ES2283634T3 - Soluciones de meloxicam estables y muy concentradas para la inyeccion sin aguja. - Google Patents

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Abstract

Solución de meloxicam acuosa, exenta de ciclodextrina, inyectable sin aguja, que contiene una sal de meloxicam farmacológicamente compatible de una base orgánica o inorgánica, caracterizada porque contiene un inductor de disolución así como uno o varios coadyuvantes, seleccionados del grupo consistente en ácido cítrico, lecitina, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido fosfórico y EDTA, o sus sales. y el contenido en sal de meloxicam disuelta es de 35 a 100 mg/ml.

Description

Soluciones de meloxicam estables y muy concentradas para la inyección sin aguja.
La presente invención se refiere a soluciones de meloxicam estables y muy concentradas para la inyección intracutánea o subcutánea sin aguja, para el tratamiento de enfermedades respiratorias e inflamaciones en mamíferos.
Antecedentes de la invención
Meloxicam (4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxa-mida-1,1-dióxido) es un principio activo perteneciente al grupo de los NSAID's (fármacos antiinflamatorios no esteroides). Meloxicam, así como sus sales de sodio y de meglumina (sal de N-metil-D-glucamina) se describen en el documento EP-A-0 002 482. El documento EP-A-0 002 482 muestra, entre otros, el ejemplo de una solución del meloxicam inyectable al 0,2% consistente en la sal de meglumina del principio activo, cloruro de sodio y agua.
El documento EP-A-0 945 134 da a conocer el comportamiento de solubilidad, dependiente del pH, del meloxicam y de sus sales, es decir de la sal de sodio, de la sal de amonio y de la sal de meglumina, en solución acuosa. Según dicho documento, meloxicam es un principio activo difícilmente soluble en agua. Las sales de meloxicam, en particular la sal de meglumina, muestran, tal como se demuestra en la Tabla 1 del documento EP 0 945 134, una solubilidad mejorada con un valor creciente del pH entre 4 y 10. Sin embargo, hasta ahora únicamente se podían preparar soluciones acuosas transparentes estables con una concentración baja de meloxicam. Éstas debían presentar, junto con la formación in situ de una sal de meloxicam, por ejemplo sal de meglumina, y de la adición de inductores de solubilidad, también un valor del pH en el intervalo de la solubilidad mayor posible, así como una compatibilidad aceptable, y contener una elevada proporción de disolventes orgánicos. Ensayos de formulación con una receta igual o similar condujeron, en el caso de concentraciones mayores de meloxicam, por ejemplo al 2%, a una turbidez de la solución.
El documento WO9959634 A1 describe una solución para gotas de ojos que contiene 0,5% de meloxicam, pero no da ningún indicio sobre posibles concentraciones de meloxicam superiores al 1%.
Una solución de meloxicam al 0,5%, obtenible en el comercio, se emplea en animales pequeños tales como perros, terneros y terneras, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades respiratorias e inflamaciones. El documento US-B-6 284 269 da a conocer preparados farmacéuticos que contienen meloxicam y ciclodextrina.
Una solución de principio activo para la inyección sin aguja le ofrece al criador del animal la posibilidad de administrar por sí mismo a éste una solución estéril. A los requisitos de una solución de principio activo para la inyección sin aguja pertenecen, entre otros, pequeños volúmenes inyectables, una posibilidad de dosificación referida al peso, así como un número, a ser posible de una cifra, de procesos de desencadenamiento por unidad de tratamiento. De manera correspondiente, son técnicamente realizables, por ejemplo, volúmenes de inyección de 50 \mul por cada expulsión. A ello, tal como se describe en el documento DE10010123 A1, se puede incorporar, en condiciones asépticas, una solución estéril en un cartucho estéril que, a continuación, se emplea en el sistema dosificador.
El tratamiento de mamíferos con una solución de meloxicam inyectable sin aguja era hasta ahora imposible. La baja concentración de principio activo de la solución de inyección no permitía ningún volumen de inyección compatible aceptable. La aplicación de soluciones de meloxicam mediante inyección exenta de aguja requiere una ausencia de partículas de la solución, dado que a soluciones de este tipo se les han de exigir los mismos requisitos que a soluciones para la aplicación por vía parenteral. Junto a una absorción intracutánea y subcutánea, también se ha de tener en cuenta una aplicación transcutánea, lo que significa una absorción directa en los vasos sanguíneos. La última vía se puede comparar directamente con una aplicación intravenosa mediante inyección a través de una aguja de inyección. La vía de aplicación mediante inyección exenta de aguja tiene una influencia relevante sobre la biodisponibilidad, esta biodisponibilidad está incrementada con respecto a la aplicación intracutánea o subcutánea, ya que en el caso de la inyección exenta de aguja tiene también lugar una resorción transcutánea. Disolventes orgánicos, inductores de disolución y sustancias solubles en agua pueden emplearse sólo en determinadas concentraciones por motivos de compatibilidad. Es misión de la presente invención preparar soluciones de meloxicam muy concentradas, estables a largo plazo y exentas de partículas, que sean adecuadas para la inyección sin aguja.
Descripción de la invención
Sorprendentemente, se encontró que se pueden preparar, exentas de partículas y estables a largo plazo, soluciones de meloxicam muy concentradas con un contenido en principio activo de 35 a 100 mg/ml que, junto a una sal de meloxicam así como determinados coadyuvantes, contienen otro coadyuvante del grupo ácido cítrico, lecitina, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido fosfórico y EDTA, o sus sales. La estabilidad se pudo conseguir con una proporción inesperadamente pequeña de inductores de disolución orgánicos. También con respecto al procedimiento de una esterilización final se pudo establecer la estabilidad de la formulación.
De ello resulta el planteamiento del problema de la invención como formulación de una solución de meloxicam que, junto a una sal de meloxicam, contenga, en pequeñas concentraciones, inductores de disolución, una sustancia conservante, una sustancia tampón para el ajuste del intervalo de pH óptimo y otro coadyuvante.
Son objeto de la invención, tal como se describe en la reivindicación 1, soluciones de meloxicam acuosas, exentas de ciclodextrina y aplicables sin aguja por vía intracutánea o subcutánea que contienen una sal de meloxicam farmacológicamente compatible de una base orgánica o inorgánica en una solución muy concentrada con 35-100 mg/ml de meloxicam junto con coadyuvantes adecuados. En las reivindicaciones subordinadas 2-14 se describen perfeccionamientos ventajosos de la invención.
La formulación de acuerdo con la invención supera el problema que resulta del estado conocido de la técnica de crear una solución del principio activo meloxicam, adecuada para la inyección sin aguja, permitiendo, junto con una composición descrita en lo que sigue, una elevada concentración de principio activo en una solución estable a largo plazo y exenta de partículas.
La formulación de acuerdo con la invención puede contener, en calidad de sal de meloxicam, la sal de meglumina, sodio, potasio o amonio, preferiblemente la sal de meglumina meloxicam.
Como inductores de disolución pueden utilizarse, por ejemplo, polietilenglicoles, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno (por ejemplo Poloxamer 188), glicofurol, arginina, lisina, aceite de ricino, propilenglicol, solcetal, polisorbato, glicerol, sorbitol, manitol, xilitol, polivinil-pirrolidona, lecitina, colesterol, éster de PEG660 del ácido 12-hidroxiesteárico, monoestearato de propilenglicol, aceite de ricino hidrogenado con polioxi-40, polioxil-10-oleil-éter, polioxil-20-cetoesteariléter y polioxil-4-estearato o una mezcla de sorbitol/manitol/xilitol, preferiblemente polietilenglicoles, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, glicofurol, polivinilpirrolidona, lecitina, colesterol, éster de PEG660 del ácido 12-hidroxiesteárico, monoestearato de propilenglicol, aceite de ricino hidrogenado con polioxi-40, polioxil-10-oleil-éter, polioxi-20-cetoestearil-éter y polioxil-40-estearato. Son particularmente preferidos polietilenglicoles, glicofurol y copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, pero en particular polietilenglicoles (por ejemplo Macrogol 300) y copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno (por ejemplo Poloxamer 188).
Como sustancias conservantes pueden estar contenidos, por ejemplo, etanol, ácido benzoico así como sus sales de sodio o potasio, ácido sórbico así como sus sales de sodio o potasio, clorobutanol, alcohol bencílico, feniletanol, éster de ácido metil-, etil-, propil- o butil-p-hidroxibenzoico, fenol, m-cresol, p-cloro-m-cresol o cloruro de benzalconio. Son particularmente preferidos ácido benzoico, así como sus sales de sodio o potasio, ácido sórbico así como sus sales de sodio o potasio, clorobutanol, alcohol bencílico, feniletanol y éster de ácido metil-, etil-, propil- o butil-p-hidroxibenzoico, pero preferiblemente etanol, ácido benzoico así como sus sales de sodio o potasio, ácido sórbico así como sus sales de sodio o potasio, pero en particular etanol.
Como sistema tampón para el ajuste de un valor del pH entre 8 y 10 pueden emplearse, por ejemplo, glicina, una mezcla de glicina/HCl, una mezcla de glicina/lejía de sosa así como sus sales de sodio y potasio, una mezcla de hidrógeno-ftalato de potasio/ácido clorhídrico, una mezcla de hidrógeno-ftalato de potasio/lejía de sosa o una mezcla de ácido glutámico/glutamato. Son particularmente preferidas glicina, una mezcla de glicina/HCl y una mezcla de glicina/lejía de sosa, en particular glicina.
Otros coadyuvantes adecuados son ácido cítrico, lecitina, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido fosfórico y EDTA o sus sales alcalinas, preferiblemente ácido tartárico y EDTA o sus sales alcalinas en particular EDTA disódico.
Una forma de realización de la invención contiene, junto a la sal de meglumina o de sodio del meloxicam, como inductores de disolución polietilenglicoles, glicofurol y/o copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, pero en particular polietilenglicoles (por ejemplo Macrogol 300) y/o copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno (por ejemplo Poloxamer 188), en calidad de sustancia conservante etanol, ácido benzoico así como sus sales de sodio o potasio, o ácido sórbico así como sus sales de sodio o potasio pero en particular etanol y, en calidad de tampón, glicina, una mezcla de glicina/HCl o una mezcla de glicina/lejía de sosa, pero preferiblemente glicina y, en calidad de otro coadyuvante, EDTA disódico.
La formulación de acuerdo con la invención puede contener meloxicam en una concentración de 35-100 mg/ml, preferiblemente 40-80 mg/ml, preferentemente 45-70 mg/ml, de manera particularmente preferida 50-60 mg/ml en particular aproximadamente 55 mg/ml.
La concentración de meglumina puede oscilar entre 30 y 50 mg/ml, preferiblemente 35-45 mg/ml, preferiblemente 38-42 mg/ml, de manera particularmente preferida, aproximadamente 40 mg/ml. Las posibles concentraciones de sodio, potasio y amonio se calculan de manera correspondiente. La concentración de los inductores de disolución puede encontrarse en el intervalo de 20-200 mg/ml, preferiblemente 30-150 mg/ml, preferentemente 40-130 mg/ml, de manera particularmente preferida 50-120 mg/ml, en particular 70-100 mg/ml.
La concentración de la sustancia conservante etanol puede encontrarse en el intervalo de 100-200 mg/ml, preferiblemente 120-180 mg/ml, de manera particularmente preferida, aproximadamente 150 mg/ml.
La concentración de las sustancias conservantes ácido benzoico así como sus sales de sodio o potasio, ácido sórbico así como sus sales de sodio o potasio, clorobutanol, alcohol bencílico, feniletanol, fenol, m-cresol y p-cloro-m-cresol puede encontrarse en el intervalo de 0,5-50 mg/ml, preferiblemente 1-10 mg/ml, de manera particularmente preferida 3-5 mg/ml.
La concentración de las sustancias conservantes cloruro de benzalconio, nitrato de fenilmercurio y éster de ácido metil-, etil-, propil- o butil-p-hidroxibenzoico puede encontrarse en el intervalo de 0,01-4 mg/ml, preferiblemente 0,02-3 mg/ml, de manera particularmente preferida 0,1-0,5 mg/ml.
La concentración de las sustancias tampón puede oscilar entre 4 y 138 mg/ml, preferiblemente entre 5 y 20 mg/ml, de preferencia entre 8 y 10 mg/ml.
La concentración de los otros coadyuvantes antes mencionados, es decir EDTA, ácido cítrico, lecitina, ácido glucónico, ácido tartárico y ácido fosfórico o sus sales puede encontrarse en el intervalo de 0,2-3 mg/ml, preferiblemente 0,3-2,5 mg/ml, preferentemente 0,5-2 mg/ml, de manera particularmente preferida 0,6-1,5 mg/ml, en particular 0,7-1,0 mg/ml.
Meglumina y meloxicam pueden emplearse en una relación molar entre 9:8 y 12:8, preferiblemente en una relación molar de 11:8, pero en particular en una relación molar de 10:8.
En la formulación de acuerdo con la invención, meloxicam y el otro coadyuvante, en particular EDTA disódico, están presentes en una relación ponderal entre 100:1 y 35:1, preferiblemente entre 80:1 y 40:1, de preferencia entre 70:1 y 45:1, de manera particularmente preferida entre 60:1 y 50:1, de manera muy particularmente preferida entre 58:1 y 52:1, en particular en aproximadamente 55:1.
La formulación de acuerdo con la invención puede presentar una estabilidad inicial de 28 días o más.
La estabilidad al almacenamiento de la solución en el caso de un envase original cerrado puede encontrarse en un mes o más, en particular entre 1 mes y 24 meses, pero al menos entre 1 mes y 18 meses, preferiblemente entre 1 mes y 12 meses, de manera particularmente preferida entre 1 mes y 9 meses, de manera muy particularmente preferida entre 1 mes y 6 meses, en particular entre 1 mes y 3 meses.
La formulación de acuerdo con la invención debería presentar un valor del pH entre 8 y 10, preferiblemente entre 8,5 y 9, de manera particularmente preferida un valor del pH entre 8,7 y 8,9, en particular de 8,8.
La formulación de acuerdo con la invención se adecua para el tratamiento del dolor, inflamaciones, fiebre, mastitis aguda, diarrea, parálisis, indicaciones oncológicas, lesiones del aparato motriz y enfermedades respiratorias en animales, preferiblemente de mastitis aguda, diarrea, parálisis, lesiones del aparato motriz y enfermedades respiratorias, preferiblemente de mastitis aguda, diarrea, parálisis, lesiones del aparato motriz y enfermedades respiratorias, de manera particularmente preferida de enfermedades respiratorias e indicaciones oncológicas. El tratamiento puede efectuarse en unión con una terapia antibiótica.
La formulación de acuerdo con la invención se adecua para el tratamiento de animales, preferiblemente de mamíferos, en particular animales domésticos o animales útiles.
La formulación de acuerdo con la invención se adecua para el tratamiento de animales, preferiblemente de animales de hasta 500 kg, preferiblemente de animales domésticos a partir de 1 kg, de manera particularmente preferida de 2 a 70 kg, de modo especialmente preferido de 5 a 60 kg, o animales mayores de hasta 750 kg, preferiblemente de 50 kg hasta 500 kg, de modo particularmente preferido de 100 a 400 kg.
La dosificación de la formulación de acuerdo con la invención debería corresponder a 0,1 hasta 1,0 mg de principio activo/kg de peso corporal, preferiblemente a 0,4 hasta 0,8 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a 0,5 hasta 0,7 mg/kg de peso corporal, de manera particularmente preferida a 0,6 mg/kg de peso corporal.
La preparación de la formulación de acuerdo con la invención puede efectuarse según modos de preparación conocidos por la bibliografía para formulaciones líquidas acuosas. Por ejemplo, a una solución de sal de meloxicam pueden agregarse los coadyuvantes adecuados.
Como material de envasado de la formulación de acuerdo con la invención son adecuados diferentes materiales usuales en el comercio para formulaciones líquidas acuosas que posibilitan un cierre bajo gas inerte y/o una esterilización final mediante autoclave en el recipiente final. A ellos pertenecen, por ejemplo, ampollas o viales de vidrio, en particular viales de vidrio, por ejemplo viales de vidrio de 50 ml ó 100 ml del tipo de vidrio 1 (según la Farmacopea Europea/Farmacopea Estadounidense) en combinación con tapones de caucho a base de un terpolímero de etileno-propileno-norborneno (EPDM) y caperuzas de aluminio. También son adecuados viales de material sintético, en particular a base de COC (copolímeros de olefina cíclicos), así como otros tipos de tapones de caucho.
Las soluciones de meloxicam de acuerdo con la invención deben explicarse mediante el siguiente ejemplo. El experto en la materia es conocedor que este ejemplo únicamente sirve para la explicación y no ha de considerarse como limitante.
\newpage
Ejemplo
Solución de meloxicam al 4%
Receta:
g/100 ml
meloxicam 4,0
meglumina 2,8
Macrogol 300^{\text{*}1} 15,0
Poloxamer 188^{\text{*}2} 5,0
etanol 15,6
glicina 0,5
EDTA-Na 0,1
HCl 1M c.s. hasta pH 8,8
NaOH 1M c.s. hasta pH 8,8
agua para inyección hasta 100 ml
^{\text{*}1} adquirible de Brenntag, Plochingen, Alemania
^{\text{*}2} adquirible de C.H. Erbsloeh, Krefeld, Alemania
Por ejemplo, perros pueden ser tratados con una solución de meloxicam al 4% de acuerdo con la invención a un volumen de dosificación de 50 \mul por expulsión con una dosificación referida al peso corporal exacta mediante inyección exenta de aguja. El tratamiento de un perro de 10 kg de peso con una dosis de 0,2 mg de meloxicam por kg de peso corporal es posible con exactamente una expulsión de pulverización. Una precisión de terapia se garantiza en este caso en fases de 10 kg.
Preparación:
4 g de meloxicam se disuelven en 50 ml de una solución acuosa de meglumina (1,4 g/50 ml) a 90ºC. Los restantes coadyuvantes se agregan a la solución sucesivamente de acuerdo con la receta anterior. A continuación, se ajusta un valor del pH de 8,8 mediante ácido clorhídrico 1M y solución de hidróxido de sodio 1M. La solución se mezcla con agua hasta conseguir el volumen de 100 ml.

Claims (13)

1. Solución de meloxicam acuosa, exenta de ciclodextrina, inyectable sin aguja, que contiene una sal de meloxicam farmacológicamente compatible de una base orgánica o inorgánica, caracterizada porque contiene un inductor de disolución así como uno o varios coadyuvantes, seleccionados del grupo consistente en ácido cítrico, lecitina, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido fosfórico y EDTA, o sus sales. y el contenido en sal de meloxicam disuelta es de 35 a 100 mg/ml.
2. Solución acuosa según la reivindicación 1, caracterizada porque la sal de meloxicam es la sal de sodio o de meglumina.
3. Solución acuosa según la reivindicación 2, caracterizada porque contiene meglumina y meloxicam en una relación molar entre 9:8 y 12:8.
4. Solución acuosa según la reivindicación 3, caracterizada porque contiene meglumina* y meloxicam en una relación molar de 10:8.
5. Solución acuosa según una de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque incluye uno o varios coadyuvantes del grupo de los tamponadores y/o sustancias conservantes.
6. Solución acuosa según una de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque contiene EDTA disódico.
7. Solución acuosa según una de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque presenta un valor del pH entre 8,0 y 10.
8. Solución acuosa según una de las reivindicaciones 1-7, que contiene meloxicam, meglumina, un polietilenglicol, un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, etanol, glicina y, eventualmente, hidróxido de sodio o ácido clorhídrico, caracterizada porque contiene EDTA disódico.
9. Solución acuosa según una de las reivindicaciones 1-7, que consiste esencialmente en meloxicam, meglumina, un polietilenglicol, un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, etanol, glicina, agua adecuada para inyección y, eventualmente, hidróxido de sodio o ácido clorhídrico, caracterizada porque contiene EDTA disódico.
10. Uso de una solución de meloxicam según una de las reivindicaciones 1-9 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, inflamaciones, fiebre y enfermedades respiratorias en mamíferos.
11. Utilización de una solución según la reivindicación 10 que corresponde a un intervalo de dosificación de 0,1 a 1,0 mg de principio activo/kg de peso corporal.
12. Uso de una solución según una de las reivindicaciones 10 a 11, para la preparación de un medicamento inyectable sin aguja.
13. Cartucho estéril que contiene una solución según una de las reivindicaciones 1 a 9 que puede emplearse en sistema de inyección sin aguja.
ES02795137T 2001-12-12 2002-12-10 Soluciones de meloxicam estables y muy concentradas para la inyeccion sin aguja. Expired - Lifetime ES2283634T3 (es)

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DE10161077 2001-12-12

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