ES2287700T3 - Derivados de acido 3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil-metoxy-acetico y compuestos relacionados como moduladores de ppar para el tratamiento de diabetes de tipo 2 y aterosclerosis. - Google Patents

Derivados de acido 3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil-metoxy-acetico y compuestos relacionados como moduladores de ppar para el tratamiento de diabetes de tipo 2 y aterosclerosis. Download PDF

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ES2287700T3 ES04712490T ES04712490T ES2287700T3 ES 2287700 T3 ES2287700 T3 ES 2287700T3 ES 04712490 T ES04712490 T ES 04712490T ES 04712490 T ES04712490 T ES 04712490T ES 2287700 T3 ES2287700 T3 ES 2287700T3
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Dirk Gretzke
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Eugen Falk
Jochen Goerlitzer
Stefanie Keil
Hans-Ludwig Schaefer
Wolfgang Wendler
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Abstract

Compuestos de fórmula I (Ver fórmula) en la que significan: Anillo A ciclohexano-1, 3-diilo; R1, R2 independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), SCF3, SF5, OCF2-CHF2, arilo(C6-C10), ariloxi(C6-C10), OH, NO2; o R1 y R2 junto con el anillo de fenilo, piridina, 1H-pirrol, tiofeno o furano forman arilo(C6-C10), heteroarilo(C5-C11) bicíclico condensado, parcialmente o insaturado; R3 H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquil(C1-C3)cicloalquilo(C3-C8), fenilo, alquil(C1-C3)-fenilo, heteroarilo(C5-C6), alquil(C1-C3)-heteroarilo(C5-C6) o alquilo(C1-C3) que está total o parcialmente sustituido con F; o 0 ó 1; W CH o N si o = 1; W O, S o NR10 si o = 0; X alcanodiilo(C1-C6), donde en el grupo alcanodiilo uno o más átomos de carbono pueden estar sustituidos por átomos de oxígeno; Y1 (CR13R14)p; p 1, 2; Y2 CH2, O, S, SO, SO2 o NR9; n 0-2; R4 H, alquilo(C1-C6); o F si Y2 no es O, NR9; R5 H, alquilo(C1-C6); o F si Y2 no es O, NR9; R6 H, alquilo(C1-C6); o Fsi n no es 0; R7 H, F (si n no es 0), alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), fenilo, donde alquilo puede estar eventualmente sustituido con uno o más radicales de la serie hidroxi, fenilo, heteroarilo(C5-C11), alcoxi(C1-C6) y NR11R12, y fenilo puede estar eventualmente sustituido con uno o más radicales de la serie hidroxi, alcoxi(C1-C6), F y CF3; con la condición de que R7 no sea NR11R12 o alcoxi (C1-C6) si R6 = F.

Description

Derivados de ácido 3-(2-(fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil-metoxi-acético y compuestos relacionados como moduladores de PPAR para el tratamiento de diabetes de tipo 2 y aterosclerosis.
La invención se refiere a derivados de ácido acético sustituidos con cicloalquilmetoxi, a procedimientos para su preparación y a su uso como productos farmacéuticos, y a sus sales fisiológicamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales.
En el estado anterior de la técnica ya se han descrito compuestos de estructura similar para el tratamiento de hiperlipidemia y diabetes (WO2000/64876).
Era un objeto de la invención proporcionar compuestos que permitieran una modulación terapéuticamente aprovechable del metabolismo de los lípidos y/o carbohidratos y fueran así adecuados para la prevención y/o el tratamiento de trastornos tales como la diabetes de tipo 2 y la aterosclerosis y sus numerosas secuelas.
Sorprendentemente, ahora se han encontrado cierta cantidad de compuestos que modulan la actividad de los receptores PPAR. Los compuestos son adecuados en particular para activar los receptores PPAR-alfa y PPAR-gamma, en donde la extensión de la activación relativa puede variar, dependiendo de los compuestos.
Así, la invención se refiere a compuestos de fórmula I
1
en la que significan:
Anillo A
ciclohexano-1,3-diilo;
R1, R2
independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), SCF_{3}, SF_{5}, OCF_{2}-CHF_{2}, arilo(C6-C10), ariloxi(C6-C10), OH, NO_{2}; o
R1 y R2
junto con el anillo de fenilo, piridina, 1H-pirrol, tiofeno o furano forman arilo(C6-C10), heteroarilo(C5-C11) bicíclico condensado, parcialmente o insaturado;
R3
H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquil(C1-C3)cicloalquilo(C3-C8), fenilo, alquil(C1-C3)-fenilo, heteroarilo(C5-C6), alquil(C1-C3)-heteroarilo(C5-C6) o alquilo(C1-C3) que está total o parcialmente sustituido con F;
o
0 ó 1;
W
CH o N si o = 1;
W
O, S o NR10 si o = 0;
X
alcanodiilo(C1-C6), donde en el grupo alcanodiilo uno o más átomos de carbono pueden estar sustituidos por átomos de oxígeno;
Y1
(CR13R14)_{p};
p
1, 2;
Y2
CH_{2}, O, S, SO, SO_{2} o NR9;
n
0-2;
R4
H, alquilo(C1-C6); o F si Y2 no es O, NR9;
R5
H, alquilo(C1-C6); o F si Y2 no es O, NR9;
R6
H, alquilo(C1-C6); o F si n no es 0;
R7
H, F (si n no es 0), alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), fenilo, donde alquilo puede estar eventualmente sustituido con uno o más radicales de la serie hidroxi, fenilo, heteroarilo(C5-C11), alcoxi(C1-C6) y NR11R12, y fenilo puede estar eventualmente sustituido con uno o más radicales de la serie hidroxi, alcoxi(C1-C6), F y CF_{3}; con la condición de que R7 no sea NR11R12 o alcoxi (C1-C6) si R6 = F;
R6 y R7
junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo(C3-C8);
R8
H, alquilo(C1-C6);
R9
H, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), aril-alquilo(C1-C4), CO-alquilo(C1-C6), CO-arilo(C6-C10), CO-alquil(C1-C6)-arilo(C6-C10), CO-heteroarilo(C5-C11), C(O)-O-alquilo(C1-C6), C(O)-O-alquil(C1-C6)-arilo(C6-C10), C(O)-O-arilo(C6-C10), C(O)-O-heteroarilo(C5-C11), SO_{2}-alquilo(C1-C6), SO_{2}- alquilo(C1-C6)-arilo(C6-C10), SO_{2}-alquilo(C1-C6)-SO2-alquilo(C1-C6), SO2- arilo(C6-C10), SO_{2}-heteroarilo(C5-C11), donde arilo y heteroarilo pueden estar eventualmente sustituidos con alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), F, Cl, CO-alquilo(C1-C6);
R10
H, alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6)-fenilo;
R11
H, alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6)-fenilo;
R12
H, alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6)-fenilo;
R13
H, alquilo(C1-C6);
R14
H, alquilo(C1-C6);
así como sus sales fisiológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se da preferencia a los compuestos de fórmula I en la que:
Anillo A
es ciclohexano-1,3-diilo;
X
es alcanodiilo(C1-C6), donde en el grupo alcanodiilo, el átomo de carbono C1 o C2 (que está unido al anillo A) puede estar sustituido por un átomo de oxígeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se da preferencia particular a los compuestos de fórmula I en que uno o más radicales son como se definen más abajo:
Anillo A
es ciclohexano-1,3-diilo; o
R1
es F, Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), fenilo; o
R1 y R2
junto con el anillo de fenilo = naftilo; o
R1
está en posición meta- o en posición para; o
R2
es hidrógeno; o
R3
es H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C8), alquil(C1-C3)-cicloalquilo(C5-C6), fenilo, alquil(C1-C3)-fenilo; o
W
es CH si o = 1; o
X
es CH_{2}-O o CH_{2}-O-CH_{2}; o
n
es 0; o
R6
es H, alquilo(C1-C6); o
R6 y R7
junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo(C3-C8) en particular ciclopentilo; o
R7
es alquilo(C1-C6), donde alquilo puede estar eventualmente sustituido con uno o más radicales de la serie hidroxi, fenilo, heteroarilo(C5-C11), alcoxi(C1-C6) y NR11 R12, donde
R11 y R12 son H, alquilo(C1-C6); o
R13 y R14 son hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente se da preferencia particular a los compuestos de fórmula I en la que significan:
R7
alquilo(C1-C4), alquilo(C1-C4)-O-alquilo(C1-C4) o bencilo; de forma muy particularmente preferida
R7
alquilo(C1-C4) o bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente se da preferencia muy particular a los compuestos de fórmula I en la que significan:
Anillo A
ciclohexano-1,3-diilo;
R1, R2
independientemente uno de otro, H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), fenilo, o
R1 y R2
junto con el anillo de fenilo = naftilo;
R3
alquilo(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C8), fenilo;
o
0 ó 1;
W
CH si o = 1;
W
O, S, si o = 0;
X
CH_{2}-O, CH_{2}-O-CH_{2};
Y1
CH_{2};
Y2
CH_{2}, O, S, SO, SO_{2} o NR9;
n
0;
R4
H;
R5
H;
R6
H, alquilo(C1-C6), bencilo;
R7
H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), fenilo, bencilo;
R6 y R7
junto con el átomo de carbono que los porta, forman cicloalquilo(C3-C6);
R8
H;
R9
H; alquilo(C1-C6) que puede estar eventualmente sustituido con cicloalquilo(C3-C6), fenilo, heteroarilo(C5-C6); CO-alquilo(C1-C6), CO-alquil(C1-C6)-fenilo, CO-fenilo, C(O)-O-alquilo(C1-C6), CO-NH-fenilo, SO_{2}-alquilo(C1-C4), SO_{2}-alquil(C1-C4)-SO_{2}-alquilo(C1-C4), SO_{2}-tolilo, donde fenilo puede estar de nuevo sustituido con alquilo(C1-C3);
así como sus sales fisiológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los radicales alquilo en los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 pueden ser de cadena lineal o ramificados.
Por arilo se entiende un sistema anular mono- o bi-cíclico, carbocíclico y aromático, que contiene 6 a 10 átomos en el anillo o en los anillos.
Heteroarilo es un sistema anular aromático, mono- o bi-cíclico, de 4 a 11 miembros en los anillos, en el que al menos un átomo de carbono en el sistema anular es un heteroátomo de la serie N, O y S.
Los compuestos de fórmula I contienen al menos dos centros de asimetría y pueden comprender más de dos. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I pueden existir en forma de sus racematos, mezclas racémicas, enantiómeros puros, diastereómeros y mezclas de diastereómeros. La presente invención abarca todas estas formas isómeras de los compuestos de fórmula 1. Estas formas isómeras se pueden obtener por métodos conocidos incluso aunque no se describan específicamente en algunos casos.
Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas, debido que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, así como de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico. Las sales de bases farmacéuticamente aceptables son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y de calcio), y sales de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina.
Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable tal como, por ejemplo, trifluoroacetato, también están dentro del alcance de la invención, en este caso como intermedios útiles para la preparación purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.
La terminología "derivado fisiológicamente funcional" utilizada aquí se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención, por ejemplo un éster, que al administrarlo a un mamífero tal como, por ejemplo, un ser humano, puede formar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula I o uno de sus metabolitos activos.
A los derivados fisiológicamente funcionales también pertenecen profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención, como se describe, por ejemplo en H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Dichos profármacos se pueden metabolizar en vivo dando un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser o no ser activos por sí solos.
Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden existir en diversas formas polimorfas, por ejemplo, en formas polimorfas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención y constituyen un aspecto adicional de la invención.
Todas las referencias a "compuesto(s) de fórmula 1" aquí en lo sucesivo se refieren a compuesto(s) de fórmula I como se ha descrito antes, y a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales que se describen aquí.
Uso
Esta invención se refiere además al uso de compuestos de fórmula I y sus composiciones farmacéuticas como ligandos del receptor PPAR. Los ligandos del receptor PPAR de acuerdo con la invención son adecuados como moduladores de actividad de los receptores PPAR.
Los receptores activados por proliferadores peroxisómicos (PPAR) son factores de transcripción que pueden ser activados por ligandos y pertenecen a la clase de receptores de hormonas nucleares. Hay tres isoformas de PPAR, PPARalfa, PPARgamma y PPARdelta, que son codificadas por diferentes genes (Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K, Cell Struct Funct. 1993 Oct; 18(5): 267-77). Existen dos variantes de PPARgamma, PPARgamma1 y gamma2, que son el resultado del uso alternativo de promotores y de cortes y empalmes diferenciales en ARNm (Vidal-Puig et al. J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996). Los diferentes receptores PPAR tienen diferente distribución en los tejidos y modulan diferentes funciones fisiológicas. Los receptores PPRA desempeñan un papel fundamental en diversos aspectos de la regulación de un gran número de genes, los productos de cuyos genes están implicados de una manera crucial, ya sea directa o indirectamente, en el metabolismo de los lípidos y de los carbohidratos. Así, por ejemplo, los receptores PPARalfa desempeñan un papel importante en la regulación del catabolismo de los ácidos grados o del metabolismo de las lipoproteínas en el hígado, mientras que PPARgamma está implicado crucialmente, por ejemplo, en la regulación de la diferenciación de los adipocitos. Además, sin embargo, los receptores PPAR también están implicados en la regulación de otros muchos procesos fisiológicos, incluidos los que no están conectados directamente con el metabolismo de los carbohidratos o de los lípidos. La actividad de los diferentes receptores PPAR se pueden modular por diversos ácidos grasos, derivados de ácidos grasos así como compuestos sintéticos en diversas medidas. Para profundizar en sus funciones, efecto fisiológico y patofisiología, véase: Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I adecuados para modular la actividad de los receptores PPAR, especialmente la actividad de PPARalfa y PPARgamma. Dependiendo del perfil de modulación, los compuestos de fórmula I son adecuados para el tratamiento, control y profilaxis de las indicaciones descritas aquí más adelante, y para otras diversas aplicaciones farmacéuticas relacionadas con ellas (véase, por ejemplo, Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63; Jean-Charles Fruchart, Bart Staels y Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Arteriosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52; 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli: Roles de PPARs en health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAYO 2000; 421-4; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart y Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254).
Compuestos de este tipo son particularmente adecuados para el tratamiento y/o la prevención de
1. - trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de utilización de la glucosa
-
trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina
2. Diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo 2, incluida la prevención de las secuelas asociadas con ella.
En relación con esto, son aspectos particulares:
-
hiperglucemia
-
mejoría en la resistencia a la insulina,
-
mejoría en la tolerancia a la glucosa,
-
protección de las células beta pancreáticas,
-
prevención de enfermedades macro- y microvasculares,
3. Dislipidemias y sus secuelas como, por ejemplo, aterosclerosis, cardiopatía coronarias, enfermedades cerebrovasculares, etc., especialmente las que se caracterizan (pero sin limitarse a ellas) por uno o más de los siguientes factores:
-
altas concentraciones plasmáticas de triglicéridos, altas concentraciones plasmáticas postpandriales de triglicéridos,
-
bajas concentraciones de HDL-colesterol,
-
bajas concentraciones de Apolipoproteína A,
-
altas concentraciones de LDL-colesterol
-
pequeñas partículas de LDL-colesterol denso,
-
altas concentraciones de Apolipoproteína B
4. Otros estados diversos que pueden estar asociados con el síndrome metabólico, tales como:
-
obesidad (exceso de peso), incluida la obesidad central,
-
trombosis, estados hipercoagulables y protrombóticos (arteriales y venosos),
-
presión sanguínea elevada
-
insuficiencia cardiaca tal como, por ejemplo, los siguientes trastornos (pero sin limitarse a ellos), infarto de miocardio, cardiopatía hipertensiva o cardiomiopatía
5. Otras enfermedades o estados en los que pueden estar implicadas, por ejemplo, las reacciones inflamatorias o la diferenciación celular son:
-
aterosclerosis tal como, por ejemplo, (pero sin limitarse a ella, esclerosis coronaria, incluida la angina de pecho o el infarto de miocardio, accidente cerebrovascular
-
restenosis o reoclusión vascular
-
enfermedad inflamatoria intestinal crónica tal como, por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa
-
pancreatitis
-
otros estados inflamatorios
-
retinopatía
-
tumores de adipocitos
-
carcinomas lipomatosos tales como, por ejemplo, liposarcomas
-
tumores sólidos y neoplasmas tales como, por ejemplo (pero sin limitarse a ellos), carcinomas del tracto gastrointestinal, del hígado, del tracto biliar y del páncreas, tumores endocrinos, carcinomas de los pulmones, de los riñones y del tracto urinario, del tracto genital, carcinomas de próstata, etc.
-
trastornos mieloproliferativos agudos y crónicos y linfomas
-
angiogénesis
-
trastornos neurodegenerativos
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enfermedad de Alzheimer
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esclerosis múltiple
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enfermedad de Parkinson
-
dermatosis eritematoescamosas tales como, por ejemplo, psoriasis
-
acné vulgar
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otras afecciones dermatológicas y trastornos cutáneos que están modulados por PPAR
-
eczemas y neurodermitis
-
dermatitis tales como, por ejemplo dermatitis seborreicas o fotodermatitis
-
queratitis y queratosis tales como, por ejemplo, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actínica, queratosis inducidas por la luz o queratosis folicular
-
queloides y profilaxis de queloides
-
verrugas, incluidos los condilomas o los condilomas acuminados infecciones por papilomavirus humano (HPV) tales como, por ejemplo, papilomas venéreos, verrugas víricas, por ejemplo, molusco contagioso, leucoplaquia
-
dermatosis papulares tales como, por ejemplo, liquen plano
-
cáncer de piel tal como, por ejemplo, carcinomas de células basales, melanomas o linfomas de células T cutáneas
-
tumores epidérmicos benignos localizados tales como, por ejemplo, queratoderma, nevus epidérmico
-
sabañones
-
presión sanguínea elevada
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síndrome X
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síndrome del ovario poliquístico (PCOS)
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asma
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osteoartritis
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lupus eritematoso (LE) o trastornos reumáticos inflamatorios tales como, por ejemplo, artritis reumatoide
-
vasculitis
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síndrome de Wasting (caquexia)
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gota
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síndrome de isquemia/reperfusion
-
síndrome disneico agudo (ARDS)
Galénica
La cantidad de compuesto de fórmula I necesaria para producir el efecto biológico deseado depende de diversos factores, por ejemplo, del compuesto específico elegido, del uso propuesto, del modo de administración y del estado clínico del paciente. Generalmente la dosis diaria está en el intervalo de 0,001 mg a 100 mg (típicamente de 0,01 mg a 50 mg) al día por kilogramo de peso corporal, por ejemplo, 0,1-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,001 mg a 1,0 mg/kg, que puede administrarse adecuadamente como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Con este propósito, las soluciones adecuadas para infusión pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Así, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis individuales que se pueden administrar oralmente, tales como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos, pueden contener, por ejemplo, de 0,05 a 1000 mg, típicamente de 0,5 a 600 mg. Para la terapia de las afecciones mencionadas anteriormente, los compuestos de fórmula I se pueden utilizar por sí solos, pero preferiblemente se usan en forma de composición farmacéutica con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por supuesto, el vehículo debe ser farmacéuticamente aceptable en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no ser dañino para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido o ambos y preferiblemente se formula con el compuesto como una dosis individual, por ejemplo, como un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del ingrediente activo. Asimismo pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluidos otros compuestos de fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden producir por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que consisten esencialmente en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente
aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son las adecuadas para administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo más adecuado de administración depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad de la afección que se ha de tratar y de la naturaleza del compuesto de fórmula I utilizado en cada caso. Las formulaciones recubiertas y las formulaciones de liberación lenta recubiertas también pertenecen al alcance de esta invención. Se da preferencia a las formulaciones resistentes a los ácidos y al jugo gástrico. Los recubrimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.
Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden estar en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, sellos, comprimidos para chupar, o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula I; como polvos o gránulos, como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Como ya se ha mencionado, estas composiciones se pueden preparar por cualquier método adecuado que incluya una etapa de poner en contacto el ingrediente activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales). Generalmente las composiciones se producen por mezcla uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual y si es necesario se da forma al producto. Así, por ejemplo, se puede producir una pastilla comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos del compuesto, cuando sea apropiado con uno o más ingredientes adicionales. Las pastillas comprimidas se pueden producir comprimiendo el compuesto en forma suelta tal como, por ejemplo, polvo o gránulos, cuando sea adecuado mezclado con un aglutinante, deslizante, diluyente inerte y/o uno(o más) agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s) en una máquina adecuada. Las pastillas moldeadas se pueden producir moldeando el compuesto, que está en forma de polvo y está humedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.
Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración peroral (sublingual) comprenden pastillas para chupar que contienen un compuesto de fórmula I con un saborizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula I, que preferiblemente son isotónicas con la sangre del tomador al que van destinadas.
Preferiblemente, estas preparaciones se administran por vía intravenosa, aunque la administración también puede realizarse por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Preferiblemente, estas preparaciones se pueden producir mezclando el compuesto con agua y haciendo la solución resultante estéril e isotónico con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención generalmente contienen de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal preferiblemente están en forma de supositorios en dosis individuales. Éstos se pueden producir mezclando un compuesto de fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao y moldeando la mezcla resultante.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso típico sobre la piel están, preferiblemente, en forma de pomada, crema, loción, pasta, pulverización, aerosol o aceite. Los vehículos que se pueden utilizar son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. Generalmente, el ingrediente activo está presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%.
También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos pueden estar en forma de tiritas individuales que son adecuadas para estrecho contacto de larga duración con la epidermis del paciente. Estas tiritas contienen adecuadamente el ingrediente activo en una solución acuosa que está tamponada, si es adecuado, disuelta y/o dispersada en un adhesivo o dispersada en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo es aproximadamente 1% a 35%, preferiblemente alrededor de 3% a 15%. Una posibilidad particular es que el ingrediente activo sea liberado por electrotransporte o iontoforesis como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318(1986):
Los compuestos de fórmula I destacan por sus efectos favorables sobre los trastornos metabólicos. Influyen beneficiosamente sobre el metabolismo de los lípidos y de los azúcares, en particular disminuyen el nivel de triglicéridos y son adecuados para prevenir y tratar la diabetes de tipo II y la arterioesclerosis y sus secuelas adversas.
Combinaciones con otros medicamentos
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar a solas o en combinación con una o más sustancias farmacológicamente activas que tengan, por ejemplo, efectos favorables sobre las alteraciones o los trastornos del metabolismo asociados frecuentemente con el mismo. Son ejemplos de tales medicamentos:
1.
medicamentos que disminuyen el nivel de glucosa en sangre, antidiabéticos,
2.
ingredientes activos para el tratamiento de dislipidemias,
3.
medicamentos antiateroscleróticos,
4.
agentes antiobésicos,
5.
ingredientes activos antiinflamatorios
6.
ingredientes activos para el tratamiento de tumores malignos
7.
ingredientes activos antitrombóticos
8.
ingredientes activos para el tratamiento de la hipertensión arterial
9.
ingredientes activos para el tratamiento de insuficiencia cardiaca y
10.
ingredientes activos para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones causadas por la diabetes o asociadas con la diabetes.
Se pueden combinar con los compuestos de la invención de fórmula I, en particular para producir una mejora sinérgica en el efecto. La administración de la combinación del ingrediente activo puede tener lugar ya sea por administración separada de los ingredientes activos al paciente o en forma de productos de combinación en los que están presentes una pluralidad de ingredientes activos en una preparación farmacéutica.
Como ejemplos, se pueden citar:
Antidiabéticos
Se describen antidiabéticos adecuados, por ejemplo, en la Rote Liste 2001, capítulo 12 o en el USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Los antidiabéticos incluyen todas las insulinas y los derivados de insulinas, tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www. lantus. com) o Apidra®, y otras insulinas de acción rápida (véase la patente de EE. UU. 6. 221. 633), los moduladores del receptor GLP-1, descritos en el documento WO01/04146 o también, por ejemplo, los descritos en el documento WO98/08871 de Novo Nordisk A/S.
Los ingredientes activos hipoglucemiantes eficaces por vía oral incluyen, preferiblemente, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidinodionas, tiazolidinodionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1, inhibidores de DPP-IV, abridores de los canales del potasio como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO97/26265 y WO99/03861, sensibilizadores de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o la glucogenolisis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo lipídico y que conducen a un cambio en la composición lipídica de la sangre, compuestos que reducen la ingesta de alimentos, moduladores de PPAR y de PXR e ingredientes activos que actúan sobre el canal del potasio dependiente de ATP en las células beta.
\newpage
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con insulina.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con sustancias que influyen en la producción de glucosa hepática como, por ejemplo, los inhibidores de glucógeno-fosforilasa (véanse: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188).
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre el canal del potasio dependiente de ATP en las células beta como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una biguanida tal como, por ejemplo, metformina.
En una forma de realización adicional, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una meglitinida tal como, por ejemplo, repaglinida.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una tiazolidinodiona tal como, por ejemplo, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO97/41097 por Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]-metil]-2,4-tiazolidinadiona.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de DPPIV como se describe, por ejemplo, en los documentos WO98/19998, WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290, WO02/38541, WO03/040174, en particular P 93/01 (cloruro de 1-ciclopentil-3-metil-1-oxo-2-pentanamonio), P-31/98, LAF237 (1-[2-[3-hidroxiadamant-1-ilamino)acetil]pirrolidin-2-(S)-carbonitrilo), TS021 (monobencenosulfonato de (2S, 4S)-4-fluoro-1-[[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-acetil]pirrolidin-2-carbonitrilo).
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPARgamma como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre SGLT-1 y/o 2, como se describe directa o indirectamente, por ejemplo, en PCT/EP03/
06841, PCT/EP03/13454 y PCT/EPO3/13455.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de \alpha-glucosidasa como, por ejemplo, miglitol o acarbosa.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados anteriormente, p. ej. en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.
Moduladores de lípidos
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de HMGCoA reductasa, tal como lovastatina, fluvastatina, pravastatina, sivastatina, ivastatina, itavastatina, atorvastatina, rosuvastatina.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la reabsorción de los ácidos biliares (véanse, por ejemplo, los documentos US 6.245.744, US 6.221.897, US 6.277.831, EP 0683 773, EP 0683 774).
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un adsorbente polímero de los ácidos biliares como, por ejemplo, colestiramina, colesevelam.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción del colesterol, como los descritos, por ejemplo, en el documento WO02/50027, o ezetimiba, tiquesida, pamaquesida.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase, por ejemplo, el documento US 6.342.512).
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con agentes de relleno, preferiblemente insolubles (véase, por ejemplo, carob/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct),18(5),230-6.) Caromax es un producto que contiene algarroba, de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main)). La combinación con Caromax® es posible en una preparación o por administración separada de compuestos de fórmula I y Caromax®. A este respecto, Caromax® también se puede administrar en forma de productos alimenticios como, por ejemplo, en productos de panadería o en barritas de muesli.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPARalfa.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma tal como, por ejemplo, AZ242 (Tesaglitazar, ácido (S)-3-(4-[2-(4metanosulfoni-
loxifenil)etoxi]fenil)-2-etoxipropiónico), BMS 298585 (N-[(4-metoxifenoxi)carbonil]-N-[[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-
oxazolil)etoxi]fenil]metil]glicina) o como se describe en los documentos WO99/62872, WO99/62871, WO01/40171, WO01/40169, WO96/38428, WO01/81327, WO01/21602, WO03/020269, WO00/64888 o WO00/64876.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un fibrato como, por ejemplo, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con ácido nicotínico o niacina.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP, p. ej. CP-529, 414 (torcetrapib).
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ACAT.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP como, por ejemplo, implitapida.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un antioxidante.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipoproteína-lipasa.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ATP-citrato-liasa.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de escualeno-sintetasa.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un antagonista de lipoproteína(a).
Agentes antiobésicos
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipasa como, por ejemplo, orlistat.
En una forma de realización, el ingrediente activo adicional es fenfluramina o dexfenfluramina.
En otra forma de realización, el ingrediente activo adicional es sibutramina.
En una forma de realización adicional, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone y Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, p.ej. hidrocloruro de {4-[(4-aminoquinazolin-ilamino)metil]-ciclohexilmetil}amida de ácido naftaleno1-sulfónico(CGP 71683A)), agonistas de MC4 (p. ej. [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-amida de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico; (WO 01/91752)); antagonistas de orexina (p. ej. hidrocloruro de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-ilurea (SB-334867-A)), agonistas de H3 (3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona en forma de sal de ácido oxálico (WO00/63208)); antagonistas de TNF, antagonistas de CRF (p. ej. [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]-dipropilamina (WO00/66585)), antagonistas de CRF BP (p. ej. urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de R3 (p. ej. hidrocloruro de 1(4-cloro-3-metanosulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-etanol (WO01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de los melanocitos), agonistas de CCK-A (p. ej. ácido {2-[4-(4cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético en forma de sal de ácido trifluoroacético (WO99/15525)), inhibidores de la recaptación de serotonina (p. ej. dexfenfluramina), compuestos con mezcla de actividades serotoninérgica y adrenérgica (p. ej. WO00/71549), agonistas de 5HT agonists p. ej. 1-(3etilbenzofuran-7-il)piperazina en forma de sal de ácido oxálico (WO01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crecimiento (p. ej. hormona humana del crecimiento), compuestos que liberan la hormona de crecimiento (éster terc-butílico del ácido 6-benciloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (WO01/01185695)), agonistas de TRH (véanse, por ejemplo, EP 0 462 884), moduladores de la proteína desacoplante 2 o 3, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Los agonistas de leptina son una herramienta potencial para el tratamiento de la obesidad. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, Doprexin), inhibidores de lipasa/amilasa (p. ej. WO00/40569), moduladores de PPAR (p. ej. WO00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-beta. 3
En una forma de realización de la invención, el ingrediente activo adicional es leptina.
En una forma de realización, el ingrediente activo adiciona es dexanfetamina, anfetamina, mazindol o fentermina.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con medicamentos que tienen efectos sobre la circulación coronaria y el sistema vascular, tales como, por ejemplo, inhibidores de ECA (p. ej. ramipril), medicamentos que actúan sobre el sistema angiotensina-renina, antagonistas de calcio, beta-bloqueantes, etc.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con medicamentos que tienen un efecto antiinflamatorio.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con medicamentos que se emplean para la terapia y la prevención del cáncer.
Se entiende que se considera que están dentro del alcance de la protección conferida por la presente invención todas las combinaciones adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o más de los compuestos anteriormente mencionados y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas.
La actividad de los compuestos se ensayó como se indica a continuación:
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Determinación de los valores de CE50 para los antagonistas de PPAR en el ensayo celular con PPARalfa Principio
Utilizando una línea celular HEK establemente transfectada (HEK = riñón embrionario humano) que se designa aquí como línea celular con un indicador de PPARalfa, se analiza la potencia de las sustancias que se fijan a PPARa humano y que se activan de forma agonista. Dicha línea contiene dos elementos genéticos, un elemento indicador de luciferasa (pM-GAL4-Luc-Zeo) y una proteína de fusión de PPARalfa (GR-GAL4-PPAR-LBD) que media en la expresión del elemento indicador de luciferasa que depende de un ligando para PPARalfa. En el núcleo celular de la línea celular con el indicador, la proteína de fusión GR-GAL4-PPARalfa, expresada estable y constitutivamente, se une vía la porción de proteína GAL4 a los motivos de unión del ADN de GAL 4 situados en dirección 5' del elemento indicador de luciferasa que está integrado en el genoma de la línea celular. Si en el ensayo se utiliza suero vacuno fetal (cs-FCS) deficiente en ácidos grasos, sin adición de un ligando para PPARalfa hay sólo poca expresión del gen indicador de luciferasa. Los ligandos para PPAR se unen a la proteína de fusión de PPAR activándola y, por lo tanto, producen la expresión del gen indicador de luciferasa. La luciferasa que se forma puede ser detectada por medio de quimiluminiscencia vía un sustrato apropiado.
Construcción de la línea celular
La línea celular con el indicador de PPARalfa se preparó en 2 etapas. Primero se construyó el elemento indicador de luciferasa y se transfectó establemente en las células HEK. Para este fin, se clonaron en dirección 5' de un promotor de MMTV mínimo de 68 pb de longitud (nº de acceso en Genbank V01175) cinco sitios de fijación del factor de transcripción de levadura GAL4 (cada uno 5'-CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3'). La sección mínima del promotor de MMTV contiene una caja CCAAT y un elemento TATA con el fin de permitir la transcripción eficiente por ARN polimerasa II. La clonación y secuenciación de la construcción GAL4-MMTV tuvo lugar por analogía con la descripción de Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Después se clonó el gen completo de Photinus pyralis (nº de acceso en Genbank M15077) en dirección 3' del elemento GAL4-MMTV. Después de la secuenciación, el elemento indicador de luciferasa que consta de cinco sitios de unión de GAL4, el promotor de MMTV y el gen de luciferasa se volvió a clonar en un plásmido que confiere resistencia a zeocina con el fin de obtener el plásmido pM-GAL4-Luc-Zeo. Este vector se transfectó en células HEK de acuerdo con las indicaciones de Ausubel, F. M. et al. (Current protocols en molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995). El medio que contiene zeocina (0,5 mg/ml) se utilizó para seleccionar un clon celular estable adecuado que presentara una expresión basal muy baja del gen de luciferasa.
\newpage
En una segunda etapa, se introdujo la proteína de fusión de PPAR (GR-GAL4PPARalfa humano-LBD) en el clon celular estable descrito. Con este objeto, inicialmente en el ADNc que codifica los 76 aminoácidos del extremo N-terminal del receptor de glucocorticoides (nº de acceso en Genbank P04150) se enlazó a la sección de ADNc que codifica los aminoácidos 1-147 del factor de transcripción de levadura GAL4 (nº de acceso en Genbank P04386). El ADNc del dominio que se une al ligando y que pertenece al receptor PPARalfa humano (aminoácidos S167-Y468; nº de acceso en Genbank S74349) se clonó en el extremo 3' de esta construcción GR-GAL4. La construcción de fusión preparada de este modo (GR-GAL4-PPARalfa humano-LBD) se volvió a clonar en el plásmido pcDNA3 (de Invitrogen) con el fin de permitir la expresión constitutiva en el mismo por el promotor de citomegalovirus. Este plásmido se linearizó con una endonucleasa de restricción y se transfectó establemente en el clon celular descrito anteriormente que contenía el elemento indicador de luciferasa. La línea celular con el indicador de PPARalfa terminada, que contiene un elemento indicador de luciferasa y expresa constitutivamente la proteína de fusión de PPARalfa (GR-GAL4-PPARalfa humano-LBD) se aisló por selección con zeocina (0,5 mg/ml) y G418 (0,5 mg/ml).
Realización del ensayo
La actividad de los agonistas de PPARalfa se determina en un ensayo que dura 3 días y que se describe a continuación.:
Día 1
La línea celular con indicador de PPAR se cultiva hasta 80% de confluencia en DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con las siguientes adiciones: 10% cs-FCS (suero vacuno fetal; nº SH-30068,03, Hyclone), 0,5 mg/ml de zeocina (nº R250-01, Invitrogen), 0,5 mg/ml de G418 (nº10131-027, Invitrogen), 1% de solución de penicilina-estreptomicina (nº15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen). El cultivo se lleva a cabo en frascos clásicos para cultivo de tejidos ( nº 353112, Becton Dickinson) en una incubadora para cultivo de células a 37ºC en presencia de 5% de CO2. Las células confluentes en un 80% se levan una vez con 15 ml de PBS (nº 14190-094, Invitrogen), se tratan con 3 ml de solución de tripsina (nº 25300-054, Invitrogen) a 37ºC durante 2 min, se recogen en 5 ml del medio DMEM descrito y se recuentan en un contador de células. Después de diluir a 500.000 células/ml, se siembran 35.000 células en cada pocillo de una placa de microtítulo de 96 pocillos con una base de plástico transparente (nº 3610, Corning Costar). Se incuban las placas en la incubadora para cultivo de células a 37ºC y 5% de CO_{2} durante 24 h.
Día 2
Los agonistas de PPARaIfa que se van a ensayar se disuelven en DMSO en una concentración de 10 mM. Esta solución madre se diluye en DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con 5% de cs-FCS (#SH-30068,03, Hyclone), L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen) y los antibióticos previamente descritos (zeocina, G418, penicilina y estreptomicina).
Las sustancias de ensayo se prueban en 11 concentraciones diferentes en la escala de 10 \muM a 100 \muM. Los compuestos más potentes se ensayan en intervalos de concentración de 1 \muM a 10 \muM o entre 100 nM y 1 \muM.
Se retira completamente por aspiración el medio de la línea celular con el indicador de PPARalfa sembrada el día 1 e inmediatamente después se añaden las sustancias de ensayo diluidas en medio a las células. La dilución y adición de las sustancias se lleva a cabo con un robot (Beckman FX). El volumen final de las sustancias de ensayo diluidas en medio es 100 \mul por pocillo de una placa de microtítulo de 96 pocillos. La concentración de DMSO en el ensayo es menor que 0,1 v/v para evitar los efectos citotóxicos del disolvente.
Cada placa se cargó con un agonista clásico de PPARalfa, que se diluyó igualmente en 11 concentraciones diferentes, para demostrar el funcionamiento del ensayo en cada placa individual. Se incuban las placas de ensayo en una incubadora para cultivo de células a 37ºC y 5% de CO_{2} durante 24 h.
Día 3
Las células con el indicador de PPARalfa se retiran de la incubadora y el medio se separa por aspiración. Se lisan las células pipeteando 50 \mul de reactivo Bright Glo (de Promega) en cada pocillo de una placa de microtítulo de 96 pocillos. Después de incubar a temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos, se miden las placas de microtítulo en el luminómetro (Trilux de Wallac). El tiempo empleado en la medición para cada pocillo de una placa de microtítulo es de 1 segundo.
Evaluación
Los datos iniciales del luminómetro se transfieren a un archivo de Microsoft Excel. Se hacen gráficas dosis-efecto y se calculan los valores CE50 de agonistas de PPAR utilizando el programa XL. Fit como especifica el fabricante (IDBS).
Los valores de CE50 de PPARalfa para los compuestos de los Ejemplo1 1 a 85 en este ensayo están en el intervalo de 0,07nm a >10 \muM.
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Los resultados de la actividad de algunos compuestos de la invención que responden a la fórmula I se indican en la Tabla I siguiente:
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TABLA I
2
Según la Tabla 1, es evidente que los compuestos de la invención de fórmula I activan el receptor PPARalfa y producen, por tanto, una disminución del nivel de triglicéridos en el cuerpo, por ejemplo análogo al que produce el uso clínico de los fibratos (véanse, por ejemplo, J. Ch. Fruchard et al.: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52, 2001; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAYO 2000, 421-4; l, Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control a clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001245-254).
Determinación de los valores de CE50 para los antagonistas de PPAR en el ensayo celular con PPARgamma Principio
Se emplea un sistema de transfección transitorio para determinar la actividad de agonistas de PPAR sobre PPARgamma celular. Se basa en el uso de un plásmido con un indicador de luciferasa (pGL3basic-5xGAL4-TK) y de un plásmido de expresión de PPARgamma (pcDNA3-GAL4-PPARgamma humano-LBD). Ambos plásmidos se transfectan transitoriamente en células de riñón embrionario humano (células HEK). Después hay expresión en estas células de la proteína de fusión GAL4-PPARgamma humano-LBD que se une a los sitios de unión de GAL4 en el plásmido con indicador. En presencia de un ligando activo para PPARgamma, la proteína de fusión GAL4-PPARgamma humano-LBD activada induce expresión del gen indicador de luciferasa, que se puede detectar en forma de una señal quimiluminiscente después de la adición de un sustrato para la luciferasa. A diferencia de la línea celular con indicador de PPARalfa establemente transfectada, en el ensayo celular con PPAR los dos componentes (plásmido con indicador de luciferasa y plásmido de expresión de PPARgamma) son transfectados transitoriamente en células HEK ya que la expresión estable y permanente de la proteína de fusión de PPARgamma es citotóxica.
Construcción de los plásmidos
El plásmido con el indicador de luciferasa pGL3basic-5xGAL4-TK está basado en el vector pGL3basic de Promega. El plásmido con el indicador se prepara clonando cinco sitios del factor de transcripción de levadura GAL4 (cada sitio de unión con la secuencia 5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'), junto con una sección del promotor de timidina-quinasa de 160 pb de longitud (nº de acceso en Genbank AF027128) en dirección 5' en pGL3basic. En dirección 3' del promotor de timidina-quinasa está el gen completo de Photinus pyralis (nº de acceso en Genbank M15077) que codifica la luciferasa, que ya es un constituyente del plásmido pGL3basic utilizado. La clonación y secuenciación del plásmido con indicador pGL3basic-5xGAL4-TK tuvo lugar por analogía con la descripción de Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989).
El plásmido de expresión pcDNA3-GAL4-PPAR humano-LBD para PPARgamma se preparó, primero, clonando el ADNc que codifica los aminoácidos 1-147 del factor de transcripción de levadura GAL4 (nº de acceso en Genbank P04386) en el plásmido pcDNA3 (de Invitrogen) en dirección 3' del promotor de citomegalovirus; y seguidamente, el ADNc del dominio que se une al ligando (LBD) del receptor PPAR humano (aminoácidos I152-Y475; nº de acceso 91480099) en dirección 3'del dominio que se une al ADN de GAL4. Nuevamente, la clonación y la secuenciación del plásmido de expresión de PPARgamma, pcDNA3-GAL4-PPARgamma humano-LBD, se realizó por analogía con la descripción de Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Además del plásmido con el indicador de luciferasa pGL3basic-5xGAL4TK y el plásmido de expresión de PPARgamma, pcDNA3-GAL4-PPARgamma humano-LBD, para el ensayo celular con PPARgamma se utilizan también el plásmido de referencia pRL-CMV (de Promega) y el plásmido pBluescript SK(+) de Stratagene. Estos cuatro plásmidos se prepararon utilizando un kit de preparación de plásmidos de Qiagen, que garantizaba la calidad del plásmido con un contenido mínimo de endotoxinas, antes de la transfección en células HEK.
Realización del ensayo
La actividad de los agonistas de PPARgamma se determina en un ensayo que dura 4 días y que se describe a continuación: Antes de la transfección, las células HEK se cultivan en DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con las siguientes adiciones: 10% de FCS (nº 16000-044, Invitrogen), solución al 1% de penicilina-estreptomicina (nº 15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen).
Día 1
En primer lugar, se prepara la solución A, una mezcla de transfección que contiene los cuatro plásmidos previamente descritos además de DMEM. Se utilizan las siguientes cantidades para preparar 3 ml de solución A para cada placa de microtítulo de 96 pocillos para un ensayo: 2. 622 \mul DMEM exento de suero y de antibióticos (nº 41965039, Invitrogen), 100 \mul de plásmido de referencia pRL-CMV (1 ng/\mul), 100 \mul de plásmido con indicador de luciferasa pGL3basic-5xGAL4-TK (10 ng/\mul), 100 \mul de plásmido de expresión de PPARgamma, pcDNA3-GAL4-PPAR humano-LBD (100 ng/\mul) y 78 \mul de plásmido pBluescript SK(+) (500 ng/pl). Después se preparan 2 mol de solución B mezclando 1,9 ml de DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) con 100 \mul de reactivo de transfección PolyFect (de Qiagen) para cada placa de microtítulo de 96 pocillos. Subsiguientemente, se mezclan 3 ml de solución A con 2 ml de solución B para dar
5 ml de solución C, que se mezcla a fondo por pipeteo múltiple y se incuba a temperatura ambiente durante 10 min.
Células HEK confluentes en un 80% de un frasco de cultivo de células con una capacidad de 175 cm^{3} se lavan una vez con 15 ml de PBS (nº 14190-094, Invitrogen) y se tratan con 3 ml de solución de tripsina (nº 25300-054, Invitrogen) a 37ºC durante 2 min. Después se recogen las células en 15 ml de DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) y el conjunto se mezcla con FCS al 10% (nº 16000-044, Invitrogen), solución de penicilina-estreptomicina al 1% (nº 15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen). Después de contar la suspensión de células en un contador de células, la suspensión se diluye a 250.000 células/ml. Se mezclan 15 ml de esta suspensión de células con 5 ml de solución C para una placa de microtítulo. Se siembran 200 \mul de la suspensión en cada pocillo de una placa de microtítulo de 96 pocillos con una base de plástico transparente (nº 3610, Corning Costar). Las placas se incuban en una incubadora para cultivo de células a 37ºC y con 5% de CO_{2} durante 24 h.
Día 2
Los agonistas de PPAR que se van a ensayar se disuelven en DMSO en una concentración de 10 mM. Esta solución madre se diluye en DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con 2% de Ultroser (nº 12039-012, Biosepra), solución al 1% de penicilina-estreptomicina (nº 15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (nº 25030-024,Invitrogen). Las sustancias de ensayo se prueban en un total de 11 concentraciones diferentes en la escala de 10 \muM a 100 pM. Los compuestos más potentes se ensayan en intervalos de concentración de 1 \muM a 10 \muM. Se retira completamente por aspiración el medio de las células HEK transfectadas y sembradas el día 1 e inmediatamente después se añaden las sustancias de ensayo diluidas en medio a las células. La dilución y adición de las sustancias se lleva a cabo con un robot (Beckman FX). El volumen final de las sustancias de ensayo diluidas en medio es 100 \mul por pocillo de una placa de microtítulo de 96 pocillos. Cada placa se carga con un agonista clásico de PPARgamma, que se diluye igualmente en 11 concentraciones diferentes, con el fin de demostrar el funcionamiento del ensayo en cada placa individual. Se incuban las placas de ensayo en una incubadora para cultivo de células a 37ºC y 5% de CO_{2}.
Día 4
Después de retirar el medio por aspiración, se añaden 50 \mul de reactivo Dual-GIoTM (Dual-GIoTM Luciferase Assay System; Promega) a cada pocillo de acuerdo con las instrucciones del fabricante con el fin de lisar las células y proporcionar el sustrato para la luciferasa de luciérnaga (Photinus pyralis) formada en las células. Después de incubar a temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos, se mide la quimiluminiscencia mediada por la luciferasa de luciérnaga utilizando un instrumento de medida (tiempo de medición/pocillo 1 s; Trilux de Wallac). Después se añaden 50 \mul del reactivo Dual-GIoTM Stop & Glo (Sistema de ensayo de luciferasa Dual-GIoTM; Promega) a cada pocillo con el fin de detener la actividad de la luciferasa de luciérnaga y proporcionar el sustrato para la luciferasa de renilla expresada por el plásmido de referencia pRL-CMV. Después de incubar a temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos más, se mide de nuevo una quimiluminiscencia mediada por la luciferasa de renilla durante 1 s/pocillo en el instrumento de medida.
Evaluación
Los datos en bruto del luminómetro se transfieren a un archivo de Microsoft Excel. Se determina la relación de actividades de las luciferasas de luciérnaga/renilla para cada medición obtenida a partir de un pocillo de la placa de microtítulo. Se representan las gráficas dosis-efecto y se calculan los valores de CE50 para los agonistas de PPAR a partir de las relaciones del programa XL. Fit siguiendo las instrucciones del fabricante (IDBS).
Se midieron los valores de CE50 de PPARgamma en el intervalo de 0,08 nM a >10 pM para los agonistas de PPAR descritos en esta solicitud.
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(Tabla pasa a página siguiente)
3
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10
Procedimientos
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención se pueden obtener de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción:
Procedimiento A
11
El compuesto A-1 se hace reaccionar en un alcohol R-8OH. El producto resultante se protege en el grupo hidroxilo secundario (por ejemplo, por agitación con TBDPSCI e imidazol en DMF a temperatura ambiente), dando el compuesto A-2, donde R8 tiene el significado descrito anteriormente. Se reduce A-2 en un disolvente etéreo y utilizando hidruro de litio y aluminio para dar el compuesto A-3. El compuesto A-3 se hace reaccionar en un sistema bifásico de tolueno y solución de hidróxido de sodio con una actividad del 50% a 10ºC con bromoacetato de terc-butilo e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio para dar el compuesto A-4.
El compuesto A-4, en tetrahidrofurano, se hace reaccionar con diisopropilamiduro de litio y un yoduro de alquilo de fórmula R6-I, donde R6 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente. En algunos ejemplos, el compuesto obtenido de esta manera se hace reaccionar, en tetrahidrofurano, con diisopropilamiduro de litio y con un yoduro de alquilo adicional de fórmula R7-I, donde R7 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente. El grupo protector se elimina, dando el compuesto de fórmula A-5.
El compuesto A-5, en metil terc-butil éter o dimetilformamida, se convierte en el compuesto A-7 utilizando hidruro de sodio y el compuesto A-6 (véase el procedimiento A) donde R1, R2, R3 y W tienen los significados descritos anteriormente.
El producto A-7 se agita en ácido trifluoroacético o HCl/dioxano durante varias horas. Esto produce el compuesto de fórmula A-8.
De acuerdo con este procedimiento, es posible sintetizar los ejemplos 31 a 51.
Procedimiento B
12
El compuesto A-2 donde SG = terc-butildimetilsililo, en acetonitrilo y a temperatura ambiente, se convierte en el compuesto B-2 utilizando tribromuro de bismuto, trietilsilano y un compuesto de fórmula B-1 en la que R1, R2, W y R3 tienen los significados descritos anteriormente.
Usando hidruro de litio y aluminio en dietil éter o THF, se reduce el compuesto B-2 para dar el compuesto B-3. El compuesto B-3 se hace reaccionar a temperatura ambiente con trifenilfosfina y yodo en tolueno para dar el compuesto B-4.
Usando el compuesto de fórmula B-5 donde R6 y R7 tienen los significados descritos anteriormente, el compuesto B-4 se convierte en el compuesto B-6. El éster se hidroliza agitando el compuesto B-6 en una mezcla de metanol y solución acuosa concentrada de hidróxido de potasio o hidróxido de litio en THF/metanol/agua durante varias horas. Esto produce el compuesto B-7.
En algunos ejemplos, el compuesto B-7 se oxida a temperatura ambiente utilizando un equivalente de peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético para dar el compuesto B-8 en el que R1, R2, W y R7 tienen los significados descritos anteriormente.
En algunos ejemplos, el compuesto B-7 se oxida a temperatura ambiente utilizando tres equivalentes de peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético para dar el compuesto B-9 en el que R1, R2, W y R7 tienen los significados descritos anteriormente.
De acuerdo con este procedimiento, es posible sintetizar los ejemplos 52 a 71.
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Procedimiento C
13
El compuesto B-3 (véase procedimiento B) se oxida a -78ºC con cloruro de oxalilo, trietilamina y dimetilsulfóxido en diclorometano para dar el aldehído C-1. Usando triacetoxiborohidruro de sodio y el compuesto de fórmula C-2 donde R6 y R7 tienen los significados descritos anteriormente, ese compuesto se convierte en el compuesto C-3.
El compuesto C-3 se convierte en el compuesto C-4 por agitación en ácido trifluoroacético durante varias horas.
En algunos ejemplos, el compuesto C-3 se hace reaccionar con cloruros de acilo, cloruros de sulfonilo o ésteres clorofórmicos de fórmula R9-Cl, donde R9 tiene el significado descrito anteriormente, en diclorometano y en presencia de piridina para dar el compuesto C-5. El compuesto C-5 se convierte en el compuesto C-6 por agitación en ácido trifluoroacético durante varias horas.
De acuerdo con este procedimiento, es posible sintetizar los ejemplos 72 a 78.
\newpage
Procedimiento D
14
El compuesto D-1 se protege en el grupo hidroxilo con un grupo protector adecuado, por ejemplo con un grupo protector metoximetilo. Después, el grupo carboxilo se convierte en el compuesto D-2 utilizando hidruro de litio y aluminio en éter dietílico. Este compuesto se hace reaccionar con bromoacetato de terc-butilo e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio en un sistema bifásico de tolueno y solución acuosa de hidróxido de sodio con una actividad del 50% para dar el compuesto D-3.
El compuesto D-3 se desprotege (utilizando, por ejemplo, ácido clorhídrico concentrado en tetrahidrofurano en el caso del grupo protector metoximetilo) y se convierte después en el compuesto D-4 utilizando cloruro de terc-butildimetilsililo e imidazol en dimetilformamida.
El compuesto D-4 se desprotona a 0ºC utilizando diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano y se hace reaccionar con un yoduro de alquilo de fórmula R6-I, donde R6 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente. El compuesto resultante se desprotona luego a 0ºC utilizando diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano y se hace reaccionar con un yoduro de alquilo de fórmula R7-I, donde R7 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente para dar el compuesto D-5.
El compuesto D-5 se hace reaccionar con tribromuro de bismuto, trietilsilano y el compuesto B-1 (véase el procedimiento B) en acetonitrilo a temperatura ambiente, o -después de separar el grupo protector sililo utilizando TBAF en THF- con terc-butóxido de potasio y el compuesto A-6 (véase el procedimiento A) para dar el compuesto D-6.
El compuesto D-6 se convierte en el compuesto D-7 por agitación en ácido trifluoroacético.
De acuerdo con este procedimiento, es posible sintetizar los ejemplos 79 y 80.
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Procedimiento E
15 
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Usando hidruro de diisobutilaluminio e isopropanol en éter dietílico, se reduce el compuesto E-1 para dar el compuesto E-2. este se hace reaccionar con el compuesto de fórmula A-6 y borohidruro de sodio en dimetilformamida para dar el compuesto E-3.
Usando tetróxido de osmio y peryodato de sodio en éter dietílico, el compuesto E-3 se convierte en el aldehído E-4. En una reacción de Emmons-Wadsworth, utilizando un fosfonoacetato de trietilo de fórmula E-5 en el que R6 es como se ha definido anteriormente, este compuesto se convierte en el compuesto E-6.
Utilizando hidrógeno, el compuesto E-6 se hidrogena sobre paladio/carbono para dar el compuesto E-7, y después se hidroliza el éster utilizando hidróxido de litio para dar el ácido E-8.
De acuerdo con este procedimiento, es posible sintetizar los ejemplos 81 a 84.
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Procedimiento F
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16 
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El compuesto E-2 se hace reaccionar en un medio que contiene cloruro de terc-butildifenilsililo e imidazol como base en dimetilformamida, y el producto aislado se hace reaccionar con tetróxido de osmio y peryodato de sodio en éter dietílico. El compuesto resultante se hace reaccionar con trifenilfosforanilidenacetato de terc-butilo y n-butil-litio en una reacción de Wittig y después se hidrogena con hidrógeno en presencia de paladio/carbono para dar el compuesto F-1.
El compuesto F-1 se desprotona a 0ºC utilizando diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano y se hace reaccionar con un yoduro de alquilo de fórmula R6-I, donde R6 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente. El compuesto resultante se desprotona luego a 0ºC utilizando diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano y se hace reaccionar con un yoduro de alquilo de fórmula R7-I, donde R7 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente para dar el compuesto F-2.
Para la desprotección, el compuesto F-2 se hace reaccionar con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano. El alcohol resultante se hace reaccionar después con hidruro de sodio y con el compuesto A-6 en dimetilformamida para dar el compuesto F-3.
El éster terc-butílico se escinde agitando el compuesto F-3 durante varias horas en ácido trifluoroacético, dando el compuesto F-4.
Los ejemplos 85 a 92 se sintetizaron de acuerdo con este procedimiento.
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Procedimiento G
17
Usando un éster de aminoácido de fórmula G-1 en la que R6, R7 y R8 se definen como antes, en presencia de un reactivo borohidruro (por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio), el compuesto E-4 se convierte en el compuesto G-2.
Usando un cloruro R12-Cl en el que R12 se define como antes, el compuesto G-2 se convierte en el compuesto G-3 (R12 también puede ser isocianato o isotiocianato). Después, el compuesto G-3 se hidroliza con LiOH para dar el compuesto G-4.
Procedimiento H
18
Se utiliza este procedimiento para la síntesis de los bloques constructivos A-6 y B-2 en los que R1, R2, W y R3 se definen como antes.
Utilizando nitrito de sodio y ácido clorhídrico, el éster H-1, en el que R3 se define como antes, se convierte en la oxima H-2 que se reduce por hidrogenación con hidrógeno sobre paladio/carbono para dar la amina H-3.
Utilizando cloruros de ácido de fórmula H-4, en la que R1, W y R2 se definen como antes, y una base (por ejemplo trietilamina), el compuesto H-3 se convierte en el compuesto H-5.
El compuesto H-5 se convierte en el compuesto H-6 calentando en cloruro de fosforilo.
El éster H-6 se reduce con hidruro de litio y aluminio en éter dietílico para dar el alcohol H-7. Este se convierte en el yoduro A-6 utilizando yodo, imidazol (Im. ) y trifenilfosfina.
Alternativamente, el compuesto H-7 se oxida a -78ºC con cloruro de oxalilo, trietilamina y dimetilsulfóxido en diclorometano para dar el aldehído B-1.
Procedimiento J
Este procedimiento se utiliza para sintetizar el bloque constructivo A-6 en el que R1, R2, W y R3 se definen como antes.
19
En etanol y utilizando cloruro de hidrógeno, el compuesto J-1 se hace reaccionar con el aldehído J-2 en el que R1, R2, W y R3 se definen como antes, para dar el compuesto J-3.
El compuesto J-3 se convierte en el compuesto J-4 calentando a ebullición en cloruro de fosforilo. El compuesto J-4 se calienta a ebullición con yoduro de sodio en acetona. Esto produce el compuesto A-6.
Las abreviaturas utilizadas tienen los siguientes significados:
AC
Acetilo
Bn
Bencilo
iBu
Isobutilo
tBu
terc-Butilo
BuLi
n-Butil-litio
Bz
Benzoílo
Cy
Ciclohexilo
TLC
Cromatografía en capa fina
DCl
Ionización química directa (en MS)
DCM
Diclorometano
DMAP
4-N,N-dimetilaminopiridina
DMF
N,N-Dimetilformamida
DMSO
dimetil sulfóxido
EA
Éster etílico del ácido acético
EDC
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl
EI
Ionización por impacto de electrones (en MS)
eq
Equivalentes
ESI
Ionización por electropulverización (en EM)
Et
Etilo
sat.
Saturado
h
Hora
HATU
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HOBt
1-Hidroxi-1 H-benzotriazol x H2O
HPLC
Cromatografía de líquidos de alta resolución y alta presión
LC-MS
Espectrometría de masas acoplada a cromatografía de líquidos
Me
Metilo
MS
Espectroscopia de masas
MsCl
Cloruro de metanosulfonilo
NMR
Resonancia magnética nuclear
Pd/C
Paladio sobre carbono
iPr
Isopropilo
nPr
n-Propilo
Rf
Tiempo de retención (en TLC)
RT
Temperatura ambiente
TBAF
Fluoruro de tetrabutilamonio
TBAI
Yoduro de tetrabutilamonio
TBDPSCl
Cloruro de terc-butildifenilsililo
TBDMSCl
Cloruro de terc-butildimetilsililo
THF
Tetrahidrofurano
Tr
Tritilo
Es posible preparar otros compuestos por los procedimientos mencionados anteriormente.
Síntesis de los bloques constructivos de acuerdo con el procedimiento H 
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20 
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Éster metílico del ácido 2-hidroxiimino-4-metil-3-oxo-pentanoico 
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21 
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Se disuelven 42,4 g de éster etílico del ácido 4-metil-3-oxo-pentanoico en 100 ml de ácido acético glacial y se añaden 21 g de nitrito de sodio, disueltos en 100 ml de agua, a 5ºC. A lo largo de un periodo de una hora, la mezcla se deja calentar a la temperatura ambiente, se añaden 100 ml de agua y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla se extrae tres veces, cada vez con 150 ml de metil terc-butil éter, se añaden 200 ml de agua a las fases orgánicas combinadas y la mezcla se neutraliza por adición de NaHCO3 sólido. La fase orgánica se separa, se lava con una solución saturada de NaCl y se seca sobre MgSO4, y el disolvente se separa a presión reducida. Esto produce 46 g de éster metílico del ácido 2-hidroxiimino-4-metil-3-oxo-pentanoico como un aceite. C8H13NO4 (187,20), MS (ESI) = 188 (M+H+).
Hidrocloruro de éster etílico del ácido 2-amino-4-metil-3-oxo-pentanoico 
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22 
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Se introducen 10 g de HCl en 200 ml de etanol. En esta mezcla, se disuelven 46 g de éster etílico del ácido 2-hidroxiimino-4-metil-3-oxo-pentanoico, se añaden 5 g de Pd (al 10% sobre carbono) y se agita en atmósfera de hidrógeno (5 bares) durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y el disolvente se separa a presión reducida. Se obtienen 45 g de hidrocloruro de éster etílico del ácido 2-amino-4-metil-3-oxo-pentanoico como un sólido blanco. C8H15NO3*HCl (209,5), MS(ESI) = 188 (M+H+).
Éster etílico del ácido 4-metil-2-(4-metil-benzoilamino)-3-oxo-pentanoico 
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23
10 g de hidrocloruro de éster etílico del ácido 2-amino-4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo y 7,4 g de cloruro de 4-metilbenzoílo se disuelven en 250 ml de diclorometano y se añaden lentamente 13,3 ml de trietilamina a 0ºC. Se agita a temperatura ambiente durante una hora y después se leva con agua, la fase orgánica se separa y se seca sobre MgSO4 y el disolvente se retira en vacío. Se obtienen 13 g de éster etílico del ácido 4-metil-2-(4-metil-benzoilamino)-3-oxo-pentanoico como un aceite. C16H21NO4 (291,35), MS (ESI) = 292 (M+H+).
Éster etílico del ácido 5-isopropil-2-p-tolil-oxazol-4-carboxílico 
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24
13 g de éster etílico del ácido 4-metil-2-(4-metil-benzoilamino)-3-oxo-pentanoico en 80 ml de oxicloruro de fósforo se calientan a ebullición bajo reflujo durante 2 h. El oxicloruro de fósforo se separa en vacío y el residuo resultante se disuelve en 200 ml de diclorometano, se lava tres veces con solución saturada de NaHCO_{3} y se seca sobre MgSO4, y después se separa el disolvente a presión reducida. Se obtienen 11 g de éster etílico del ácido 5-isopropil-2-p-tolil-oxazol-4-carboxílico como un sólido parduzco. C16H19NO3 (273. 33), MS(ESI) = 292 (M+H+), Rf (n-heptano:acetato de etilo) = 2:1) = 0.43.
(5-isopropil-2-p-toliloxazol-4-il)metanol 
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25
Se disuelven 11 g de éster etílico del ácido 5-isopropil-2-p-tolil-oxazol-4-carboxílico en 100 ml de tetrahidrofurano, y se añaden 40 ml de solución 1 molar de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano a 0ºC. Después de 30 min, se añade HCl 1N a la mezcla de reacción y ésta se extrae cinco veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y después se evapora el disolvente en vacío. El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando como eluyente n-heptano:acetato de etilo = 6:1 => 1:1. Se obtienen 4,3 g de 5-isopropil-2-p-toliloxazol-4-metanol como un sólido amarillo claro. C14H17NO2 (231,30), MS(ESI) = 232 (M+H+), Rf (n-heptano:acetato de etilo) = 1:1) = 0,17.
4-yodometil-5-isopropil-2-p-toliloxazol 
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26
En 20 ml de tolueno se disuelven 500 mg de (5-isopropil-2-p-toliloxazol-4-il)metanol, junto con 690 mg de trifenilfosfina y 600 mg de imidazol. Se añaden 715 mg de yodo y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añaden 10 ml de solución saturada de carbonato de sodio y 500 mg de yodo. Después de 10 minutos, la fase orgánica se separa, se lava dos veces con solución saturada de Na2S2O3 y se seca sobre MgSO4, y los disolventes se separan luego en vacío. El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando como eluyente n-heptano:acetato de etilo = 10:1. Esto produce 400 mg de 4-yodometil-5-isopropil-2-p-tolil-oxazol como un sólido blanco. C14H161NO (341,19), MS(ESl): 342 (M+H+), Rf (n-heptano:acetato de etilo = 1:1) = 0,75.
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de acuerdo con el procedimiento K, a partir de hidrocloruro de éster etílico del ácido 2-amino-4-metil-3-oxo-pentanoico y cloruro de 3-metoxi-benzoílo se obtuvo 4-yodometil-2-(3-metoxifenil)-5-isopropiloxazol.
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27
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-isopropil-2-p-tolil-oxazol, a partir de éster etílico del ácido 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butírico y cloruro de 3-metoxibenzoílo se obtuvo 4-yodometil-2-(3-metoxifenil)-5-trifluorometil-oxazol.
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28
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-isopropil-2-p-tolil-oxazol, a partir de éster etílico del ácido 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butírico y cloruro de 3-trifluorometilbenzoílo se obtuvo 4-yodometil-2-(3-trifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-oxazol.
29
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-isopropil-2-p-tolil-oxazol, a partir de éster etílico del ácido 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butírico y cloruro de 4-metilbenzoílo se obtuvo 4-yodometil-5-trifluorometil-2-p-tolil-oxazol.
30
Síntesis de los bloques constructivos de acuerdo con el procedimiento J
31
4-metil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol-3-óxido 
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32 
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Se añaden 12,5 g de 1-fenil-1,2-propanodiona-2-oxima y 10 ml de p-tolualdehído a 50 ml de ácido acético glacial, y se introduce gas HCl durante 30 minutos, enfriando con hielo. El producto precipita como el hidrocloruro por adición de metil terc-butil éter y se separa filtrando con succión y el precipitado se lava con metil terc-butil éter. El precipitado se suspende en agua y el pH se hace alcalino utilizando amoníaco. La mezcla se extrae tres veces, cada vez con 200 ml de diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y el disolvente se separa luego en vacío. Se obtienen 6,4 mg de 4-metil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol-3-óxido como un sólido blanco. C17H15N02 (265,31), MS(ESI) = 266 (M+H+).
4-clorometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol 
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33 
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Se disuelven 6,4 g de 4-metil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol-3-óxido en 50 ml de cloroformo, se mezclan con 2,4 ml de oxicloruro de fósforo y se calienta a reflujo en ebullición durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a 0ºC, el pH se hace ligeramente alcalino utilizando amoníaco y se extrae tres veces, cada vez con 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y se secan sobre MgSO4 y después se evapora el disolvente en vacío. Se obtienen 5,4 g de 4-clorometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol como un sólido amarillo. C17H14ClNO (283,76), MS(ESI) = 284 (M+H+), Rf (n-heptano:acetato de etilo) 7:1) = 0,41.
4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol 
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34 
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Junto con 3 g de yoduro de sodio y en 150 ml de acetona, se calientan 1,8 g de 4-clorometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol a ebullición bajo reflujo durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se añaden 300 ml de metil terc-butil éter, la mezcla se lava tres veces con solución saturada de Na2S2O3 y se seca sobre MgSO4 y luego se separan los disolventes en vacío. Se obtienen 2,7 g de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol como un sólido amarillo claro. C17H14INO (375,21), MS(ESL): 376 (M+H+).
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil2-p-tolil-oxazol, a partir de 1-fenil-1,2-propanodiona-2-oxima y m-anisaldehído se obtuvo 4-yodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-fenil-oxazol.
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35 
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de 1-etil-1,2-propanodiona-2-oxima y m-anisaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-etil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol.
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36 
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de 1-etil-1,2-propanodiona-2-oxima y p-tolualdehído se obtuvo 4-yodometil-5-etil-2-p-tolil-oxazol.
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37 
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de 1-ciclohexil-1,2-propanodiona-2-oxima y m-anisaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-ciclohexil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol.
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38 
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de 1-ciclohexil-1,2-propanodiona-2-oxima y p-tolualdehído se obtuvo 4-yodometil-5-ciclohexil-2-p-tolil-oxazol.
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39 
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y p-tolualdehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol.
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40 
\newpage
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y m-anisaldehído se obtuvo 4-yodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol.
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41 
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y m-anisaldehído se obtuvo 2-(3-bromo-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol.
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42 
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y 3-trifluorometilbenzaldehído se obtuvo 4-yodometil-5metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol.
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43 
\newpage
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y 4-fluorobenzaldehído se obtuvo 2-(4-fluoro-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol.
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44
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y 4-metoxibenzoxaldehído se obtuvo 4-yodometil-2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol.
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45
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y 4-trifluorometilbenzaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol.
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46
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y m-tolualdehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-m-tolil-oxazol.
47
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y benzaldehído se obtuvo 4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazol.
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48 
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y p-fenilbenzaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-p-bifenil-oxazol.
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49 
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y 3-trifluorometoxibenzaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-oxazol.
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51 
\newpage
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y 5-metilfuran-2-carbaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-(5-metilfuran-2-il)-oxazol.
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52
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y tiofeno-2-carbaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol.
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53
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y 4-isopropilbenzaldehído se obtuvo 4-yodometil-2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol.
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54
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de pentano-2,3-diona-2-oxima y 3-trifluorometil-benzaldehído se obtuvo 5-etil-4-yodometil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol.
55
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de pentano-2,3-diona-2-oxima y naftaleno-2-carbaldehído se obtuvo 5-etil-4-yodometil-2-naftalen-2-il-oxazol.
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56 
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de butano-2,3-diona-2-oxima y naftaleno-2-carbaldehído se obtuvo 5-metil-4-yodometil-2-naftalen-2-il-oxazol.
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57 
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de pentano-2,3-diona-2-oxima y 4-isopropilbenzaldehído se obtuvo 5-etil-4-yodometil-2-(4-isopropil-fenil)-oxazol.
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58 
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y 3,4-dimetoxibenzaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-oxazol.
59
Todas las sustancias descritas a continuación tienen configuración cis en ciclohex-1,3-ileno.
Ejemplo 1 Ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-pentanoico
60
Éster metílico del ácido cis-3-(metoximetoxi)-ciclohexanocarboxílico 
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61
Se disuelven 15 g de 6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona en 150 ml de metanol, se mezclan con 13 g de metanolato de sodio y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Después se añaden 13,7 ml de ácido acético glacial y se destila la mayor parte del disolvente en vacío. El residuo se recoge en agua y se extrae tres veces, cada vez con 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan sobre MgSO4 y después se concentran a presión reducida. Se obtienen 18,8 g del éster metílico como un aceite incoloro. Este aceite se disuelve en 150 ml de diclorometano y se mezcla con 19,2 g de cloruro de metoximetilo y 23,2 g de diisopropiletilamina y se agita a temperatura ambiente durante 15 h. Se añaden 250 ml de solución saturada de NH4Cl y 200 ml de agua a la solución y se separa la fase orgánica. La fase acuosa se extrae con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. Se obtienen 22,2 g de éster metílico del ácido cis-3-(metoximetoxi)-ciclohexanocarboxílico como un aceite amarillo. C10H18O4 (202), MS(ESI): 203 (MH+).
Cis-(3-metoximetoxiciclohexil)-metanol 
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62
Se disuelven 9,0 g de éster metílico del ácido cis-3-metoximetoxi-ciclohexanocarboxílico en 280 ml de dietil éter, se mezclan con 2,2 g de LiAlH4 y se agita a temperatura ambiente. Después de 4 h, a 0ºC, se añaden 10 ml de acetato de etilo y después se añaden gota a gota 15 ml de NaOH 10N. La suspensión se agita durante 1 h, se añade MgSO4, se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra, dando 7,0 g de (cis-3-metoximetoxi-ciclohexil)-metanol como un aceite incoloro. C9H18O3 (174), MS(ESI): 175 (MH+).
Éster terc.-butílico del ácido (cis-3-metoximetoxiiclohexilmetoxi)-acético 
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63
Se disuelven 1,0 g de (cis-3-metoximetoxi-ciclohexil)-metanol y 3,3 g de éster terc.-butílico del ácido bromoacético en 30 ml de tolueno y se añaden 0,50 g de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio. La suspensión se enfría a 10ºC. Se añaden 10 ml de NaOH con una actividad del 50% a la suspensión. La mezcla se deja calentar a la temperatura ambiente y después de 3 h la fase acuosa se separa y se extrae con metil terc-butil éter. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran. La cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 10/1 -> 2/1) produce 1,10 g de éster terc.-butílico del ácido (cis-3-metoximetoxiiclohexilmetoxi)-acético como un aceite incoloro. C15H28O5 (288), LCMS(ESI): 306 (M+H2O).
Éster terc.-butílico del ácido 2-(cis-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-pentanoico 
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64
Se disuelven 200 mg de éster terc.-butílico del ácido (cis-3-metoximetoxiiclohexilmetoxi)-acético en 5 ml de tetrahidrofurano abs. y se enfría a -78ºC (baño de hielo seco/acetona). Después se añaden gota a gota 0,7 ml de solución 2M de diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano/hexano. Inicialmente la solución se agita a -78ºC y después se calienta a 0ºC (baño de hielo) y se agita a esta temperatura durante 20 minutos. Luego se añaden 600 mg de yoduro de propilo en 2 ml de tetrahidrofurano y la solución se agita a 0ºC durante 2,5 h más. Se añaden 15 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con metil terc-butil éter. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran (rendimiento: 240 mg de producto bruto). El residuo se recoge en 2 ml de tetrahidrofurano, se añaden 0,5 ml de HCl conc. y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluye con agua y metil terc-butil éter, las fases se separan y la fase acuosa se extrae con metil terc-butil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de NaCl, se secan sobre MgSO4 y se concentran. Se obtienen 130 mg de éster terc.-butílico del ácido 2-(cis-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-pentanoico como un aceite amarillo. NMR (CDCl_{3}) mezcla de diastereómeros: 3,55-3,67 (m, 2H), 3,41-3,48 (m, 1 H), 3,07-3,18 (m, 1 H), 1,91-2,13 (m, 2H), 1,11-1,82 (m, 14H), 1,48 (s, 9H).
Éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-pentanoico 
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65
Se disuelven 130 g de éster terc.-butílico del ácido 2-(cis-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-pentanoico en 3 ml de dimetilformamida y se añaden 20 mg de NaH (95%). Después de 60 minutos de agitación se añaden 350 mg de yoduro de 5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetilo en 1 ml de dimetilformamida a 0ºC. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Después se añaden 10 ml de metil terc-butil éter, 5 ml de agua y 10 ml de solución saturada de NaCl. Se separan las fases, la fase acuosa se extrae una vez con metil terc-butil éter y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 99/1 -> 10/1). Se obtienen 20 mg del éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-pentanoico bruto como un aceite amarillo. C28H41NO5 (471), LCMS (ESI): 472 (MH+).
Ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-pentanoico 
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66
Se agitan 20 mg de éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-pentanoico en 1 ml de ácido trifluoroacético durante una noche. La solución se concentra completamente y se purifica por HPLC, obteniéndose 15 mg de ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-metoxi)-ciclohexilmetoxi]-pentanoico 7. C24H33NO5 (415), MS(ES+) 416 (MH+).
Ejemplo 2
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de éster terc.-butílico del ácido (cis-3-metoximetoxiciclohexilmetoxi)-acético, yoduro de metilo y yoduro de 5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)ciclohexilmetoxi]propiónico. C22H29NO5 (387), LCMS(ES+) 388 (MH+).
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67
Ejemplo 3
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de éster terc.-butílico del ácido (cis-3-metoximetoxiciclohexilmetoxi)-acético, yoduro de etilo y yoduro de 5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-[3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)ciclohexilmetoxi]butírico.
C23H31NO5 (401), LCMS(ES+) 402 (MH+).
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68
Ejemplo 4
Análogamente al Ejemplo 1, a partir del éster terc.-butílico del ácido (cis-3-metoximetoxiciclohexilmetoxi)-acético, bromuro de bencilo y yoduro de 5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-[-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-3-fenilpropiónico. C28H33NO5 (463), LCMS (ES+):464 (MH+).
69
Ejemplo 5
Análogamente al Ejemplo 1, a partir del éster terc.-butílico del ácido (cis-3-metoximetoxiciclohexilmetoxi)-acético, yoduro de metilo y yoduro de 5-metil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-[-3-(5-metil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-propiónico. C22H29NO6 (403), LCMS(ES+) 404 (MH+).
70
Ejemplo 6
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de éster terc.-butílico del ácido (cis-3-metoximetoxiciclohexilmetoxi)-acético, yoduro de metilo y yoduro de 5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-propiónico. C23H31NO5 (401), LCMS(ES+) 402 (MH+).
71
Ejemplo 7
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de éster terc.-butílico del ácido (cis-3-metoximetoxiciclohexilmetoxi)-acético, yoduro de metilo y yoduro de 5-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-propiónico. C22H29F3NO5 (441), LCMS(ES+) 442 (MH+).
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72 
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Ejemplo 8 Ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico 
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73
Éster terc.-butílico del ácido 2-(cis-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico 
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74 
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Se disuelven 300 mg de éster terc.-butílico del ácido (cis-3-metoximetoxiciclohexilmetoxi)-acético en 5 ml de tetrahidrofurano abs. y se enfría a -78ºC (baño de hielo seco/acetona). Después se añaden gota a gota 1,5 ml de una solución 2M de diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano/hexano. Inicialmente la solución se agita a -78ºC durante 90 min y después se calienta a 0ºC (baño de hielo), se añaden 1,41 mg de yoduro de metilo y 1,5 ml de tetrahidrofurano y la solución se agita a 0ºC durante 1 h más. Se añaden 1 ml de HCl (conc.) y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran (rendimiento: 320 mg de producto bruto). El producto bruto se disuelve en 5 ml de tetrahidrofurano abs. y se enfría a -78ºC (baño de hielo seco/acetona). Después se añaden gota a gota 1,5 ml de solución 2M de diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano/hexano. Inicialmente la solución se agita a -78ºC durante 90 min y después se calienta a 0ºC (baño de hielo), se añaden 1,41 g de yoduro de metilo y 1,5 ml de tetrahidrofurano y la solución se agita a 0ºC durante 1 h. Se añade 1 ml de HCl (conc.) y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran (rendimiento: 350 mg de producto bruto). El residuo se recoge en 1 ml de tetrahidrofurano, se añade 1 ml de HCl conc. y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 d. La mezcla se diluye con agua y acetato de etilo, se separan las fases y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de NaCl, se secan sobre MgSO4 y se concentran. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 2/1) dando 200 mg de éster terc.butílico del ácido 2-(cis-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico como un aceite amarillo. C15H28O4 (272,20), MS(ESI): 273,4 (MH+).
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Éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico 
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Se disuelven 200 g de éster terc.butílico del ácido 2-(cis-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico en 5 ml de dimetilformamida y se añaden 20 mg de NaH (95%). Después de 60 minutos de agitación se añaden 460 mg de yoduro de 5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetilo en 1,5 ml de dimetilformamida a 0ºC. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Después se añaden 10 ml de metil terc-butil éter y 10 ml de solución saturada de NH4Cl. Se separan las fases, la fase acuosa se extrae una vez con metil terc-butil éter y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 5/1 -> 1/1). Se obtienen 200 mg del éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico bruto como un aceite amarillo. C27H39NO5 (457), LCMS (ESI): 458 (MH+).
Síntesis mejorada del éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico 
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Se disuelven 50 mg de éster terc.-butílico del ácido 2-(cis-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico en 0,5 ml de dimetilformamida y se añaden 22 mg de NaH (60%). Después de 30 minutos de agitación, se añaden 112 mg de yoduro de 5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetilo a temperatura ambiente. La mezcla se pone en un baño de ultrasonidos durante 10 min y después se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Después se añaden 10 ml de metil terc-butil éter y 10 ml de agua. Se separan las fases, la fase acuosa se extrae una vez con metil terc-butil éter y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 5/1 -> 1/1). Se obtienen 60 mg del éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico como un aceite amarillo. C27H39NO5 (457), LCMS(ESI): 458 (MH+).
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Ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico 
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77 
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Se agitan 200 mg de éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico en 2 ml de ácido trifluoroacético durante 1 h. La solución se concentra completamente y se purifica por cromatografía instantánea (heptano/acetato de etilo 5/1) dando 66 mg de ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico.
C23H31NO5 (401,51), MS(ES+) 402,29 (MH+).
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Ejemplo 8a
Ácido 2-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]2-metilpropiónico
78
Partiendo de éster terc.-butílico del ácido 2-[(1R,3S)-cis-3-hidroxiciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico enantiómeramente puro, se obtiene ácido 2-[(1R,3S)-cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico. C23H31NO5 (401,51), MS(ES+) 402,29 (MH-).
Ejemplo 9 Ácido 1-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-ciclopentanocarboxílico
79
Éster terc.-butílico del ácido 2-alil-2-(cis-3-metoximetoxiciclohexilmetoxi)-pent-4-enoico 
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80 
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Se disuelven 200 mg de éster terc.-butílico del ácido (cis-3-metoximetoxiciclohexilmetoxi)-acético en 6 ml de tetrahidrofurano abs. y se enfría a -78ºC (baño de hielo seco/acetona). Después se añaden gota a gota 1,05 ml de una solución 2M de diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano/hexano. Inicialmente la solución se agita a -78ºC y después a 0ºC, en cada caso durante 20 minutos, y se añaden 0,85 g de bromuro de alilo en 1,5 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. La solución se agita a 0ºC durante 30 min. Se añade 1 ml de una solución saturada de NH4Cl y 5 ml de acetato de etilo y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 1,0/1), dando 160 mg de producto monoalilado. Este se disuelve en 6 ml de tetrahidrofurano abs. y se enfría a -78ºC (baño de hielo seco/acetona). Se añaden gota a gota 1,05 ml de una solución 2M de diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano/hexano. La solución se agita inicialmente a -78ºC y después a 0ºC, en cada caso durante 20 min, y se añaden 0,85 g de bromuro de alilo en 1,5 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. La solución se agita a 0ºC durante 2 h. Se añaden 1 ml de una solución saturada de NH4Cl y 5 ml de acetato de etilo y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 5/1), dando 140 mg de éster terc.-butílico del ácido 2-alil-2-(cis-3-metoximetoxiciclohexilmetoxi)-pent-4-enoico como un aceite amarillo. C21H36O5 (368,52), MS(ESI): 296,25 (MH+-C4H9O).
Éster terc.-butílico del ácido (cis-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-ciclopentanocarboxílico 
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Se disuelven 140 mg de éster terc.-butílico del ácido 2-alil-2-(cis-3-metoximetoxiciclohexilmetoxi)-pent-4-enoico en 5 ml de diclorometano, se añaden 10 mg de catalizador de Grubbs (Cl_{2}(Cy_{3}P)_{2}Ru=CHPh) en atmósfera de Ar y la mezcla se agita a 40ºC durante 48 h. Se añaden 10 ml de heptano/acetato de etilo (3/1) y la solución se filtra a través de sílice. Esto produce 100 mg de éster terc.-butílico del ácido 1-(cis-3-metoximetoxiciclohexilmetoxi)-ciclopent-3-enocarboxílico como un aceite pardo. Éste se disuelve en 2 ml de MeOH, se desgasifica y se satura con Ar. Luego se añaden 30 mg de Pd/C (10%) y la mezcla se desgasifica de nuevo. La solución se satura con hidrógeno y se agita a temperatura ambiente durante una noche. La dilución con 20 ml de acetato de etilo y la filtración a través de Celite dan 100 mg de éster terc.-butílico del ácido 1-(cis-3-metoximetoxiciclohexil-metoxi)-ciclopentanocarboxílico. Éste se recoge en 2 ml de tetrahidrofurano, se añaden 0,5 ml de HCl (conc.) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. La solución se neutraliza con NaHCO3 saturado y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan sobre MgSO4 y se concentran. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 10/1 -> 1/1) da 57 mg de éster terc.-butílico del ácido 1-(cis-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-ciclopentanocarboxílico como un aceite amarillo. Para la etapa siguiente, se utiliza este producto en estado puro.
Éster terc.-butílico del ácido 1-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-ciclopentanocarboxílico 
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Se disuelven 57 mg de éster terc.-butílico del ácido 1-(cis-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-ciclopentanocarboxílico en 3 ml de dimetilformamida y se añaden 10 mg de NaH. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se enfría a 0ºC, y se añaden gota a gota 150 ml de yoduro de metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetilo. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 2 h y se diluye con metil terc-butil éter y solución saturada de NaCl. La fase acuosa se separa y extrae con metil terc-butil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NaCl, se secan sobre MgSO4 y se concentran. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 99/1 -> 10/1) da 20 mg de una mezcla de productos que, según la LCMS, contiene el éster terc.-butílico del ácido 1-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-ciclopentanocarboxílico deseado. Esta mezcla se utiliza en la siguiente etapa sin más purificación. C29H41N05 (483,65), LCMS (ES]): 484,2 (M H+).
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Ácido 1-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-ciclopentanocarboxílico 
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20 mg de éster terc.-butílico del ácido 1-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-ciclopentanocarboxílico impuro se agitan en 1 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentra completamente y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 10/1 -> 1/1 -> metil terc-butil éter), dando 7,5 mg de ácido 1-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-ciclopentanocarboxílico. C25H33NO5 (427,55); LCMS 428,2 (MH+).
Ejemplo 10
84
Éster terc.-butílico del ácido cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexilmetoxi]-acético
85
25 g de [cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-metanol, junto con 40 g de bromoacetato de terc-butilo y 6,9 g de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, se disuelven en 300 ml de tolueno, y después se añaden gota a gota 200 ml de NaOH (50% actividad) a 0ºC. La mezcla se agita a 0ºC durante 1 h y después se calienta a temperatura ambiente. Se separa el disolvente y la mezcla se extrae con 3 x 100 ml de metil terc-butil éter. Después de la tercera extracción, la fase acuosa se acidifica y se extrae una vez más con 200 ml de metil terc-butil éter. Las fases orgánicas combinadas se extraen con solución saturada de cloruro de sodio y se secan sobre MgSO4, y el disolvente se separa a presión reducida. Esto da 27,8 g de éster terc.-butílico del ácido cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexilmetoxi]-acético como un aceite amarillo.
C29H42O4Si (482,74), MS(ES[): 483 (M+H+).
Éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexilmetoxi]-2-metil-propiónico
86
En un matraz con tres bocas y 1 l de capacidad, que se había secado con calefacción, se cargan inicialmente 20,0 g del éster butílico del ácido cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexilmetoxi]-acético disuelto en 200 ml de tetrahidrofurano seco y enfriado -78ºC, y se añaden gota a gota lentamente 83 ml de diisopropilamiduro de litio (2N en tetrahidrofurano) procurando que la temperatura interna no supere los -65ºC. Después la mezcla se calienta a 0ºC y se agita durante 1 h, en el transcurso de la cual el color de la solución vira al amarillo. La mezcla se enfría de nuevo a -70ºC, después se añaden gota a gota 35,27 g de yoduro de metilo y la mezcla se agita a 0ºC durante 3 h. Se comprueba la reacción (TLC y LCMS), observándose la formación de un nuevo producto (el compuesto monometílico). Se añaden 200 ml de solución saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrae con agua/metil terc-butil éter. Esto da el producto bruto como un aceite rojo oscuro que se convierte sin purificarlo y en la misma secuencia de reacciones en el compuesto dimetílico geminal. El producto bruto se purifica sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 50:1 -> 10:1). Esto da 16 g del éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico como un aceite amarillo claro.
C31H46O4Si (510,80), MS(ESI): 511 (M+H+).
Éster terc.-butílico del ácido 2-(cis-3-hidroxi-ciclohexilmetoxi)-2-metil-propiónico
87
16 g del éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico se disuelven en 100 ml de acetonitrilo, y se añaden 62 ml de fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1N en tetrahidrofurano). Después de 2 h de agitación a 60ºC, la reacción ha terminado y la mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se extrae en agua/acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se extraen con solución saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separa a presión reducida. El producto bruto se purifica sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 15:1-1:1). Se obtienen 16 g del producto éster terc.-butílico del ácido 2-(cis-3-hidroxi-ciclohexilmetoxi)-2-metil-propiónico como un aceite incoloro.
C15H28O (272,39), MS(ESI): 273 (M+H+).
Éster terc.-butílico del ácido 2-{cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexilmetoxi}-2-metil-propiónico
88
Se disuelven 0,05 g del alcohol éster terc.-butílico del ácido 2-(cis-3-hidroxi-ciclohexilmetoxi)-2-metil-propiónico en metil terc-butil éter, y se añaden 15 mg de hidruro de sodio. Después de 15 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añaden 0,12 g de 2-(4-fluoro-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol y se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Después de la adición de 2 ml de HCl 1N, el producto se extrae con acetato de etilo (2 x 5 ml), se separa el disolvente en vacío y el producto bruto se purifica después por HPLC. Esto da 0,08 g del compuesto éster terc.-butílico del ácido 2-{cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexilmetoxi}-2-metil-propiónico como un aceite incoloro.
C26H36FNO5 (461,58), MS(ESI): 462 (M+H+)
Ácido 2-{cis-3-[2-(4-fuoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexilmetoxi}-2-metil-propiónico 
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Se disuelven 0,07 g del éster terc.-butílico del ácido 2-{cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-
hexilmetoxi}-2-metil-propiónico en 1 ml de diclorometano, se añade 1 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Se vigila la reacción (LCMS), observándose la conversión completa después de 30 minutos. La mezcla de reacción se extrae con agua/diclorometano y, después de separar el disolvente a presión reducida, se purifica por HPLC preparativa. Esto da 0,06 g del ácido carboxílico ácido 2-{cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexilmetoxi}-2-metil-propiónico como un aceite incoloro.
C22H28FN05 (405,47), MS(ESI): 406 (M+H+)
Ejemplo 11
Análogamente al Ejemplo 10, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-(cis-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metil-propiónico y yoduro de 2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-{(1S,3R)-cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexilmetoxi}-2-metil-propiónico.
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Ejemplo 12
Análogamente al Ejemplo 10, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-(cis-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metil-propiónico y yoduro de 2-(3-trifluorometil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-{(1S,3R)-3-[2-(cis-3-trifluorometil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexilmetoxi)-2-metil-propiónico.
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91
Ejemplo 13
Análogamente al Ejemplo 10, a partir del éster terc.-butílico del ácido 2-(cis-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metil-propiónico y yoduro de 5-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-metil-2-{(1R,3S)-cis-3-[5-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexilmetoxi}-propiónico.
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Ejemplo 14
Análogamente al Ejemplo 10, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-(cis-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metil-propiónico y yoduro de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-{(1R,3S)-cis-3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi}-2-metil-propiónico.
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Ejemplo 15
Análogamente al Ejemplo 10, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-(cis-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metil-propiónico y yoduro de 5-fenil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-metil-2-[(1R,3S)-cis-3-(5-fenil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-propiónico.
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Ejemplo 16
Análogamente al Ejemplo 10, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-(cis-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metil-propiónico y yoduro de 5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-metil-2-{(1R,3S)-cis-3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexilmetoxi}-propiónico.
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Ejemplo 17
Análogamente al Ejemplo 10, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-(cis-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metil-propiónico y yoduro de 2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-{(1R,3S)-cis-3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexilmetoxi}-2-metil-propiónico.
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Ejemplo 18
Análogamente al Ejemplo 10, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-(cis-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metil-propiónico y yoduro de 5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-metilo se obtiene ácido 2-metil-2-[(1R,3S)-cis-3-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-propiónico
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Ejemplo 19
Análogamente al Ejemplo 10, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-(cis-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metil-propiónico y yoduro de 5-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-metil-2-[(1R,3S)-cis-3-[5-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexilmetoxi]-propiónico.
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99
Ejemplo 20
Análogamente al Ejemplo 10, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-(cis-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico y yoduro de 5-metil-2-(4-isopropil-fenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-metil-2-[(1R,3S)-cis-3-(5-metil-2-(4-isopropil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-propiónico.
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100
Ejemplo 21
Análogamente al Ejemplo 10, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-(cis-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metil-propiónico y yoduro de 5-metil-2-m-toluil-oxazol-4-il-metilo se obtiene ácido 2-metil-2-[(1R,3S)-cis-3-(5-metil-2-m-toluil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi]-propiónico.
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101
Ejemplo 22 Ácido cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfanil]-acético 
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102
5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-carboxaldehído
103
En un matraz seco con cuatro bocas y provisto de agitador, termómetro interno, embudo de adición con ecualizador de presión y condensador de reflujo, con entrada de argon (aspirador con grifo), se cubren 9,3 g de LiAlH4 con 600 ml de dietil éter. La suspensión se enfría a 0ºC. Se disuelven 30 g de éster etílico del ácido 5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-carboxílico en 100 ml de dietil éter y esto se añade gota a gota a la suspensión. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, la reacción ha terminado (TLC (heptano/acetato de etilo 1:1): Rf, material de partida 0,66, Rf, producto = 0,18). Se añaden sucesivamente 80 g de MgSO_{4}, 300 ml de metil terc-butil éter y 30 ml de acetato de etilo, y la suspensión se agita a temperatura ambiente. Después, la mezcla se enfría a 0ºC, se añaden gota a gota 90 ml de KOH 10 N y la mezcla se agita durante otros 60 min. Los sólidos se separan por filtración, el residuo se lava tres veces con acetato de etilo y el filtrado se concentra, obteniéndose 24 g de 5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-metanol como un sólido amarillo. C12H13NO2 (203,24), LCMS(ESI): 204,1 (MH+).
A -78ºC, se añaden gota a gota 22,2 ml de DMSO contenidos en 30 ml de diclorometano a una solución de 12 ml de cloruro de oxalilo en 150 ml de diclorometano procurando que la temperatura no supere los -70ºC. Después, la solución se agita a esta temperatura durante 30 min. Después se añaden gota a gota 24 g de 5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-metanol en 120 ml de diclorometano/cloroformo (2/1), sin que la temperatura supere -70ºC. La solución se agita a esta temperatura durante 30 min. Después se añaden gota a gota 80 ml de NEt_{3} procurando que la temperatura no supere los -70ºC. Una vez terminada la adición, se retira el baño refrigerante y la solución se calienta, con agitación a 0ºC. A esta temperatura, se añaden 100 ml de agua y la mezcla se agita enérgicamente a temperatura ambiente. La fase acuosa se separa y se extrae con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NH4Cl, se secan sobre MgSO4 y se concentran, dando 23,8 g de 5-metil-2-p-toliloxazol-4-carbaldehído como un sólido amarillo. C12H11NO2 (201,23), LCMS(ESI): 202,1 (MH+).
Éster metílico del ácido [cis-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-ciclohexil]-carboxílico
104
47 g de 6-oxa-biciclo[3,2,1]octan-7-ona se disuelven en 500 ml de MeOH, y se añaden 40,5 g de NaOMe. Después de 2,5 horas de agitación a temperatura ambiente, se añaden 135 ml de ácido acético y se separa por destilación la mayor parte del metanol. El residuo se recoge en acetato de etilo/agua y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran, siendo el residuo el éster metílico con rendimiento cuantitativo.
Se disuelven 10,7 g del residuo en 100 ml de dimetilformamida, y se añaden 11,2 g de cloruro de terc-butildimetilsililo. A 0ºC, se añaden 11,5 g de imidazol y la solución se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se añaden 200 ml de solución saturada de NaCl y la solución se extrae tres veces con metil terc-butil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NaCl, se secan sobre MgSO4 y se concentran. Se obtienen 16,4 g de éster metílico del ácido [cis-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-ciclohexil]-carboxílico como un aceite incoloro. C14H28O3Si (272,46), MS(ESI): 273,13 (MH+).
Éster metílico del ácido cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarboxílico 
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105 
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A temperatura ambiente, se añaden gota a gota 1,35 g de éster metílico del ácido [cis-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-ciclohexil]-acético a una mezcla de 4,0 ml de HSiEt3 y 1,50 g de BiBr3 en 20 ml de acetonitrilo. Después se añaden 1,51 g de 5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-carbaldehído en 5 ml de acetonitrilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La suspensión se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 100/1), dando 1,20 g de éster metílico del ácido cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarboxílico como un aceite amarillo claro. C20H25NO4 (343,43), LCMS(ESI): 344,1 (MH+).
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Cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-metanol 
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106 
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A 0ºC, se añaden gota a gota 1,70 g de éster metílico del ácido cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarboxílico en 5 ml de tetrahidrofurano a una suspensión de 380 mg de LiAlH4 en 50 ml de dietil éter, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se añaden sucesivamente 3 g de MgSO4, 30 ml de metil terc-butil éter y 3 ml de acetato de etilo, y la suspensión se agita a temperatura ambiente. Después, la mezcla se enfría a 0ºC, se añaden gota a gota 1 ml de KOH 1N y la mezcla se agita durante otros 60 min. El sólido se separa por filtración, el residuo se lava tres veces con acetato de etilo y el filtrado se concentra, dando 1,55 g de cis-3-(5-metil-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)ciclohexil]metanol como un aceite amarillo.
C19H25NO3 (315,42), MS(El): 315,4 (M+).
4-(cis-3-yodometilciclohexiloximetil)-5-metil-2-p-tolil-oxazol 
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107 
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Se añaden 1,56 g de PPh3, 0,87 g de imidazol y 1,64 g de yodo a 1,55 g de cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-metanol en 20 ml de tolueno y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Después se añaden 10 ml de diclorometano y la mezcla se agita durante otros 60 min. La solución se diluye con 50 ml de agua y 50 ml de metil terc-butil éter, se separan las fases y la fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra. La filtración del residuo a través de gel de sílice usando diclorometano da 1,12 g de 4-(cis-3-yodometilciclohexiloximetil)-5-metil-2-p-tolil-oxazol como un sólido amarillo.
C19H241N02 (425,31); LCMS (ESI): 426,0 (MH+).
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Éster etílico del ácido cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfanil]-acético 
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108 
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Se añaden 50 mg de KOtBu a 68 mg de éster etílico del ácido mercaptoacético en 1,5 ml de dimetilformamida y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Después se añaden 120 mg de 4-(cis-3-yodometilciclohexiloximetil)-5-metil-2-p-tolil-oxazol y la solución se agita a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añaden 20 ml de metil terc-butil éter, 15 ml de solución saturada de NaCl y 15 ml de agua y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con metil terc-butil éter y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NaCl, se secan sobre MgSO4 y se concentran, dando 117 mg de éster etílico del ácido cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil-sulfanil]-acético. C23H31NO4S (417,57); LCMS (ESI): 418,1 (MH+).
Ácido cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfanil]-acético
109
Se disuelven 117 mg de éster etílico del ácido cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfanil]-acético en 3 ml de metanol, se añade 1 ml de KOH 2N y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después se añaden 2 ml de HCl 2N, 10 ml de solución saturada de NaCl, 5 ml de agua y 20 ml de diclorometano, y se separan las fases. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra, dando 100 mg de ácido cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfanil]-acético. C21H27NO4S (389,52); LCMS (ESI): 390,1 (MH+).
Ejemplo 23
Análogamente al Ejemplo 22, a partir de 4-(cis-3-yodometilciclohexiloximetil)-5-metil-2-p-tolil-oxazol y éster etílico del ácido 2-mercaptopropiónico se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfanil]-propiónico como una mezcla de diastereómeros. C22H29NO4S (403,54), LCMS(ESI): 404,1 (MH+).
110
Ejemplo 24
Análogamente al Ejemplo 22, a partir de 4-(cis-3-yodometilciclohexiloximetil)-5-metil-2-p-tolil-oxazol y éster etílico del ácido 2-mercaptobutírico se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfanil]-butírico como una mezcla de diastereómeros. C23H31NO4S (417,57), LCMS(ESI): 418,1 (MH+).
111
Ejemplo 25
Análogamente al Ejemplo 22, a partir de 4-(cis-3-yodometilciclohexiloximetil)-5-metil-2-p-tolil-oxazol y éster etílico del ácido 2-mercaptoheptanoico se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsuIfanil]-heptanoico como una mezcla de diastereómeros. C26H37NO4S (459,65), MS(ESI):460,41 (MH+).
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112
Ejemplo 26
Análogamente al Ejemplo 22, a partir de 4-(cis-3-yodometilciclohexiloximetil)-5-metil-2-p-tolil-oxazol y éster etílico del ácido 2-mercapto-3-metilbutírico se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfanil]-3-metilbutírico como una mezcla de diastereómeros. C24H33NO4S (431,60), LCMS(ESI): 432,2 (MH+).
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113
Ejemplo 27
Análogamente al Ejemplo 22, a partir de 4-(cis-3-yodometilciclohexiloximetil)-5-metil-2-p-tolil-oxazol y éster etílico del ácido 2-mercapto-2-metilpropiónico se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfanil]-2-metilpropiónico. C23H31NO45 (417,57), LCMS(ESI): 418,1 (MH+).
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114
Ejemplo 28
Análogamente al Ejemplo 22, a partir de 4-(cis-3-yodometilciclohexiloximetil)-5-metil-2-p-tolil-oxazol y éster etílico del ácido 2-mercapto-2-fenilacético se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfanil]-2-fenilacético como una mezcla de diastereómeros. C27H31NO4S (465,62), MS(ESI): 466,39 (MH+).
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115
Ejemplo 29
Análogamente al Ejemplo 22, a partir de 4-(cis-3-yodometilciclohexiloximetil)-5-metil-2-p-tolil-oxazol y éster etílico del ácido 2-mercapto-2-ciclohexilacético se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfanil]-2-ciclohexilacético como una mezcla de diastereómeros. C27H37NO4S (471,66), LCMS(ESI): 472,2 (MH+).
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116
Ejemplo 30
Análogamente al Ejemplo 22, a partir de 4-(cis-3-yodometilciclohexiloximetil)-5-metil-2-p-tolil-oxazol y éster etílico del ácido 2-mercaptovalérico se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfanil]-valérico como una mezcla de diastereómeros. C24H33NO4S (431,60), MS(ESI): 432,39 (MH+).
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117
Ejemplo 31
Análogamente al Ejemplo 22, a partir de 4-(cis-3-yodometilciclohexiloximetil)-5-metil-2-p-tolil-oxazol y éster etílico del ácido 1-mercaptociclobutanocarboxílico se obtiene ácido 1-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfanil]-ciclobutanocarboxílico. C24H31NO4S (429,58), MS(ESI): 430,35 (MH+).
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118 
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Síntesis de los bloques constructivos de los ésteres metílicos del ácido 2-mercaptobutírico Éster metílico del ácido 2-mercaptobutírico 
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Se añaden 1,43 g de KSAc a 1,81 g de éster metílico del ácido 2-bromobutírico en 5 ml de dimetilformamida y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Después se añaden 25 ml de metil terc-butil éter, 10 ml de agua y 15 ml de solución saturada de NaCl y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con metil terc-butil éter y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NaCl, se secan sobre MgSO4 y se concentran, dando éster metílico del ácido 2-acetilsulfanilbutírico como un aceite amarillo. Éste se recoge en 10 ml de metanol, se añaden 11 ml de una solución 1M de NaSMe en metanol y se agita a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se separa por destilación completamente en vacío, el residuo se recoge en 15 ml de metil terc-butil éter y 20 ml de agua, se separan las fases y la fase orgánica se lava con solución saturada de NaCl y se seca sobre MgSO4. La solución se concentra a presión reducida, dando 1,30 g de 2-mercaptobutirato de metilo como un aceite amarillo.
Análogamente a la síntesis de los bloques constructivos de los ésteres metílicos del ácido 2-mercaptobutírico, a partir de éster etílico del ácido 2-bromoheptanoico se obtiene éster etílico del ácido 2-mercaptoheptanoico.
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Análogamente a la síntesis de los bloques constructivos de los ésteres metílicos del ácido 2-mercaptobutírico, a partir de éster etílico del ácido 2-bromo-3-metilbutírico se obtiene éster etílico del ácido 2-mercapto-3-metilbutírico.
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121
Análogamente a la síntesis de los bloques constructivos de los ésteres metílicos del ácido 2-mercaptobutírico, a partir de éster etílico del ácido 2-bromo-2-metilpropiónico se obtiene éster etílico del ácido 2-mercapto-2-metilpropiónico.
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122
Análogamente a la síntesis de los bloques constructivos de los ésteres metílicos del ácido 2-mercaptobutírico, a partir de éster etílico del ácido 2-bromo-2-fenilacético se obtiene éster etílico del ácido 2-mercapto-2-fenilacético.
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123
Análogamente a la síntesis de los bloques constructivos de los ésteres metílicos del ácido 2-mercaptobutírico, a partir de éster metílico del ácido 2-bromo-2-ciclohexilacético se obtiene éster metílico del ácido 2-mercapto-2-ciclohexilacético.
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124
Análogamente a la síntesis de los bloques constructivos de los ésteres metílicos del ácido 2-mercaptobutírico, a partir de éster etílico del ácido 2-bromovalérico se obtiene éster etílico del ácido 2-mercaptovalérico.
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125
Análogamente a la síntesis de los bloques constructivos de los ésteres metílicos del ácido 2-mercaptobutírico, a partir de éster etílico del ácido 1-bromociclobutanocarboxílico se obtiene éster etílico del ácido 1-mercaptociclobutanocarboxílico.
126
Ejemplo 32
127
Ácido cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsuIfinil]-acético
Se disuelven 65 mg de ácido cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfanil]-acético en 1,5 ml de ácido trifluoroacético, se añaden 6,3 \mul de 35% H2O2 a 0ºC y la mezcla se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se añaden solución saturada de NH4Cl y metil terc-butil éter, se separan las fases, la fase acuosa se extrae con metil terc-butil éter y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NaCl, se secan sobre MgSO4 y se concentran. El residuo se purifica por HPLC, lo que da 6,6 mg de un sólido incoloro. C21H27NO5S (405,52), LCMS(ESI): 406,1 (MH+).
Ejemplo 33
Análogamente al Ejemplo 32, a partir de ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfanil]-heptanoico se obtiene ácido 2-[cis-3-(5metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfinil]-heptanoico como una mezcla de diastereómeros.
C26H37NO5S (475,65), MS(ESI): 476,18 (MH+).
128
Ejemplo 34
Análogamente al Ejemplo 32, a partir de ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfanil]-2-metilpropiónico se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfinil]-2-metilpropiónico. C23H31NO5S (433,57), LCMS(ESI): 434,1 (MH+).
129
Ejemplo 35
Análogamente al Ejemplo 32, a partir de ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfanil]-3-metilbutírico se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfinil]-3-metilbutírico como una mezcla de diastereómeros. C24H33NO5S (447,60), MS(ESI): 448,43 (MH+).
130
Ejemplo 36
Análogamente al Ejemplo 32, a partir de ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfanil]-valérico se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfinil]-valérico como una mezcla de diastereómeros. C24H33NO5S (447,60), MS(ESI): 448,14 (MH+).
131
Ejemplo 37 Ácido cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfonil]-acético
132
Se disuelven 65 mg de ácido cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil-metilsulfanil]-acético en 1,5 ml de ácido trifluoroacético, se añaden 21,5 ml de 35% H2O2 a 0ºC y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se añaden solución saturada de NH4Cl y metil terc-butil éter, se separan las fases, la fase acuosa se extrae con metil terc-butil éter y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NaCl, se secan sobre MgSO4 y se concentran. El residuo se purifica por HPLC, obteniéndose 6,6 mg de un sólido incoloro. C21H27NO6S (421,52), LCMS(ES1): 422,1 (MH+).
Ejemplo 38
Análogamente al Ejemplo 37, a partir de ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfanil]-heptanoico se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfonil]-heptanoico como una mezcla de diastereómeros. C26H37NO6S (491,65), MS(ESI): 492,42 (MH+).
133
Ejemplo 39
Análogamente al Ejemplo 37, a partir de ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfanil]-2-metilbutírico se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfonil]-2-metilbutírico. C23H31NO6S (449,57), LCMS(ESI): 450,1 (MH+).
134
Ejemplo 40
Análogamente al Ejemplo 37, a partir de ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfanil]-3-metilbutírico se obtiene ácido 2-[cis-3-(5metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsuIfonil]-3-metilbutírico como una mezcla de diastereómeros. C24H33NO6S (463,60), LCMS(ESI): 464,1 (MH+).
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135 
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Ejemplo 41
Análogamente al Ejemplo 37, a partir de ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfanil]-valérico se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetilsulfonil]-valérico como una mezcla de diastereómeros. C24H33NO6S (463,60), MS(ESI): 464,14 (MH+).
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136 
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(Esquema pasa a página siguiente)
Ejemplo 42 Ácido (S)-3-metil-2-{[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino)-butírico
137 
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Cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbaldehído
138
A -78ºC, se añaden gota a gota 0,89 ml de DMSO en 1 ml de diclorometano a 0,48 ml de cloruro de oxalilo en 15 ml de diclorometano procurando que la temperatura no supere los -70ºC. Después de terminar la adición, la solución se agita a esta temperatura durante 30 min. Después se añaden gota a gota 1,5 g de cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-metanol en 2 ml de diclorometano procurando que la temperatura no supere los -78ºC. La solución se agita a esta temperatura durante 30 min. Después se añaden gota a gota 3,2 ml de NEt3, se retira el baño refrigerante y la solución se calienta a 0ºC. A esta temperatura, se añaden 10 ml de agua y la mezcla se agita enérgicamente a temperatura ambiente. La fase acuosa se separa y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NH4Cl, se secan sobre MgSO4 y se concentran, dando 1,50 g de cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbaldehído. C19H23NO3 (313,40); LCMS (ESI): 314,1 (MH+).
Éster terc.-butílico del ácido (S)-3-metil-2-{[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-butí-rico
139
511 mg de cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbaldehído, 0,9 ml de HOAc y 310 mg de éster terc.-butílico de (S)-valina se disuelven en 5 ml de diclorometano abs. Después se añaden 500 mg de tamiz molecular de 4 Angstroms, y la suspensión se enfría a 0ºC. Se añaden de poco en poco 414 mg de triacetoxiborohidruro de sodio. Esta suspensión se agita a 0ºC durante 2 h, después se añaden 3 ml de solución saturada de NH4Cl y la suspensión se agita durante 10 min más. Se añaden 10 ml de cada uno de agua y diclorometano, se separan las fases, la fase acuosa se extrae con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran, lo que da 760 mg de éster terc.-butílico del ácido (S)-3-metil-2-{[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-butírico. C28H42N2O4 (470,66); MS (ESI)-. 471,50 (MH+).
Ácido (S)-3-metil-2-{[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-butírico
140
40 mg de éster terc.-butílico del ácido (S)-3-metil-2-{[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-butírico se disuelven en 1 ml de ácido fórmico, y se añaden 0,5 ml de ácido trifluoroacético. La solución se agita a temperatura ambiente durante 18 h y después se concentra completamente. El residuo se purifica por HPLC, lo que da 28,2 mg de ácido (S)-3-metil-2-{[cis-3-(5-metil2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)ciclohexilmetil-amino}butírico en forma de sal de ácido trifluoroacético como un sólido incoloro. C24H34N2O2. C2HF302 (414,55); MS(ES-): 413,28 (M+-H).
Ejemplo 43 Ácido (S)-2-{acetil-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]l-amino}-3-metilbutírico 
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141 
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Ácido (S)-2-{acetil-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-3-metilbutírico 
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142 
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Se añaden 12 \mul de cloruro de acetilo y 22 \mul de piridina a 40 mg de éster terc.-butílico del ácido (S)-3-metil-2-{[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-butírico en 0,5 ml de diclorometano y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Después la solución se diluye con agua y diclorometano, la fase acuosa se separa y se extrae con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran. El residuo se recoge en 0,5 ml de ácido trifluoroacético y se deja estar a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se separa por destilación completamente y el residuo se purifica por HPLC, lo que da 17 mg de ácido (S)-2-{acetil-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-3-metilbutírico. C26H36N2O5 (456,59); LCMS (ESI)-. 457,36 (MH+).
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Ejemplo 44
Análogamente al Ejemplo 43, a partir de éster terc.-butílico del ácido (S)-3-metil-2-{[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-butírico y cloruro de benzoílo se obtiene ácido (S)-2-{benzoil-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-3-metilbutírico. C31H38N205 (518,29); LCMS (ESI): 519,54 (MH+).
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143 
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Ejemplo 45
Análogamente al Ejemplo 43, a partir de éster terc.-butílico del ácido (S)-3-metil-2-{[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-butírico y cloruro de metilsulfonilo se obtiene ácido (S)-2-{metilsulfonil-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-3-metilbutírico. C25H36N2O6S (492,23); LCMS (ESI): 493,26 (MH+).
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144 
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Ejemplo 46
Análogamente al Ejemplo 43, a partir de éster terc.-butílico del ácido (S)-3-metil-2-{[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-butírico y cloruro de metilsulfonilo en trietilamina se obtiene ácido (S)-2-{metilsulfonilmetilsulfonil-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-3-metilbutírico.
C26H38N2O8S2 (570,21); LCMS (ES-): 569,23 (M+-H).
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Ejemplo 47
Análogamente al Ejemplo 43, a partir de éster terc.-butílico del ácido (S)-3-metil-2-{[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-butírico y cloruro de p-toluenosulfonilo se obtiene ácido (S)-2-{p-toluenosul-
fonil-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-3-metilbutírico. C31H40N2O6S (568,26);
LCMS (ESI): 569,35 (MH+).
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146 
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Ejemplo 48
Análogamente al Ejemplo 43, a partir de éster terc.-butílico del ácido (S)-3-metil-2-{[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-butírico y éster metílico del ácido clorofórmico se obtiene ácido (S)-2-{metoxicarbonil-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-3-metilbutírico. C26H36N206
(472,26), LCMS (ESI): 473,37 (MH+).
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147 
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Ejemplo 49
Análogamente al Ejemplo 42, a partir de cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbaldehído e hidrocloruro de éster isopropílico de glicina se obtiene ácido 2-{[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-acético en forma de sal de ácido trifluoroacético. C21H28N2O4 (486,49), MS (ESI): 487 (MH+).
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148
Ejemplo 50 Ácido (S)-2-{metil-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-3-metilbutírico en forma de sal de ácido trifluoroacético 
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149 
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Se añaden 60 mg de yoduro de metilo y 12 mg de carbonato de potasio a 40 mg de éster terc.-butílico del ácido (S)-3-metil-2-{[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-butírico (véase el Ejemplo 42) en 0,5 ml de DMF, y la mezcla se agita a RT durante una noche. Se añade 1 ml de TFA a la solución de reacción y la mezcla se agita durante 1 h más. La solución se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose 6,4 mg de ácido (S)-2-{metil-[cis-3-(5-metil-2-p-totiloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-3-metilbutírico en forma de sal de ácido trifluoroacético. C25H36N2O4 (542,60); MS (ESI): 543 (MH+).
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Ejemplo 51
Análogamente al Ejemplo 50, a partir de éster terc.-butílico del ácido (S)-3-metil-2-{[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-butírico y bromuro de bencilo se obtiene ácido (S)-2-{bencilil-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-3-metilbutírico en forma de sal de ácido trifluoroacético. C31H40N2O4 (618,70), MS(ESI): 619 (MH+).
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150
Ejemplo 52 Ácido 2-{bencil-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-acético 
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120 mg de éster isopropílico del ácido 2-{[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-acético se disuelven en 1,5 ml de diclorometano, y se añaden sucesivamente 62 mg de benzaldehído, una punta de espátula de MgSO4 y 68 mg de triacetoxiborohidruro de sodio. La suspensión se agita a RT durante una noche, y después se añade agua. La fase orgánica se separa, se lava con una solución de Na2CO3, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se disuelve en 0,7 ml de metanol y 0,23 ml de agua, se añaden 20 mg de LiOH y la mezcla se agita a RT durante una noche. La solución se concentra y el residuo se purifica por HPLC preparativa, dando 15 mg de ácido 2-{bencil-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-acético. C28H34N2O4 (462,59); MS(ESI): 463 (MH+).
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Ejemplo 53
Análogamente al Ejemplo 52, a partir de éster isopropílico del ácido 2-{[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-acético y tiofeno-2-carbaldehído se obtiene ácido 2-{2-tienilmetil-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-acético en forma de sal de ácido trifluoroacético. C26H32N2O4 (468,62), MS(ESI): 469 (MH+).
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152 
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Ejemplo 54
Análogamente al Ejemplo 52, a partir de éster isopropílico del ácido 2-{[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-acético y ciclohexanocarbaldehído se obtiene ácido 2-{ciclohexilmetil-[cis-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-amino}-acético en forma de sal de ácido trifluoroacético. C28H40N2O4 (468,64), MS(ESI): 469 (MH+).
153
Ejemplo 55 Ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico
154
(Cis-3-metoximetoximetilciclohexilmetil)-metanol
155
1,70 g del éster metílico del ácido cis-3-hidroximetilciclohexanocarboxílico se disuelven en 20 ml de diclorometano, se mezclan con 1,60 g de cloruro de metoximetilo y 2,60 g de diisopropilamina y se agita a temperatura ambiente durante 15 h. A la solución se añaden 50 ml de solución saturada de NH4Cl y 50 ml de agua y la fase orgánica se separa. La fase acuosa se extrae con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. Se obtienen 2,0 g de éster metílico del ácido cis-3-metoximetoximetilciclohexanocarboxílico como un aceite amarillo. Este se disuelve en 50 ml de dietil éter, se añaden 350 mg de LiAlH4 y se agita a temperatura ambiente. Después de 2 h a 0ºC, se añaden 5 ml de acetato de etilo, 40 ml de metil terc-butil éter y 3 g de MgSO4. Después se añaden gota a gota 15 ml de KOH 10N. La suspensión se agita durante 3 h y se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra, obteniéndose 1,65 g de (cis-3-metoximetoximetilciclohexil)-metanol como un aceite incoloro. C10H20O3 (188,27), MS(ESI): 189,2 (MH+).
Éster terc.-butílico del ácido [cis-3-(metoximetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-acético
156
Se disuelven 1,65 g de (cis-3-metoximetoximetilciclohexil)-metanol y 5,1 g de éster terc.-butílico del ácido bromoacético en 20 ml de tolueno, y se mezclan con 1,50 g de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio. La suspensión se enfría a 10ºC. Se añaden 20 ml de 50% NaOH a la suspensión. La mezcla se agita a 10ºC durante 6 h y después la fase acuosa se separa y se extrae con metil terc-butil éter. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran. La cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 10/1 --> 2/1) da 2,23 g de éster terc.-butílico del ácido [cis-3-(metoximetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-acético como un aceite incoloro.
C16H30O5 (302,41), MS(ESI): 320. 30 (M+H+).
Éster terc.-butílico del ácido [cis-3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-ciclohexilmetoxi]-acético
157
Se disuelven 1,9 g de éster terc.-butílico del ácido [cis-3-(metoximetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-acético en 10 ml de tetrahidrofurano, se mezclan con 5 ml de HCl conc. y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Después se añaden 10 ml de solución sat. de NaCl, 10 ml de agua y 30 ml de metil terc-butil éter, se separan las fases y la fase acuosa se extrae con metil terc-butil éter. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 3/1) da 600 mg de éster terc.-butílico del ácido (cis-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-acético como un aceite incoloro (TLC (heptano/acetato de etilo 2/1): Rf, material de partida = 0,68, Rf, producto = 0,18). Se disuelven 260 mg de éste en 5 ml de dimetilformamida, y se añaden 170 mg de cloruro de terc-butildimetilsililo. Después la solución se enfría a 0ºC, y se añaden 160 mg de imidazol. La solución se agita a temperatura ambiente durante 15 h, y después se añaden 20 ml de solución sat. de NaCl, 10 ml de agua y 30 ml de metil terc-butil éter. Se separan las fases y la fase orgánica se lava con solución sat. de NaCl, se seca sobre MgSO4 y se concentra. Se obtienen 350 mg de éster terc.-butílico del ácido [cis-3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-ciclohexilmetoxi]-acético como un aceite incoloro. C20H40O4Si (372,36); LCMS (ESI): 390,3 (M+NH4+).
Éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico
158
250 mg de éster terc.-butílico del ácido [cis-3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-ciclohexilmetoxi]-acético se disuelven en 10 ml de tetrahidrofurano abs. y se enfría a -78ºC (baño de hielo seco/acetona). Después se añaden gota a gota 1,70 ml de una solución 2M de diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano/hexano. Inicialmente la solución se agita a -78ºC durante 20 min y después se calienta a 0ºC (baño de hielo), y se añaden 950 mg de yoduro de metilo. La solución se agita a 0ºC durante 1 h. Se añaden 1 ml de solución sat. de NH4Cl y 10 ml de agua y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran. El producto bruto se disuelve en 10 ml de tetrahidrofurano abs. y se enfría a -78ºC (baño de hielo seco/acetona). Después se añaden gota a gota 1,70 ml de una solución 2M de diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano/hexano. Inicialmente la solución se agita a -78ºC durante 20 min y después se calienta a 0ºC (baño de hielo), y se añaden 950 mg de yoduro de metilo. La solución se agita a 0ºC durante 1 h. Se añaden 1 ml de solución sat. de NH4Cl y 10 ml de agua y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran. Se obtienen 220 mg de éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico como un aceite amarillo claro. TLC (heptano/acetato de etilo 4/1): Rf, material de partida = 0,66, Rf, producto = 0,80.
Ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metil-propiónico
159
Se añaden 50 mg de éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico a una mezcla de 20 mg de BiBr3 y 30 mg de HSiEt3 en 0,5 ml de acetonitrilo. Se añaden gota a gota 38 mg de 5-metil-2-p-toliloxazol-4-carbaldehído en 0,2 ml de acetonitrilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. El sólido negro resultante se separa por filtración y el filtrado se concentra y recoge en 1 ml de ácido trifluoroacético. La solución se agita a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo se purifica por HPLC. Se obtienen 3,4 mg de ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4il-rnetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico como un aceite incoloro. C24H33NO5 (415,24); MS(ES-): 414,25 (M-H+).
Ejemplo 56
Análogamente al Ejemplo 55, a partir de éster terc.-butílico del ácido [cis-3-(metoximetoximetil)-ciclohexilmetoxi)-acético, yoduro de metilo, yoduro de etilo y 5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-carbaldehído se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-3-metilbutírico. C25H35NO5 (429,25); MS (ES-): 428,22 (M-H+).
160
Ejemplo 57
161
Éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-hidroximetilciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico
162
En 85 ml de THF se disuelven 4,5 g de éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico (sintetizado por analogía al éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico del Ejemplo 55) y se mezclan con 2,24 g de TBAF trihidratado y se agita a 60ºC durante 90 min. Se añaden agua y MTBE, se separan las fases y la fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 1:1), obteniéndose 1,45 g de éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-hidroximetilciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico. C16H30O4 (286,42), MS(ESI): 287 (MH+).
Ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-(4-bifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metil-propiónico
163
Se disuelven 50 mg de éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-hidroximetilciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico y 200 mg de yoduro de 5-metil-2-(4-bifenil)-oxazol-4-ilmetoximetilo en 2 ml de clorobenceno, y se mezclan con 59 mg de terc-butilato de potasio. La suspensión se agita a RT durante 24 h, después se añaden 2,5 ml de TFA y la solución se agita a RT durante otras 24 h. El disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose 20 mg de ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-(4-bifenil)oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico. C29H35NO5 (477,61), MS(ES1): 478 (MH+).
Ejemplo 58
Análogamente al Ejemplo 57, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-hidroximetilciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico y cloruro de 5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoximetilo se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico. C23H31NO5 (401,51); MS (ESI): 402 (MH+).
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164 
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Ejemplo 59
Análogamente al Ejemplo 57, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-hidroximetilciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico y cloruro de 5-metil-2-naftiloxazol-4-ilmetoximetilo se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-naftil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico. C27H33NO5 (451,57); MS (ESI): 458 (MH+).
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Ejemplo 60
Análogamente al Ejemplo 57, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-hidroximetilciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico y cloruro de 5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoximetilo se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico. C25H35NO5 (445,56); MS (ESI): 446 (MH+).
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166
Ejemplo 61
Análogamente al Ejemplo 57, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-hidroximetilciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico y cloruro de 5-metil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetilo se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico. C26H37NO5 (443,59); MS (ESI): 444 (MH+).
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167
Ejemplo 62
Análogamente al Ejemplo 57, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-hidroximetilciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico y cloruro de 5-ciclohexil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetilo se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico. C29H41NO5 (483,65); MS (ESI): 484 (MH+).
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168 
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Ejemplo 63
Análogamente al Ejemplo 57, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-hidroximetilciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico y cloruro de 5-etil-2-p-isopropil-oxazol-4-ilmetoximetilo se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-p-isopropil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico. C27H39NO5 (457,62); MS (ESI): 458 (MH+).
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169 
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Ejemplo 64
Análogamente al Ejemplo 57, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-hidroximetilciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico y cloruro de 5-etil-2-(2-naftil)oxazol-4-ilmetoximetilo se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(2-naftil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metil-propiónico. C28H35NO5 (465,59); MS (ESI): 466 (M H+).
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170 
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Ejemplo 65
Análogamente al Ejemplo 57, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-hidroximetilciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico y cloruro de 5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetilo se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico. C25H35NO5 (429,56); MS (ESI): 430 (MH+).
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171 
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Ejemplo 66
Análogamente al Ejemplo 57, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-[cis-3-hidroximetilciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico y cloruro de 5-etil-2-(3-trifluorometil)-oxazol-4-ilmetoximetilo se obtiene ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(3-trifluorometil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico. C26H34F3NO5 (497,56); MS (ESI): 498 (MH+).
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172 
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Ejemplo 67 Ácido 4-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-butírico 
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173
Cis-3-alilciclohexanol
174
En 100 ml de dietil éter se disuelven 87 ml de una solución 1 molar de hidruro de litio y diisobutilaluminio en n-hexano y se mezclan con 7 ml de isopropanol a 0ºC. Después de cesar el desprendimiento de gas, se añaden 12,4 g de cis-3-alilciclohexanona, disueltos en 50 ml de dietil éter. Se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se inactiva por adición de HCl 1M y la fase acuosa se satura con cloruro de sodio y se extrae cinco veces, cada vez con 200 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaOH 2N y se secan sobre MgSO4, y después se separa el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando como eluyente n-heptano:acetato de etilo = 15:1 => 5:1. Se obtienen 6,8 g de cis-3-alilciclohexanol como un aceite. C9H16O (140,23), MS(ESI): 141 (M+H+), Rf (n-heptano:acetato de etilo = 2:1) = 0,22.
4-(cis-3-alil-ciclohexiloximetil )-2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol
175
Se disuelven 1,8 g de cis-3-alil-ciclohexanol en 20 ml de dimetilformamida, y se mezclan con 770 mg de hidruro de sodio (suspensión al 60% de actividad en aceite de parafina). Después de 30 minutos, se añaden gota a gota 4 g de 4-yodometil-5-metil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol, disueltos en 20 ml de dimetilformamida. Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añaden 200 ml de metil terc-butil éter a la mezcla de reacción, y se lava tres veces con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y después se separa el disolvente en vacío. El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando como eluyente n-heptano:acetato de etilo = 10:1. Se obtienen 750 mg de 4-(cis-3-alil-ciclohexiloximetil)-2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol como un aceite. C21H27NO3 (341,45), MS(ESI): 342 (M+H+), Rf(n-heptano:acetato de etilo 2:1) = 0,26.
{Cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-acetaldehído
176
Se disuelven 750 mg de 4-(cis-3-alil-ciclohexiloximetil)-2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol en 20 ml de dietil éter, y se mezclan con 1,4 g de peryodato de sodio, disueltos en 20 ml de agua. A 0ºC, se añade 1 ml de una solución de tetróxido de osmio (2,5% en peso en terc-butanol), y se agita enérgicamente a temperatura ambiente. Después de 8 horas, se añaden 100 ml de metil terc-butil éter y se lava con una solución saturada de tiosulfato de sodio. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y después se separa el disolvente a presión reducida. Se obtienen 740 mg de {cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-acetaldehído como un aceite pardo amarillento. C20H25NO4 (343,43), MS(ESI): 344 (M+H+), Rf (n-heptano:acetato de etilo = 2:1) = 0,10.
Éster etílico del ácido 4-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-but-2-enoico
177
280 mg de {cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-acetaldehído se disuelven en 10 ml de diclorometano, y se mezclan con 370 mg de éster etílico del ácido (trifenilfosforaniliden)-acético. Se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre MgSO4, y después se separa el disolvente en vacío. El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando como eluyente n-heptano:acetato de etilo = 5:1. Se obtienen 190 mg de éster etílico del ácido 4-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-but-2-enoico como un aceite. C24H31NO5 (413,52), MS(ESI): 414 (M+H+), Rf (n-heptano:acetato de etilo = 2:1) = 0,30.
Éster etílico del ácido 4-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-butírico 
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178
190 mg de éster etílico del ácido 4-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-but-2-enoico se disuelven en 25 ml de metanol, y se mezclan con 20 mg de Pd (10% sobre carbón activado). Se agita a temperatura ambiente y bajo presión de hidrógeno durante 7 horas. El catalizador se separa por filtración a través de Celite y el filtrado se concentra en vacío. Se obtienen 110 mg de éster etílico del ácido 4-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-butírico como un aceite. C24H33NO5 (415,53), MS(ESI): 416 (M+H+).
Ácido 4-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-butírico 
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179
110 mg de éster etílico del ácido 4-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-butírico se disuelven en 5 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y agua en una relación de 2:1, y se mezclan con 20 mg de hidróxido de litio. Se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se acidifica por adición de HCl 1N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y después se separa el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica por RP-HPLC. Después de la liofilización se obtienen 24 mg de ácido 4-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-butírico como un material liofilizado. C22H29NO5 (387,48), MS(ESI): 388 (M+H+).
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Ejemplo 68
Análogamente al Ejemplo 67, a partir de {cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4ilmetoxi]-ciclohexil}-acetal-
dehído y éster etílico del ácido 2-(trifenilfosforaniliden)-propiónico se obtiene ácido 4-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-2-metil-butírico.
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180 
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Ejemplo 69 Ácido 2-etil-4-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-butírico Éster etílico del ácido 2-etil-4-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-but-2-enoico 
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181 
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0,4 ml de fosfonobutirato de trietilo se disuelven en 5 ml de tetrahidrofurano, y se mezclan con 0,5 ml de una solución 2,5 M de n-butil-litio en n-hexano a -20ºC. Se agita a -20ºC durante 1 hora, y después se añaden 386 mg de {cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-acetaldehído, disueltos en 4 ml de tetrahidrofurano. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente, se añaden 0,5 ml de agua, se diluye el residuo con acetato de etilo, se seca sobre MgSO4 y después se separa el disolvente en vacío. Se obtienen 750 mg de éster etílico del ácido 2-etil-4-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-but-2-enoico como un aceite. C26H35NO5 (441,57), MS(ESI): 442 (M+H+).
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Análogamente al Ejemplo 67, a partir de éster etílico del ácido 2-etil-4-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-but-2-enoico se obtiene ácido 2-etil-4-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-butírico.
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182 
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Ejemplo 70
Análogamente al Ejemplo 69, a partir de {cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4ilmetoxi]-ciclohexil}-acetal-
dehído y fosfonopentanoato de trietilo se obtiene ácido 2-(2-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-pentanoico.
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183 
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Ejemplo 71 Ácido 2,2-dimetil-4-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-butírico 
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184
(Cis-3-alil-ciclohexiloxi)-terc-butil-difenil-silano
185
En 100 ml de dimetilformamida se disuelven 6,8 g de cis-3-alil-ciclohexanol junto con 15 ml de cloruro de terc-butildifenilsililo, 5 g de imidazol y 200 mg de dimetilaminopiridina, y se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Se añaden 400 ml de metil terc-butil éter a la mezcla de reacción, y se lava tres veces con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y después se separa el disolvente en vacío. Se obtienen 20,5 g de (cis-3-alil-ciclohexiloxi)-terc-butil-difenil-silano como un aceite. C25H34OSi (378,64), MS(ESI): 379 (M+H+), Rf (n-heptano:acetato de etilo = 2:1) = 0,93.
[Cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-acetaldehído
186
5,5 g de (cis-3-alil-ciclohexiloxi)-terc-butil-difenil-silano se disuelven en 100 ml de dietil éter, y se mezclan con 9,4 g de peryodato de sodio, disueltos en 100 ml de agua. A 0ºC, se añaden 5 ml de una solución de tetróxido de osmio (2,5% en peso en terc-butanol) y la mezcla se agita enérgicamente a temperatura ambiente. Después de 5 horas, se añaden otros 5 g de peryodato de sodio y se agita a temperatura ambiente durante otras 3 horas. Después la mezcla de reacción se diluye por adición de 300 ml de metil terc-butil éter y se lava con una solución saturada de tiosulfato de sodio. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y después se separa el disolvente en vacío. Se obtienen 6 g de [cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-acetaldehído como un aceite pardo amarillento. C24H32O2Si (380,61), MS(ESI): 381 (M+H+), Rf (n-heptano:acetato de etilo = 5:1) = 0,44.
Éster terc.-butílico del ácido 4-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]but-2-enoico
187
3,4 g de [cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-acetaldehído se disuelven en 100 ml de diclorometano, y se mezclan con 5 g de éster terc.-butílico del ácido (trifenilfosforaniliden)-acético. Se calienta a ebullición bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre MgSO4, y después se separa el disolvente en vacío. El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando como eluyente n-heptano:acetato de etilo = 20:1. Se obtienen 2,4 g de éster terc.-butílico del ácido 4-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-but-2-enoico como un aceite. C30H42O3Si (478,75), MS(ESI): 479 (M+H+), Rf (n-heptano:acetato de etilo = 5:1) = 0,56.
Éster terc.-butílico del ácido 4-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-butanoico 
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188 
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2,4 g de éster terc.-butílico del ácido 4-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-but-2-enoico se disuelven en 35 ml de metanol y se mezclan con 200 mg de Pd (10% sobre carbón activado). Se agita a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 7 horas. El catalizador se separa por filtración a través de Celite y el filtrado se concentra en vacío. Se obtienen 2,3 g de éster terc.-butílico del ácido 4-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-butanoico como un aceite. C30H44O3Si (480,75), MS(ESI): 481 (M+H+).
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Éster terc.-butílico del ácido 4-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-2,2-dimetil-butírico 
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2 g de éster terc.-butílico del ácido 4-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-butanoico se disuelven en 20 ml de tetrahidrofurano, y se añaden 3,1 ml de una solución 2M de diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano a -78ºC. Se agita a -78ºC durante 2 horas y después la mezcla de reacción se calienta a -30ºC, y se mezcla con 1,6 ml de yoduro de metilo. A lo largo de un período de 12 horas, y se deja calentar a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se diluye por adición de 150 ml de metil terc-butil éter y se lava con solución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y después se separa el disolvente en vacío. El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando como eluyente n-heptano:acetato de etilo = 10:1. Se obtienen 2,1 g del producto monometilado. Este producto se disuelve en 20 ml de tetrahidrofurano, y se añaden 6 ml de una solución 2M de diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano a -78ºC. Se agita a -78ºC durante 2 horas y después la mezcla de reacción se calienta a 0ºC, y, después de 10 minutos a 0ºC, se mezcla con 2,5 ml de yoduro de metilo. A lo largo de un período de 12 horas, se deja calentar a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se diluye por adición de 150 ml de metil terc-butil éter y se lava con solución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y después se separa el disolvente en vacío. El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando como eluyente n-heptano:acetato de etilo = 10:1. Se obtienen 1,8 g de éster terc.-butílico del ácido 4-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-2,2-dimetil-butírico como un aceite. C32H48O3Si (508,82), Rf(n-heptano:acetato de etilo = 5:1) = 0,49.
Éster terc.-butílico del ácido 4-(cis-3-hidroxi-ciclohexil)-2,2-dimetil-butírico
190
2 g de éster terc.-butílico del ácido 4-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-2,2-dimetil-butírico se disuelven en 10 ml de tetrahidrofurano y se mezclan con 8 ml de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano. Se agita a 60ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra en vacío y se purifica sobre gel de sílice utilizando como eluyente n-heptano:acetato de etilo = 20:1 --> 1:1. Se obtienen 730 mg de éster terc.-butílico del ácido 4-(cis-3-hidroxi-ciclohexil)-2,2-dimetil-butírico como un aceite. C16H30O3 (270,42), Rf(n-heptano:acetato de etilo = 5:1) = 0,22.
Éster terc.-butílico del ácido 2,2-dimetil-4-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-butírico
191
Se disuelven 365 mg de éster terc.-butílico del ácido 4-(cis-3-hidroxi-ciclohexil)-2,2-dimetil-butírico junto con 850 mg de 4-yodometil-5-metil-2-(4-metil-fenil)-oxazol, en 5 ml de dimetilformamida, y se mezclan con 110 mg de hidruro de sodio (60% de actividad en parafina). Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se añaden 100 ml de metil terc-butil éter y la mezcla de reacción se lava tres veces con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y después se separa el disolvente en vacío. El residuo se purifica por RP-HPLC. Se obtienen 330 mg de éster terc.-butílico del ácido 2,2-dimetil-4-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-butírico como un sólido blanco. C28H41NO4 (455,64), MS(ESI): 456 (M+H+).
Ácido 2,2-dimetil-4-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-butírico
192
300 mg de éster terc.-butílico del ácido 2,2-dimetil-4-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-butírico se disuelven en 20 ml de diclorometano, y se mezclan con 10 ml de ácido trifluoroacético. Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añaden 200 ml de tolueno y después se concentran los disolventes en vacío. El residuo se purifica por RP-HPLC. Se obtienen 180 mg de ácido 2,2-dimetil-4-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-butírico como un aceite. C24H33NO4 (399,53), MS(ESI): 400 (M+H+).
Ejemplo 72
Análogamente al Ejemplo 71, a partir de éster terc.-butílico del ácido 4-(cis-3-hidroxi-ciclohexil)-2,2-dimetilbutírico y 4-yodometil-5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol se obtiene ácido 2,2-dimetil-4-{3-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-butírico.
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193 
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Ejemplo 73 Ácido 3-metil-2-{2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-butírico Éster terc.-butílico del ácido 2-(dietoxi-ñfosforil)-3-metil-butírico 
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5,5 ml de dietilfosfonoacetato de terc-butilo se disuelven en 20 ml de dimetilformamida, y se añaden de poco en poco 820 mg de hidruro de sodio (60% de actividad en aceite de parafina) a 0ºC. La suspensión se agita a 0ºC durante 15 minutos, y después se mezcla con 2,4 ml de yoduro de isopropilo. Se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Después se añaden 250 ml de acetato de etilo y la mezcla de reacción se lava tres veces, cada vez con 150 ml de agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra en vacío. El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando como eluyente n-heptano:acetato de etilo = 5:1. Se obtienen 4,2 g de éster terc.-butílico del ácido 2-(dietoxi-fosforil)-3-metil-butírico como un aceite. C13H27O5P (294,33), MS(ESI): 239 (M-C4H8+H+), Rf(n-heptano:acetato de etilo = 1:1) = 0,34.
Éster terc.-butílico del ácido 4-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-2-isopropil-butir-2-enoico 
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770 mg de éster terc.-butílico del ácido 2-(dietoxi-fosforil)-3-metil-butírico se disuelven en 10 ml de tetrahidrofurano, y se mezclan con 0,73 ml de una solución 2,7 M de n-butil-litio en n-hexano a -20ºC. Después de 1 hora de agitación a -20ºC, se añaden gota a gota 500 mg de [cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-acetaldehído, disueltos en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente. Después se añaden 20 ml de agua, y se extrae tres veces, cada vez con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y después se evapora el disolvente en vacío. El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando como eluyente n-heptano:acetato de etilo = 30:1. Se obtienen 340 mg de éster terc.-butílico del ácido 4-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-2-isopropilbutir-2-enoico como un aceite. C33H48O3Si (520,83), Rt(n-heptano:acetato de etilo =5:1)=0,70.
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Ácido 4-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-2-isopropil-butírico 
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196 
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1,5 g de éster terc.-butílico del ácido 4-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-2-isopropil-butir-2-enoico se disuelven en 30 ml de acetato de etilo, y se mezclan con 200 mg de catalizador de Perlman. Se agita en atmósfera de hidrógeno (5 bares) durante 5 horas. El catalizador se separa por filtración a través de Celite y el filtrado se concentra en vacío. El residuo se disuelve en 15 ml de tetrahidrofurano, y se añaden 3 ml de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano. Se agita a 60ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra en vacío y se purifica sobre gel de sílice utilizando como eluyente n-heptano:acetato de etilo = 40:1 => 10:1. Se obtienen 400 mg de ácido 4-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-2-isopropil-butírico como un aceite. C17H32O3 (284,44), MS(ESI): 211 (M-C4H90-), Rf(n-heptano:acetato de etilo = 10:1) = 0,15.
\newpage
Análogamente al Ejemplo 73, a partir de 4-yodometil-5-metil-2-(4 metil-fenil)-oxazol y ácido 4-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-2-isopropil-butírico se obtiene ácido 3-metil-2-{2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-butírico.
197
Ejemplo 74
Análogamente al Ejemplo 73, a partir de 4-yodometil-5-metil-2-(3 metoxi-fenil)-oxazol y ácido 4-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-2-isopropil-butírico se obtiene ácido 2-(2-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-3-metil-butírico.
198
Ejemplo 75 Ácido 2-bencil-4-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-butírico
Análogamente al Ejemplo 73, a partir de dietilfosfonoacetato de trec.-butilo y bromuro de bencilo se obtiene éster terc.-butílico del ácido 2-(dietoxi-fosforil)-3-fenil-propiónico.
199
Análogamente al Ejemplo 73, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-(dietoxi-fosforil)-3-fenilpropiónico, [cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-acetaldehído y 4-yodometil-5-metil-2-(4-metil-fenil)oxazol se obtiene ácido 2-bencil-4-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-butírico.
200
Ejemplo 76 Ácido 4-metil-2-{2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-pentanoico
Análogamente al Ejemplo 73, a partir de éster terc.-butílico del ácido 4-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-butanoico, 3-bromo-2-metil-propeno y 4-yodometil-5-metil-2-(4-metil-fenil)-oxazol se obtiene éster terc.-butílico del ácido 4-metil-2-{2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-pent-4-enoico.
201
Ácido 4-metil-2-{2-[cis,3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-pentanoico
202
Se disuelven 500 mg de éster terc.-butílico del ácido 4-metil-2-{2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-pent-4-enoico en 20 ml de acetato de etilo, y se mezclan con 50 mg de paladio (10% sobre carbón activado). Se agita en atmósfera de hidrógeno (5 bares) durante 5 horas. El catalizador se separa por filtración a través de Celite y el filtrado se concentra en vacío. El residuo se disuelve en 20 ml de diclorometano, y se mezcla con 10 ml de ácido trifluoroacético. Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añaden 100 ml de tolueno y después se separan los disolventes en vacío. El residuo se purifica por RP-HPLC. Se obtienen 100 mg de ácido 4-metil-2-{2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-pentanoico como un aceite. C26H37NO4 (427,59), MS(ESI): 428 (M+H+).
Ejemplo 77 Ácido 2-(2-{cis-3-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-2-propil-pentanoico
Análogamente al Ejemplo 71, a partir de éster terc.-butílico del ácido 4-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-butanoico y bromuro de alilo se oobtiene 2-alil-2-{2-[3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-etil}-pent-4-enoico.
203
Análogamente al Ejemplo 71 y Ejemplo 76, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-alil-2-{2-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-etil}-pent-4-enoico y 4-yodometil-5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol se obtiene ácido 2-(2-{cis-3-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-2-propil-pentanoico.
204
Ejemplo 78 Ácido 1-{2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-ciclopentanocarboxílico Éster terc.-butílico del ácido 1-{2-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-etil}-ciclopent-3-enocarboxílico
205
2 g de éster terc.-butílico del ácido 2-alil-2-{2-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-etil}-pent-4-enoico se disuelven en 100 ml de diclorometano. Durante 5 minutos, se pasa una corriente de argón a través de la solución. Después se añaden 100 mg de catalizador de Grubbs. Se agita a 40ºC durante 2 horas. Después se separa el disolvente en vacío y el residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando como eluyente n-heptano:acetato de etilo = 40:1. Se obtienen 1,4 g de éster terc.-butílico del ácido 1-{2-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-etil}-ciclopent-3-enocarboxílico como un aceite. C34H48O3Si (532,85), Rf(n-heptano:acetato de etilo = 20:1) 0,56.
Análogamente al Ejemplo 77, a partir de éster terc.-butílico del ácido 1-{2-[cis-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-etil}-ciclopent-3-enocarboxílicfo y 4-yodometil-5-metil-2-(4-metil-fenil)-oxazol se obtiene ácido 1-{2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-ciclopentanocarboxílico.
206
Ejemplo 79 Ácido 2-(4-metoxifenoxicarbonil)-{2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-amino)-3-metil-butírico
207
Éster terc.-butílico del ácido (S)-3-metil-2-{2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etilamino}-butí-rico 
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208
0,1 g de {cis-3-[2-(3-metilfenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-acetaldehído (preparado según el procedimiento E4) se carga inicialmente en cloruro de metileno, y se añade una punta de espátula de sulfato de magnesio. Después se añaden 64 mg de amina, la mezcla se enfría a 0ºC, y se mezcla con 30 mg de acetato de sodio y se agita durante 30 min. Se añaden 84 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, y la mezcla se agita a RT durante una noche. Se añaden 8 ml de agua a la reacción y se filtra a través de un cartucho de tierra de diatomeas, se lava con 50 ml de cloruro de metileno y se separa el disolvente en vacío. Se obtienen 0,13 g de éster terc.-butílico del ácido (S)-3-metil-2-{2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etilamino}-butírico. C29H44N2O4 (484), MS (ESI): 485 (M+H).
Éster terc.-butílico del ácido (S)-2-((4-metoxi-fenoxicarbonil)-{2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-amino)-3-metilbutírico 
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209
130 mg de éster terc.-butílico del ácido (S)-3-metil-2-{2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etilamino}-butírico se disuelven en 1 ml de cloruro de metileno y se mezclan con 2 ml de una solución sat. de carbonato de sodio y se enfría a 0ºC, después se añade un exceso del cloruro de ácido y se agita a RT durante 1 h. Se añade toda la solución de reacción a un cartucho de tierra de diatomeas y se lava con 20 ml de cloruro de metileno. Se separa el disolvente en vacío. Se obtienen 0,1 g de éster terc.-butílico del ácido (S)-2-((4-metoxi-fenoxicarbonil)-{2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-amino)-3-metilbutírico. C37H50N2O7 (635), MS (ESI):636 (M+H).
Ácido (S)-2-({4-metoxi-fenoxicarbonil)-{2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-amino)-3-metilbutírico 
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210
Se disuelven 0,10 g de éster terc.-butílico del ácido (S)-2-((4-metoxi-fenoxicarbonil)-{2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-amino)-3-metilbutírico en 2 ml de diclorometano, y se agita con 1 ml de ácido trifluoroacético a RT durante una noche. Después se separa el disolvente completamente y el residuo se purifica por HPLC preparativa. Se obtienen 15,6 mg de ácido (S)-2-((4-metoxi-fenoxicarbonil)-{2-(cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-amino)-3-metilbutírico. C33H42N207 (579), MS (ESI): 580 (M+H).
Ejemplo 80
Análogamente al Ejemplo 79, a partir de [cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-acetaldehído y éster metílico del ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico se obtiene ácido 1-(benciloxicarbonil-{2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-amino)-ciclopentanocarboxílico.
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211 
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Ejemplo 81
Análogamente al Ejemplo 79, a partir de cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-acetaldehído y éster metílico del ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico se obtiene ácido 1-((4-metoxi-benciloxicarbonil)-{2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-amino)-ciclopentanocarboxílico.
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212 
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Ejemplo 82
Análogamente al Ejemplo 79, a partir de cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-acetaldehído y éster metílico del ácido (S)-2-amino-2-metil-3-fenil-propiónico se obtiene ácido (R)-2-((4-metoxi-benciloxicarbonil)-{2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-amino)-2-metil-3-fenil-propiónico.
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213 
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Ejemplo 83
Análogamente al Ejemplo 79, a partir de cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-acetaldehído y éster metílico del ácido (S)-2-amino-2-metil-3-fenil-propiónico se obtiene ácido (benciloxicarbonil-{2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-amino)-acético
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214 
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Ejemplo 84
Análogamente al Ejemplo 79, a partir de cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-acetaldehído y éster metílico del ácido (S)-2-amino-2-metil-3-fenil-propiónico se obtiene ácido ({2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-fenilacetil-amino)-acético.
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215 
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Ejemplo 85
Análogamente al Ejemplo 79, a partir de cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-acetaldehído y éster metílico del ácido (S)-2-amino-2-metil-3-fenil-propiónico se obtiene ácido (1-{2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-3-fenil-ureido)-acético.
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216

Claims (15)

1. Compuestos de fórmula I
217
en la que significan:
Anillo A
ciclohexano-1,3-diilo;
R1, R2
independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), SCF_{3}, SF_{5}, OCF_{2}-CHF_{2}, arilo(C6-C10), ariloxi(C6-C10), OH, NO_{2}; o
R1 y R2
junto con el anillo de fenilo, piridina, 1H-pirrol, tiofeno o furano forman arilo(C6-C10), heteroarilo(C5-C11) bicíclico condensado, parcialmente o insaturado;
R3
H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquil(C1-C3)cicloalquilo(C3-C8), fenilo, alquil(C1-C3)-fenilo, heteroarilo(C5-C6), alquil(C1-C3)-heteroarilo(C5-C6) o alquilo(C1-C3) que está total o parcialmente sustituido con F;
o
0 ó 1;
W
CH o N si o = 1;
W
O, S o NR10 si o = 0;
X
alcanodiilo(C1-C6), donde en el grupo alcanodiilo uno o más átomos de carbono pueden estar sustituidos por átomos de oxígeno;
Y1
(CR13R14)_{p};
p
1, 2;
Y2
CH_{2}, O, S, SO, SO_{2} o NR9;
n
0-2;
R4
H, alquilo(C1-C6); o F si Y2 no es O, NR9;
R5
H, alquilo(C1-C6); o F si Y2 no es O, NR9;
R6
H, alquilo(C1-C6); o F si n no es 0;
R7
H, F (si n no es 0), alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), fenilo, donde alquilo puede estar eventualmente sustituido con uno o más radicales de la serie hidroxi, fenilo, heteroarilo(C5-C11), alcoxi(C1-C6) y NR11R12, y fenilo puede estar eventualmente sustituido con uno o más radicales de la serie hidroxi, alcoxi(C1-C6), F y CF_{3}; con la condición de que R7 no sea NR11R12 o alcoxi (C1-C6) si R6 = F;
R6 y R7
junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo(C3-C8);
R8
H, alquilo(C1-C6);
R9
H, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), aril-alquilo(C1-C4), CO-alquilo(C1-C6), CO-arilo(C6-C10), CO-alquil(C1-C6)-arilo(C6-C10), CO-heteroarilo(C5-C11), C(O)-O-alquilo(C1-C6), C(O)-O-alquil(C1-C6)-arilo(C6-C10), C(O)-O-arilo(C6-C10), C(O)-O-heteroarilo(C5-C11), SO_{2}-alquilo(C1-C6), SO_{2}-alquilo(C1-C6)-arilo(C6-C10), SO_{2}-alquilo(C1-C6)-SO2- alquilo(C1-C6), SO2- arilo(C6-C10), SO_{2}-heteroarilo(C5-C11), donde arilo y heteroarilo pueden estar eventualmente sustituidos con alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), F, Cl, CO-alquilo(C1-C6);
R10
H, alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6)-fenilo;
R11
H, alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6)-fenilo;
R12
H, alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6)-fenilo;
R13
H, alquilo(C1-C6);
R14
H, alquilo(C1-C6);
así como sus sales fisiológicamente aceptables.
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2. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en la que
Anillo A
es ciclohexano-1,3-diilo;
X
es alcanodiilo(C1-C6), donde en el grupo alcanodiilo, el átomo de carbono C1 o C2 (que está unido al anillo A) puede estar sustituido por un átomo de oxígeno.
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3. Compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 2, en la que significan
Anillo A
ciclohexano-1,3-diilo;
R1, R2
independientemente uno de otro, H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), fenilo, o
R1 y R2
junto con el anillo de fenilo = naftilo;
R3
alquilo(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C8), fenilo;
o
0 ó 1;
W
CH si o = 1;
W
O, S, si o = 0;
X
CH_{2}-O, CH_{2}-O-CH_{2};
Y1
CH_{2};
Y2
CH_{2}, O, S, SO, SO_{2} o NR9;
n
0;
R4
H;
R5
H;
R6
H, alquilo(C1-C6), bencilo;
R7
H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), fenilo, bencilo;
R6 y R7
junto con el átomo de carbono que los porta, forman cicloalquilo(C3-C6);
R8
H;
R9
H; alquilo(C1-C6) que puede estar eventualmente sustituido con cicloalquilo(C3-C6), fenilo, heteroarilo(C5-C6); CO-alquilo(C1-C6), CO-alquil(C1-C6)-fenilo, CO-fenilo, C(O)-O-alquilo(C1-C6), CO-NH-fenilo, SO_{2}-alquilo(C1-C4), SO_{2}-alquil(C1-C4)-SO_{2}-alquilo(C1-C4), SO_{2}-tolilo, donde fenilo puede estar de nuevo sustituido con alquilo(C1-C3);
así como sus sales fisiológicamente aceptables.
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4. Medicamento, que contiene uno o más compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Medicamento, que contiene uno o más compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más compuestos activos que tienen efectos favorecedores sobre los trastornos metabólicos o las enfermedades asociadas con ellos.
6. Medicamento, que contiene uno o más de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más antidiabéticos.
7. Medicamento, que contiene uno o más compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más moduladores de lípidos.
8. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de utilización de la glucosa.
9. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina.
10. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes mellitus y sus secuelas.
11. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de dislipidemias y sus secuelas.
12. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de estados asociados con el síndrome metabólico.
13. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos un compuesto activo adicional para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de la utilización de la glucosa.
14. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos un compuesto activo adicional para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina.
15. Procedimiento para preparar un medicamento que contiene uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto activo se mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable y esta mezcla se lleva a una forma adecuada para su administración.
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