PT1981506E - Tratamento a longo prazo da infeção pelo vih com tmc278 - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO
"TRATAMENTO A LONGO PRAZO DA INFEÇÃO PELO VIH COM TMC278" Área da Invenção
Esta invenção relaciona-se com o tratamento a longo prazo da infeção pelo VIH pela administração intermitente de uma formulação parenteral compreendendo o NNRTI TMC278 em intervalos de tempo relativamente longos.
Antecedentes da Invenção 0 tratamento da infeção pelo Virus da Imunodeficiência Humana (VIH), conhecido como a causa da sindrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), continua a ser um grande desafio médico. 0 VIH é capaz de escapar à pressão imunológica, de se adaptar a uma variedade de tipos de células e condições de crescimento, e de desenvolver resistência a terapias com medicamentos atualmente disponíveis. Os últimos incluem inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos (NRTIs), inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídeos (NNRTIs), inibidores da transcriptase reversa nucleotídeos (NtRTIs), inibidores da protease-VIH (Pis) e os inibidores de fusão mais recentes.
Embora sendo eficazes na supressão do VIH, cada um destes medicamentos, quando usado sozinho, é confrontado com o aparecimento de mutantes resistentes. Isto levou à introdução da terapia combinada de vários agentes anti-VIH tendo normalmente diferentes perfis de atividade. Em particular a introdução da "HAART" (Terapia Antirretroviral Altamente Ativa) resultou numa melhoria significativa da 2 terapia anti-VIH, conduzindo a uma larga redução na morbidez e mortalidade associada ao VIH. As diretrizes atuais para a terapia antirretroviral recomendam um tal regime terapêutico de tripla combinação mesmo para tratamento inicial. No entanto, nenhuma das terapias medicamentosas atualmente disponíveis é capaz de erradicar completamente o VIH. Mesmo a HAART pode enfrentar o aparecimento de resistência, frequentemente devido à não-adesão e não-persistência com terapia antirretroviral. Nestes casos a HAART pode ser tornada eficaz novamente por substituição de um dos seus componentes por um de uma outra classe. Se aplicado corretamente, o tratamento com combinações HAART pode suprimir o vírus por muitos anos, até décadas, a um nível em que ele já não pode causar o aparecimento da SIDA.
Uma classe de medicamentos VIH frequentemente utilizada em HAART é a dos NNRTIs, um número dos quais se encontra atualmente no mercado e vários outros estão em vários estágios de desenvolvimento. Um NNRTI atualmente em desenvolvimento é o composto 4-[ [4-[ [4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo, o qual também se designa por TMC278. Este composto não só apresenta pronunciada atividade contra o tipo selvagem de VIH, como também contra muitas das suas variantes mutadas. 0 composto TMC278, a sua atividade farmacológica bem como um número de procedimentos para a sua preparação foram descritos na patente WO-03/16306. Várias formas de dosagem farmacêuticas convencionais, incluindo comprimidos, cápsulas, gotas, supositórios, soluções orais e soluções injetáveis encontram-se lá exemplificadas. 3
Por causa das suas propriedades farmacocinéticas e da necessidade de manter niveis de plasma acima de um nivel minimo, os medicamentos anti-VIH atualmente utilizados requerem administração frequente de doses relativamente elevadas. 0 número e/ou volume das formas de dosagem que necessitam de ser administrados são geralmente referidos como a "carga de medicamentos". Uma carga de medicamentos elevada é indesejável por muitas razões, tais como a frequência de toma, frequentemente combinada com a inconveniência de se ter de engolir formas de dosagem grandes, bem como a necessidade de armazenar e transportar um grande número ou volume de comprimidos. Uma carga de medicamentos elevada aumenta o risco dos pacientes não tomarem a sua dose completa, falhando por isso na adesão ao regime de dosagem prescrito. Para além de reduzir a eficácia do tratamento, isto também leva ao aparecimento de resistência virai. Os problemas associados a uma carga de medicamentos elevada são multiplicados quando um paciente tem que tomar uma combinação de diferentes agentes anti-VIH.
Por isso, é desejável proporcionar uma terapia inibidora de VIH que reduza a carga de medicamentos envolvendo a administração de formas de dosagem de tamanho relativamente pequeno e que adicionalmente não requeira dosagem frequente. Seria atrativo proporcionar uma terapia anti-VIH envolvendo a administração de formas de dosagem em intervalos de tempo longos tais como uma semana ou mais, ou mesmo um mês ou mais.
Foi agora descoberto que a administração intermitente de formulações parenterais do NNRTI TMC278 em intervalos de tempo de uma semana ou mais tais como até um ano, resulta 4 em níveis de plasma que são adequados para suprimir o VIH. Isto permite um número de administrações reduzido, sendo por isso benéfico em termos de carga de medicamento e adesão ao medicamento por parte do paciente. A patente W02006/106103 relaciona-se com o uso de uma formulação parenteral compreendendo o NNRTI TMC278 para a prevenção a longo prazo da infeção pelo VIH num indivíduo em risco de ser infetado pelo VIH, o que compreende a administração intermitente da referida formulação em intervalos de tempo longos. A patente W02005/021001 diz respeito a combinações de uma pirimidina contendo NNRTI com inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos e/ou inibidores da transcriptase reversa nucleotídeos úteis para o tratamento de pacientes infetados com o VIH ou para a prevenção da transmissão ou infeção pelo VIH.
Sumário da Invenção
Num aspeto, a presente invenção relaciona-se com o uso de uma formulação parenteral que compreende uma quantidade antiviral eficaz do TMC278 ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um indivíduo infetado com VIH, em que a formulação é para ser administrada intermitentemente por administração subcutânea ou intramuscular num intervalo de tempo que vai de duas semanas a um ano. Ou, a presente invenção relaciona-se com uma formulação parenteral que compreende uma quantidade antiviral eficaz de TMC278 ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, para 5 uso no tratamento de um indivíduo infetado com o VIH, em que a formulação é para ser administrada intermitentemente por administração subcutânea ou intramuscular num intervalo de tempo que vai de duas semanas a um ano.
Numa forma de realização a invenção diz respeito a uma utilização como aqui especificada, em que a formulação parenteral é para ser administrada num intervalo de tempo que vai de duas semanas a um mês, ou que vai de um mês a três meses, ou que vai de três meses a seis meses, ou que vai de seis meses a doze meses.
Numa outra forma de realização a invenção diz respeito a uma utilização como aqui especificada, em que a formulação parenteral é para ser administrada uma vez de duas em duas semanas, ou uma vez por mês, ou uma vez de três em três meses.
Descrição Detalhada da Invenção 0 composto usado na invenção é o 4-[ [4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo, que tem o nome genérico de rilpivirina, também conhecido como TMC278 (ou previamente referido como R278474). 0 TMC278 está em desenvolvimento clínico como um inibidor de VIH pertencente à classe dos NNRTIs. 0 TMC278 pode ser usado na forma básica ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, em particular na forma de um sal de adição de ácido. Pretende-se que os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis compreendam as formas não tóxicas de sais terapeuticamente ativas. As formas de sais de adição de ácido podem ser obtidas tratando a forma 6 básica com ácidos apropriados como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos halogenidricos, por exemplo clorídrico, ou bromídrico; ácido sulfúrico; ácido nitrico; ou ácido fosfórico; ou ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succinico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-l,2,3- propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, benzenosulfónico, 4-metilbenzenosulfónico, ciclohexanosulfâmico, 2-hidroxibenzoico, ou 4-amino-2-hidroxibenzoico. 0 termo sais de adição também compreende os hidratos e as formas solvatadas que podem derivar do composto TMC278. Exemplos de tais formas são por exemplo hidratos, ou alcoolatos. 0 TMC278 ocorre em formas estereoisoméricas, mais em particular como formas isoméricas E e Z. Ambos os isómeros podem ser usados na presente invenção. Sempre que seja aqui feita referência ao TMC278, pretende-se incluir as formas E ou Z bem como qualquer mistura de ambas as formas. Uma forma preferida do TMC278 para uso na invenção é o isómero E, isto é, (E)-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo, que pode ser referido como E-TMC278. 0 isómero Z do TMC278, isto é, (Z)-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo, que pode ser referido como Z-TMC278, também pode ser usado.
Sempre que aqui seja feita referência à forma E do TMC278 (isto é, E-TMC278), pretende-se compreender o isómero E puro ou qualquer mistura isomérica das formas E e Z em que 7 a forma E está predominantemente presente, isto é, uma mistura isomérica contendo mais de 50%, ou em particular mais de 80% da forma E, ou até mais de 90% da forma E. De particular interesse é a forma E, substancialmente livre da forma Z. Substancialmente livre neste contexto refere-se a misturas E-Z sem nenhuma ou quase nenhuma forma Z, por exemplo misturas isoméricas contendo até 90%, em particular até 95%, ou ainda até 98% ou 99% da forma E. Igualmente, quando aqui for feita referência à forma Z do TMC278 (isto é, Z-TMC278), pretende-se compreender o isómero Z puro ou qualquer mistura isomérica das formas Z e E em que a forma Z está predominantemente presente, isto é, uma mistura isomérica contendo mais de 50%, ou em particular mais de 80% da forma Z, ou até mais de 90% da forma Z. De particular interesse é a forma Z substancialmente livre da forma E. Substancialmente livre neste contexto refere-se a misturas E-Z sem nenhuma ou quase nenhuma forma E, por exemplo misturas isoméricas contendo até 90%, em particular até 95%, ou ainda até 98% ou 99% da forma Z.
Também se pretende incluir para uso nesta invenção, sais das formas esteroisoméricas do TMC278, em particular os sais mencionados acima do Z-TMC278 ou do E-TMC278.
Sempre que aqui usado, o termo "TMC278" refere-se tanto à forma básica como a qualquer sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e também às formas estereoisoméricas do TMC278 bem como a qualquer sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável das referidas formas estereoisoméricas. Em particular, o termo "TMC278" refere-se ao isómero E do TMC278 bem como aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. A administração do TMC278 tal como descrita na presente invenção pode ser suficiente para tratar a infeção pelo VIH, mas num número de casos pode ser recomendável coadministrar outros inibidores de VIH. Os últimos incluem preferencialmente inibidores de VIH de outras classes, em particular aqueles selecionados de entre NRTIs, Pis e inibidores de fusão. Numa forma de realização, o outro inibidor de VIH que é coadministrado é um PI. Numa outra forma de realização, o outro inibidor de VIH que é coadministrado é um NRTI. Os inibidores de VIH que podem ser coadministrados podem ser aqueles que são usados em combinações HAART que compreendam um NNRTI. Por exemplo, podem ser coadministrados dois NRTIs adicionais ou um NRTI e um PI. Tal coadministração pode ser feita por administração oral ou parenteralmente.
Em certos casos, o tratamento da infeção pelo VIH pode ser limitado a apenas a administração de uma formulação parenteral do TMC278 de acordo com a metodologia desta invenção, isto é, como monoterapia sem coadministração de inibidores adicionais de VIH. Esta opção pode ser recomendada, por exemplo, quando a carga virai for relativamente baixa, por exemplo quando a carga virai (representada como o número de cópias de RNA virai num volume específico de soro) se encontra abaixo de cerca de 200 cópias/mL, em particular abaixo de cerca de 100 cópias/mL, mais em particular abaixo de 50 cópias/mL, especificamente abaixo do limite de deteção do vírus. Numa forma de realização, este tipo de monoterapia é aplicado após tratamento inicial com uma combinação de medicamentos VIH, em particular com qualquer uma das combinações HAART durante um certo período de tempo até que a carga virai no 9 plasma sanguíneo atinja o baixo nivel virai acima mencionado.
Assim, num aspeto adicional a presente invenção relaciona-se com o uso de uma formulação parenteral que compreende uma quantidade antiviral eficaz de TMC278 ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veiculo, para o fabrico de um medicamento para tratar um individuo infetado com o VIH, em que a formulação é para ser administrada após tratamento do referido individuo com uma combinação de inibidores de VIH e a formulação é administrada intermitentemente por administração subcutânea ou intramuscular num intervalo de tempo que vai de duas semanas a um ano.
Numa forma de realização, na utilização mencionada no parágrafo anterior, o tratamento intermitente com uma formulação parenteral do TMC278 é para ser iniciado após o tratamento com uma combinação de medicamentos anti-VIH que reduza a carga virai abaixo de cerca de 200 cópias/mL, em particular abaixo de cerca de 100 cópias/mL, mais em particular abaixo de 50 cópias/mL, ou abaixo do limite de deteção do virus.
As formulações parenterais do TMC278 são administradas intermitentemente num intervalo de tempo de pelo menos duas semanas, ou em particular num intervalo de tempo aqui mencionado, o que significa que a formulação parenteral é administrada sem quaisquer administrações adicionais intercalares do TMC278. Ou por outras palavras, o TMC278 é administrado em momentos particulares no tempo separados um do outro por um periodo de tempo de pelo menos duas semanas, ou em particular num intervalo de tempo aqui 10 mencionado, durante o qual não é administrado nenhum TMC278. Assim, o calendário de administração é simples, requerendo poucas administrações, e por isso reduz drasticamente o problema da "carga de medicamentos" enfrentado com medicação padrão para o VIH. Isto, por sua vez, melhora a adesão por parte do paciente à medicação prescrita.
As formulações parenterais do TMC278 podem ser administradas nos intervalos de tempo acima mencionados. Numa forma de realização o intervalo de tempo vai de duas a três semanas. Numa outra forma de realização o intervalo de tempo vai de um a dois meses, ou de dois a três meses, ou de três a quatro meses. O intervalo de tempo é de pelo menos duas semanas, por exemplo 2, 3, 4, 5 ou 6 semanas, ou o intervalo de tempo é de um mês, ou de vários meses, por exemplo 2, 3, 4, 5 ou 6 meses ou até mais longo, por exemplo 7, 8, 9 ou 12 meses. Numa forma de realização, a formulação parenteral é administrada num intervalo de tempo de um, dois ou três meses. Estes periodos mais longos entre cada administração da formulação parenteral consistem ainda numa melhoria suplementar da "carga de medicamentos" e da adesão. Para melhorar suplementarmente a adesão, os pacientes podem ser instruídos a tomar a sua medicação num certo dia da semana, quando a formulação é administrada segundo um calendário semanal, ou num certo dia do mês, no caso de um calendário mensal. Os intervalos de tempo entre cada administração de uma formulação parenteral do TMC278 podem variar. Por exemplo, os intervalos podem ser mais curtos quando os niveis de TMC278 no plasma sanguíneo forem considerados demasiado baixos, por exemplo quando estes se aproximarem do nível de plasma sanguíneo mínimo especificado doravante. Os intervalos podem ser mais longos 11 quando os níveis de plasma sanguíneo do TMC278 forem considerados demasiado altos. Numa forma de realização, as formulações parenterais do TMC278 são administradas nos mesmos intervalos de tempo, por exemplo de duas em duas semanas, todos os meses, ou em qualquer intervalo de tempo aqui mencionado. Ter intervalos de tempo da mesma amplitude tem a vantagem da administração ser por exemplo no mesmo dia da semana, no mesmo dia do mês, contribuindo assim para a adesão à terapia.
Tal como é utilizado aqui, o termo "tratamento da infeção pelo VIH" relaciona-se com uma situação do tratamento de um indivíduo infetado com o VIH. 0 termo "indivíduo" em particular relaciona-se com um ser humano.
Preferencialmente, a formulação parenteral é administrada numa única administração, por exemplo por meio de uma injeção após um intervalo de tempo de pelo menos duas semanas, por exemplo por meio de uma injeção de duas em duas semanas ou por meio de uma injeção por mês. A dose de TMC278 administrada, que é a quantidade de TMC278 na formulação parenteral para uso na invenção, é selecionada de tal modo que a concentração de TMC27 8 no plasma sanguíneo seja mantida durante um período de tempo prolongado acima de um nível de plasma sanguíneo mínimo. Neste contexto, o termo "nível de plasma sanguíneo mínimo" refere-se ao nível de plasma sanguíneo eficaz mais baixo, sendo o último aquele nível de TMC278 no plasma sanguíneo que proporciona tratamento eficaz do VIH, ou, dito por outras palavras, aquele nível de TMC278 no plasma sanguíneo que é eficaz a suprimir o VIH. 12
Os termos "tratamento eficaz do VIH", "suprimem eficazmente a carga virai", ou termos semelhantes significam que o tratamento resulta na multiplicação do VIH a ser suprimido a um tal nivel que a carga virai é relativamente baixa, por exemplo numa carga virai (representada como o número de cópias de RNA virai num volume especifico de soro) abaixo de 200 cópias/mL, em particular abaixo de 100 cópias/mL, mais em particular abaixo de 50 cópias/mL, especificamente abaixo do limite de deteção do virus. Uma "quantidade eficaz" refere-se a uma tal quantidade de TMC278 que, por administração, reduz a carga virai, em particular reduz a carga virai abaixo do número de cópias mencionadas acima. O termo "níveis eficazes de plasma sanguíneo" refere-se àqueles níveis de TMC278 no plasma sanguíneo que resultam numa redução da carga virai, em particular abaixo do número de cópias acima mencionado.
Em particular, o nível de TMC278 no plasma sanguíneo é mantido a um nível acima de um nível de plasma sanguíneo mínimo que se encontra no intervalo de 5 a 500 ng/mL, ou 5 ng/mL a 200 ng/mL, ou 5 ng/mL a 100 ng/mL, ou 10 ng/mL a 50 ng/mL. Mais em particular, o nível de TMC278 no plasma sanguíneo é mantido a um nível acima do nível mínimo de plasma sanguíneo que se encontra no intervalo de 5 a 50 ng/mL, ou no intervalo de 10 a 50 ng/mL, ou no intervalo de 15 a 50 ng/mL. Em certas formas de realização, o nível de TMC278 no plasma sanguíneo é mantido a um nível acima de um nível mínimo de plasma sanguíneo de 10 ng/mL, ou 15 ng/mL, ou 20 ng/mL, ou 40 ng/mL, ou 100 ng/mL, ou 200 ng/mL, ou 400 ng/mL. Numa forma de realização particular, o nível de TMC278 no plasma sanguíneo é mantido acima de um nível de 13,5 ng/mL, ou 20,3 ng/mL. 13
Os níveis de TMC278 no plasma devem ser mantidos acima deste patamar de níveis de plasma sanguíneo porque a níveis mais baixos o medicamento pode já não ser eficaz, aumentando assim o risco de mutações. A dose de TMC278 administrada também depende do intervalo de tempo em que é administrada. A dose será mais elevada quando as administrações forem menos frequentes. A dose a ser administrada de cada vez deve ser calculada numa base de cerca de 0,5 mg/dia a 50 mg/dia, ou de 1 mg/dia a 20 mg/dia, ou de 1 mg/dia a 10 mg/dia, ou de 3 mg/dia a 7 mg/dia, por exemplo 5 mg/dia. Isto corresponde a uma dose semanal de 3,5 mg a 350 mg, ou de 7 mg a 140 mg, ou de 7 mg a 70 mg, ou de 21 mg a 49 mg, por exemplo 35 mg, ou a uma dose mensal de 15 mg a 1.500 mg, ou de 30 mg a 600 mg, ou de 30 mg a 300 mg, ou de 90 mg a 210 mg, por exemplo 150 mg. Multiplicando as doses diárias acima mencionadas pelo número de dias num dado intervalo de tempo, obtemos as doses ou intervalos de doses para esse intervalo de tempo.
Foi verificado que, uma vez administrado, os níveis de TMC278 no plasma sanguíneo são mais ou menos estáveis, isto é, flutuam dentro de margens limitadas. Foi verificado que os níveis de plasma sanguíneo se aproximam de um modo de estado estacionário durante um período de tempo prolongado. Por "estado estacionário" entende-se a condição na qual a quantidade de medicamento presente no plasma sanguíneo de um indivíduo permanece mais ou menos ao mesmo nível durante um período de tempo prolongado. Os níveis de TMC278 no plasma geralmente não mostram nenhuma queda abaixo do nível de plasma mínimo ao qual o medicamento é eficaz. 0 termo "permanece mais ou menos ao mesmo nível" não exclui que 14 possa haver pequenas flutuações das concentrações de plasma dentro de um intervalo aceitável, por exemplo dentro de cerca de 30% em particular, dentro de cerca de 20%, ainda em particular dentro de cerca de 10%. A concentração (ou "C") de TMC278 no plasma sanguíneo de um indivíduo é geralmente expressa em massa por unidade de volume, tipicamente nanogramas por mililitro (ng/mL). Por conveniência, esta concentração pode aqui ser referida como "concentração de medicamento no plasma" ou "concentração de plasma".
As concentrações de TMC278 no plasma podem atingir níveis relativamente altos, sem causarem efeitos secundários significativos mas não devem exceder um nível máximo de plasma (ou Cmax) , que é o nível de plasma sanguíneo em que o TMC278 causa efeitos secundários significativos. Tal como usado aqui, o termo "efeitos secundários significativos" significa que os efeitos secundários estão presentes numa população relevante de pacientes numa tal extensão em que os efeitos secundários afetam o funcionamento normal dos pacientes. A Cmax para o TMC278 pode ser determinada a partir da extrapolação de dados de testes em ensaios celulares ou da avaliação de testes clínicos, e não devem preferencialmente exceder um valor de 1000 ng/mL.
Nalguns casos pode existir um pequeno pico de concentração inicial de plasma pouco depois da administração, após o qual os níveis de plasma atingem um "estado estacionário" como mencionado acima.
As formulações parenterais do TMC278 podem ser administradas por injeção intravenosa ou, 15 preferencialmente, por administração subcutânea ou intramuscular. A presente invenção baseia-se no uso de formulações parenterais do ingrediente ativo TMC278, e, por conseguinte, a natureza do veiculo terá que ser selecionada de modo a adaptar-se à administração parenteral. 0 veiculo será liquido e pode ser oleoso mas na maioria dos casos será aquoso. No último caso, o veiculo compreende água esterilizada, embora outros ingredientes possam ser incluídos. 0 veiculo pode também conter um cosolvente, por exemplo um álcool tal como etanol, propanol, etilenoglicol, propilenoglicol, ou um polímero que atue como cosolvente tal como polietilenoglicol (PEG) ou óleo de rícino polietoxilado (Cremophor®) .
Para aumentar a solubilidade do componente ativo, podem ser adicionados às formulações parenterais do ingrediente ativo TMC278, ingredientes suplementares que tenham um efeito promotor da solubilidade, tais como solubilizadores e surfatantes, ou ingredientes que sejam simultaneamente surfatantes e solubilizadores. Exemplos dos tais ingredientes suplementares são as ciclodextrinas ou derivados de ciclodextrinas. Ciclodextrinas apropriadas são a α-, β-, γ-ciclodextrina ou éteres e respetivos éteres mistos em que um ou mais grupos hidroxi das unidades anidroglucose da ciclodextrina são substituídos por Ci-6-alquilo, particularmente metilo, etilo ou isopropilo, por exemplo β-CD metilada ao acaso; hidroxiCi-6alquilo, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo ou hidroxibutilo; carboxiCi_6alquilo, particularmente carboximetilo ou carboxietilo; Ci-galquilcarbonilo, particularmente acetilo. Especialmente dignos de nota como 16 complexantes e/ou solubilizadores são a β-CD, a β-CD metilada ao acaso, a 2, 6-dimetil^-CD, a 2-hidroxietil^-CD, a 2-hidroxietil- β-CD, a 2-hidroxipropil^-CD e a (2-carboximetoxi)ρΓορίΙ-β-CD, e, em particular, a 2-hidroxiproρil-β-CD (2-HP-β-CD).
Outros de tais ingredientes com propriedades surfatantes são os poloxâmeros, que são blocos copoliméricos de polioxietileno, polioxipropileno de acordo com a fórmula geral HO- [CH2CH20] x- [CH (CH3) CH20] y- [CH2CH20] Z-H em que x, y e z podem ter vários valores, disponíveis sob o nome comercial Pluronic®, por exemplo Pluronic® F108, correspondendo ao poloxâmero 338 em que os valores médios de x, y e z são, respetivamente, 128, 54 e 128. Ainda outros de tais ingredientes são os succinatos de a-tocoferilpolietilenoglicol, em particular Vitamina E-TPGS; os ésteres de ácidos gordos de polioxietilenosorbitano (também referidos como polisorbatos), disponíveis sob o nome comercial Tween®, por exemplo Tween® 80; os polietilenoglicóis (PEGs) tais como PEG 400.
As formulações parenterais do ingrediente ativo TMC278 podem compreender suplementarmente agentes suspensores e tampões e/ou agentes ajustadores de pH, e opcionalmente conservantes e agentes isotonizantes. Ingredientes particulares podem funcionar como dois ou mais destes agentes simultaneamente, por exemplo, podem comportar-se como conservantes e tampões, ou comportar-se como tampões e agentes isotonizantes.
Agentes tamponizantes e ajustadores de pH devem ser usados numa quantidade suficiente para tornar a suspensão de neutra a muito ligeiramente básica (até pH 8,5), 17 preferencialmente no intervalo de pH de 7 a 7,5. Tampões particulares são os sais de ácidos fracos. Os agentes tamponizantes e ajustadores de pH que podem ser adicionados podem ser selecionados de entre ácido tartárico, ácido maleico, glicina, lactato de sódio/ácido láctico, ácido ascórbico, citratos de sódio/ácido citrico, acetato de sódio/ácido acético, bicarbonato de sódio/ácido carbónico, succinato de sódio/ácido succinico, benzoato de sódio/ácido benzoico, fosfatos de sódio, tris(hidroximetil)aminometano, bicarbonato de sódio/carbonato de sódio, hidróxido de amónio, ácido benzenossulfónico, benzoato de sódio/ácido, dietanolamina, glucono delta-lactona, ácido clorídrico, brometo de hidrogénio, lisina, ácido metanosulfónico, monoetanolamina, hidróxido de sódio, trometamina, ácidos glucónico, glicérico, glutárico, glutâmico, etilenodiaminotetracético (EDTA), trietanolamina, incluindo as respetivas misturas.
Os conservantes compreendem agentes antimicrobianos e antioxidantes que podem ser selecionados do grupo que consiste em ácido benzoico, álcool benzílico, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), clorbutol, um gaiato, um hidroxibenzoato, EDTA, fenol, clorocresol, metacresol, cloreto de benzetónio, cloreto de miristil-γ-picolínio, acetato de fenilmercúrico e timerosal. Removedores de radicais incluem o BHA, BHT, Vitamina E e palmitato de ascorbilo, e as respetivas misturas. Removedores de oxigénio incluem ascorbato de sódio, sulfito de sódio, L-cisteína, acetilcisteína, metionina, tioglicerol, acetona-bissulfito de sódio, ácido isoascórbico, hidroxipropilciclodextrina. Agentes quelantes incluem o citrato de sódio, EDTA de sódio e ácido málico. 18
Agentes isotonizantes são, por exemplo, o cloreto de sódio, a dextrose, a sucrose, a frutose, a trealose, o manitol, a glicerina, o sorbitol, o xilitol, a lactose, o sulfato de sódio. As suspensões compreendem convenientemente de 0 a 10% (m/v) , em particular de 0 a 6% de agente isotonizante. São preferidos agentes isotonizantes não-iónicos típicos, em particular a glicerina, uma vez que os eletrólitos podem afetar a estabilidade coloidal.
Nalguns casos, as formulações parenterais com o TMC278 podem ser formuladas com ou numa libertação controlada ou libertação prolongada adequadas ou num veículo adequado de libertação prolongada.
Por exemplo, o ingrediente ativo TMC278 pode ser encapsulado dentro de pequenas microesferas poliméricas, que se degradam lentamente e libertam o ingrediente ativo a uma velocidade controlada. Uma forma de microesferas são aquelas em que o ingrediente ativo está encapsulado num polímero biodegradável tal como polímeros ou copolímeros de polilactida/poliglicolida. Uma outra tecnologia baseada em polímeros é a tecnologia ReGel™ da MacroMed que usa copolímeros tribloco de poli (lactidacoglicolida) e polietilenoglicol. Estes são polímeros termosensíveis e biodegradáveis que se transformam num gel após aquecimento e voltam ao seu estado original após arrefecimento. Estes sistemas de polímeros/hidrogéis são aplicados como soluções à temperatura de administração e tornam-se géis insolúveis no local da injeção. Um depósito de gel insolúvel é formado imediatamente após injeção e permanece no local por um período de várias semanas. A libertação do medicamento é controlada através de uma combinação de difusão e degradação do polímero. Um outro tipo de formas de dosagem 19 injetáveis de libertação prolongada baseia-se em sistemas de lipossomas que podem ser usados no caso de medicamentos lipofilicos ou pró-drogas lipofilicamente modificadas. As partículas de lipossomas podem ser cobertas, por exemplo com polietilenoglicol para iludir o sistema imunológico. Ainda um outro tipo de formas de dosagem injetáveis de libertação prolongada são as partículas esféricas, microscópicas, conhecidas como DepoFoam™ da SkyePharma. Estas partículas, que são essencialmente de natureza lipídica, contêm uma grande quantidade de pequenos compartimentos aquosos que encapsulam o medicamento a ser libertado.
Preferencialmente, o veículo é selecionado de tal modo que a forma de dosagem seja bem tolerada, com efeitos secundários mínimos ou nulos.
As formas de dosagem parenterais do TMC278, quando administradas de acordo com a presente invenção, proporcionam um tratamento eficaz da infeção pelo VIH, no sentido em que a carga virai é reduzida enquanto se mantém a replicação virai suprimida. 0 número limitado de administrações do medicamento e a ausência de efeitos secundários indesejáveis após cada administração ajudam à adesão dos pacientes à terapia. A adesão dos pacientes pode ainda ser melhorada ao selecionarem-se formulações parenterais que apresentem boa tolerância local e facilidade de administração.
Exemplo
Este exemplo apresenta um estudo com o objetivo de demostrar que a administração de uma formulação parenteral 20 de TMC278 resulta em níveis de plasma sanguíneo estáveis durante um período de tempo prolongado. Aumentando a dose de TMC278 da formulação parenteral obtêm-se níveis de plasma sanguíneos mais elevados, por exemplo uma dose de cerca de 10 mg/kg espera-se que resulte em níveis de plasma sanguíneo eficazes. Por administração da formulação parenteral intermitentemente a intervalos de tempo de um mês, obtêm-se níveis estáveis de TMC278 no plasma sanguíneo, suprimindo eficientemente a multiplicação virai. O estudo foi efetuado com o objetivo de estudar a cinética do plasma e a biodisponibilidade absoluta do TMC278 em cães da raça beagle após uma única administração intramuscular (IM) de TMC278 a 2,5 mg/kg em solução aquosa de 30% dimetilacetamida (DMA)/50% polietilenoglicol 400 (PEG400). Os cães foram doseados IM.
Dois cães machos de raça beagle (cão n° 16924 e 16854), de aproximadamente 3 anos de idade e pesando entre 11 e 12 kg no início da fase experimental, foram usados na presente experiência. Os cães foram doseados intramuscularmente a 0,1 mL/kg de peso corporal injetando a formulação no m. bíceps femoris esquerdo (cão n° 16924) ou direito (cão n° 16854) .
Um dia antes da administração da dose, o TMC278 foi formulado numa solução aquosa de 30% DMA (m/v)/50% PEG400 (m/v) a 25 mg/mL. Os ingredientes da solução eram: TMC278, DMA 30% (m/v), PEG 400 50% (m/v) e água livre de pirogénio. O conteúdo de TMC278 na formulação foi verificado por LC. A concentração de TMC278 na formulação era de 25 mg/mL. 21
Foram retiradas amostras de sangue (4 mL em EDTA) de uma veia jugular dos cães a 0 (=pré-dose), 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 32, 48, 72, 96, 144, 192, 240 e 312 h após administração da dose. Após amostragem, as amostras de sangue foram imediatamente colocadas em gelo fundente e protegidas da luz. As amostras de sangue foram centrifugadas a aproximadamente 1900 x g durante 10 minutos a 5°C para permitir a separação do plasma. Imediatamente após a separação, as amostras de plasma foram protegidas da luz, colocadas em gelo fundente e armazenadas a temperaturas 18°C até serem analisadas. As amostras congeladas de plasma foram transferidas para bio análise. Dado que o TMC278 ainda era detetável nas amostras de plasma a 312 h pós-dose, colheram-se amostras adicionais de sangue de ambos os cães nos dias 36, 50, 64, 78, 92, 106, 120, 134 e 148.
Estas amostras foram processadas e analisadas analogamente.
No dia 232 pós-dose, efetuou-se uma biópsia (cão n° 16924 apenas) ao nódulo linfático iliaco (do lado da injeção), num músculo da perna traseira não injetada e num músculo do lado da injeção após exame ultrassonográfico. Todas as amostras de tecidos foram protegidas da luz tanto quanto possível e armazenadas em gelo fundente. Todas as amostras foram protegidas da luz e armazenadas a temperaturas <-18°C. Finalmente, recolheu-se uma amostra adicional de sangue no dia 272. Esta amostra foi processada e analisada de forma semelhante às outras amostras de sangue. A concentração de TMC278 no plasma dos cães foi determinada por um método de investigação qualificado de LC-MS/MS após extração da fase sólida (SPE). As concentrações de TMC278 no plasma foram determinadas após limpeza adequada das amostras. As amostras (alíquotas de 0,1 mL de plasma) foram 22 extraídas usando um método de extração de fase sólida (colunas de fase sólida Bond Elut Certify, 130 mg, SPE, Varian). A coluna SPE foi condicionada com 3 mL de metanol, 3 mL de água e 1 mL de ácido acético 1 M.
Após adição de 3 mL de ácido acético a alíquotas de 0,1 mL de plasma, as amostras foram extraídas na coluna seguidas de lavagem da coluna com 1 mL de água, 1 mL de ácido acético 1 M e 3 mL de metanol. A coluna foi eluída com 3 mL de metanol/NH4OH 25% (98:2, v/v). O extrato foi evaporado à secura e reconstituído em 150 μL de formato de amónio 0,01 M (ajustado a pH 4 com ácido fórmico)/metanol (50/50). Injetaram-se alíquotas de 20 μL numa coluna-LC de fase reversa (100 x 4.6 mm ID, empacotada com Hypersil C18 BDS de 3 μιη) com um fluxo de 800 μΕ/ιηίη. A mistura de eluição foi formato de amónio 0,01 M (ajustado a pH 4 com ácido fórmico)/metanol (40:60, v/v). A velocidade de fluxo para o espectrómetro de massa foi cerca de 100 μΕ/ιηίη após fracionamento. A análise por LC-MS/MS foi levada a cabo num sistema API-3000 (Applied Biosystems), que foi acoplado a um sistema de HPLC. A concentração de TMC278 nas amostras de tecido canino também foi determinada por um método de investigação qualificado de LC-MS/MS. Homogeneizaram-se as amostras de tecidos com uma diluição de 10 vezes em água Milli-Q utilizando um sistema homogeneizador Ultra-Turrax. Extraíram-se os homogenatos dos tecidos (alíquotas de 200 μΕ) adicionando 600 μΕ de metanol (contendo TMC278 e/ou R152929 e/ou metanol). Após agitação em vórtex e centrifugação, o sobrenadante foi transferido para um vial de HPLC e injetaram-se alíquotas de 20 μΕ. As condições de 23 LC e MSMS foram as mesmas que descritas acima. 0 limite inferior de quantificação foi de 10,0 ng/q de tecido. As amostras foram protegidas da luz durante a análise bio analítica.
Os perfis individuais de concentração de plasma-tempo foram sujeitos a uma análise farmacocinética não compartimentai. Determinaram-se as concentrações de picos de plasma (Cmax) e correspondentes tempos dos picos (Tmax) . A AUC desde o tempo 0 até ao tempo t (AUCo-t/ onde t é o instante associado à última concentração mensurável acima do limite de quantificação) foi calculada através da regra trapezoidal log/linear: isto é, regra trapezoidal linear até Tmax:AUCo-Tmax=E [ (ti+i-ti) . (Ci + Ci+i)/2], e trapezoidal log para o restante da curva: AUCTmax-t=2 [ (ti+i-ti) . (Ci
Ci+i)/ln (Ci/Ci+i) ] , sendo Ci e Ci+i as concentrações de plasma no tempo ti e ti+i, respetivamente. A área abaixo da curva extrapolada até o infinito (AUCo-οο) e a biodisponibilidade absoluta do TMC278 na presente formulação não puderam ser adequadamente calculadas, dado que as concentrações de plasma permaneceram razoavelmente constantes ou ligeiramente aumentadas entre as 72 h e as 312 h após dosagem. O tempo de meia-vida foi calculado entre 1 h e 24 h (ti/2, i-24h) ou 8 h e 24 h (ti/2, 8-24h) e entre 24 h e 72 h pós-dose (ti/2, 24-72h) de acordo com ti/2=ln (2)/k, com k a corresponder à constante de velocidade ao longo dos respetivos intervalos de tempo. Calcularam-se as concentrações médias (n=2) de plasma e os parâmetros farmacocinéticos.
As concentrações de plasma individuais e médias (n=2) e/ou alguns parâmetros básicos farmacocinéticos estão indicados 24 na Tabela 1 e na Tabela 2. Os níveis de tecidos (nódulo linfático ilíaco, músculo) recolhidos no dia 232 após dosagem são apresentados na Tabela 3.
Após administração intramuscular de TMC278 a 2,5 mg/kg em solução aquosa de 30% DMA/50% PEG400, as concentrações médias de picos de plasma (Cmax) ascenderam a 31,9 ng/mL. Os níveis individuais de picos de plasma foram atingidos entre 1 e 8 h após dosagem. Depois de Cmax, os níveis de plasma diminuíram rapidamente até às 24 h pós-dose, seguidos de uma diminuição mais lenta até às 72 h após dosagem, com uma meia-vida (ti/2, 24-72h) de 63 h. Após as 72 h pós-dose, os níveis de plasma permaneceram razoavelmente constantes ou ligeiramente aumentados até às 312 h pós-dose. O valor médio da AUC0-31211 ascendeu a 1863 ng.h/mL.
Dado que as concentrações de plasma permaneceram razoavelmente constantes ou ligeiramente aumentadas entre as 72 h e as 312 h pós-dose, colheram-se amostras adicionais de sangue nos dias 36, 50, 64, 78, 92, 106, 120, 134 e 148. Durante este período livre de tratamento, os níveis de plasma permaneceram razoavelmente constantes (intervalo: 1,24-4,23 ng/mL). Por conseguinte, foi efetuada uma biópsia ao nódulo linfático ilíaco (do lado da injeção), num músculo da perna traseira não injetada e num músculo do lado da injeção. A biópsia foi realizada no dia 232 no cão n° 16924 apenas. Os níveis de TMC278 nos músculos estavam abaixo do limite de quantificação (10,0 ng/g) . O nível no nódulo linfático ascendeu a 72,6 ng/g, o que era elevado no que diz respeito às concentrações de plasma no dia 148 (isto é, em média, 1,33 ng/mL) e no dia 272 (<1,00 ng/mL). 25
Tabela 1: Concentrações (ng/mL) individuais e médias (n=2) de plasma e alguns parâmetros farmacocinéticos básicos do TMC278 em cães de raça beagle após uma única administração intramuscular de TMC278 a 2,5 mg/kg em solução aquosa de 30% DMA/50% PEG400.
Grupo de dosagem 2,5 mg/kg Cão n° Tempo (h) 16854 16924 Média 0 <1,00 <1,00 <1,00 0,5 13,5 21,3 17,4 1 17,0 23, 8 20,4 2 20,6 20, 9 20,8 4 27,2 17,1 22,2 8 39, 9 15, 1 27,5 24 11,4 7,70 9, 55 32 10,7 6,65 8, 68 48 9, 03 6,03 7,53 72 7,37 3,90 5, 64 96 6, 40 3,97 5, 19 144 3, 19 3,65 3, 42 192 2,80 3,57 3, 19 240 6,16 4,38 5, 27 312 4,24 5,97 5, 11 Cmax ng/mL 39, 9 23, 8 31,9 T -1- max h 8 1 5 t1/2, 1-24 h h 8,911 15, 1 nc2) 11/2, 24-7 2h h 75,2 51,0 63,1 AUCq-312 h ng.h/mL 2122 1603 1863 1 ) ti/2, 8-24 h 2)NC: Não calculado 26
Tabela 2: Concentrações (ng/mL) individuais e médias (n=2) de TMC278 no plasma de cães de raça beagle durante o periodo livre de tratamento após uma única administração intramuscular de TMC278 a 2,5 mg/kg em solução aquosa de 30% DMA/50% PEG400.
Grupo de dosagem 2,5 mg/kg Cão n° Dia 16854 16924 Média 36 3,66 3, 05 3, 36 50 4,10 2,12 3, 11 64 2,18 2,42 2,30 78 2,62 1, 69 2,16 92 2,32 2,51 2,42 106 2,02 1, 75 1, 89 120 1,87 4,23 3, 05 134 1,67 1, 61 1, 64 148 1,41 1,24 1,33 272 ND1* <1,00 ND 1} ND: Não determinado.
Tabela 3: Concentrações de tecidos (ng/g) de TMC278 em cães de raça beagle no dia 232, após uma única administração intramuscular de TMC278 a 2,5 mg/kg em solução aquosa de 30% DMA/50% PEG400.
Grupo de dosagem 2,5 mg/kg Cão n° Tecido 16924 Nódulo linfático ilíaco do 72,6 lado da injeção Músculo da perna traseira não <10,0 inj etada Músculo do lado da injeção <10,0
Lisboa, 17 de Junho de 2013
Claims (11)
1 REIVINDICAÇÕES 1. 0 uso de uma formulação parenteral que compreende uma quantidade antiviral eficaz de TMC278 ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veiculo, para o fabrico de um medicamento para o tratamento do VIH, em que o medicamento é para ser administrado intermitentemente por administração subcutânea ou intramuscular num intervalo de tempo que vai de duas semanas a um ano. 2. 0 uso de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamento é para ser administrado num intervalo de tempo que vai de duas semanas a quatro semanas. 3. 0 uso de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamento é para ser administrado num intervalo de tempo que vai de um mês a três meses. 4 . 0 uso de acordo com a reivindicação 1, em que 0 medicamento é para ser administrado num intervalo de tempo que vai de três meses a seis meses. 5. 0 uso de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamento é para ser administrado uma vez de duas em duas semanas. 6. 0 uso de acordo com a reivindicação 1 em que 0 medicamento é para ser administrado uma vez por mês. 7 . 0 uso de acordo com a reivindicação 1, em que 0 medicamento é para ser administrado uma vez de dois em dois meses. 2 8. 0 uso de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamento é para ser administrado uma vez de três em três meses. 9. 0 uso de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade eficaz de TMC278 na formulação parenteral é selecionada de tal modo que a concentração de TMC278 no plasma sanguineo é mantida durante um período de tempo prolongado acima de um nível de plasma sanguíneo mínimo, que é o valor mais baixo de plasma sanguíneo que faz com que o inibidor de VIH seja eficaz na supressão do VIH.
10. O uso de acordo com a reivindicação 9, em que o nível de plasma sanguíneo é mantido a um nível igual ou superior a 20 ng/mL.
11. O uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que a dose de TMC27 8 a ser administrada de cada vez é calculada numa base de 0,5 mg/dia a 50 mg/dia.
12. O uso de acordo com a reivindicação 11, em que a dose de TMC278 a ser administrada de cada vez é calculada numa base de 1 mg/dia a 20 mg/dia.
13. O uso de acordo com a reivindicação 12, em que a dose de TMC278 a ser administrada de cada vez é calculada numa base de 1 mg/dia a 10 mg/dia.
14. O uso de acordo com a reivindicação 13, em que a dose de TMC278 a ser administrada de cada vez é calculada numa base de 3 mg/dia a 7 mg/dia. 15. 3 15. 3 16. 17 . 18 . 19. 20 . 21. 22 . O uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 4, 6, 7 ou 8, em que a dose mensal de TMC278 varia de 30 mg a 600 mg. O uso de acordo com a reivindicação 15, em que a dose mensal de TMC278 varia de 30 mg a 300 mg. O uso de acordo com a reivindicação 16, em que a dose mensal de TMC278 varia de 90 mg a 210 mg. O uso de acordo com a reivindicação 17, em que a dose mensal de TMC278 é de 150 mg. O uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a formulação compreende ainda um solubilizador ou surfatante. O uso de acordo com a reivindicação 19, em que o surfatante é selecionado de entre os poloxâmeros, succinatos de α-tocoferilpolietilenoglicol, ésteres de ácidos gordos de polioxietilenosorbitano e polietilenoglicóis. O uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o TMC278 está na forma básica. O uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o TMC278 ocorre na sua forma isomérica E. Uma formulação parenteral compreendendo uma quantidade antiviral eficaz de TMC278 ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veiculo, 23. 4 para uso no tratamento do VIH, em que a formulação é para ser administrada intermitentemente por administração subcutânea ou intramuscular num intervalo de tempo que vai de duas semanas a um ano.
24. Uma formulação parenteral para uso de acordo com a reivindicação 23, em que a formulação é para ser administrada uma vez por mês, uma vez de dois em dois meses ou uma vez de três em três meses.
25. Uma formulação parenteral para uso de acordo com a reivindicação 23 ou 24, em que a dose de TMC278 a ser administrada de cada vez é calculada numa base de 0,5 mg/dia a 50 mg/dia ou é calculada numa base de 1 mg/dia a 20 mg/dia ou é calculada numa base de 1 mg/dia a 10 mg/dia ou é calculada numa base de 3 mg/dia a 7 mg/dia.
26. Uma formulação parenteral para uso de acordo com a reivindicação 24, em que a dose mensal de TMC278 varia de 30 mg a 600 mg ou varia de 30 mg a 300 mg ou varia de 90 mg a 210 mg ou é 150 mg.
27. Uma formulação parenteral para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 26 em que o TMC278 está na forma básica.
28. Uma formulação parenteral para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 27 em que o TMC278 ocorre na sua forma isomérica E. Lisboa, 17 de Junho de 2013
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