriormente, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

También se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que el anillo B significa benzo, que dado el caso está sustituido con de 1 a 3 restos de la serie halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo y alquilo C_{1}-C_{4}, y R^{1} a R^{6}, A y X tienen los significados indicados anteriormente, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

Se prefieren muy especialmente combinaciones de dos o más de los intervalos de preferencia indicados anteriormente.

La invención se refiere además a un procedimiento para la producción de los compuestos según la invención, según el cual se hacen reaccionar los compuestos de fórmula

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en la que

R^{1} a R^{4}, A y B tienen los significados mencionados anteriormente,

con compuestos de fórmula

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7

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en la que

X y R^{6} tienen los significados mencionados anteriormente,

y los compuestos (I) resultantes dado el caso con los correspondientes (a) disolventes y/o (b) bases o ácidos para dar sus solvatos, sales o solvatos de las sales.

La reacción puede realizarse en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, preferiblemente en un intervalo de temperatura desde 20ºC hasta 60ºC a presión normal.

Son disolventes inertes por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres tales como dietil éter, metil-terc-butil éter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil éter o dietilenglicoldimetil éter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, nitroalcanos tales como nitrometano, ésteres de ácidos carboxílicos tales como acetato de etilo, cetonas tales como acetona o 2-butanona, dado el caso amidas de ácidos carboxílicos N-alquiladas tales como dimetilformamida o dimetilacetamida, alquilsulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, nitrilos de ácidos carboxílicos tales como acetonitrilo o compuestos heteroaromáticos tales como piridina. Se prefieren dimetilformamida o tetrahidrofurano.

Las bases son por ejemplo hidróxidos alcalinos tales como hidróxido de sodio o de potasio, carbonatos e hidrogenocarbonatos alcalinos tales como carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio o de potasio, o amidas tales como diisopropilamida de litio, alquilaminas tales como trietilamina, diisopropiletilamina o DBU, preferiblemente diisopropiletilamina o trietilamina.

Puede realizarse la síntesis de los compuestos (I) según Satchell, Chem. Soc. Rev. 1975, 4, 231-250 o Glebova, Russ. Chem. Rev. 1985, 54, 249-261.

Puede realizarse la síntesis de los compuestos (II) según procedimientos conocidos a partir de los correspondientes precursores bromo o nitrosustituidos. De ese modo pueden formarse por ejemplo de los compuestos aromáticos bromosustituidos mediante reacciones catalizadas con paladio por ejemplo según J.P. Wolfe et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6367-6370.

El grupo nitro de los precursores nitrosustituidos puede reducirse mediante hidrogenación catalítica por ejemplo según Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press: New York, 1967 o Babler, Sarussi, Synth. Commun. 1981, 11, 925.

La invención se refiere además a un procedimiento para la producción de los compuestos de fórmula

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en la que

R^{1} a R^{3}, A y el anillo B tienen los significados mencionados anteriormente, e

Y: representa bromo, nitro o -NH(PG), representando PG un grupo protector de la función amino, por ejemplo terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo,

caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de fórmula

(V),R^{1}R^{2}NH

en la que R^{1} y R^{2} tienen los significados mencionados anteriormente, con un compuesto de fórmula

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en la que R^{3}, A y el anillo B tienen los significados mencionados anteriormente, y D representa hidroxilo, halógeno, mesiloxilo o isobutiloxicarboniloxilo, preferiblemente hidroxilo y cloro.

La reacción puede realizarse en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base y/o un producto de condensación, preferiblemente en un intervalo de temperatura desde 0ºC hasta 50ºC a presión normal.

Los disolventes inertes preferidos comprenden dioxano, dimetilformamida y cloruro de metileno.

Las bases son por ejemplo hidróxidos alcalinos tales como hidróxido de sodio o de potasio, carbonatos e hidrogenocarbonatos alcalinos tales como carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio o de potasio, o amidas tales como diisopropilamida de litio, alquilaminas tales como trietilamina, diisopropiletilamina o DBU, preferiblemente diisopropiletilamina o trietilamina y DBU.

Los productos de condensación en el sentido de la invención son por ejemplo carbodiimidas tales como por ejemplo N,N'-dietil-, N,N,'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida); compuestos carbonílicos tales como carbonildiimidazol; compuestos de 1,2-oxazolio tales como 3-sulfato de 2-etil-5-fenilo-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazolio; compuestos acilamino tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina; además anhídrido del ácido propanofosfónico, cloroformiato de isobutilo, cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tri(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra-metiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HATU), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), y sus mezclas.

Dado el caso puede ser ventajoso usar el producto de condensación en presencia de un nucleófilo auxiliar tal como por ejemplo 1-hidroxibenzotriazol (HOBt).

Se prefiere especialmente la combinación de clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y trietilamina en dimetilformamida o de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HATU) y diisopropiletilamina en dimetilformamida.

Los compuestos (V) y (VI) se conocen o pueden sintetizarse de manera análoga a los procedimientos conocidos a partir de los correspondientes eductos (véase por ejemplo "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Katritzki et al., editor; Elsevier, 1996). De ese modo pueden obtenerse por ejemplo ácidos benzotiofeno-2-carboxílicos sustituidos a partir de los 2-halobenzaldehídos sustituidos correspondientes mediante la reacción con el éster metílico del ácido mercaptoacético según A. J. Bridges et al., Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7499 y saponificación posterior del
éster:

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Esquema de síntesis 1

10

\quad: W = F, Cl, Br, NO_{2}

\quad: X^{2} = halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxilo C_{1}-C_{6}

Para la síntesis de los correspondientes piridoderivados pueden hacerse reaccionar 2-halobenzonitrilos con éster metílico del ácido mercaptoacético para dar los ésteres del ácido 3-aminobenzotiofeno-2-carboxílico:

Los ácidos benzofurano-2-carboxílico sustituidos son accesibles por ejemplo según D. Bogdal et al., Tetrahedron 2000, 56, 8769.

Los derivados de ácidos indol-2-carboxílicos pueden producirse según procedimientos conocidos: D. A. Allen, Synth. Commun. 1999, 29, 447; C. W. Holzapfel, C. Dwyer, Heterocycles 1998, 48, 1513; M. Akazome et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 3375.

El resto R^{3} puede insertarse por ejemplo mediante la reacción de manera adecuada de cetonas sustituidas con éster metílico del ácido mercaptoacético correspondientemente al esquema de síntesis 1 (J. A. Valderama, C. Valderama, Synth. Commun. 1997, 27, 2143). Otros procedimientos para la introducción de halógeno, amino o hidroxilo en esta posición se conocen en la bibliografía: W. N. Lok, A. D. Ward, Aust. J. Chem. 1978, 31, 605; W. Reid et al., Liebigs Ann. Chem. 1980, 1424; C. M. Bonnin et al., Aust. J. Chem. 1979, 32, 883; P. Martin, T. Winkler, Helv. Chim. Acta 1994, 77, 100; A. J. Bridges, H. Zhou, J. Heterocycl. Chem. 1997, 34, 1163; J. R. Beck, J. Org. Chem. 1973, 38, 4086; T. K. Shkintova et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4973.

Para la síntesis de los correspondientes piridoderivados es posible una reacción partiendo de 2-halobenzonitrilos con éster metílico del ácido mercaptoacético para dar ésteres del ácido 3-amino-benzotiofeno-2-carboxílico:

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Esquema de síntesis 2

11

El átomo de nitrógeno dibujado en el anillo puede sustituir en una de las posiciones 1 a 4 en el compuesto aromático a un grupo CH.

La función amino puede eliminarse mediante diazotación. Posteriormente puede saponificarse el éster para dar el compuesto objetivo.

Los procedimientos descritos anteriormente pueden explicarse a modo de ejemplo mediante el siguiente esquema de fórmulas:

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La modificación de la última etapa según el esquema siguiente permite la formación de ureas trisustituidas, pudiendo formar R^{5} y R^{6} con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, un heterociclo.

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Además pueden obtenerse ureas sustituidas de manera asimétrica también mediante el uso de derivados de fosgeno adecuados, tales como por ejemplo cloroformiato de p-nitrofenilo (véase: N. Choy et al., Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 173), partiendo de aminas sustituidas de manera diferente.

Los compuestos según la invención son adecuados para el uso como fármacos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades en animales y seres humanos.

Actúan como agonistas de \alpha7-nAChR y muestran un espectro de acción farmacológico valioso, no previsible.

Los compuestos según la invención, debido a sus propiedades farmacológicas pueden utilizarse solos o en combinación con otros principios activos para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, especialmente de la enfermedad de Alzheimer. Por su acción selectiva como agonistas de \alpha7-nAChR son adecuados especialmente para la mejora de la percepción, capacidad de concentración, capacidad de aprendizaje o memoria, especialmente tras trastornos cognitivos, tales como aparecen por ejemplo en el caso de "deficiencia cognitiva leve", trastornos de la memoria y del aprendizaje asociados a la edad, pérdidas de memoria asociadas a la edad, demencia vascular, traumatismo craneoencefálico, apoplejía, demencia, que aparece tras apoplejías ("demencia posterior a accidente cerebrovascular"), traumatismo craneoencefálico postraumático, trastornos de la concentración en general, trastornos de la concentración en niños con problemas de aprendizaje o de memoria, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, enfermedad de Alzheimer, demencia con corpúsculos de Lewy, demencia con degeneración de los lóbulos frontales del cerebro incluyendo el síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia por enfermedad de Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, esquizofrenia, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff.

Los compuestos según la invención pueden utilizarse solos o en combinación con otros principios activos para la profilaxis y tratamiento de dolores crónicos y/o agudos (para una clasificación véase "Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2ª edición, Meskey y Begduk, editor; IASP-Press, Seattle, 1994), especialmente para el tratamiento de dolores inducidos por cáncer y dolores neuropáticos crónicos, tales como por ejemplo en caso de neuropatía diabética, neuralgia posherpética, daños neuronales periféricos, dolor central (por ejemplo como consecuencia de isquemia cerebral) y neuralgia trigeminal y otros dolores crónicos, tales como por ejemplo lumbago, dolor de espalda (dolor de la espalda inferior) o dolores reumáticos. Además estos principios activos también son adecuados para el tratamiento de dolores agudos primarios de cualquier origen y de los estados de dolor secundarios resultantes de estos así como para el tratamiento de estados de dolor crónicos, en su momento agudos. Los compuestos según la invención pueden utilizarse solos o en combinación con otros principios activos para el tratamiento de la esquizofrenia.

La acción in vitro de los compuestos según la invención puede mostrarse en los siguientes ensayos:

1. Determinación de la afinidad de sustancias de prueba por \alpha7-nAChR inhibiendo la unión de [^{3}H]metil-licaconitina a membranas de cerebro de ratas

La prueba de unión de [^{3}H]-metil-licaconitina es una modificación del procedimiento descrito por Davies et al. en Neuropharmacol. 1999, 38, 679-690.

Se homogeneiza tejido de cerebro de ratas (hipocampo o cerebro total) en tampón de homogeneización acuoso (sacarosa 0,32 M, al 10% p/v en agua, EDTA 1 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 0,1 mM, NaN_{3}, al 0,01% (p/v) pH 7,4, 4ºC) a 600 rpm en un homogeneizador de vidrio. Se centrifuga (1000 x g, 4ºC, 10 min.) el homogeneizado y se retira el sobrenadante. Se vuelve a suspender el sedimento (20% p/v) y se centrifuga (1000 x g, 4ºC, 10 min.) la suspensión. Se purifican los dos sobrenadantes y se centrifugan (15.000 x g, 4ºC, 30 min.). El sedimento así obtenido se denomina fracción P2.

Se suspende dos veces el sedimento P2 en tampón de unión (Tris-HCl 50 mM, MgCl_{2} 1 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM, pH 7,4) y se centrifuga (15.000 x g, 4ºC, 30 min.) la suspensión.

Se resuspende el residuo en tampón de unión hasta una concentración de 4 mg/ml y se incuba en un volumen de 250 \mul (cantidad de proteína de membrana 0,4 mg) en presencia de [^{3}H]-metil-licaconitina 2 nM, BSA (albúmina de suero bovino) al 0,1% (p/v) y distintas concentraciones de la sustancia de prueba, durante 60 min. a 21ºC.

Posteriormente se incuba en presencia de \alpha-bungarotoxina 1 \muM o nicotina 100 \muM o MLA (metil-licaconitina) 10 \muM. Se finaliza la incubación mediante la adición de 4 ml de PBS (Na_{2}HPO_{4} 20 mM, KH_{2}PO_{4} 5 mM, NaCl 150 mM, pH 7,4, 4ºC) y filtración por medio de filtros de fibra de vidrio de tipo A/E (Gelman Sciences), que se habían colocado previamente durante 3 h en polietilenimina (PEI) al 0,3% (v/v). Se lavan los filtros dos veces con 4 ml de PBS (4ºC), y se determina la radiactividad asociada mediante medición por centelleo. Todas las pruebas se realizan como determinaciones triples. A partir del valor CI_{50} de los compuestos (concentración de la sustancia de prueba, en la que se eliminan el 50% del ligandos unido al receptor), la constante de disociación K_{D} y la concentración L de [^{3}H]-metil-licaconitina, se determinó la constante de disociación K_{i} de la sustancia de prueba según la ecuación K_{i} = CI_{50}/(1+L/K_{D}).

En lugar de [^{3}H]-metil-licaconitina pueden utilizarse también otros radioligandos selectivos a \alpha7-nAChR tales como por ejemplo [^{125}I]-\alpha-bungarotoxina o radioligandos de nAChR no selectivos junto con inhibidores de otros nAChR.

Los datos de acción in vitro para los compuestos según la invención presentan un valor de K_{i} de < 300 nM. Los datos de acción in vitro representativos para los compuestos según la invención se dan en la tabla A:

TABLA A

14

La prueba descrita a continuación muestra que los compuestos según la invención presentan una afinidad sólo débil por los receptores 5-HT_{3} y por consiguiente actúan selectivamente sobre \alpha7-nAChR.

2. Determinación de la afinidad de las sustancias de prueba por los receptores 5-HT_{3} mediante la inhibición de la unión a [^{3}H]GR65630

Se diluyen las membranas de las células HEK293, que expresan receptores 5-HT_{3} humanos recombinantes (RB-HS3, Receptor Biology, Inc., MD, EE.UU.), según las indicaciones del fabricante en tampón de incubación (Tris-Base 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM, EDTA 0,5 mM, ácido ascórbico al 0,1% (p/v), pargilina 10 \muM y se incuban en un volumen de 200 \mul (cantidad de proteína de membrana 3 \mug) durante 60 min. a 21ºC en presencia de 0,5 nM del radioligando [^{3}H]-GR65630 selectivo para el receptor 5HT_{3} (NET 1011, Du Pont) y distintas concentraciones de la sustancia de prueba. Se determina la unión inespecífica mediante la incubación en presencia de 5-HT (5-hidroxitriptamina) 100 \muM. Se finaliza la incubación mediante la filtración por medio de filtros de fibra de vidrio de tipo A/E (Gelman Sciences) o filtros GF/B (Whatman), que se colocaron al menos 1 antes en polietilenimina (PEI) al 0,3% (v/v). Se lavan los filtros tres veces con 3 ml de tampón de lavado (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4; 4ºC) y se determina la radiactividad asociada mediante la medición del centelleo. Todas las pruebas se realizan en determinaciones por triplicado. A partir del valor CI_{50} de los compuestos (concentración de la sustancia de prueba a la que se desplaza el 50% del ligando unido al receptor), de la constante de disociación K_{D} y de la concentración L de [^{3}H]GR65630, se determina la constante de disociación K_{i} (K_{i} = CI_{50}/(1+L/K_{D})) de la sustancia de prueba.

TABLA B

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La idoneidad de los compuestos según la invención para el tratamiento de trastornos cognitivos puede mostrarse en el siguiente modelo animal:

3. Prueba de reconocimiento de objetos

La prueba de reconocimiento de objetos es una prueba de memoria. Mide la capacidad de ratas (y ratones) para diferenciar objetos conocidos y desconocidos.

La prueba está descrita por Blokland et al., NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; A. Ennaceur et al,. Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; A. Ennaceur et al., Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; y Prickaerts et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136.

En un primer paso se confronta una rata en una cámara de observación más grande por lo demás vacía, con dos objetos idénticos. La rata examinó ampliamente los dos objetos, es decir los olisqueó y tocó. En un segundo paso, tras un tiempo de espera de 24 horas, se puso la rata de nuevo en la cámara de observación. Ahora se sustituyó uno de los objetos conocidos por un objeto desconocido nuevo. Cuando una rata reconoce el objeto conocido, examina sobre todo el objeto desconocido. Sin embargo, tras 24 horas una rata ha olvidado normalmente qué objeto ha examinado ya en el primer pasaje y por tanto inspecciona intensamente ambos objetos por igual. La administración de una sustancia con acción que mejora la memoria y el aprendizaje puede conducir a que una rata reconozca el objeto ya observado 24 horas antes en el primer paso. Entonces examina el objeto desconocido nuevo más detalladamente que el ya conocido. Esta memoria se expresa en un índice de discriminación. Un índice de discriminación de cero significa que la rata examina ambos objetos, el antiguo y el nuevo, durante el mismo tiempo; es decir no ha reconocido el objeto antiguo y reacciona sobre ambos objetos como si fueran nuevos. Un índice de discriminación mayor que cero significa que la rata inspecciona el nuevo objeto durante más tiempo que el antiguo; es decir la rata ha reconocido el objeto
antiguo.

4. Prueba de reconocimiento social

La prueba de reconocimiento social es una prueba para probar la acción que mejora la memoria o el aprendizaje de las sustancias de prueba.

Las ratas adultas, que permanecen en grupos, se colocan en jaulas de prueba por separado 30 minutos antes del inicio de la prueba. Cuatro minutos antes del inicio de la prueba se lleva al animal sometido a prueba a una caja de observación. Tras este tiempo de adaptación se coloca un animal más joven con respecto al animal sometido a prueba y se mide durante de 2 minutos el tiempo que el animal adulto examina al animal joven (ensayo 1). Se miden todos los comportamientos claramente dirigidos al animal joven, es decir inspección ano-genital, seguimiento así como cuidado del pelo, en los que el animal mayor tiene una separación de 1 cm como máximo con el animal joven. Después se saca el animal joven y se deja el adulto en su jaula de prueba (a las 24 horas de retención se vuelve a colocar el animal en su jaula doméstica). Antes o después de la primera prueba se trata al animal sometido a prueba adulto con la sustancia de prueba. Según el momento del tratamiento, la sustancia puede influir en el aprendizaje o el almacenamiento de información en relación al animal joven. Tras un periodo fijado (retención) se repite la prueba (ensayo 2). Cuanto mayor sea la diferencia entre los tiempos de investigación determinados en los ensayos 1 y 2, mejor ha recordado el animal adulto al joven.

Los nuevos principios activos pueden transferirse a las formulaciones habituales de manera conocida, tales como comprimidos, grageas, pastillas, productos granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y disoluciones, usando vehículos o disolventes adecuados farmacéuticamente, no tóxicos, inertes. A este respecto, el compuesto terapéuticamente eficaz debe estar presente en cada caso en una concentración desde aproximadamente el 0,5% en peso hasta el 90% en peso de la mezcla total, es decir en cantidades que son suficientes para conseguir el margen de dosificación dado.

Las formulaciones se producen por ejemplo diluyendo los principios activos con disolventes y/o vehículos, dado el caso usando emulsionantes y/o dispersantes, pudiendo usarse por ejemplo en caso de utilizar agua como diluyente dado el caso disolventes orgánicos como agentes auxiliares de la disolución.

La administración se realiza de manera habitual, preferiblemente por vía oral, por vía transdérmica o por vía parenteral, especialmente por vía perlingual o por vía intravenosa. Sin embargo puede realizarse también por inhalación a través de la boca o la nariz, por ejemplo con ayuda de un pulverizador, o por vía tópica, a través de la piel.

En general ha resultado ser ventajoso administrar cantidades desde aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal hasta 10 mg/kg de peso corporal, en el caso de administración por vía oral preferiblemente desde aproximadamente 0,005 mg/kg de peso corporal hasta 3 mg/kg de peso corporal para conseguir resultados más eficaces.

Aún así puede ser necesario dado el caso desviarse de las cantidades mencionadas, y concretamente en dependencia del peso corporal o del tipo de vía de aplicación, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de su formulación y del momento o intervalo, en el que se realiza la administración. Así puede ser suficiente en algunos casos pasar con menos de la cantidad mínima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos debe sobrepasarse el límite superior mencionado. En el caso de la administración de cantidades mayores puede ser recomendable distribuirlas en varias administraciones únicas a lo largo del día.

A menos que se indique lo contrario, todos los datos de cantidad se refieren a porcentajes en peso. Las proporciones de disolventes, las proporciones de diluyentes y los datos de concentración de disoluciones líquido/líquido se refieren en cada caso al volumen. El dato "p/v" significa "peso/volumen". De ese modo significa por ejemplo "al 10% p/v": 100 ml de disolución o suspensión contienen 10 g de sustancia.

Abreviaturas

BINAP: 2,2'-bis-(difenilofosfino)-1,1'-binaftilo

DAD: detector por red de diodos

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfóxido

d. t.: del teórico

EDTA: ácido etilendiaminotetraacético

eq.: equivalente

ESI: ionización por electropulverización (en EM)

HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HOBt: 1-hidroxi-1H-benzotriazol x H_{2}O

HPLC: cromatografía líquida de alta resolución/alta presión

LC-EM: cromatografía líquida con espectroscopia de masas acoplada

EM: espectroscopia de masas

RMN: espectroscopia de resonancia nuclear

PBS: solución salina tamponada con fosfato

Pd_{2} (dba)_{3}: Tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio(0)

TA: temperatura ambiente (20ºC)

t_{R}: tiempo de retención (en HPLC)

TBTU: tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

THF: tetrahidrofurano

Tris: tris-(hidroximetil)-aminometano

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Procedimiento HPLC

Aparato: HP 1100 con detección DAD; columnas: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; eluyente: A = 5 ml de HClO_{4}/l de H_{2}O, B = acetonitrilo; gradiente: 0 min. 2% de B, 0,5 min. 2% de B, 4,5 min. 90% de B, 6,5 min. 90% de B; flujo: 0,75 ml/min.; temperatura: 30ºC; detección: UV 210 nm.

Procedimiento LC-EM

Aparato: Micromass Platform LCZ, HP1100; columnas: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A: agua + 0,05% de ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min. 90% de A \rightarrow 4,0 min. 10% de A \rightarrow 6,0 min. 10% de A; horno: 40ºC; flujo: 0,5 ml/min.; detección UV: 208-400 nm.

Protocolo de trabajo A general Síntesis de ácidos 1-benzotiofeno-2-carboxílicos

16

Se mezcla el correspondiente éster metílico del ácido 1-benzotiofeno-2-carboxílico con una mezcla a partes iguales de THF y disolución acuosa de hidróxido de potasio 2 N (disolución 0,28-0,47 M). Se deja agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se elimina el THF a presión reducida y se pone ácida la mezcla de reacción acuosa con ácido clorhídrico concentrado. Se filtra por succión el precipitado producido y se seca a vacío a 40ºC.

Protocolo de trabajo B general Enlace amida entre 3-quinuclidinamina y ácidos 2-benzotiofeno-carboxílico

Se agitan 1,0 eq. del clorhidrato de 3-quinuclidinamina enantiomérico correspondiente, 1,0 eq. del ácido carboxílico y 1,2 eq. de HATU a 0ºC en DMF tras la adición de 1,2 eq. de N,N-diisopropiletilamina durante 30 min. Después se añaden 2,4 eq. adicionales de N,N-diisopropiletilamina y se agita posteriormente la mezcla a TA durante la noche.

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Compuestos de partida

Ejemplo 1A

Éster metílico del ácido 7-bromo-1-benzotiofeno-2-carboxílico

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17

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Bajo atmósfera de argón se disponen 8,2 g (205,7 mmol) de hidruro de sodio (al 60% en aceite de parafina) en 300 ml de DMSO absoluto. A temperatura ambiente se añaden gota a gota lentamente 16,0 g (150,9 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético a la mezcla de reacción y se deja agitar hasta que finalice la generación de hidrógeno (aproximadamente 15 min.) a temperatura ambiente. Se añade a temperatura ambiente una disolución de 27,8 g (137,1 mmol) de 3-bromo-2-fluorobenzaldehído en 50 ml de DMSO absoluto a la mezcla de reacción. Se agita ésta hasta que finaliza la reacción y posteriormente se vierte en agua helada. Se filtra por succión el precipitado producido y se seca durante la noche a vacío a 40ºC. Se obtienen 20,57 g de una mezcla del compuesto del título y del ácido correspondiente (aproximadamente 1:1).

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Ejemplo 2A

Éster metílico del ácido 6-bromo-1-benzotiofeno-2-carboxílico

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18

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Bajo atmósfera de argón se disponen 1,93 g (48,3 mmol) de hidruro de sodio (al 60% en aceite de parafina) en 60 ml de DMSO absoluto. A temperatura ambiente se añaden gota a gota lentamente 3,76 g (35,5 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético a la mezcla de reacción y se deja agitar hasta que finalice la generación de hidrógeno (aproximadamente 15 min.) a temperatura ambiente. Se añade a temperatura ambiente una disolución de 6,54 g (32,2 mmol) de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído y 15 ml de DMSO absoluto a la mezcla de reacción. Se agita ésta hasta que finaliza la reacción y posteriormente se vierte en agua helada. Se filtra por succión el precipitado producido y se seca durante la noche a vacío a 40ºC. Se obtienen 4,06 g (46,4% d.Th) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (200,1 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 8,42 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H)

HPLC: t_{R} = 5,3 min.

EM (ESIpos): m/z = 270 (M^{+}), 288 (M+NH_{4})^{+}, 305 (M+N_{2}H_{7})^{+}

Ejemplo 3A

Éster metílico del ácido 6-nitro-1-benzotiofeno-2-carboxílico

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19

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En 6 ml de DMSO se disuelven sucesivamente 2 g (10,2 mmol) de 2,4-dinitrobenzaldehído, 1,08 g (10,2 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético y 2,84 ml (20,4 mmol) de trietilamina. Se calienta la disolución de reacción durante 1 h hasta 80ºC y después se añade en 200 ml de agua helada. Se extrae varias veces con diclorometano. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas purificadas y se concentran a vacío. La cromatografía (eluyente: diclorometano) en gel de sílice produjo 1,12 g (46,1% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 8,80 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 3,99 (s, 3H)

HPLC: t_{R} = 4,7 min.

EM (ESIpos): m/z = 255 (M+NH_{4})^{+}

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Ejemplo 4A

Ácido 6-bromo-1-benzotiofeno-2-carboxílico

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20

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A partir de 4,0 g (14,8 mmol) de éster metílico del ácido 6-bromo-1-benzotiofeno-2-carboxílico se obtienen de manera correspondiente a la etapa de trabajo A general, 3,55 g (93,5% d. Th.) del producto deseado.

RMN de ^{1}H (400,1 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 13,48 (s, 1H, a), 8,38 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,63 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 4,5 min.

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Ejemplo 5A

Ácido 7-bromo-1-benzotiofeno-2-carboxílico

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21

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A partir de 10,0 g (36,9 mmol) de éster metílico del ácido 7-bromo-1-benzotiofeno-2-carboxílico se obtienen de manera correspondiente a la etapa de trabajo A general, 8,99 g (91,0% d. Th.) del producto deseado.

RMN de ^{1}H (200,1 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 13,76 (s, 1H, a), 8,28 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H)

HPLC: 99,1%, t_{R} = 4,4 min.

Ejemplo 6A

Ácido 6-nitro-1-benzotiofeno-2-carboxílico

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22

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A partir de 1,4 g (5,90 mmol) de éster metílico del ácido 6-nitro-1-benzotiofeno-2-carboxílico se obtienen de manera correspondiente a la etapa de trabajo A general, 1,20 g (91,4% d. Th.) del producto deseado.

RMN de ^{1}H (200,1 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 8,91 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,69 (s, 1H)

HPLC: t_{R} = 4,1 min.

EM (ESIpos): m/z = 241 (M+NH_{4})^{+}

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Ejemplo 7A

Ácido 6-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-1-benzotiofeno-2-carboxílico

23

Se agitan 400 mg (2,07 mmol) de ácido 6-amino-1-benzotiofeno-2-carboxílico y 1,36 g (6,21 mmol) de éster di-terc-butílico del ácido pirocarbónico en una mezcla de 5 ml de dioxano y 10 ml de disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio 1 N, durante 18 h a temperatura ambiente. Se ajusta la disolución con disolución acuosa de ácido cítrico al 10% hasta pH 5-6 y se extrae cuatro veces con éster etílico del ácido acético. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas purificadas y se concentran. Se somete el residuo a cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol). Se obtienen 214 mg (30% d. Th.) del compuesto del título.

EM (ESIpos): m/z = 316 (M+Na)^{+}

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Ejemplo 8A

Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-bromo-1-benzotiofeno-2-carboxamida

24

Se hacen reaccionar 903,8 mg (3,52 mmol) de ácido 7-bromo-1-benzotiofeno-2-carboxílico, 700,0 mg (3,52 mmol) de diclorhidrato de R-aminoquinuclidina, 1604,0 mg (4,22 mmol) de HATU, 1635,7 mg (12,66 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 7,0 ml de DMF según la etapa previa de trabajo B general. Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla 1:1 de HCl 4 M en dioxano y ácido clorhídrico 1 N, se concentra posteriormente y se seca a alto vacío. Se obtienen 1087 mg (77% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (200,1 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 10,01 (s, 1H, a), 9,15 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,43 (dd, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,80-3,10 (m, 6H), 2,22 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,78 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 4,1 min.

EM (ESIpos): m/z = 367 (M+H, ^{81}Br)^{+}, 365 (M+H, ^{79}Br)^{+}

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Ejemplo 9A

Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-bromo-1-benzotiofeno-2-carboxamida

25

Se hacen reaccionar 900,0 mg (3,50 mmol) de ácido 4-bromo-1-benzotiofeno-2-carboxílico, 697,0 mg (3,50 mmol) de diclorhidrato de R-aminoquinuclidina, 1597,1 mg (4,20 mmol) de HATU, 1628,7 mg (12,60 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 8,0 ml de DMF según la etapa previa de trabajo B general. Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla 1:1 de HCl 4 M en dioxano y ácido clorhídrico 1 N y se concentra posteriormente. La recristalización en metanol/etanol (1:10) da 594 mg (42,1% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (300,1 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 9,81 (s, 1H, a), 8,76 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,51-2,93 (m, 6H), 2,12-1,92 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,58 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 4,1 min.

EM (ESIpos): m/z = 366 (M, ^{81}Br)^{+}, 364 (M, ^{79}Br)^{+}

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Ejemplo 10A

Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-nitro-1-benzotiofeno-2-carboxamida

26

Se hacen reaccionar 290,0 mg (1,30 mmol) de ácido 6-nitro-1-benzotiofeno-2-carboxílico, 258,7 mg (1,30 mmol) de diclorhidrato de R-aminoquinuclidina, 592,8 mg (1,56 mmol) de HATU, 604,5 mg (4,68 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la etapa previa de trabajo B general. Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa, se mezcla con ácido clorhídrico 1 N y se concentra posteriormente. La recristalización en isopropanol da 297 mg (62,1% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD-d_{4}): \delta= 8,95 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,52-3,22 (m, 5H), 2,40 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,98 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 3,8 min.

EM (ESIpos): m/z = 332 (M+H)^{+},

Ejemplo 11A

Diclorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-amino-1-benzotiofeno-2-carboxamida

27

Se añaden 87 mg (0,22 mmol) de clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-bromo-1-benzotiofeno-2-carboxamida, 47,1 mg (0,26 mmol) de benzofenona-imina, 12,1 mg (0,02 mmol) de rac-BINAP, 45,8 mg (0,48 mmol) de terc-butilato de sodio y 6,0 mg (0,01 mmol) de Pd_{2}(dba)_{3} bajo argón en un matraz calentado. Se adicionan 1,5 ml de tolueno, y se calienta la mezcla de reacción hasta 80ºC. Tras 30 min. se adicionan 0,5 ml de THF y tras 6 h, 6,0 mg adicionales (0,01 mmol) de Pd_{2}(dba)_{3}. Tras otras 6 h se realiza una filtración (filtro de 0,45 \mum) y posteriormente una purificación por medio de HPLC preparativa. El aducto de benzofenona-imina producido se disuelve en una mezcla 1:1 de THF y metanol con adición de ácido clorhídrico al 20% en volumen. Tras 1 h a temperatura ambiente se concentra la mezcla de reacción. Se disuelve con acetonitrilo la sustancia sólida producida y se filtra. Tras el secado a alto vacío se obtienen 17 mg (21% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (400,1 MHz, D_{2}O): \delta= 8,11 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,52-3,30 (m, 5H), 2,44 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 2,00 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 2,9 min.

EM (ESIpos): m/z = 302 (M+H)^{+}

Ejemplo 12A

Diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida

28

Procedimiento A)

Se hacen reaccionar 15 mg (0,05 mmol) de ácido 6-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-1-benzotiofeno-2-carboxílico, 10,2 mg (0,05 mmol) de diclorhidrato de R-aminoquinuclidina, 21,4 mg (0,06 mmol) de HATU, 21,8 mg (0,17 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 1 ml de DMF según la etapa previa de trabajo B general. Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se mezcla el producto con 5 ml de HCl 4 M en dioxano y se agita durante 30 min. a temperatura ambiente. Se concentra y se seca a alto vacío. Se obtienen 17 mg (98% d. Th.) del compuesto del título.

Procedimiento B)

Se suspenden 247 mg (0,67 mmol) de clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-nitro-1-benzotiofeno-2-carboxamida en 1,6 ml de ácido clorhídrico 1 N y 4,3 ml de metanol y se mezcla bajo argón con 25,6 mg de paladio sobre carbón (al 5%). Bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal) se agita durante 2 h. Se filtra el contenido del matraz a través de tierra de infusorios y se concentra a vacío hasta sequedad. Se obtienen 241 mg (95,6% d. Th.) del compuesto del título.

Procedimiento C)

A una mezcla de 730 mg (1,76 mmol) de clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida, 638,9 mg (3,53 mmol) de benzofenona-imina, 109,8 mg (0,18 mmol) de rac-BINAP, 508,2 mg (5,29 mmol) de terc-butilato de sodio y 161,4 mg (0,18 mmol) de Pd_{2}(dba)_{3} se adicionan 10 ml de una mezcla 1:1 de THF y tolueno y se calienta la mezcla de reacción durante la noche hasta 85ºC. Se concentra el contenido del matraz hasta aproximadamente 7 ml y se purifica por medio de HPLC preparativa. Se disuelve el aducto de benzofenona-imina producido en una mezcla de 5 ml de metanol y 3 ml de ácido clorhídrico 1 N y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Tras concentrar la disolución se realiza una recristalización en metanol/dietil éter así como otra purificación por medio de HPLC preparativa. Se mezclan las fracciones de producto con ácido clorhídrico 1 N. Tras concentrar y secar a alto vacío se obtienen 67 mg (10,1% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (400,1 MHz, D_{2}O): \delta= 7,95 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,80-3,69 (m, 2H), 3,40-3,18 (m, 4H), 2,32 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,89 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 2,7 min.

EM (ESIpos): m/z = 302 (M+H)^{+}

Ejemplo 13A

2-(Hidroximetil)-5-nitrofenol

29

Se disponen 10,0 g (54,6 mmol) de ácido 4-nitrosalicílico en 100 ml de THF. Con refrigeración se mezcla con 109 ml de complejo borano-THF 1 M y se deja agitar posteriormente durante la noche a temperatura ambiente. Se concentra y se filtra por succión el precipitado. Se disuelve la sustancia sólida en éster etílico del ácido acético y se seca sobre sulfato de magnesio. Tras concentrar y secar a alto vacío se sigue transformando directamente el compuesto del título.

LC-EM (ESIpos): m/z = 169 (M^{+})

Ejemplo 14A

2-Hidroxi-4-nitrobenzaldehído

30

Se calientan 6,0 g (35,5 mmol) de 2-(hidroximetil)-5-nitrofenol y 3,1 g (35,5 mmol) de óxido de manganeso (IV) activado en 100 ml de cloroformo durante 20 h a reflujo. Se filtra a través de tierra de infusorios, se concentra y se seca a alto vacío. Se sigue transformando directamente el compuesto del título.

EM (ESIpos): m/z =167 (M^{+})

Ejemplo 15A

Ácido 6-nitro-1-benzofurano-2-carboxílico

31

Se mezclan previamente 5,8 g (34,7 mmol) de 2-hidroxi-4-nitrobenzaldehído, 1,28 g (3,5 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio y 19,2 g (138,8 mmol) de carbonato de potasio, se mezclan con 7,9 g (72,9 mmol) de éster metílico del ácido cloroacético y se calienta durante 12 h hasta 130ºC. Se adicionan 100 ml de THF y con refrigeración se añaden 11,7 g (208,2 mmol) de hidróxido de potasio. Tras la adicción de 100 ml de agua se agita durante 20 h a temperatura ambiente. Se ajusta el valor de pH por medio de ácido clorhídrico concentrado hasta pH 1. Se extrae con éster etílico del ácido acético. Se lava la fase orgánica con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Tras la adición de gel de sílice se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: tolueno/metanol/ácido acético). Tras concentrar las fracciones de producto y secar a vacío se obtienen 1,31 g (18,2% d. Th.) del compuesto del
título.

HPLC: t_{R} = 3,8 min.

EM (ESIpos): m/z = 225 (M+NH_{4})^{+}

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Ejemplo 16A

N-[(3R)-1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il]-6-nitro-1-benzofurano-2-carboxamida

32

Se hacen reaccionar 1,3 g (5,02 mmol) de ácido 6-nitro-1-benzofurano-2-carboxílico, 1,0 g (5,02 mmol) de diclorhidrato de R-aminoquinuclidina, 2,29 g (6,02 mmol) de HATU, 2,34 g (18,07 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 10 ml de DMF según la etapa previa de trabajo B general. Se concentra a vacío, se extrae con solución de sosa cáustica 1 N y con éster etílico del ácido acético, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra, y se disuelve el residuo en metanol. Se mezcla con una resina de intercambio iónico Dowex 50WX2-200 y se concentra en un rotavapor durante 1 h. Se lava la resina sucesivamente con metanol, DMF, metanol, THF, metanol, diclorometano, metanol y trietilamina al 10% en metanol. Se reduce la fracción de producto. Se obtienen 1,75 g (99% d. Th.) del compuesto del título.

HPLC: t_{R} = 3,6 min.

EM (ESIpos): m/z = 316 (M+H)^{+}

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Ejemplo 17A

6-Amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzofurano-2-carboxamida

33

Se disuelven 1,55 g (4,92 mmol) de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-nitro-1-benzofurano-2-carboxamida en 15 ml de una disolución de cloruro de estaño (II) 2 M en DMF y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se mezcla con una resina de intercambio iónico Dowex 50WX2-200 y se concentra en un rotavapor durante 1 h. Se lava la resina sucesivamente con agua, DMF, metanol, diclorometano, metanol y trietilamina al 10% en metanol. Se concentra la fracción de producto y se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol/trietilamina). Tras concentrar a vacío se obtienen 642,8 mg (45,8% d. Th.) del compuesto del título.

HPLC: t_{R} = 2,6 min.

EM (ESIpos): m/z = 286 (M+H)^{+}.

Ejemplos de realización

Ejemplo 1

Clorhidrato de 6-[(anilinocarbonil)amino]-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida

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34

\vskip1.000000\baselineskip

Se mezcla una disolución de 80 mg (0,21 mmol) de diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida en 4 ml de THF con 59,6 \mul (0,43 mmol) de trietilamina y 50,9 mg (0,43 mmol) de isocianato de fenilo. Tras 16 h a temperatura ambiente se purifica la mezcla de reacción por medio de HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto concentrada en una mezcla de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N (5:1), se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 35 mg (35,8% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta= 8,21 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,03 (dd, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,52-3,20 (m, 5H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,96 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 3,9 min.

EM (ESIpos): m/z = 421 (M+H)^{+} (base libre).

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Ejemplo 2

Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(4-clorofenil)-amino]-carbonil}-amino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida

35

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Se mezcla una disolución de 40 mg (0,11 mmol) de diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida en 2 ml de THF con 29,8 \mul (0,21 mmol) de trietilamina y 32,8 mg (0,21 mmol) de isocianato de 4-clorofenilo. Tras 16 h a temperatura ambiente se concentra a vacío. Se disuelve el residuo en una mezcla 1:1 de agua y acetonitrilo y se purifica por medio de HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto concentrada en una mezcla de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N (5:1), se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 29 mg (55,2% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta= 8,21 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,52-3,12 (m, 5H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,96 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 4,1 min.

EM (ESIpos): m/z = 455 (M+H)^{+} (base libre).

Ejemplo 3

Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(2-metoxifenil)-amino]-carbonil}-amino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida

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36

\vskip1.000000\baselineskip

Se mezcla una disolución de 80 mg (0,21 mmol) de diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida en 4 ml de THF con 59,6 \mul (0,43 mmol) de trietilamina y 63,8 mg (0,43 mmol) de isocianato de 2-metoxifenilo. Tras 16 h a temperatura ambiente se purifica por medio de HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto concentrada en una mezcla de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N (5:1), se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 10 mg (9,6% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta= 8,23 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,42-3,25 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,96 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 4,0 min.

EM (ESIpos): m/z = 451 (M+H)^{+} (base libre).

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Ejemplo 4

Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(4-metoxifenil)-amino]-carbonil}-amino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida

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37

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Se mezcla una disolución de 80 mg (0,21 mmol) de diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida en 4 ml de THF con 59,6 \mul (0,43 mmol) de trietilamina y 63,8 mg (0,43 mmol) de isocianato de 4-metoxifenilo. Tras 16 h a temperatura ambiente se purifica por medio de HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto concentrada en una mezcla de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N (5:1), se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 55 mg (52,8% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta= 8,20 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,89 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,52-3,22 (m, 5H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,96 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 3,8 min.

EM (ESIpos): m/z = 451 (M+H)+ (base libre).

\newpage

Ejemplo 5

Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(2-feniletil)-amino]-carbonil}-amino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida

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38

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Se mezcla una disolución de 40 mg (0,11 mmol) de diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida en 2 ml de THF con 29,8 \mul (0,21 mmol) de trietilamina y 31,5 mg (0,21 mmol) de (2-isocianatoetil)-benceno. Tras 18 h a temperatura ambiente se purifica por medio de HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto concentrada en una mezcla de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N (5:1), se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 32 mg (61,8% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta= 8,11 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,36-7,16 (m, 6H), 4,44 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,55-3,23 (m, 7H), 2,86 (t, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,96 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 4,0 min.

EM (ESIpos): m/z = 449 (M+H)^{+} (base libre).

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Ejemplo 6

Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(3-cianofenil)-amino]-carbonil}-amino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida

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39

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Se mezcla una disolución de 40 mg (0,11 mmol) de diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida en 2 ml de THF con 29,8 \mul (0,21 mmol) de trietilamina y 30,8 mg (0,21 mmol) de isocianato de 3-cianofenilo. Tras 18 h a temperatura ambiente se purifica por medio de HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto concentrada en una mezcla de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N (5:1), se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 32 mg (62,1% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta= 8,23 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,39 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,53-3,18 (m, 5H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,97 (m, 1H),

HPLC: t_{R} = 3,9 min.

EM (ESIpos): m/z = 446 (M+H)^{+} (base libre).

\newpage

Ejemplo 7

Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(3-bromofenil)-amino]-carbonil}-amino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida

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40

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Se mezcla una disolución de 40 mg (0,11 mmol) de diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida en 2 ml de THF con 29,8 \mul (0,21 mmol) de trietilamina y 42,3 mg (0,21 mmol) de isocianato de 3-bromofenilo. Tras 18 h a temperatura ambiente se purifica por medio de HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto concentrada en una mezcla de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N (5:1), se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 43 mg (75,1% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta= 8,21 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,54-3,20 (m, 5H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,97 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 4,2 min.

EM (ESIpos): m/z = 499 (M+H)^{+} (base libre).

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Ejemplo 8

Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(2-etoxifenil)-amino]-carbonil}-amino)-1-benzotiofeno-2- carboxamida

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41

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Se mezcla una disolución de 40 mg (0,11 mmol) de diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida en 2 ml de THF con 29,8 \mul (0,21 mmol) de trietilamina y 34,9 mg (0,21 mmol) de isocianato de 2-etoxifenilo. Tras 18 h a temperatura ambiente se purifica por medio de HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto concentrada en una mezcla de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N (5:1), se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 10 mg (18,7% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta= 8,25 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,53-3,21 (m, 5H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,50 (t, 3H)

HPLC: t_{R} = 4,2 min.

EM (ESIpos): m/z = 465 (M+H)^{+} (base libre).

\newpage

Ejemplo 9

Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(4-(dimetilamino)-fenil)-amino]-carbonil}-amino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida

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42

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Se mezcla una disolución de 40 mg (0,11 mmol) de diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida en 2 ml de THF con 29,8 \mul (0,21 mmol) de trietilamina y 34,7 mg (0,21 mmol) de isocianato de 4-N,N-dimetilaminofenilo. Tras 18 h a temperatura ambiente se purifica por medio de HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto concentrada en una mezcla de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N (5:1), se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 21 mg (38,7% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta= 8,24 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,53-3,20 (m, 11H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,97 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 3,3 min.

EM (ESIpos): m/z = 464 (M+H)^{+} (base libre).

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Ejemplo 10

Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(2-nitrofenil)-amino]-carbonil}-amino)-1-benzotiofeno-2- carboxamida

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43

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Se mezcla una disolución de 40 mg (0,11 mmol) de diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida en 2 ml de THF con 29,8 \mul (0,21 mmol) de trietilamina y 35,1 mg (0,21 mmol) de isocianato de 2-nitrofenilo. Tras 18 h a temperatura ambiente se purifica por medio de HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto concentrada en una mezcla de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N (5:1), se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 6 mg (11,2% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta= 8,51 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,52-3,10 (m, 5H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,97 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 4,1 min.

EM (ESIpos): m/z = 466 (M+H)^{+} (base libre).

Ejemplo 11

Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(2,6-difluorofenil)-amino]-carbonil}-amino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida

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44

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Se mezcla una disolución de 40 mg (0,11 mmol) de diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida en 2 ml de THF con 29,8 \mul (0,21 mmol) de trietilamina y 33,2 mg (0,21 mmol) de isocianato de 2,6-difluorofenilo. Tras 18 h a temperatura ambiente se purifica por medio de HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto en una mezcla de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N (5:1), se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 40 mg (75,9% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta= 8,18 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,52-3,22 (m, 5H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,97 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 3,8 min.

EM (ESIpos): m/z = 457 (M+H)^{+} (base libre).

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Ejemplo 12

Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(2,4-diclorofenil)-amino]-carbonil}-amino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida

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45

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Se mezcla una disolución de 40 mg (0,11 mmol) de diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida en 2 ml de THF con 29,8 \mul (0,21 mmol) de trietilamina y 40,2 mg (0,21 mmol) de isocianato de 2,4-diclorofenilo. Tras 18 h a temperatura ambiente se purifica por medio de HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto concentrada en una mezcla de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N (5:1), se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 25 mg (44,5% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta= 8,26 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,51-3,18 (m, 5H), 2,38 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,96 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 4,4 min.

EM (ESIpos): m/z = 489 (M+H)^{+} (base libre).

Ejemplo 13

Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[({[3-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-amino]-1-benzotiofeno-2-carboxamida

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46

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Se mezcla una disolución de 40 mg (0,11 mmol) de diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida en 2 ml de THF con 29,8 \mul (0,21 mmol) de trietilamina y 40,0 mg (0,21 mmol) de isocianato de 3-trifluorometilfenilo. Tras 18 h a temperatura ambiente se purifica por medio de HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto concentrada en una mezcla de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N (5:1), se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 51 mg (89% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (400 MHz, metanol-d_{4}): \beta= 8,22 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,54-3,25 (m, 5R), 2,38 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,97 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 4,3 min.

EM (ESIpos): m/z = 489 (M+H)^{+} (base libre).

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Ejemplo 14

Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(3,4,5-trimetoxifenil)-amino]-carbonil}-amino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida

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47

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Se mezcla una disolución de 40 mg (0,11 mmol) de diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida en 2 ml de THF con 29,8 \mul (0,21 mmol) de trietilamina y 44,7 mg (0,21 mmol) de isocianato de 3,4,5-trimetoxifenilo. Tras 18 h a temperatura ambiente se purifica por medio de HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto concentrada en una mezcla de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N (5:1), se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 11 mg (17,4% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta= 8,22 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,82 (s, 2H), 4,43 (m, 1H), 3,85 (m, 7H), 3,73 (s, 3H), 3,52-3,18 (m, 5H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,96 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 3,8 min.

EM (ESIpos): m/z = 511 (M+H)^{+} (base libre).

Ejemplo 15

Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[({[4-metoxi-3-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-ami- no]-1-benzotiofeno-2-carboxamida

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48

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Se mezcla una disolución de 40 mg (0,11 mmol) de diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida en 2 ml de THF con 29,8 \mul (0,21 mmol) de trietilamina y 46,4 mg (0,21 mmol) de 4-metoxi-3-trifluorometilfenilisocianato. Tras 18 h a temperatura ambiente se purifica por medio de HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto concentrada en una mezcla de metanol y ácido clorhídrico 1 N (2:1), se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 15 mg (25,3% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (300 MHz, metanol-d_{4}): \delta= 8,18 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,53-3,17 (m, 5H), 2,38 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,96 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 4,2 min.

EM (ESIpos): m/z = 519 (M+H)^{+} (base libre).

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Ejemplo 16

Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[({[3-metoxifenil]-amino}-carbonil)-amino]-1-benzotiofeno-2-carboxamida

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49

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Se mezcla una disolución de 40 mg (0,11 mmol) de diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida en 2 ml de THF y 0,2 ml de DMF con 29,8 \mul (0,21 mmol) de trietilamina y 31,9 mg (0,21 mmol) de isocianato de 3-metoxifenilo. Tras 18 h a temperatura ambiente se purifica por medio de HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto concentrada en una mezcla de metanol y ácido clorhídrico 1 N (2:1), se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 17 mg (32,7% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (300 MHz, metanol-d_{4}): \delta= 8,20 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,53-3,15 (m, 5H), 2,38 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,95 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 4,0 min.

EM (ESIpos): m/z = 451 (M+H)^{+} (base libre).

Ejemplo 17

Clorhidrato de [(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[({[3-trifluorometoxifenil]-amino}-carbonil)-amino]-1-benzotiofeno-2-carboxamida

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50

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Se mezcla una disolución de 40 mg (0,11 mmol) de diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida en 2 ml de THF y 0,2 ml de DMF con 29,8 \mul (0,21 mmol) de trietilamina y 43,4 mg (0,21 mmol) de isocianato de 3-trifluorometoxifenilo. Tras 18 h a temperatura ambiente se purifica por medio de HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto concentrada en una mezcla de metanol y ácido clorhídrico 1 N (2:1), se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 8,5 mg (14,7% d. Th.) del compuesto del
título.

RMN de ^{1}H (300 MHz, metanol-d_{4}): \delta= 8,21 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,56-3,06 (m, 5R), 2,38 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,96 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 4,4 min.

EM (ESIpos): m/z = 505 (M+H)^{+} (base libre).

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Ejemplo 18

Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-{[(terc-butilamino)-carbonil]-amino}-1-benzotiofeno-2-carboxamida

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51

\vskip1.000000\baselineskip

Se mezcla una disolución de 50 mg (0,13 mmol) de diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida en 2 ml de THF y 0,2 ml de DMF con 37,2 \mul (0,27 mmol) de trietilamina y 26,5 mg (0,27 mmol) de isocianato de terc-butilo. Tras 18 h a temperatura ambiente se purifica por medio de HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto concentrada en una mezcla de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N (5:1), se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 19 mg (32,6% d. Th.) del compuesto del
título.

RMN de ^{1}H (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta= 8,08 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,50-3,18 (m, 5H), 2,38 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,38 (m, 9H)

HPLC: t_{R} = 3,8 min.

EM (ESIpos): m/z = 401 (M+H)^{+} (base libre).

\newpage

Ejemplo 19

Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-{[(ciclohexilamino)-carbonil]-amino}-1-benzotiofeno-2-carboxamida

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52

\vskip1.000000\baselineskip

Se mezcla una disolución de 40 mg (0,11 mmol) de diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida en 2 ml de THF y 0,2 ml de DMF con 29,8 \mul (0,21 mmol) de trietilamina y 26,8 mg (0,21 mmol) de isocianato de ciclohexilo. Tras 18 h a temperatura ambiente se purifica por medio de HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto concentrada en una mezcla de metanol y ácido clorhídrico 1 N (2:1), se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 23,4 mg (47,3% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (300 MHz, metanol-d_{4}): \delta= 8,10 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,64-3,10 (m, 6H), 2,37 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 1,94 (m, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), 1,26 (m, 3H)

HPLC: t_{R} = 4,0 min.

EM (ESIpos): m/z = 427 (M+H)^{+} (base libre).

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Ejemplo 20

Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[({[(1S)-1-feniletil]-amino}-carbonil)-amino]-1-benzotiofeno-2-carboxamida

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53

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Se mezcla una disolución de 40 mg (0,11 mmol) de diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida en 2 ml de THF y 0,2 ml de DMF con 29,8 \mul (0,21 mmol) de trietilamina y 31,5 mg (0,21 mmol) de isocianato de (S)-(-)-\alpha-metilbencilo. Tras 18 h a temperatura ambiente se purifica por medio de HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto concentrada en una mezcla de metanol y ácido clorhídrico 1 N (2:1), se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 32,5 mg (62,7% d. Th.) del compuesto del
título.

RMN de ^{1}H (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta= 8,10 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,39-7,20 (m, 5H), 4,93 (q, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,42-3,26 (m, 4H), 2,37 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,49 (d, 3H)

HPLC: t_{R} = 4,0 min.

EM (ESIpos): m/z = 449 (M+H)^{+} (base libre).

\newpage

Ejemplo 21

Clorhidrato de 7-[(anilinocarbonil)-amino]-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida

54

Se mezcla una disolución de 44 mg (0,12 mmol) de diclorhidrato de 7-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida en 2 ml de THF con 32,8 \mul (0,24 mmol) de trietilamina y 28 mg (0,24 mmol) de isocianato de fenilo. Tras 18 h a temperatura ambiente se purifica por medio de HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto concentrada en una mezcla de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N (5:1), se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 20 mg (36,1% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta= 8,12 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,53-3,21 (m, 5H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,96 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 3,9 min.

EM (ESIpos): m/z = 421 (M+H)^{+} (base libre).

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Ejemplo 22

Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(4-metoxifenil)amino]carbonil}-amino)-1-benzofurano-2- carboxamida

55

Se disponen 50 mg (0,18 mmol) de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzofurano-2-carboxamida en 3 ml de THF/DMF (10:1) y se mezclan con 73 \mul (0,53 mmol) de trietilamina y 78,4 mg (0,53 mmol) de isocianato de 4-metoxifenilo. Tras 18 h a temperatura ambiente y 20 h más a 50ºC se concentra el contenido del matraz a vacío. Tras disolver de nuevo en algo de DMSO y mezclar con agua se filtra por succión el precipitado producido. Se disuelve la sustancia sólida en DMF/agua y se purifica por medio de HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto concentrada en una mezcla de metanol y ácido clorhídrico 1 N en dietil éter (5:1), se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 5,3 mg (7% d. Th.) del compuesto del título.

RMN de ^{1}H (300 MHz, metanol-d_{4}): \delta= 8,07 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,12 (dd, 1 H), 6,88 (m, 2H), 4,49 (m, 1 H), 3,82 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,54-3,18 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,96 (m, 1H)

HPLC: t_{R} = 3,8 min.

EM (ESIpos): m/z = 435 (M+H)^{+} (base libre).

Claims

1. Compuestos de fórmula

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56

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

R^{1}: significa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,

R^{2}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},

R^{5}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o

R^{4} y R^{5} junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, significan un heterociclo de 5 a 6 miembros, que dado el caso está sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo de alquilo C_{1}-C_{6}, acilo C_{1}-C_{4}, oxo, tioxo,

R^{6}: significa (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1}-C_{6}, (iii) cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (iv) arilo C_{6}-C_{10}, (v) heteroarilo de 5 a 10 miembros, (vi) arilcarbonilo C_{6}-C_{10} estando (ii) sustituido dado el caso con fenilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6} y estando (iv), (v) y (vi) sustituidos dado el caso con hasta 3 restos seleccionados independientemente unos de los otros del grupo de alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros, hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxilo C_{1}-C_{6}, acilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino, acil(C_{1}-C_{6})amino, o

R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos significan un heterociclo de 3 a 10 miembros, que dado el caso está sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o hidroxialquilo C_{1}-C_{6},

A: significa oxígeno, nitrógeno o azufre,

X: significa oxígeno o azufre,

así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

2. Los compuestos según la reivindicación 1, de fórmula (I) en la que

R^{1}: significa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,

R^{2}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},

R^{5}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o

R^{4} y R^{5} junto con los átomos de nitrógeno, a los que están unidos, significan un heterociclo de 5 a 6 miembros, que dado el caso está sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo de alquilo C_{1}-C_{6}, acilo C_{1}-C_{4}, oxo, tioxo,

R^{6}: significa (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1}-C_{6}, (iii) cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (iv) arilo C_{6}-C_{10}, (v) heteroarilo de 5 a 10 miembros, estando sustituido (ii) dado el caso con fenilo o alcoxilo C_{1}-C_{6} y estando sustituidos (iv) y (v) dado el caso con hasta 3 restos seleccionados independientemente unos de los otros del grupo de alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros, hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxilo C_{1}-C_{6}, acilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino, acil(C_{1}-C_{6})amino, o

R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos significan un heterociclo de 3 a 8 miembros, que dado el caso está sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o hidroxialquilo C_{1}-C_{6},

A: significa oxígeno, nitrógeno o azufre,

X: significa oxígeno o azufre y

así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

3. Los compuestos según una de las reivindicaciones 1 y 2, de fórmula (I), en la que

R^{1}: significa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,

R^{2}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},

R^{5}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o

R^{4} y R^{5} junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos significan un heterociclo de 5 a 6 miembros, que dado el caso está sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo de alquilo C_{1}-C_{6}, acilo C_{1}-C_{4}, oxo, tioxo,

R^{6}: significa (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1}-C_{4}, (iii) cicloalquilo C_{5}-C_{6}, (iv) fenilo, (v) heteroarilo de 5 a 6 miembros, (vi) aril(C_{6}-C_{10})carbonilo, estando sustituido (ii) dado el caso con fenilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo o alcoxilo C_{1}-C_{3} y estando sustituidos (iv), (v) y (vi) dado el caso con hasta 3 restos seleccionados independientemente unos de los otros del grupo de alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros, hidroxilo, flúor, cloro, ciano, alcoxilo C_{1}-C_{3}, acilo C_{1}-C_{3}, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, alquil(C_{1}-C_{3})amino, acil(C_{1}-C_{3})amino, o

R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos significan un heterociclo de 3 a 10 miembros, que dado el caso está sustituido con alquilo C_{1}-C_{3} o hidroxialquilo C_{1}-C_{3},

A: significa oxígeno o azufre,

X: significa oxígeno,

así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

4. Los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3, de fórmula (I), en la que

R^{1}: significa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,

R^{2}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},

R^{5}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o

R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos significan un heterociclo de 5 a 6 miembros, que dado el caso está sustituido con alquilo C_{1}-C_{3} o hidroxialquilo C_{1}-C_{3},

A: significa oxígeno, nitrógeno o azufre,

X: significa oxígeno y

así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

5. Los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4, de fórmula (I), en la que

R^{1}: significa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,

R^{2} a R^{4} significan hidrógeno,

R^{5}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o

R^{4} y R^{5} junto con los átomos de nitrógeno, a los que están unidos, significan un heterociclo de 5 a 6 miembros, que dado el caso está sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo de alquilo C_{1}-C_{4}, acilo C_{1}-C_{4}, oxo, tioxo,

R^{6}: significa (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1}-C_{4}, (iii) cicloalquilo C_{5}-C_{6}, (iv) fenilo, (v) piridilo, (vi) aril(C_{6}-C_{10})carbonilo, estando sustituido (ii) dado el caso con fenilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo o alcoxilo C_{1}-C_{3} y estando sustituidos (iv), (v) y (vi) dado el caso con hasta 3 restos seleccionados independientemente unos de los otros del grupo de alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros, hidroxilo, flúor, cloro, ciano, alcoxilo C_{1}-C_{3}, acilo C_{1}-C_{3}, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, alquil(C_{1}-C_{3})amino, acil(C_{1}-C_{3})amino, o

A: significa oxígeno o azufre,

X: significa oxígeno,

el anillo B significa benzo,

así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

6. Los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5, de fórmula (I), en la que

R^{1}: significa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,

R^{2}: significa hidrógeno,

R^{3}: significa hidrógeno, cloro, flúor, amino o alquilo C_{1}-C_{3},

R^{4} y R^{5} junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos significan un heterociclo de 5 a 6 miembros, que dado el caso está sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo de alquilo C_{1}-C_{3}, acilo C_{1}-C_{4}, oxo, tioxo,

R^{5}: significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3},

A: significa oxígeno o azufre,

X: significa oxígeno y

así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

7. Compuestos de fórmula

57

en la que

R^{1} a R^{6}, A y X tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

8. Compuestos de fórmula

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58

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

9. Compuestos de fórmula

59

en la que

R^{1} a R^{6} tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

10. Compuestos de fórmula

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60

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

11. Un procedimiento para la producción de compuestos según las reivindicaciones 1 a 10, según el cual se hacen reaccionar los compuestos de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

61

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en la que

R^{1} a R^{4}, A y B tienen los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 10,

con compuestos de fórmula

62

en la que

X y R^{6} tienen los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 5,

12. Los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 10 para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades.

13. Un fármaco que contiene al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 10 y al menos un vehículo o excipiente esencialmente no tóxico, farmacéuticamente aceptable.

14. El uso de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 10 para la producción de un agente para la mejora de la percepción, capacidad de concentración, capacidad de aprendizaje y/o memoria.

15. El uso de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 10 para la producción de un fármaco para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos de la percepción, capacidad de concentración, capacidad de aprendizaje y/o memoria.

16. El fármaco según la reivindicación 13 para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos de la percepción, capacidad de concentración, capacidad de aprendizaje y/o memoria.