ES2329366T3 - Derivados de acido 4-(3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi)-butanoico y compuestos relacionados en calidad de moduladores de ppar para el tratamiento de diabetes de tipo 2 y aterosclerosis. - Google Patents

Derivados de acido 4-(3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi)-butanoico y compuestos relacionados en calidad de moduladores de ppar para el tratamiento de diabetes de tipo 2 y aterosclerosis. Download PDF

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ES2329366T3 ES04712503T ES04712503T ES2329366T3 ES 2329366 T3 ES2329366 T3 ES 2329366T3 ES 04712503 T ES04712503 T ES 04712503T ES 04712503 T ES04712503 T ES 04712503T ES 2329366 T3 ES2329366 T3 ES 2329366T3
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Stefanie Keil
Heiner Glombik
Eugen Falk
Jochen Goerlitzer
Dirk Gretzke
Hans-Ludwig Schaefer
Wolfgang Wendler
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Abstract

Compuestos de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que significan: R1, R2, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), SCF3, SF5, OCF2-CHF2, arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C10), OH, NO2; o R1 y R2, junto con el anillo de fenilo, piridina, 1-H-pirrol, tiofeno o furano forman arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C11) bicíclico condensado, parcialmente o insaturado; R3 H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), alquil (C1-C3)-cicloalquilo (C3-C8), fenilo, alquil (C1-C3)-fenilo, heteroarilo (C5-C6), alquil (C1-C3)-heteroarilo (C5-C6) o alquilo (C1-C3) que está total o parcialmente sustituido con F; o 0 ó 1; W CH o N si o = 1; W O, S o NR9 si o = 0; X alcanodiilo (C1-C6), donde en el grupo alcanodiilo uno o más átomos de carbono pueden estar sustituidos por átomos de oxígeno; Y1 O; Y2 CR12R13, SO, SO2; R4 H, F, alquilo (C1-C6); R5 H, F, alquilo (C1-C6); R6 H, alquilo (C1-C6) o F, en el caso de que n sea distinto de 0; R7 H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C6), O-alquenilo (C2-C6), O-alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), fenilo, heteroarilo (C5-C11), O-cicloalquilo (C3-C8), O-fenilo, que pueden estar sustituidos con OH, NR10R11, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-cicloalquilo (C3-C8), O-fenilo, O-heteroarilo (C5-C11), y en donde cicloalquilo (C3-C8), fenilo, heteroarilo (C5-C11) pueden estar adicionalmente sustituidos con alquilo (C1-C6), eventualmente total o parcialmente sustituido con F, Cl, Br, I, OH, NR10R11, CO-alquilo (C1-C6), CO-arilo (C6-C10), CO-alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), CO-heteroarilo (C5-C11), C(O)-O-alquilo (C1-C6), C(O)-O-alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), C (O)-O-arilo (C6-C10), C(O)-O-heteroarilo (C5-C11), SO2-alquilo (C1-C6), SO2-alquil (C1-C6)-arilo (C6- C10), SO2-alquil (C1-C6)-SO2-alquilo (C1-C6), SO2-arilo (C6-C10), SO2-heteroarilo (C5-C11); R6 y R7, junto con el átomo de C que lo portan, cicloalquilo (C3-C8); R8 H, alquilo (C1-C6); R9 H, alquilo (C1-C6), que eventualmente está sustituido con fenilo; R10 H, alquilo (C1-C6), que eventualmente está sustituido con fenilo; R11 H, alquilo (C1-C6), que eventualmente está sustituido con fenilo; R12 H, alquilo (C1-C6); R13 H, alquilo (C1-C6); así como sus sales fisiológicamente aceptables.

Description

Derivados de ácido 4-(3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi)-butanoico y compuestos relacionados en calidad de moduladores de PPAR para el tratamiento de diabetes de tipo 2 y aterosclerosis.
La invención se refiere a derivados de aminoácidos sustituidos con aril-cicloalquilo, así como a sus sales fisiológicamente aceptables.
En el estado anterior de la técnica ya se han descrito compuestos de estructura similar para el tratamiento de hiperlipidemia y diabetes (documento WO2000/64876). Era un objeto de la invención proporcionar compuestos que permitieran una modulación terapéuticamente aprovechable del metabolismo de los lípidos y/o carbohidratos y fueran así adecuados para la prevención y/o el tratamiento de trastornos tales como la diabetes de tipo 2 y la aterosclerosis y sus numerosas secuelas.
Sorprendentemente, ahora se han encontrado cierta cantidad de compuestos que modulan la actividad de los receptores PPAR. Los compuestos son adecuados en particular para activar los receptores PPAR-alfa y PPAR-gamma, en donde la extensión de la activación relativa puede variar, dependiendo de los compuestos.
Así, la invención se refiere a compuestos de fórmula I
1
en la que significan:
\vocalinvisible
\textoinvisible
R1, R2, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), SCF_{3}, SF_{5}, OCF_{2}-CHF_{2}, arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C10), OH, NO_{2}; o
R1 y R2, junto con el anillo de fenilo, piridina, 1-H-pirrol, tiofeno o furano forman arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C11) bicíclico condensado, parcialmente o insaturado;
R3
H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), alquil (C1-C3)-cicloalquilo (C3-C8), fenilo, alquil (C1-C3)-fenilo, heteroarilo (C5-C6), alquil (C1-C3)-heteroarilo (C5-C6) o alquilo (C1-C3) que está total o parcialmente sustituido con F;
o
0 ó 1;
W
CH o N si o = 1;
W
O, S o NR9 si o = 0;
X
alcanodiilo (C1-C6), donde en el grupo alcanodiilo uno o más átomos de carbono pueden estar sustituidos por átomos de oxígeno;
Y_{1}
O;
Y_{2}
CR12R13, SO, SO_{2};
R4
H, F, alquilo (C1-C6);
R5
H, F, alquilo (C1-C6);
R6
H, alquilo (C1-C6) o F, en el caso de que n sea distinto de 0;
R7
H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C6), O-alquenilo (C2-C6), O-alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), fenilo, heteroarilo (C5-C11), O-cicloalquilo (C3-C8), O-fenilo, que pueden estar sustituidos con OH, NR10R11, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-cicloalquilo (C3-C8), O-fenilo, O-heteroarilo (C5-C11), y en donde cicloalquilo (C3-C8), fenilo, heteroarilo (C5-C11) pueden estar adicionalmente sustituidos con alquilo (C1-C6), eventualmente total o parcialmente sustituido con F, Cl, Br, I, OH, NR10R11, CO-alquilo (C1-C6), CO-arilo (C6-C10), CO-alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), CO-heteroarilo (C5-C11), C(O)-O-alquilo (C1-C6), C(O)-O-alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), C(O)-O-arilo (C6-C10), C(O)-O-heteroarilo (C5-C11), SO_{2}-alquilo (C1-C6), SO_{2}-alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), SO_{2}-alquil (C1-C6)-SO_{2}-alquilo (C1-C6), SO_{2}-arilo (C6-C10), SO_{2}-heteroarilo (C5-C11);
R6 y R7, junto con el átomo de C que lo portan, cicloalquilo (C3-C8);
R8
H, alquilo (C1-C6);
R9
H, alquilo (C1-C6), que eventualmente está sustituido con fenilo;
R10
H, alquilo (C1-C6), que eventualmente está sustituido con fenilo;
R11
H, alquilo (C1-C6), que eventualmente está sustituido con fenilo;
R12
H, alquilo (C1-C6);
R13
H, alquilo (C1-C6);
así como sus sales fisiológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se da preferencia a compuestos de fórmula I en la que:
X
es alcanodiilo (C1-C6), donde en el grupo alcanodiilo, el átomo de carbono C1 o C2 (con respecto al anillo de ciclohexanodiilo) está sustituido con un átomo de oxígeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se da preferencia particular a compuestos de fórmula I, en que uno o más radicales tienen los siguientes significados:
R1, R2, independientemente uno de otro, H, F, CF_{3}, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), fenilo, o
R1 y R2, junto con el anillo de fenilo, = naftilo;
R3
alquilo (C1-C6);
W
CH, si o = 1;
X
(CH_{2})O, CH_{2}-O-CH_{2};
Y_{1}
O;
Y_{2}
CH_{2};
N
0, 1;
R4
H;
R5
H;
R6
H;
R7
H, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), O-alquenilo (C2-C6), O-alquinilo (C2-C6), CH_{2}NR10R11, en donde alquilo, O-alquilo y alquenilo pueden estar sustituidos con fenilo o heteroarilo (C5-C6) que, de nuevo, puede estar sustituido con alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), CF_{3};
R6 y R7, junto con el átomo de C que lo portan, cicloalquilo (C3-C8);
R8
H;
R9
alquilo (C1-C6);
R10
alquilo (C1-C6), que está sustituido con fenilo;
así como sus sales fisiológicamente aceptables.
Los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo en los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 pueden ser tanto de cadena lineal como ramificados.
Por arilo se entiende un sistema anular mono- o bi-cíclico, carbocíclico y aromático, que contiene 6 a 10 átomos en el anillo o en los anillos.
Heteroarilo es un sistema anular aromático, mono- o bi-cíclico, de 4 a 11 miembros en los anillos, en el que al menos un átomo de carbono en el sistema anular es un heteroátomo de la serie N, O y S.
Los compuestos de fórmula I contienen al menos dos centros de asimetría y pueden comprender más de dos. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I pueden existir en forma de sus racematos, mezclas racémicas, enantiómeros puros, diastereómeros y mezclas de diastereómeros. La presente invención abarca todas estas formas isómeras de los compuestos de fórmula I. Estas formas isómeras se pueden obtener por métodos conocidos incluso aunque no se describan, en parte, específicamente en algunos casos.
Sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas, debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, así como de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico. Sales de bases farmacéuticamente aceptables, adecuadas, son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y de calcio), y sales de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina.
Sales con un anión farmacéuticamente inaceptable tal como, por ejemplo, trifluoroacetato, pertenecen asimismo al marco de la invención como productos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.
La expresión "derivado fisiológicamente funcional", utilizada en esta memoria, designa a cualquier derivado fisiológicamente compatible de un compuesto de acuerdo con la invención de la fórmula I, por ejemplo un éster, que al administrarlo a un mamífero, por ejemplo el hombre, está en condiciones de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o un metabolito activo del mismo.
A los derivados fisológicamente funcionales pertenecen también profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención tal como se describe, por ejemplo, en H. Okada et al., Chem. Phar. Bull. 1994, 42, 57-61. Profármacos de este tipo pueden metabolizarse in vivo para formar un compuesto de acuerdo con la invención. Estos profármacos pueden ser activos por sí mismos o no.
Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden existir en diversas formas polimorfas, por ejemplo en formas polimorfas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de acuerdo con la invención están dentro del alcance de la invención y constituyen un aspecto adicional de la invención.
Todas las referencias a "compuesto(s) de fórmula I" aquí en lo sucesivo se refieren a compuesto(s) de fórmula I como se ha descrito antes, así como a sus sales y solvatos como se describen aquí.
Uso
Esta invención se refiere, además, al uso de compuestos de fórmula I y sus composiciones farmacéuticas como ligandos del receptor PPAR. Los ligandos del receptor PPAR de acuerdo con la invención son adecuados como moduladores de actividad de los receptores PPAR.
Los receptores activados por proliferadores peroxisómicos (PPAR) son factores de transcripción que pueden ser activados por ligandos y pertenecen a la clase de receptores de hormonas nucleares. Existen tres isoformas de PPAR, PPARalfa, PPARgamma y PPARdelta, que son codificadas por diferentes genes (Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K, Cell Struct Funct. 1993 Oct; 18(5): 267-77). Existen dos variantes de PPARgamma, PPARgamma_{1} y gamma_{2}, que son el resultado de un uso alternativo de promotores y de cortes y empalmes diferenciales en ARNm (Vidal-Puig et al. J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996). Los diferentes receptores PPAR poseen diferente distribución en los tejidos y modulan diferentes funciones fisiológicas. Los receptores PPRA desempeñan un papel fundamental en diversos aspectos de la regulación de un gran número de genes, los productos de cuyos genes están implicados de una manera crucial, ya sea directa o indirectamente, en el metabolismo de los lípidos y de los carbohidratos. Así, por ejemplo, los receptores PPARalfa desempeñan un papel importante en la regulación del catabolismo de los ácidos grasos o del metabolismo de las lipoproteínas en el hígado, mientras que PPARgamma está implicado crucialmente, por ejemplo, en la regulación de la diferenciación de los adipocitos. Además, sin embargo, los receptores PPAR también están implicados en la regulación de otros muchos procesos fisiológicos, incluidos los que no están ligados directamente con el metabolismo de los carbohidratos o de los lípidos. La actividad de los diferentes receptores PPAR se pueden modular por diversos ácidos grasos, derivados de ácidos grasos, así como compuestos sintéticos en diversas
medidas.
Para profundizar en sus funciones, efecto fisiológico y patofisiología, véase: Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I adecuados para modular la actividad de los receptores PPAR, especialmente la actividad de PPARalfa y PPARgamma. Dependiendo del perfil de modulación, los compuestos de fórmula I son adecuados para el tratamiento, control y profilaxis de las indicaciones descritas aquí más adelante, y para otras diversas aplicaciones farmacéuticas relacionadas con ellas (véase, por ejemplo, Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63; Jean-Charles Fruchart, Bart Staels y Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Arteriosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52; 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAYO 2000; 421-4; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart y Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254).
Compuestos de este tipo son particularmente adecuados para el tratamiento y/o la prevención de
1.
-
trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de utilización de la glucosa
-
trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina
\vskip1.000000\baselineskip
2. Diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo 2, incluida la prevención de las secuelas asociadas con ella.
En relación con esto, son aspectos particulares:
-
hiperglucemia
-
mejoría en la resistencia a la insulina,
-
mejoría en la tolerancia a la glucosa,
-
protección de las células \beta pancreáticas,
-
prevención de enfermedades macro- y microvasculares,
\vskip1.000000\baselineskip
3. Dislipidemias y sus secuelas como, por ejemplo, aterosclerosis, cardiopatía coronaria, enfermedades cerebrovasculares, etc., especialmente las que se caracterizan (pero sin limitarse a ellas) por uno o más de los siguientes factores:
-
altas concentraciones plasmáticas de triglicéridos, altas concentraciones plasmáticas postpandriales de triglicéridos,
-
bajas concentraciones de HDL-colesterol,
-
bajas concentraciones de apolipoproteína A,
-
altas concentraciones de LDL-colesterol
-
pequeñas partículas de LDL-colesterol denso,
-
altas concentraciones de apolipoproteína B
\vskip1.000000\baselineskip
4. Otros estados diversos que pueden estar asociados con el síndrome metabólico, tales como:
-
obesidad (exceso de peso), incluida la obesidad central,
-
trombosis, estados hipercoagulables y protrombóticos (arteriales y venosos),
-
presión sanguínea elevada
-
insuficiencia cardiaca tal como, por ejemplo, los siguientes trastornos (pero sin limitarse a ellos), infarto de miocardio, cardiopatía hipertensiva o cardiomiopatía
\vskip1.000000\baselineskip
5. Otras enfermedades o estados en los que pueden estar implicadas, por ejemplo, las reacciones inflamatorias o la diferenciación celular son:
-
aterosclerosis tal como, por ejemplo, (pero sin limitarse a ella, esclerosis coronaria, incluida la angina de pecho o el infarto de miocardio, accidente cerebrovascular
-
restenosis o reoclusión vascular
-
enfermedad inflamatoria intestinal crónica tal como, por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa
-
pancreatitis
-
otros estados inflamatorios
-
retinopatía
-
tumores de adipositos (tumores de células adiposas)
-
carcinomas lipomatosos tales como, por ejemplo, liposarcomas
-
tumores sólidos y neoplasmas tales como, por ejemplo (pero sin limitarse a ellos), carcinomas del tracto gastrointestinal, del hígado, del tracto biliar y del páncreas, tumores endocrinos, carcinomas de los pulmones, de los riñones y del tracto urinario, del tracto genital, carcinomas de próstata, etc.
-
trastornos mieloproliferativos agudos y crónicos y linfomas
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angiogénesis
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enfermedades neurodegenerativas
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enfermedad de Alzheimer
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esclerosis múltiple
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enfermedad de Parkinson
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dermatosis eritematoescamosas tales como, por ejemplo, psoriasis
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acné vulgar
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otras afecciones dermatológicas y trastornos cutáneos que están modulados por PPAR
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eczemas y neurodermitis
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dermatitis tales como, por ejemplo dermatitis seborreicas o fotodermatitis
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queratitis y queratosis tales como, por ejemplo, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actínica, queratosis inducidas por la luz o queratosis folicular
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queloides y profilaxis de queloides
-
verrugas, incluidos los condilomas o los condilomas acuminados
-
infecciones por papilomavirus humano (HPV) tales como, por ejemplo, papilomas venéreos, verrugas víricas, por ejemplo molusco contagioso, Ieucoplaquia
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dermatosis papulares tales como, por ejemplo, liquen plano
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cáncer de piel tal como, por ejemplo, carcinomas de células basales, melanomas o linfomas de células T cutáneas
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tumores epidérmicos benignos localizados tales como, por ejemplo, queratoderma, nevus epidérmico
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sabañones
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presión sanguínea elevada
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síndrome X
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síndrome del ovario poliquístico (SOPQ)
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asma
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osteoartritis
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lupus eritematoso (LE) o trastornos reumáticos inflamatorios tales como, por ejemplo, artritis reumatoide
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vasculitis
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síndrome de Wasting (caquexia)
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gota
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síndrome de isquemia/reperfusion
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síndrome disneico agudo (ARDS).
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Galénica
La cantidad de un compuesto de fórmula I, necesaria para producir el efecto biológico deseado, depende de diversos factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, del uso propuesto, del modo de administración y del estado clínico del paciente. Generalmente, la dosis diaria está en el intervalo de 0,001 mg a 100 mg (típicamente de 0,01 mg a 50 mg) al día por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 0,1-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,001 mg a 1,0 mg/kg, que puede administrarse adecuadamente como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Con este propósito, soluciones adecuadas para infusión pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Así, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis individuales que se pueden administrar oralmente, tales como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos, pueden contener, por ejemplo, de 0,05 a 1000 mg, típicamente de 0,5 a 600 mg. Para la terapia de las afecciones mencionadas anteriormente, los compuestos de fórmula I se pueden utilizar por sí solos, pero preferiblemente se usan en forma de composición farmacéutica con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por supuesto, el vehículo debe ser farmacéuticamente aceptable, en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no ser dañino para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido o ambos y preferiblemente se formula con el compuesto como una dosis individual, por ejemplo como un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del ingrediente activo. Asimismo pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluidos otros compuestos de fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden producir por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que consisten esencialmente en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente
aceptables.
Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son las adecuadas para administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo más adecuado de administración depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad de la afección que se ha de tratar y de la naturaleza del compuesto de fórmula I utilizado en cada caso. Las formulaciones recubiertas y las formulaciones de liberación lenta recubiertas también pertenecen al alcance de esta invención. Se da preferencia a las formulaciones resistentes a los ácidos y al jugo gástrico. Los recubrimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.
Preparaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden estar en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, sellos, comprimidos para chupar, o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula I; como polvos o gránulos, como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Como ya se ha mencionado, estas composiciones se pueden preparar por cualquier método adecuado que incluya una etapa de poner en contacto el ingrediente activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales). Generalmente las composiciones se producen por mezcla uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual y si es necesario se da forma al producto. Así, por ejemplo, se puede producir una pastilla comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos del compuesto, cuando sea apropiado con uno o más ingredientes adicionales. Las pastillas comprimidas se pueden producir comprimiendo el compuesto en forma suelta tal como, por ejemplo, polvo o gránulos, eventualmente mezclado con un aglutinante, deslizante, diluyente inerte y/o uno (o más) agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s) en una máquina adecuada. Las pastillas moldeadas se pueden producir moldeando el compuesto, que está en forma de polvo y está humedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.
Composiciones farmacéuticas que son adecuadas para una administración peroral (sublingual) comprenden pastillas para chupar que contienen un compuesto de fórmula I con un saborizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula I, que preferiblemente son isotónicas con la sangre del receptor al que van destinadas. Preferiblemente, estas preparaciones se administran por vía intravenosa, aunque la administración también puede realizarse por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Preferiblemente, estas preparaciones se pueden producir mezclando el compuesto con agua y haciendo la solución resultante estéril e isotónica con la sangre. Composiciones inyectables de acuerdo con la invención generalmente contienen de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal preferiblemente están en forma de supositorios en dosis individuales. Éstos se pueden producir mezclando un compuesto de fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para uso típico sobre la piel están, preferiblemente, en forma de pomada, crema, loción, pasta, pulverización, aerosol o aceite. Los vehículos que se pueden utilizar son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. Generalmente, el ingrediente activo está presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%.
También es posible una administración transdérmica. Composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos pueden estar en forma de tiritas individuales que son adecuadas para estrecho contacto de larga duración con la epidermis del paciente. Estas tiritas contienen adecuadamente el ingrediente activo en una solución acuosa que está tamponada, si es adecuado, disuelta y/o dispersada en un adhesivo o dispersada en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo es aproximadamente 1% a 35%, preferiblemente alrededor de 3% a 15%. Una posibilidad particular es que el ingrediente activo sea liberado por electrotransporte o iontoforesis como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318(1986):
Los compuestos de fórmula I destacan por sus efectos favorables sobre los trastornos metabólicos. Influyen beneficiosamente sobre el metabolismo de los lípidos y de los azúcares, en particular disminuyen el nivel de triglicéridos y son adecuados para prevenir y tratar la diabetes de tipo II y la arterioesclerosis y sus secuelas adversas.
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Combinaciones con otros medicamentos
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar a solas o en combinación con una o más de otras sustancias farmacológicamente activas que tengan, por ejemplo, efectos favorables sobre trastornos del metabolismo asociados frecuentemente con el mismo. Son ejemplos de tales medicamentos:
1.
medicamentos que disminuyen el nivel de glucosa en sangre, antidiabéticos, 2. ingredientes activos para el tratamiento de dislipidemias,
3.
medicamentos antiateroscleróticos,
4.
agentes antiobésicos,
5.
ingredientes activos antiinflamatorios,
6.
ingredientes activos para el tratamiento de tumores malignos,
7.
ingredientes activos antitrombóticos,
8.
ingredientes activos para el tratamiento de la hipertensión arterial,
9.
ingredientes activos para el tratamiento de insuficiencia cardiaca y
10.
ingredientes activos para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones causadas por la diabetes o asociadas con la diabetes.
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Se pueden combinar con los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula I, en particular para producir una mejora sinérgica en el efecto. La administración de la combinación del ingrediente activo puede tener lugar ya sea por administración separada de los ingredientes activos al paciente o en forma de preparados de combinación en los que están presentes una pluralidad de ingredientes activos en una preparación farmacéutica.
\newpage
Como ejemplos, se pueden citar:
Antidiabéticos
Se describen antidiabéticos adecuados, por ejemplo, en la Rote Liste 2001, capítulo 12 o en el USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Los antidiabéticos incluyen todas las insulinas y derivados de insulinas, tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o Apidra®, y otras insulinas de acción rápida (véase la patente de EE.UU. 6. 221. 633), moduladores del receptor GLP-1, descritos en el documento WO01/04146 o también, por ejemplo, los descritos en el documento WO98/08871 de Novo Nordisk A/S. Los ingredientes activos hipoglucemiantes eficaces por vía oral incluyen, preferiblemente, sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1 orales, inhibidores de DPP-IV, abridores de los canales del potasio tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO97/26265 y WO99/03861, sensibilizadores de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o la glucogenolisis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo lipídico y que conducen a un cambio en la composición lipídica de la sangre, compuestos que reducen la ingesta de alimentos, moduladores de PPAR y de PXR e ingredientes activos que actúan sobre el canal del potasio dependiente de ATP en las células beta.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con insulina.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con sustancias que influyen en la producción de glucosa hepática tales como, por ejemplo, los inhibidores de glucógeno-fosforilasa (véanse los docuemntos: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188). En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre el canal del potasio dependiente de ATP en las células beta tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una biguanida tal como, por ejemplo, metformina.
De nuevo en una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una meglitinida tal como, por ejemplo, repaglinida.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una tiazolidindiona tal como, por ejemplo, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO97/41097 por Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]-metil]-2,4-tiazolidinadiona.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de DPPIV tal como se describe, por ejemplo, en los documentos WO98/19998, WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290, WO02/38541, WO03/040174, en particular P 93/01 (cloruro de 1-ciclopentil-3-metil-1-oxo-2-pentanamonio), P-31/98, LAF237 (1-[2-[3-hidroxiadamant-1-ilamino)acetil]-pirrolidin-2-(S)-carbonitrilo), TS021 (monobencenosulfonato de (2S, 4S)-4-fluoro-1-[[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-acetil]pirrolidin-2-carbonitrilo).
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPARgamma tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre SGLT-1 y/o 2, tal como se describe, directa o indirectamente, por ejemplo, en PCT/EP03/06841, PCT/EP03/13454 y PCT/EPO3/13455.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de \alpha-glucosidasa tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados anteriormente, p. ej. en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.
Moduladores de lípidos
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de HMGCoA reductasa, tal como lovastatina, fluvastatina, pravastatina, sivastatina, ivastatina, itavastatina, atorvastatina, rosuvastatina.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la reabsorción de los ácidos biliares (véanse, por ejemplo, los documentos US 6.245.744, US 6.221.897, US 6.277.831, EP 0683 773, EP 0683 774).
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un adsorbente polímero de los ácidos biliares tales como, por ejemplo, colestiramina, colesevelam.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción del colesterol, tales como los descritos, por ejemplo, en el documento WO02/50027, o ezetimiba, tiquesida, pamaquesida.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase, por ejemplo, el documento US 6.342.512).
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con agentes de relleno, preferiblemente agentes de relleno insolubles (véase, por ejemplo, carob/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct),18(5),230-6); Caromax es un producto que contiene algarroba, de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main)). La combinación con Caromax® es posible en una preparación o por administración separada de compuestos de fórmula I y Caromax®. A este respecto, Caromax® también se puede administrar en forma de productos alimenticios tales como, por ejemplo, en productos de panadería o en barritas de muesli.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPARalfa.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma tal como, por ejemplo, AZ242 (Tesaglitazar, ácido (S)-3-(4-[2-(4-metanosulfo-
niloxifenil)etoxi]fenil)-2-etoxipropiónico), BMS 298585 (N-[(4-metoxifenoxi)carbonil]-N-[[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]fenil]metil]glicina) o como se describe en los documentos WO99/62872, WO99/62871, WO01/40171, WO01/40169, WO96/38428, WO01/81327, WO01/21602, WO03/020269, WO00/64888 o WO00/64876.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un fibrato tal como, por ejemplo, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con ácido nicotínico o niacina.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP, p. ej. CP- 529, 414 (torcetrapib).
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ACAT.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP tal como, por ejemplo, implitapida.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un antioxidante.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipoproteína-lipasa.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ATP-citrato-liasa.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de escualeno-sintetasa.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un antagonista de lipoproteína(a).
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Agentes antiobésicos
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipasa tal como, por ejemplo, orlistat.
\newpage
En una forma de realización, el ingrediente activo adicional es fenfluramina o dexfenfluramina. En otra forma de realización, el ingrediente activo adicional es sibutramina.
En una forma de realización adicional, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone y Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, p.ej. hidrocloruro de {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)-metil]-ciclohexilmetil}-amida de ácido naftaleno1-sulfónico (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (p. ej. [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico; (WO 01/91752)); antagonistas de orexina (p. ej. hidrocloruro de 1-(2-metil-benzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-il-urea (SB-334867-A)), agonistas de H3 (3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona en forma de sal de ácido oxálico (WO00/63208)); antagonistas de TNF, antagonistas de CRF (p. ej. [2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amina (WO 00/66585)), antagonistas de CRF-BP (p. ej. urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de \beta3 (p. ej. hidrocloruro de 1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)-etilamino]-etanol (documento WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de los melanocitos), agonistas de CCK-A (p. ej. ácido {2-[4-(4cloro-2,5-dimetoxi-fenil)-5-(2-ciclohexil-etil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetil-indol-1-il}-acético en forma de sal de ácido trifluoroacético (documento WO 99/15525)), inhibidores de la recaptación de serotonina (p. ej. dexfenfluramina), compuestos con mezcla de actividades serotoninérgica y adrenérgica (p. ej. documento WO 00/71549), agonistas de 5HT, p. ej. 1-(3etil-benzofuran-7-il)-piperazina en forma de sal de ácido oxálico (documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crecimiento (p. ej. hormona humana del crecimiento), compuestos que liberan la hormona de crecimiento (éster terc-butílico del ácido 6-benciloxi-1-(2-diisopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (véanse, por ejemplo, documento EP 0 462 884), moduladores de la proteína desacoplante 2 ó 3, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Los agonistas de leptina son una herramienta potencial para el tratamiento de la obesidad. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa (p. ej. documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (p. ej. documento WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-\beta).
En una forma de realización de la invención, el ingrediente activo adicional es leptina.
En una forma de realización, el ingrediente activo adicional es dexanfetamina, anfetamina, mazindol o fentermina.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con medicamentos que tienen efectos sobre la circulación coronaria y el sistema vascular, tales como, por ejemplo, inhibidores de ECA (p. ej. ramipril), medicamentos que actúan sobre el sistema angiotensina-renina, antagonistas de calcio, beta-bloqueantes, etc.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con medicamentos que tienen un efecto antiinflamatorio.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con medicamentos que se emplean para la terapia y la prevención del cáncer.
Se entiende que se considera que están dentro del alcance de la protección conferida por la presente invención todas las combinaciones adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o más de los compuestos anteriormente mencionados y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas.
La actividad de los compuestos se ensayó como se indica a continuación:
Determinación de los valores de CE50 de antagonistas de PPAR en el ensayo celular con PPARalfa Principio
Utilizando una línea celular HEK establemente transfectada (HEK = riñón embrionario humano) que se designa aquí como línea celular con un indicador de PPARalfa, se analiza la potencia de las sustancias que se fijan a PPARalfa humano y que se activan de forma agonista. Dicha línea contiene dos elementos genéticos, un elemento indicador de luciferasa (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) y una proteína de fusión de PPARalfa (GR-GAL4-PPAR-LBD) que media en la expresión del elemento indicador de luciferasa que depende de un ligando para PPARalfa. En el núcleo celular de la línea celular con el indicador, la proteína de fusión GR-GAL4-PPARalfa, expresada estable y constitutivamente, se une vía la porción de proteína GAL4 a los motivos de unión del ADN de GAL 4 situados en dirección 5' del elemento indicador de luciferasa que está integrado en el genoma de la línea celular. Si en el ensayo se utiliza suero vacuno fetal (cs-FCS) deficiente en ácidos grasos, sin adición de un ligando para PPARalfa hay sólo poca expresión del gen indicador de luciferasa. Los ligandos para PPAR se unen a la proteína de fusión de PPAR activándola y, por lo tanto, producen la expresión del gen indicador de luciferasa. La luciferasa que se forma puede ser detectada por medio de quimiluminiscencia vía un sustrato apropiado.
Construcción de la línea celular
La línea celular con el indicador de PPARalfa se preparó en 2 etapas. Primero se construyó el elemento indicador de luciferasa y se transfectó establemente en células HEK. Para este fin, se clonaron en dirección 5' de un promotor de MMTV mínimo de 68 pb de longitud (nº de acceso en Genbank V01175) cinco sitios de fijación del factor de transcripción de levadura GAL4 (cada uno 5'-CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3'). La sección mínima del promotor de MMTV contiene una caja CCAAT y un elemento TATA con el fin de permitir la transcripción eficiente por ARN polimerasa II. La clonación y secuenciación de la construcción GAL4-MMTV tuvo lugar por analogía con la descripción de Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Después se clonó el gen completo de Photinus pyralis (nº de acceso en Genbank M15077) en dirección 3' del elemento GAL4-MMTV. Después de la secuenciación, el elemento indicador de luciferasa que consta de cinco sitios de unión de GAL4, el promotor de MMTV y el gen de luciferasa se volvió a clonar en un plásmido que confiere resistencia a zeocina con el fin de obtener el plásmido pM-GAL4-Luc-Zeo. Este vector se transfectó en células HEK de acuerdo con las indicaciones de Ausubel, F. M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995). El medio que contiene zeocina (0,5 mg/ml) se utilizó para seleccionar un clon celular estable adecuado que presentara una expresión basal muy baja del gen de luciferasa.
En una segunda etapa, se introdujo la proteína de fusión de PPAR (GR-GAL4PPARalfa humano-LBD) en el clon celular estable descrito. Con este objeto, inicialmente en el ADNc que codifica los 76 aminoácidos del extremo N-terminal del receptor de glucocorticoides (nº de acceso en Genbank P04150) se enlazó a la sección de ADNc que codifica los aminoácidos 1-147 del factor de transcripción de levadura GAL4 (nº de acceso en Genbank P04386). El ADNc del dominio que se une al ligando y que pertenece al receptor PPARalfa humano (aminoácidos S167-Y468; nº de acceso en Genbank S74349) se clonó en el extremo 3' de esta construcción GR-GAL4. La construcción de fusión preparada de este modo (GR-GAL4-PPARalfa humano-LBD) se volvió a clonar en el plásmido pcDNA3 (Firma Invitrogen) con el fin de permitir una expresión constitutiva en el mismo por el promotor de citomegalovirus. Este plásmido se linearizó con una endonucleasa de restricción y se transfectó establemente en el clon celular descrito anteriormente que contenía el elemento indicador de luciferasa. La línea celular con el indicador de PPARalfa terminada, que contiene un elemento indicador de luciferasa y expresa constitutivamente la proteína de fusión de PPARalfa (GR-GAL4-PPARalfa humano-LBD) se aisló por selección con zeocina (0,5 mg/ml) y G418 (0,5 mg/ml).
Realización del ensayo
La actividad de los agonistas de PPARalfa se determina en un ensayo que dura 3 días y que se describe a continuación.:
Día 1
La línea celular con indicador de PPARalfa se cultiva hasta 80% de confluencia en medio DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con las siguientes adiciones: cs-FCS al 10% (suero vacuno fetal; nº SH-30068,03, Hyclone), 0,5 mg/ml de zeocina (nº R250-01, Invitrogen), 0,5 mg/ml de G418 (nº10131-027, Invitrogen), solución de penicilina-estreptomicina al 1% (nº15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen). El cultivo se lleva a cabo en frascos clásicos para cultivo de tejidos (nº 353112, Becton Dickinson) en una incubadora para cultivo de células a 37ºC en presencia de 5% de CO_{2}. Las células confluentes en un 80% se levan una vez con 15 ml de PBS (nº 14190-094, Invitrogen), se tratan con 3 ml de solución de tripsina (nº 25300-054, Invitrogen) a 37ºC durante 2 min, se recogen en 5 ml del medio DMEM descrito y se recuentan en un contador de células. Después de diluir a 500.000 células/ml, se siembran 35.000 células en cada pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos con una base de plástico transparente (nº 3610, Corning Costar). Se incuban las placas en la incubadora para cultivo de células a 37ºC y 5% de CO_{2} durante 24 h.
Día 2
Los agonistas de PPARalfa que se van a ensayar se disuelven en DMSO en una concentración de 10 mM. Esta solución madre se diluye en medio DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con cs-FCS al 5% (#SH-30068,03, Hyclone), L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen) y los antibióticos previamente descritos (zeocina, G418, penicilina y estreptomicina).
Las sustancias de ensayo se prueban en 11 concentraciones diferentes en la escala de 10 \muM a 100 \muM. Los compuestos más potentes se ensayan en intervalos de concentración de 1 \muM a 10 \muM o entre 100 nM y 1 \muM.
Se retira completamente por aspiración el medio de la línea celular con el indicador de PPARalfa sembrada el día 1 e inmediatamente después se añaden las sustancias de ensayo diluidas en medio a las células. La dilución y adición de las sustancias se lleva a cabo con un robot (Beckman FX). El volumen final de las sustancias de ensayo diluidas en medio es 100 \mul por pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos. La concentración de DMSO en el ensayo es menor que 0,1 v/v para evitar los efectos citotóxicos del disolvente.
Cada placa se cargó con un agonista clásico de PPARalfa, que se diluyó igualmente en 11 concentraciones diferentes, para demostrar el funcionamiento del ensayo en cada placa individual. Se incuban las placas de ensayo en una incubadora para cultivo de células a 37ºC y 5% de CO_{2} durante 24 h.
Día 3
Las células con el indicador de PPARalfa se retiran de la incubadora y el medio se separa por aspiración. Se lisan las células pipeteando 50 \mul de reactivo Bright Glo (Frima Promega) en cada pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos. Después de incubar a temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos, se miden las placas de microtitulación en el luminómetro (Trilux de Wallac). El tiempo empleado en la medición para cada pocillo de una placa de microtitulación es de 1 s.
Evaluación
Los datos iniciales del luminómetro se transfieren a un archivo de Microsoft Excel. Se hacen gráficas dosis-efecto y se calculan los valores CE50 de agonistas de PPAR utilizando el programa XL. Fit como especifica el fabricante (IDBS).
Los valores de CE50 de PPARalfa para los compuestos de los Ejemplos 1 a 91 en este ensayo están en el intervalo de 0,6 nm a >10 \muM.
Los resultados de la actividad de algunos compuestos de la invención que responden a la fórmula I se indican en la Tabla I siguiente:
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TABLA I
2 
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Según la Tabla I, es evidente que los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula I activan el receptor PPARalfa y producen, por tanto, una disminución del nivel de triglicéridos en el cuerpo, por ejemplo análogo al que produce el uso clínico de los fibratos (véanse, por ejemplo, J.-Ch. Fruchard et al.: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52, 2001; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAYO 2000, 421-4; l, Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control a clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001245-254).
Determinación de los valores de CE50 para los antagonistas de PPAR en el ensayo celular con PPARgamma Principio
Se emplea un sistema de transfección transitorio para determinar la actividad de agonistas de PPAR sobre PPARgamma celular. Se basa en el uso de un plásmido con un indicador de luciferasa (pGL3basic-5xGAL4-TK) y de un plásmido de expresión de PPARgamma (pcDNA3-GAL4-PPARgamma humano-LBD). Ambos plásmidos se transfectan transitoriamente en células de riñón embrionario humano (células HEK). Después hay expresión en estas células de la proteína de fusión GAL4-PPARgamma humano-LBD que se une a los sitios de unión de GAL4 en el plásmido con indicador. En presencia de un ligando activo para PPARgamma, la proteína de fusión GAL4-PPARgamma humano-LBD activada induce expresión del gen indicador de luciferasa, que se puede detectar en forma de una señal quimiluminiscente después de la adición de un sustrato para la luciferasa. A diferencia de la línea celular con indicador de PPARalfa establemente transfectada, en el ensayo celular con PPAR los dos componentes (plásmido con indicador de luciferasa y plásmido de expresión de PPARgamma) son transfectados transitoriamente en células HEK, ya que la expresión estable y permanente de la proteína de fusión de PPARgamma es citotóxica.
Construcción de los plásmidos
El plásmido con el indicador de luciferasa pGL3basic-5xGAL4-TK está basado en el vector pGL3basic de la Firma Promega. El plásmido con el indicador se prepara clonando cinco sitios del factor de transcripción de levadura GAL4 (cada sitio de unión con la secuencia 5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'), junto con una sección del promotor de timidina-quinasa de 160 pb de longitud (nº de acceso en Genbank AF027128) en dirección 5' en pGL3basic. En dirección 3' del promotor de timidina-quinasa está el gen completo de Photinus pyralis (nº de acceso en Genbank M15077) que codifica la luciferasa, que ya es un constituyente del plásmido pGL3basic utilizado. La clonación y secuenciación del plásmido con indicador pGL3basic-5xGAL4-TK tuvo lugar por analogía con la descripción de Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989).
El plásmido de expresión pcDNA3-GAL4-PPAR humano-LBD para PPARgamma se preparó, primero, clonando el ADNc que codifica los aminoácidos 1-147 del factor de transcripción de levadura GAL4 (nº de acceso en Genbank P04386) en el plásmido pcDNA3 (de Invitrogen) en dirección 3' del promotor de citomegalovirus; y seguidamente, el ADNc del dominio que se une al ligando (LBD) del receptor PPAR humano (aminoácidos I152-Y475; nº de acceso 91480099) en dirección 3' del dominio que se une al ADN de GAL4. Nuevamente, la clonación y la secuenciación del plásmido de expresión de PPARgamma, pcDNA3-GAL4-PPARgamma humano-LBD, se realizó por analogía con la descripción de Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Además del plásmido con el indicador de luciferasa pGL3basic-5xGAL4TK y el plásmido de expresión de PPARgamma, pcDNA3-GAL4-PPARgamma humano-LBD, para el ensayo celular con PPARgamma se utilizan también el plásmido de referencia pRL-CMV (de Promega) y el plásmido pBluescript SK(+) de Stratagene. Estos cuatro plásmidos se prepararon utilizando un kit de preparación de plásmidos de Qiagen, que garantizaba la calidad del plásmido con un contenido mínimo de endotoxinas, antes de la transfección en células HEK.
Realización del ensayo
La actividad de los agonistas de PPARgamma se determina en un ensayo que dura 4 días y que se describe a continuación: Antes de la transfección, las células HEK se cultivan en medio DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con las siguientes adiciones: FCS al 10% (nº 16000-044, Invitrogen), solución al 1% de penicilina-estreptomicina (nº 15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen).
Día 1
En primer lugar, se prepara la solución A, una mezcla de transfección que contiene los cuatro plásmidos previamente descritos además de DMEM. Se utilizan las siguientes cantidades para preparar 3 ml de solución A para cada placa de microtitulación de 96 pocillos para un ensayo: 2622 \mul de DMEM exento de suero y de antibióticos (nº 41965039, Invitrogen), 100 \mul de plásmido de referencia pRL-CMV (1 ng/\mul), 100 \mul de plásmido con indicador de luciferasa pGL3basic-5xGAL4-TK (10 ng/\mul), 100 \mul de plásmido de expresión de PPARgamma, pcDNA3-GAL4-PPAR humano-LBD (100 ng/\mul) y 78 \mul de plásmido pBluescript SK(+) (500 ng/pl). Después se preparan 2 ml de solución B mezclando 1,9 ml de medio DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) con 100 \mul de reactivo de transfección PolyFect (Firma Qiagen) para cada placa de microtitulación de 96 pocillos. Subsiguientemente, se mezclan 3 ml de solución A con 2 ml de solución B para dar 5 ml de solución C, que se mezcla a fondo por pipeteo múltiple y se incuba a temperatura ambiente durante 10 min. Células HEK confluentes en un 80% de un frasco de cultivo de células con una capacidad de 175 cm^{3} se lavan una vez con 15 ml de PBS (nº 14190-094, Invitrogen) y se tratan con 3 ml de solución de tripsina (nº 25300-054, Invitrogen) a 37ºC durante 2 min. Después se recogen las células en 15 ml de DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) y el conjunto se mezcla con FCS al 10% (nº 16000-044, Invitrogen), solución de penicilina-estreptomicina al 1% (nº 15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen). Después de contar la suspensión de células en un contador de células, la suspensión se diluye a razón de 250.000 células/ml. Se mezclan 15 ml de esta suspensión de células con 5 ml de solución C para una placa de microtitulación. Se siembran 200 \mul de la suspensión en cada pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos con una base de plástico transparente (nº 3610, Corning Costar). Las placas se incuban en una incubadora para cultivo de células a 37ºC y con 5% de CO_{2} durante 24 h.
Día 2
Los agonistas de PPAR que se van a ensayar se disuelven en DMSO en una concentración de 10 mM. Esta solución madre se diluye en DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con 2% de Ultroser (nº 12039-012, Biosepra), solución al 1% de penicilina-estreptomicina (nº 15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen). Las sustancias de ensayo se prueban en un total de 11 concentraciones diferentes en la escala de 10 \muM a 100 pM. Los compuestos más potentes se ensayan en intervalos de concentración de 1 \muM a 10 \muM.
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Se retira completamente por aspiración el medio de las células HEK transfectadas y sembradas el día 1 e inmediatamente después se añaden las sustancias de ensayo diluidas en medio a las células. La dilución y adición de las sustancias se lleva a cabo con un robot (Beckman FX). El volumen final de las sustancias de ensayo diluidas en medio es 100 \mul por pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos. Cada placa se carga con un agonista clásico de PPARgamma, que se diluye igualmente en 11 concentraciones diferentes, con el fin de demostrar el funcionamiento del ensayo en cada placa individual. Se incuban las placas de ensayo en una incubadora para cultivo de células a 37ºC y 5% de CO_{2}.
Día 4
Después de retirar el medio por aspiración, se añaden 50 \mul de reactivo Dual-Glo^{TM} (Dual-Glo^{TM} Luciferase Assay System; Promega) a cada pocillo de acuerdo con las instrucciones del fabricante con el fin de lisar las células y proporcionar el sustrato para la luciferasa de luciérnaga (Photinus pyralis) formada en las células. Después de incubar a temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos, se mide la quimiluminiscencia mediada por la luciferasa de luciérnaga utilizando un instrumento de medida (tiempo de medición/pocillo 1 s; Trilux de Wallac). Después se añaden 50 \mul del reactivo Dual-Glo^{TM} Stop & Glo (Sistema de ensayo de luciferasa Dual-Glo^{TM}; Promega) a cada pocillo con el fin de detener la actividad de la luciferasa de luciérnaga y proporcionar el sustrato para la luciferasa de renilla expresada por el plásmido de referencia pRL-CMV. Después de incubar a temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos más, se mide de nuevo una quimiluminiscencia mediada por la luciferasa de renilla durante 1 s/pocillo en el instrumento de medida.
Evaluación
Los datos en bruto del luminómetro se transfieren a un archivo de Microsoft Excel. Se determina la relación de actividades de las luciferasas de luciérnaga/renilla para cada medición obtenida a partir de un pocillo de la placa de microtitulación. Se representan las gráficas dosis-efecto y se calculan los valores de CE50 para los agonistas de PPAR a partir de las relaciones del programa XL.Fit, siguiendo las instrucciones del fabricante (IDBS).
Se midieron los valores de CE50 de PPARgamma en el intervalo de 6 nM a >10 \muM para los agonistas de PPAR descritos en esta solicitud.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la invención, pero sin limitarla.
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5
6
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8
9
La línea discontinua indica el lugar de enlace.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden obtenerse de manera correspondiente a los siguientes esquemas de reacción:
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Procedimiento A:
Este procedimiento sirve para la síntesis del bloque constructivo A-A, en donde R1, R2, W y R3 tienen los significados arriba mencionados.
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10 
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El éster A-1, en donde R3 tiene el significado arriba mencionado, se hace reaccionar con nitrito de sodio y ácido clorhídrico para dar la oxima A-2, el cual se reduce mediante hidrogenación con hidrógeno en paladio/carbono para dar la amina A-3.
El compuesto A-3 se hace reaccionar con cloruros de ácido de la fórmula general A-4, en donde R1, W y R2 tienen los significados arriba mencionados y base (por ejemplo, trietilamina) para dar el compuesto A-5.
El compuesto A-5 se hace reaccionar mediante calentamiento en cloruro de fosforilo para dar el compuesto
A-6.
El éster A-6 se reduce en el alcohol A-7 con hidruro de litio y aluminio en dietiléter. El alcohol se transforma con yodo, imidazol (ImH) y trifenilfosfina en el yoduro A-8.
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Procedimiento B:
Este procedimiento sirve para la síntesis del bloque constructivo A-8, en donde R1, R2, W y R3 tienen los significados arriba mencionados.
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11 
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El compuesto B-1 se hace reaccionar con el aldehído B-2, en donde R1, R2, W y R3 tienen los significados arriba mencionados, se hace reaccionar en etanol con cloruro de hidrógeno para dar el compuesto B-3.
El compuesto B-3 se calienta hasta ebullición en cloruro de fosforilo, obteniéndose el compuesto B-4. Éste se calienta hasta ebullición con yoduro de sodio en acetona. En este caso se obtiene el compuesto A-8.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Procedimiento C: 
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12 
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El compuesto C-1 se hierve a reflujo en el separador de agua con óxido de dibutilestaño en tolueno. Después de la adición de dimetilformamida, fluoruro de cesio y el compuesto A-8 (véase el procedimiento A), la suspensión se agita a la temperatura ambiente. Con ello se obtiene el compuesto C-2. Éste se transforma en el acetato C-3 enriquecido en enantiómeros con quirazima L-2 en acetato de vinilo. El acetato C-3 se hace reaccionar con hidróxido de sodio y bromuro de alilo en dimetilformamida a la temperatura ambiente para dar el compuesto C-6. Éste se hace reaccionar en una reacción de Homer-Emmons-Wadsworth con hidruro de sodio y el compuesto C-7 para dar el compuesto C-8.
El compuesto C-8 se saponifica para dar el ácido libre, al agitarlo durante varias horas a la temperatura ambiente con hidróxido de sodio en metanol. El compuesto C-9 que resulta con ello se hidrogena con hidrógeno en paladio/carbono para dar el compuesto C-10. Según este procedimiento se pueden sintetizar los Ejemplos 1 a 4.
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Procedimiento D:
13
El compuesto C-2 se hace reaccionar con hidruro de sodio y éster etílico del ácido 2-bromometilacrílico en dimetilformamida a 0ºC para dar el compuesto D-1. El compuesto D-1 se hace reaccionar entonces, con yoduro de trimetilsulfonio e hidruro de sodio en dimetilsulfóxido para dar el compuesto D-2, o con una amina secundaria NR10R11, en donde R10 y R11 tienen los significados arriba descritos, para dar el compuesto D-3, o con un halogenuro de arilo y un catalizador de paladio(0) en una reacción de Heck para dar el compuesto D-4. El compuesto D-4 se hidrogena entonces con hidrógeno en paladio sobre carbono para dar el compuesto D-5.
Los compuestos D-2, D-3 y D-5 se hacen reaccionar con hidróxido de sodio para dar compuestos de la fórmula general D-6, en donde R6 y R7 tienen los significados arriba descritos.
Según este procedimiento se pueden sintetizar los Ejemplos 5 a 9.
Procedimiento E: 
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14 
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El compuesto C-5 se dihidroxila con tetróxido de osmio, 1,5-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y N-metilmorfolin-N-óxido para dar el compuesto E-1. A continuación, se protege el grupo hidroxilo primario en forma de trialquilsililéter E-2, al agitar el compuesto E-1 con un trialquilclorosilano (p. ej. cloruro de terc.-butildimetilsililo) e imidazol como base en dimetilformamida a la temperatura ambiente. A continuación, el compuesto E-2 se hace reaccionar con una base fuerte (p. ej. hidruro de sodio o terc.-butilato de potasio) y un halogenuro de alquilo para dar el compuesto E-3, en donde R7 tiene el significado arriba descrito. El grupo protector de sililo se separa con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto E-4.
El compuesto E-4 se agita durante varias horas a la temperatura con periodinano de Dess-Martin (DMP) en diclorometano, se elabora y, a continuación, se hace reaccionar con clorito de sodio y peróxido de hidrógeno en acetonitrilo para dar el compuesto E-5. Alternativamente, E-5 puede sintetizarse mediante oxidación directa de E-4 con un compuesto de cromo (VI) (p. ej. CrO3 en ácido sulfúrico) a partir de E-4.
Según este procedimiento se pueden sintetizar los Ejemplos 10 a 27.
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Procedimiento F:
Este procedimiento sirve para la preparación alternativa de las etapas intermedias E-3 (véase el procedimiento E).
15
El compuesto F-1 racémico o puro en cuanto a los enantiómeros, en donde PG tiene elsignificado indicado en el Esquema, se dihidroxila con tetróxido de osmio, 1,5-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y N-metilmorfolin-N-óxido para dar el compuesto F-2. A continuación, se protege el grupo hidroxilo primario en forma de trialquilsililéter F-3, al agitar el compuesto F-2 con un trilaquilclorosilano (p. ej. cloruro de terc.-butildimetilsililo) e imidazol como base en dimetilformamida a la temperatura ambiente. A continuación, el compuesto F-3 se hace reaccionar con una base fuerte (p. ej. hidruro de sodio o terc.-butilato de potasio) y un halogenuro de alquilo para dar el compuesto F-4, en donde R7 tiene el significado arriba descrito. El grupo protector de bencilo se separa hidrogenolíticamente con hidrógeno en Pd (al 10% sobre carbono), el grupo protector de benzoílo se separa con carbonato de potasio en metanol y el grupo tritilo con ácido fórmico en metanol abgespalten, obteniéndose el compuesto F-5.
El compuesto F-5 se hace reaccionar con el yopduro de alquilo A-8 en presencia de una base fuerte (por ejemplo hidruro de sodio o terc.-butilato de potasio) en un disolvente inerte (p. ej. MTBE, clorobenceno) para dar el compuesto E-3, en donde R1, R2, R3, R7 y W tienen el significado arriba indicado. Las subsiguientes reacciones de E-3 a E-5 tienen lugar tal como se ha descrito en el procedimiento E.
Según este procedimiento se pueden sintetizar los Ejemplos 28 a 90.
Procedimiento G: 
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16 
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El compuesto G-1 (ácido 3-aminobenzoico) se hidrogena a presión elevada en ácido acético con hidrógeno en dióxido de platino, obteniéndose el compuesto G-2. Éste se transforma en un éster, con cloruro de tionilo en un alcohol R80H, en donde R8 tiene el significado arriba indicado (excepto R8 = H), obteniéndose el compuesto G-3. A continuación, el compuesto G-3 se hace reaccionar con bromuro de bencilo y carbonato de potasio para dar la dibencilamina G-4. La reducción de G-4 con LiAlH4 proporciona el alcohol G-5.
El compuesto G-5 se hace reaccionar con un yoduro de alquilo A-8 para dar el compuesto G-6, en donde R1, R2, W y R3 tienen los significados arriba indicados. El compuesto G-6 se hidrogena con hidrógeno en paladio para dar el compuesto G-7, en donde R1, R2, W y R3 tienen el significado arriba indicado. El compuesto G-7 se acopla con derivados de ácido carboxílico G-8, en donde R4, R5, R6 y R7 tienen el significado arriba indicado. Si se emplean monoésteres de ácidos dicarboxílicos G-8, entonces se une al acoplamiento una separación del éster (p. ej. con LiOH en THF/metanol/agua para R8 = metilo o etilo). Con ello, se obtiene el compuesto G-9, en donde R1, R2, W, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen el significado arriba indicado.
Según este procedimiento se pueden sintetizar los Ejemplos 28 a 90.
Las abreviaturas utilizadas representan:
Ac
acetilo
Bn
bencilo
^{i}Bu
isobutilo
^{t}Bu
terc.-butilo
BuLi
n-butil-litio
Bz
benzoílo
Cy
ciclohexilo
DC
cromatografía en capa delgada
DCI
ionización química directa (en MS)
DCM
diclorometano
DMAP
4-N,N-dimetilaminopiridina
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
EE
éster etílico del ácido acético
EDC
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl
EI
ionización por impacto de electrones (en MS)
eq
equivalente
ESI
ionización por pulverización de electrones (en MS)
Et
etilo
sat.
saturado/a
h
hora
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HOBt
1-hidroxi-1H-benzotriazol x H_{2}O
HPLC
cromatografía de líquidos a alta presión, de alto rendimiento
LC-MS
espectroscopia de masas acoplada a cromatografía de líquidos
Me
metilo
MS
espectroscopia de masas
MsCl
cloruro de metanosulfonilo
NMR
espectroscopia por resonancia magnética nuclear
Pd/C
paladio sobre carbono
^{i}Pr
isopropilo
^{n}Pr
n-propilo
R_{f}
tiempo de retención (en DC)
TA
temperatura ambiente
TBAF
fluoruro de tetrabutilamonio
TBAI
yoduro de tetrabutilamonio
TBDPSCl
cloruro de terc.-Butildifenilsililo
TBDMSCl
cloruro de terc.-butildimetilsililo
THF
tetrahidrofurano
Tr
tritilo.
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Otros compuestos pueden prepararse de manera correspondiente a los procedimientos arriba mencionados.
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Síntesis de los bloques constructivos de acuerdo con el procedimiento A 
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17 
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Éster etílico del ácido 2-hidroxiimino-4-metil-3-oxo-pentanoico 
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18
Se disuelven 42,4 g de éster etílico del ácido 4-metil-3-oxo-pentanoico en 100 ml de ácido acético glacial y se añaden 21 g de nitrito de sodio, disueltos en 100 ml de agua, a 5ºC. A lo largo de un periodo de una hora, la mezcla se deja calentar a la temperatura ambiente, acto seguido se añaden 100 ml de agua y se agita a temperatura ambiente durante otra hora. Se extrae tres veces, cada vez con 150 ml de metil-terc-butiléter, las fases orgánicas combinadas se mezclan con 200 ml de agua y se neutraliza por adición de NaHCO_{3} sólido. La fase orgánica se separa, se lava con una solución saturada de NaCl y se seca sobre MgSO_{4}, y el disolvente se separa a presión reducida. Se obtienen 46 g de éster etílico del ácido 2-hidroxiimino-4-metil-3-oxo-pentanoico como un aceite. C8H13NO4 (187,20), MS (ESI) = 188 (M+H^{+}).
Hidrocloruro de éster etílico del ácido 2-amino-4-metil-3-oxo-pentanoico
19
Se introducen 10 g de HCl en 200 ml de etanol. En esta mezcla se disuelven 46 g de éster etílico del ácido 2-hidroxiimino-4-metil-3-oxo-pentanoico, se añaden 5 g de Pd (al 10% sobre carbono) y se agita en atmósfera de hidrógeno (5 bares) durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y el disolvente se separa en vacío. Se obtienen 45 g de hidrocloruro de éster etílico del ácido 2-amino-4-metil-3-oxo-pentanoico como un sólido blanco. C8H15NO3*HCl (209,5), MS(ESI) = 188 (M+H^{+}).
Éster etílico del ácido 4-metil-2-(4-metil-benzoilamino)-3-oxo-pentanoico
20
10 g de hidrocloruro de éster etílico del ácido 2-amino-4-metil-3-oxo-pentanoico y 7,4 g de cloruro de 4-metil-benzoílo se disuelven en 250 ml de diclorometano y se mezclan lentamente, gota a gota, con 13,3 ml de trietilamina a 0ºC. Se agita a temperatura ambiente durante una hora y después se lava con agua, la fase orgánica se separa y se seca sobre MgSO_{4} y, a continuación, el disolvente se retira en vacío. Se obtienen 13 g de éster etílico del ácido 4-metil-2-(4-metil-benzoilamino)-3-oxo-pentanoico como un aceite.
C16H21NO4 (291,35), MS (ESI) = 292 (M+H^{+}).
Éster etílico del ácido 5-isopropil-2-p-toliloxazol-4-carboxílico
21
13 g de éster etílico del ácido 4-metil-2-(4-metil-benzoilamino)-3-oxo-pentanoico en 80 ml de oxicloruro de fósforo se calientan a ebullición bajo reflujo durante 2 h. El oxicloruro de fósforo se separa en vacío y el residuo resultante se disuelve en 200 ml de diclorometano, se lava tres veces con solución saturada de NaHCO_{3} y se seca sobre MgSO_{4}, y después se separa el disolvente en vacío. Se obtienen 11 g de éster etílico del ácido 5-isopropil-2-p-tolil-oxazol-4-carboxílico como un sólido parduzco. C16H19NO3 (273,33), MS(ESI) = 292 (M+H^{+}), Rf (n-heptano:acetato de etilo) = 2:1) = 0. 43.
(5-isopropil-2-p-tolil-oxazol-4-il)-metanol
22
Se disuelven 11 g de éster etílico del ácido 5-isopropil-2-p-tolil-oxazol-4-carboxílico en 100 ml de tetrahidrofurano, y se añaden 40 ml de una solución 1 molar de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano a 0ºC. Después de 30 min, la mezcla de reacción se combina con 50 ml de HCl 1N y se extrae cinco veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4} y después se evapora el disolvente en vacío. El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando como eluyente n-heptano:acetato de etilo = 6:1 => 1:1. Se obtienen 4,3 g de 5-isopropil-2-p-toliloxazol-4-metanol como un sólido amarillo claro. C14H17NO2 (231,30), MS(ESI) = 232 (M+H^{+}), Rf (n-heptano:acetato de etilo = 1:1) = 0,17.
4-yodometil-5-isopropil-2-p-toliloxazol
23
En 20 ml de tolueno se disuelven 500 mg de (5-isopropil-2-p-tolil-oxazol-4-il)-metanol, junto con 690 mg de trifenilfosfina y 600 mg de imidazol. Se añaden 715 mg de yodo y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añaden 10 ml de solución saturada de carbonato de sodio y 500 mg de yodo. Después de 10 minutos, la fase orgánica se separa, se lava dos veces con solución saturada de Na_{2}S_{2}O_{3} y se seca sobre MgSO_{4}, y los disolventes se separan luego en vacío. El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando como eluyente n-heptano:acetato de etilo = 10:1. Se obtienen 400 mg de 4-yodometil-5-isopropil-2-p-tolil-oxazol como un sólido blanco. C14H161NO (341,19), MS(ESl): 342 (M+H^{+}), Rf (n-heptano:acetato de etilo = 1:1) = 0,75.
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de acuerdo con el procedimiento K, a partir de hidrocloruro de éster etílico del ácido 2-amino-4-metil-3-oxo-pentanoico y cloruro de 3-metoxi-benzoílo se obtuvo 4-yodometil-2-(3-metoxifenil)-5-isopropiloxazol.
24
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-isopropil-2-p-tolil-oxazol, a partir de éster etílico del ácido 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butírico y cloruro de 3-metoxibenzoílo se obtuvo 4-yodometil-2-(3-metoxifenil)-5-trifluorometil-oxazol.
25
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-isopropil-2-p-tolil-oxazol, a partir de éster etílico del ácido 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butírico y cloruro de 3-trifluorometilbenzoílo se obtuvo 4-yodometil-2-(3-trifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-oxazol.
26
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-isopropil-2-p-tolil-oxazol, a partir de éster etílico del ácido 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butírico y cloruro de 4-metilbenzoílo se obtuvo 4-yodometil-5-trifluorometil-2-p-tolil-oxazol.
27
270
Síntesis de los bloques constructivos de acuerdo con el procedimiento B 
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28 
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4-metil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol-3-óxido 
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Se añaden 12,5 g de 1-fenil-1,2-propanodiona-2-oxima y 10 ml de p-toluenaldehído a 50 ml de ácido acético glacial, y se introduce gas HCl durante 30 minutos, enfriando con hielo. El producto precipita como el hidrocloruro por adición de metil-terc-butiléter y se separa filtrando con succión y el precipitado se lava con metil-terc-butiléter. El precipitado se suspende en agua y el pH se hace alcalino utilizando amoníaco. Se extrae tres veces, cada vez con 200 ml de diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se separa luego en vacío. Se obtienen 6,4 g de 4-metil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol-3-óxido como un sólido blanco. C17H15N02 (265,31), MS(ESI) = 266 (M+H^{+}).
4-clorometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol
30
Se disuelven 6,4 g de 4-metil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol-3-óxido en 50 ml de cloroformo, se mezclan con 2,4 ml de oxicloruro de fósforo y se calienta a reflujo en ebullición durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a 0ºC, el pH se hace ligeramente alcalino utilizando amoníaco y se extrae tres veces, cada vez con 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y se secan sobre MgSO_{4} y después se evapora el disolvente en vacío. Se obtienen 5,4 g de 4-clorometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol como un sólido amarillo. C17H14ClNO (283,76), MS(ESI) = 284 (M+H^{+}), Rf (n-heptano:acetato de etilo = 7:1) = 0,41.
4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol 
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31
Junto con 3 g de yoduro de sodio y en 150 ml de acetona se calientan 1,8 g de 4-clorometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol a ebullición bajo reflujo durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se añaden 300 ml de metil-terc-butiléter, la mezcla se lava tres veces con solución saturada de Na_{2}S_{2}O_{3} y se seca sobre MgSO_{4} y luego se separan los disolventes en vacío. Se obtienen 2,7 g de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol como un sólido amarillo claro. C17H14INO (375,21), MS(ESI): 376 (M+H^{+}).
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de 1-fenil-1,2-propanodiona-2-oxima y m-anisaldehído se obtuvo 4-yodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-fenil-oxazol.
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de 1-etil-1,2-propanodiona-2-oxima y m-anisaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol.
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de 1-etil-1,2-propanodiona-2-oxima y p-toluenaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-etil-2-p-tolil-oxazol.
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de 1-etil-1,2-propanodiona-2-oxima y 2,6-dimetilbenzaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-etil-2-(2,6-dimetilfenil)-oxazol.
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de 1-etil-1,2-propanodiona-2-oxima y 2-trifluorometilbenzaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-etil-2-(2-trifluorometilfenil)-oxazol.
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de 1-ciclohexil-1,2-propanodiona-2-oxima y m-anisaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-ciclohexil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol.
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37 
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de 1-ciclohexil-1,2-propanodiona-2-oxima y p-tolualdehído se obtuvo 4-yodometil-5-ciclohexil-2-p-tolil-oxazol.
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38 
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y p-toluenaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol.
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-clorometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonoxima y benzaldehído se obtuvo 4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazol.
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40 
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-bifenil-oxazol, a partir de diacetilmonoxima y p-bifenilcarbaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-p-bifenil-oxazol.
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41 
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonoxima y 2-naftalincarbaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-naftil-oxazol.
42
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonoxima y 2,4-dimetilbenzaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-(2,4-dimetilfenil)-oxazol.
43
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonoxima y 2,6-dimetilbenzaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-(2,6-dimetilfenil)-oxazol.
44
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonoxima y m-anisaldehído se obtuvo 4-yodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol.
45
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonoxima y 3-trifluorometilbenzaldehído se obtuvo 4-yodometil-5metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol.
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonoxima y 4-fluorobenzaldehído se obtuvo 2-(4-fluoro-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol.
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonoxima y 4-metoxibenzoxaldehído se obtuvo 4-yodometil-2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol.
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonoxima y 4-trifluorometilbenzaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol.
49
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonoxima y 2-trifluorometilbenzaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-oxazol.
50
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonoxima y m-tolualdehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-m-tolil-oxazol.
51
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonoxima y 3-trifluorometoxibenzaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-oxazol.
52
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonoxima y 5-metilfuran-2-carbaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-(5-metilfuran-2-il)-oxazol.
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonoxima y tiofeno-2-carbaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol.
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonoxima y 4-isopropilbenzaldehído se obtuvo 4-yodometil-2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol.
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55
Ejemplo 1 
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rac-3-(cis-5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanol 
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21,7 g de 1,3-ciclohexanodiol se disuelven con 30,3 g de óxido de dibutilestaño en 450 ml de tolueno y se calientan hasta ebullición a reflujo en el separador de agua. El volumen de la reacción se reduce a la mitad durante la duración de la reacción. Al cabo de 3 horas, la mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se combina con 300 ml de dimetilformamida, 29 g de 2-(4-fluoro-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol y 23,5 g de fluoruro de cesio. Se continúa agitando durante 18 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye mediamnte la adición de acetato de etilo y se lava con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, el disolvente se separa en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de resolución instantánea en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo = 10:1 -> 1:4). Se obtienen 58 g de rac-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol en forma de un sólido amarillento, que se recristaliza en n-heptano/acetato de etilo. C17H20FNO3 (305,35), MS (ESI): 306 (M + H^{+}).
3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol
58
25 g de rac-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol se disuelven en 320 ml de acetato de vinilo y se mezclan con 1,3 g de quirazima L-2 Lyo (Boehringer Mannheim). Después de agitar durante tres horas a la temperatura ambiente (control por LC-MS a una conversión de 40-45%), la enzima se separa mediante filtración, se continúa lavando con acetato de etilo y el disolvente se separa en vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de resolución instantánea en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo = 3:1). Se obtienen 8 g del acetato en forma de un aceite incoloro. C19H22FNO4 (347,39), MS, (ESI): 348 (M + H^{+}). El acetato se recoge en 170 ml de metanol y se agita durante una hora a la temperatura ambiente después de la adición de 27 ml de NaOH 2N. La mayor parte del disolvente se separa en vacío. Después de la adición de en cada caso 150 ml de agua y acetato de etilo, la fase orgánica se lava con solución de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separa en vacío. Se obtienen 6,7 g de 3-((1R,3S)-cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol en forma de un sólido amarillento. C17H20FNO3 (305,35), MS (ESI): 306 (M + H^{+}).
4-(3-aliloxi-ciclohexiloximetil)-2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol
59
2 g del 3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol se disuelven en 15 ml de dimetiformamida y se mezclan con 0,3 g de hidruro de sodio. Al cabo de 30 minutos, se añaden gota a gota 2,4 g de bromuro de alilo. Se continúa agitando durante 5 horas a la temperatura ambiente. Luego se añaden 15 ml de HCl 1 N a la mezcla de reacción y se lavan tres veces con 15 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y, a continuación, el disolvente se separa en vacío. El residuo se purifica mediante RP-HPLC. Se obtienen 2,4 g de 4-(3-aliloxi-ciclohexiloximetil)-2-(4-fluorofenil)-5-metil-oxazol en forma de un aceite amarillento. C20H24FNO3 (345,42) MS(ESI): 346 (M+H^{+}).
[3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil]-acetaldehído 
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2,0 g de 4-(3-aliloxi-ciclohexiloximetil)-2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol se disuelven en 50 ml de dietiléter y se mezclan con 3,8 g de peryodato de sodio, disueltos en 50 ml de agua. Se agrega, a 0ºC, 1 ml de una solución de tetróxido de osmio (al 2,5% en peso en terc.-butanol) y se continúa agitando intensamente a la temperatura ambiente. Después de 8 h se añaden 100 ml de metil-terc.-butiléter y se lavan con una solución saturada de tiosulfato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separa en vacío. El residuo se purifica en gel de sílice (n-heptano:acetato de etilo = 1:1 \rightarrow 1:5). Se obtienen 1,4 g del [3-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil]-acetaldehído en forma de un aceite amarillo-pardo. C20H25NO4 (343,42), MS(ESI): 344 (M+H^{+}), Rf (n-heptano:acetato de etilo = 1:1) = 0,25.
Éster etílico del ácido 2-etil-4-{(1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-but-2-enoico 
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0,58 g del éster etílico del ácido 2-(dietoxi-fosforil)-butanoico se disuelven en tetrahidrofurano (20 ml) y se mezclan a 0ºC con 0,06 g de hidruro de sodio. La suspensión se agita durante 30 min a 0ºC y durante 30 min a la temperatura ambiente y, a continuación, se enfrió hasta -70ºC. Después de la adición de 0,4 g de 2-(1R;3S)-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-acetaldehído (disueltos en 5 ml de tetrahidrofurano) se agita durante 60 min a -70ºC y, a continuación, durante 12 h a la temperatura ambiente. Se mezcla con 10 ml de agua, se extrae con acetato de etilo (3 x 10 ml) y las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio (10 ml). El disolvente se separa en vacío y el residuo se purifica mediante HPLC. Se obtienen 0,32 g del éster etílico del ácido 2-etil-4-{(1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-but-2-enoico C25H32FNO5 (445,54) MS(ESI): 446 (M + H^{+}).
Ácido 2-etil-4-{(1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil-oxi}-but-2-enoico
62
0,5 g del éster etílico del ácido 2-etil-4-{(1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-but-2-enoico se disuelven en 5 ml de metanol y se mezclan con 2,5 ml de lejía de sosa 1 N. Después de agitar durante 12 h a la temperatura ambiente, se acidifica con 3 ml de ácido clorhídrico 1 N y el precipitado resultante se recoge en acetato de etilo. El disolvente se separa en vacío y se obtiene el residuo de la saponificación del ácido 2-etil-4-{(1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-but-2-enoico en forma de 0,45 g de un sólido blanco. C_{23}H_{28}FNO_{5} (417,48) MS(ESI): 418 (M + H^{+}).
Ácido 2-etil-4-{(1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-butanoico
63
0,3 g del ácido 2-etil-4-{(1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-but-2-enoico se disuelven en una mezcla de disolventes a base de 2 ml de acetato de etilo y 1 ml de metanol y se mezclan con 0,05 g de paladio (al 10% sobre carbono). A continuación, se hidrogena durante 3 h a una presión de hidrógeno de 1 bar. Después de la filtración de paladio, la mezcla de disolventes se separa en vacío y el residuo se recristaliza en acetonitrilo. Se obtienen 0,25 g del ácido 2-etil-4-{(1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-butanoico en forma de un sólido blanco. C_{23}H_{30}FNO_{5} (419,49), MS(ESI): 420 (M + H^{+}).
Ejemplo 2
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 1, a partir de 2-((1R,3S)-[3-(2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-acetaldehído y éster etílico del ácido 2-(dietoxi-fosforil)-pentanoico, se obtiene ácido 2-propil-4-[3-(2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-butanoico.
64
Ejemplo 3
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 1, a partir de 2-((1R,3S)-[3-(2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-acetaldehído y éster etílico del ácido 2-(dietoxifosforil)-acético, se obtiene ácido 4-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-butanoico.
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Ejemplo 4
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 1, a partir de 2-((1R,3S)-[3-(2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-cidohexiloxi]-acetaldehído y éster etílico del ácido 2-(dietoxifosforil)-propiónico, se obtiene ácido 4-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-metil-butanoico.
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Ejemplo 5 Éster etílico del ácido ((1R,3S)-2-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-acrílico 
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67 
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A una solución de 754 mg de 3-((1R,3S)-cis-5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanol en 10 ml de dimetilformamida/5 ml de tetrahidrofurano se añaden, a la temperatura ambiente, 200 mg de suspensión al 60 por ciento de hidruro de sodio y se agitan durante 20 min a la temperatura ambiente. A continuaicón, se añade, a 0ºC, 1 g de éster etílico del ácido 2-bromometil-acrílico y se agita durante 2 h a esta temperatura. Se añaden 100 ml de acetato de etilo y 150 ml de solución sat. de NaCl. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, el disolvente se separa en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo = 2:1). Se obtienen 1,18 g de éster etílico del ácido ((1R,3S)-2-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-acrílico en forma de un aceite incoloro. C_{24}H_{31}NO_{5} (413.52), MS (ESI): 414 (M + H^{+}).
Éster etílico del ácido (1R,3S)-1-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-ciclopropancarboxílico 
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68 
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A una suspensión de 55 mg de yoduro de trimetilsulfonio en 2 ml de DMSO se añaden, a la temperatura ambiente, 12 mg de suspensión al 60 por ciento de hidruro de sodio y se agitan a la temperatura ambiente. A continuación, se añaden, a 10ºC, 100 mg de éster etílico del ácido ((1R,3S)-2-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-acrílico, disueltos en 2 ml de DMSO, y se agitan durante 90 min a la temperatura ambiente. Se vierte sobre agua helada y se extrae con metil-terc.-butiléter. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, el disolvente se separa en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de resolución instantánea en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo = 2:1). Se obtiene éster etílico del ácido (1R,3S)-1-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi-metil]-ciclopropano-carboxílico en forma de un aceite incoloro. C_{25}H_{33}NO_{5} (427.55), MS (ESI): 428 (M + H^{+}).
Ácido ((1R,3S)-1-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-ciclopropanocarboxílico 
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69 
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56 mg de éster etílico del ácido (1R,3S)-1-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-ciclopropanocarboxílico se disuelven en 3 ml de metanol y se mezclan con 0,5 ml de NaOH 5 N y se agitan a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se separa en vacío, se acidifica con ácido trifluoroacético y el resiudo se pourifica mediante RP-HPLC. Se obtiene ácido (1R,3S)-1-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil-oximetil]-ciclopropanocarboxílico en forma de un aceite incoloro. C_{23}H_{29}NO_{5} (399.49), MS (ESI): 400 (M + H^{+}).
Ejemplo 6 Éster etílico de ácido 2R/S-((1R',3S')-2-[(metil-fenetil-amino)-metil]-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propiónico 
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70 
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50 mg de éster etílico del ácido ((1R,3S)-2-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-acrílico se disuelven en 5 ml de etanol, se mezclan con 95 mg de N-metilhomobencilamina y se agitan durante 18 h a la temperatura ambiente. El disolvente se separa en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo = 1:1 + NEt_{3} al 3%). Se obtiene éster etílico del ácido 2R/S-((1R',3S')2-[(metil-fenetil-amino)-metil]-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-il-metoxi)-ciclohexiloxi]-propiónico en forma de un aceite incoloro. C_{33}H_{44}N_{2}O_{5} (548.73), MS (ESI): 549 (M + H^{+}).
Ácido ((1R',3S')-2R/S-[(metil-fenetil-amino)-metil]-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propiónico
71
65 mg de éster etílico del ácido 2R/S-((1R',3S')-2-[(metil-fenetil-amino)-metil]-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-il-metoxi)-ciclohexiloxi]-propiónico se disuelven en 3 ml de tetrahidrofurano/metanol 3:1 y se mezclan con 0,6 ml de LiOH 1 N y se agitan durante 6 h a la temperatura ambiente. El disolvente se separa en vacío, se acidifica con ácido trifluoroacético y el residuo se purifica mediante RP-HPLC. Se obtiene ácido 2R/S-((1R',3S')-[(metil-fenetil-amino)-metil]-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propiónico en forma de un aceite incoloro. C_{31}H_{40}N_{2}O_{5} (520.67), MS (ESI): 521 (M + H^{+}).
Ejemplo 7
72
Ácido (1R',3S')-2R/S-[(bencil-metil-amino)-metil]-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propiónico
A partir de éster etílico del ácido ((1R,3S)-2-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-acrílico y N-metilbencilamina se obtiene, adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 100, ácido (1R',3S')-2R/S-[(bencil-metil-amino)-metil]-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propiónico con el peso molecular de 506,65 (C_{30}H_{38}N_{2}O_{5}), MS(ESI): 507.20 (M + H^{+}).
Ejemplo 8 Ácido ((1R',3S')-2R/S-metoximetil-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propiónico
73
56 mg de éster etílico del ácido ((1R,3S)-2-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-acrílico se disuelven en 3 ml de metanol y se mezclan con 49 mg de cianuro de sodio, así como 0,25 ml de NaOH 2 N y se agitan durante 18 h a la temperatura ambiente. El disolvente se separa en vacío, se acidifica con ácido trifluoroacético y el residuo se purifica mediante RP-HPLC. Se obtiene ácido ((1R',3S')-2R/S-metoximetil-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propiónico en forma de un aceite incoloro. C_{23}H_{31}NO_{6} (417,51), MS (ESI): 418,15 (M + H^{+}).
Ejemplo 9 Éster etílico del ácido Z-((1R',3S')-3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-acrílico
74
220 mg de cloruro de tetrabutilamonio y 332 mg de carbonato de potasio se suspenden en 4 ml de dimetilformamida y se agitan internamente durante 20 min. Se añaden 400 mg del éster etílico del ácido ((1R,3S)-2-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-acrílico, 25 mg de trifenilfosfano y 212 mg de 4-fluoro-metilyodobenceno, se desgasifica, se ventila con argón y se añaden 10 mg de acetato de paladio y 0,2 mol de agua. Se calienta durante 4 h hasta 60ºC. Después del enfriamiento, se añaden 20 ml de acetato de etilo y 50 ml de solución sat. de NaCl. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, el disolvente se separa en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo = 4:1). Se obtiene éster etílico del ácido Z-((1R',3S')-3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil-oxi-metil]-acrílico en forma de un aceite incoloro. C_{31}H_{38}FNO_{5} (523,65), MS (ESI): 524 (M + H^{+}).
Éster etílico del ácido 2R/S-(4-fluoro-3-metil-bencil)-(1R',3S')-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propiónico
75
80 mg de éster etílico del ácido Z-((1R',3S')-3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-acrílico se disuelven en 15 ml de acetato de etilo y, después de la adición de 30 mg de Pd al 10%/C, se agitan bajo 1 bar de H_{2} durante 24 h. Se filtra del catalizador y el disolvente se evapora. Se obtiene éster etílico del ácido 2R/S-(4-fluoro-3-metil-bencil)-(1R',3S')-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil-oxi]-propiónico en forma de un aceite incoloro. C_{31}H_{38}FNO_{5} (521,63), MS (ESI): 522 (M + H^{+}).
(2R/S)-(4-Fluoro-3-metil-bencil)-(1R',3S')-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propiónico 
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76 
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70 mg de éster etílico del ácido 2R/S-(4-fluoro-3-metil-bencil)-(1R',3S')-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propiónico se disuelven en 3 ml de tetrahidrofurano/metanol 3:1 y se mezclan con 0,1 ml de LiOH 1 N y se agitan durante 18 h a la temperatura ambiente. El disolvente se separa en vacío, se acidifica con ácido trifluoroacético y el residuo se purifica mediante RP-HPLC. Se obtiene ácido 2R/S-(4-fluoro-3-metil-bencil)-(1R',3S')-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclo-hexiloxi]-propiónico en forma de un aceite incoloro. C_{29}H_{34}FNO_{5} (495,60), MS (ESI): 496,20 (M + H^{+}).
Ejemplo 10 rac-3-(cis-5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanol 
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77 
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21,7 g de 1,3-ciclohexanodiol se disuelven con 30,3 g de óxido de dibutilestaño en 450 ml de tolueno y se calientan hasta ebullición a reflujo en el separador de agua. El volumen de reacción se reduce a la mitad durante la duración de la reacción. Después de 3 h, la mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se mezcla con 300 ml de dimetiformamida, 29 g de 4-yodometil-5-metil-2-m-tolil-oxazol y 23,5 g de fluoruro de cesio. Se continúa agitando durante 18 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye mediante la adición de acetato de etilo y se lava con solución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, el disolvente se separa en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo = 10:1 -> 1:4). Se obtienen 58 g de rac-3-(cis-5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanol en forma de un sólido el residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice amarillento, el cual se recristaliza en n-heptanolacetato de etilo. C18H23NO3 (301,39), MS (ESI): 302 (M + H^{+}).
3-((1R,3S)-cis-5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanol 4
78
25 g de rac-3-(cis-5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanol se disuelven en 320 ml de acetato de vinilo y se mezclan con 1,3 g de quirazima L-2 Lyo (Boehringer Mannheim). Después de agitar durante aprox. Tres horas a la temperatura ambiente (control por LC-MS a una conversión del 40-45%) la enzima se separa mediante filtración, se continúa lavando con acetato de etilo y el disolvente se separa en vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo = 3:1). Se obtienen 8 g del acetato en forma de un aceite incoloro. C20H25NO4 (343.43), MS (ESI): 344 (M + H^{+}). El acetato se recoge en 170 ml de metanol y, tras la adición de 27 ml de NaOH 2 N, se agita durante una hora a la temperatura ambiente. La mayor parte del disolvente se separa en vacío. Después de la adición de en cada caso 150 ml de agua y acetato de etilo, la fase orgánica se lava con solución de NaOH. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separa en vacío. Se obtienen 6,7 g de 3-((1R,3S)-cis-5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanol en forma de un sólido amarillento. C18H23NO3 (301,39), MS (ESI): 302 (M + H^{+}).
4-((1R,3S)-3-aliloxi-ciclohexiloximetil)-5-metil-2-m-tolil-oxazol 5
79 
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A una solución de 2,2 g de 3-((1R,3S)-cis-5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanol en 30 ml de dimetilformamida se añaden, a la temperatura ambiente, 470 mg de suspensión al 60 por ciento de hidruro de sodio y se agita durante 20 min a la temperatura ambiente. A continuación, se añaden 1,36 ml de bromuro de alilo y se agita a 40ºC hasta la conversión completa, eventualmente se añade hidruro de sodio y bromuro de alilo adicionales. En el caso de la conversión completa (control por LC-MS) se añaden 100 ml de acetato de etilo y 150 ml de solución sat. de NaCl. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, los disolventes se separan en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo = 3:1). Se obtienen 2,3 g de 4-((1R,3S)-3-aliloxi-ciclohexiloximetil)-5-metil-2-m-tolil-oxazol 5 en forma de un aceite incoloro. C21H27NO3 (341,45), MS (ESI): 342 (M + H^{+}).
(1R',3S')-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propano-1,2-diol 
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80
A 2,8 g de 4-((1R,3S)-3-aliloxi-cidohexiloximetil)-5-metil-2-m-tolil-oxazol en 9 ml de acetona/agua 10:1 se añadieron, a 0ºC, 225 mg de DABCO, 1,4 g de N-metilmorfolin-N-óxido anhidro y 350 \mul de tetróxido de osmio al 2,5% en terc.-butanol. Después de agitar durante 24 h a la temperatura ambiente, se añadieron 2,4 g de metabisulfito de sodio y, al cabo de 10 min, se diluyó con 25 ml de CH2Cl2. Se filtró y el disolvente se separó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo = 1:3). Se obtuvieron 2,5 g de 2R-(1R',3S')-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propan-1,2-diol en froma de un aceite incoloro. C_{21}H_{29}NO_{5} (375,47), MS (ESI): 376 (M + H^{+}).
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2S-(1S',3R')-1-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propan-2-ol
81
A 2,5 g de 2R-(1R',3S')-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propano-1,2-diol en 30 ml de diclorometano se añadieron, a 0ºC, 500 mg de imidazol, 1,02 g de cloruro de terc.-butildimetilsililo y 50 mg de yoduro de tetrabutilamonio. Se dejó que llegara a la temperatura ambiente durante 18 h y la mezcla se vertió sobre hielo. Se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el disolvente se separa en vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo = 2:1 \rightarrow 1:2). Se obtiene 2S-(1S',3R')-1-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propan-2-ol en forma de un aceite incoloro. C_{27}H_{43}NO_{5}Si (489,73), MS (ESI): 490 (M + H^{+}).
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2S'-(1S,3R)4-{3-[3-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-2-prop-2-iniloxi-propoxi]-ciclohexiloximetil}-5-metil-2-m-tolil- oxazol 
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82
A 245 mg de 2S-(1S',3R')-1-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propan-2-ol en 3 ml de dimetilformamida se añaden 25 mg de suspensión de hidruro de sodio al 60 por ciento y se agita durante 20 min a la temperatura ambiente. A continuación, se añaden 200 mg de bromuro de propargilo y se agita a la temperatura ambiente hasta la conversión completa. Se recoge en solución sat. de NaCl/acetato de etilo, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el disolvente se separa en vacío. Se obtiene 2S'-(1S,3R)-4-{3-[3-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-2-prop-2-iniloxi-propoxi]-ciclohexiloximetil}-5-metil-2-m-tolil-oxazol en forma de un aceite incoloro. C_{30}H_{45}NO_{5}Si (527,78), MS (ESI): 528 (M + H^{+}).
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(1R',3S')-2R-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-prop-2-iniloxi-propan-1-ol 
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83
A 200 mg de 2S'-(1S,3R)4-{3-[3-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-2-prop-2-iniloxi-propoxi]-ciclohexiloximetil}-5-metil-2-m-tolil-oxazol en 2 ml de tetrahidrofurano se añaden 2 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano y se agita durnate 2 h a la temperatura ambiente. Se recoge en solución sat. de NaCl/acetato de etilo y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el disolvente se separa en vacío. Se obtiene (1R',3S')-2R-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-prop-2-iniloxi-propan-1-ol en forma de un aceite incoloro. C_{24}H_{31}NO_{5} (413,53), MS (ESI): 414 (M + H^{+}).
2R-(1R',3S')-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-propoxi-propan-1-ol
84
Al producto bruto (1R',3S')-2R-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-prop-2-iniloxi-propan-1-o, disuelto en 20 ml de metanol, se añaden 50 mg Pd al 10%/C y se agita bajo 1 bar de hidrógeno durante 3 h. Se filtra del catalizador y el disolvente se separa en vacío. Se obtiene 2R-(1R',3S')-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-propoxi-propan-1-ol en forma de un aceite incoloro. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo = 1:1). C_{24}H_{35}NO_{5} (417,55), MS (ESI): 418 (M + H^{+}).
Ácido 2R-(1R',3S')-2-(2-propoxi)-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propiónico
85
90 mg de 2R-(1R',3S')-2-propoxi-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propan-1-ol se mezclan en 1,5 ml de diclorometano con 180 mg de periodinano de Dess-Martin y se agitan durante 2 h a la temperatura ambiente. A continuación se añaden 41 mg de Na_{2}S_{2}O_{3} en 3 ml de solución de NaHCO_{3} al 5% y se agita durante 10 min a la temperatura ambiente. La fase orgánica se separa, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. El residuo se recoge en 2 ml de acetonitrilo y se mezcla con 1,5 ml de solución de NaH_{2}PO_{4} 0,65 M y 48 \mul de solución de H_{2}O_{2} al 35%. A 0ºC se añaden gota a gota 30 mg de NaClO_{2} en 2 ml de agua 0,65 M a lo largo de 1 h. La mezcla se agita a esta temperatura durante 3 h. Después se añaden solución de Na_{2}SO_{3}, HCl al 10% y 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, las fases se separan, la fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. La purificación del residuo por HPLC proporciona 1,2 mg de ácido 2R-(1R',3S')-2-(2-metilpropoxi)-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propiónico.
Ejemplo 11 Ácido 2R-(1R',3S')-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometil-benciloxi)-propanoico
86
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 10 se obtiene, a partir de 2S-(1R',3S')-1-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propan-2-ol y bromuro de 4-trifluorometilbencilo, ácido 2R-(1R',3S')-3-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometil-benciloxi)-propiónico.
Ejemplo 12 Ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-metoxipropiónico 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 10 se obtiene, a partir de 1-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propan-2-ol y yoduro de metilo, ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-metoxipropiónico.
Ejemplo 13 Ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometil-benciloxi)-propanoico 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 10 se obtiene, a partir de 1-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propan-2-ol y bromuro de 4-trifluorometilbencilo, ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometil-benciloxi)-propanoico.
Ejemplo 14 Ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(3-trifluorometil-benciloxi)-propanoico 
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89 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 10 se obtiene, a partir de 1-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propan-2-ol y bromuro de 3-trifluorometilbencilo, ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(3-trifluorometil-benciloxi)-propanoico.
Ejemplo 15 Ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(3-metoxi-benciloxi)-propanoico 
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90 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 10 se obtiene, a partir de 1-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propan-2-ol y bromuro de 3-metoxibencilo, ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetioxi)-ciclohexiloxi]-2-(3-metoxi-benciloxi)-propanoico.
Ejemplo 16 Ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(2,5-dimetilbenciloxi)-propanoico 
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91 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 10 se obtiene, a partir de 1-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propan-2-ol y bromuro de 2,5-dimetilbencilo, ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(2,5-dimetilbenciloxi)-propanoico.
Ejemplo 17 Ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-metilbenciloxi)-propanoico 
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92 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 10 se obtiene, a partir de 1-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propan-2-ol y bromuro de 4-metilbencilo, ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-metilbenciloxi)-propanoico.
Ejemplo 18 Ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-terc.-butilbenciloxi)-propanoico 
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93 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 10 se obtiene, a partir de 1-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propan-2-ol y bromuro de 4-terc.-butilbencilo, ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-terc.-butilbenciloxi)-propanoico.
Ejemplo 19 Ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(2-trifluorometil-benciloxi)-propanoico 
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94 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 10 se obtiene, a partir de 1-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propan-2-ol y bromuro de 2-trifluorometilbencilo, ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(2-trifluorometil-benciloxi)-propanoico.
Ejemplo 20 Ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(2-clorotien-5-ilmetoxi)-propiónico 
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95 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 10 se obtiene, a partir de 1-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propan-2-ol y cloruro de 2-clorotien-5-ilmetilo, ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(2-clorotien-5-ilmetoxi)-propiónico.
Ejemplo 21 Ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(2-butinoxi)-propiónico 
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96 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 10 se obtiene, a partir de 1-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propan-2-ol y bromuro de 2-butinilo, ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(2-butinoxi)-propiónico.
Ejemplo 22 Ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(2-propinoxi)-propiónico 
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97 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 10 se obtiene, a partir de 1-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propan-2-ol y bromuro de 2-propinilo, ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(2-propinoxi)-propiónico.
Ejemplo 23 Ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(2-pentinoxi)-propiónico 
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98 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 10 se obtiene, a partir de 1-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propan-2-ol y bromuro de 2-pentinilo, ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(2-pentinoxi)-propiónico.
Ejemplo 24 Ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(2-propenoxi)-propiónico 
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99 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 10 se obtiene, a partir de 1-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propan-2-ol y bromuro de alilo, ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(2-propenoxi)-propiónico.
Ejemplo 25 Ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(3-fenil-2-propenoxi)-propiónico 
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100 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 10 se obtiene, a partir de 1-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propan-2-ol y bromuro de 3-fenil-2-propenilo, ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(3-fenil-2-propenoxi)-propiónico.
Ejemplo 26 Ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(2-metil-2-propenoxi)-propiónico 
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101 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 10 se obtiene, a partir de 1-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propan-2-ol y bromuro de isobutenilo, ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(2-metil-2-propenoxi)-propiónico.
Ejemplo 27 Ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-benciloxipropiónico
102
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 10 se obtiene, a partir de 1-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propan-2-ol y bromuro de bencilo, ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-benciloxipropiónico.
Ejemplo 28 Bencil-[(1S,3R)-3-ailoxiciclohex-1-il]-éter
103
12 g de hidruro de sodio (al 55-65%) se disponen, bajo una atmósfera de argón, en 200 ml de DMF abs. y se agitan durante 10 min a TA. Se añaden gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 54 g de bencil-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohex-1-il]-éter en 70 ml de DMF. La mezcla se agita durante 90 min a TA. Se añaden lentamente, gota a gota y bajo enfriamiento con hielo, 50 g de bromuro de alilo. Después de completada la adición, se agita durante 1 h a 45ºC. Conforme a DC la reacción se ha completado. La solución de reacción se enfría bruscamente con 15 ml de iPrOH, se diluye con agua y solución sat. de NaCl y se extrae con MTBE. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y solución de NaCl, se secan sobre MgSO4 y se concentran. Se obtienen 60 g de bencil-[(1S,3R)-3-aliloxiciclohex-1-il]-éter en forma de un aceite amarillo pálido. C16H22O2 (246,35), MS (ESI): 247 (M + H^{+}).
Éster [(1S,3R)-3-aliloxiciclohex-1-ílico] de ácido benzoico
104
Análogamente a bencil-[(1S,3R)-3-aliloxiciclohex-1-il]-éter se obtiene, a partir de éster [(1S,3R)-3-hidroxiciclohex-1-ílico] de ácido benzoicdo y bromuro de alilo, éster [(1S,3R)-3-aliloxiciclohex-1-ílico] de ácido benzoico. C16H20O3 (260,37), MS (ESI): 261 (M + H^{+}).
Alil-[(1R,3S)-3-tritiloximetilciclohex-1-il]-éter
105
Análogamente a bencil-[(1S,3R)-3-aliloxiciclohex-1-il]-éter se obtiene, a partir de (1R,3S)-3-tritiloximetilciclohexanol y bromuro de alilo, alil-[(1R,3S)-3-tritiloximetilciclohex-1-il]-éter.
(2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-propan-1,2-diol
106
A 60 g de bencil-[(1S,3R)-3-aliloxiciclohex-1-il]-éter en 200 ml de acetona/agua (10:1) se añaden, a 0ºC, consecutivamente, 6,8 g de DABCO, 42,8 g de NMO y 8,0 ml de solución de tetróxido de osmio (al 2,5% en terc.-butanol). La solución se agita durante una noche a TA. Al cabo de 24 h se continúan dosificando 5 ml de solución de tetróxido de osmio, y la solución se continúa agitando durante una noche a TA. Después se ha completado la reacción. Se añaden sulfito de sodio y agua, y la mezcla se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y se concentra, obteniéndose 65 g de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-opropan-1,2-diol en forma de un aceite pardo. C16H24O4 (280,37), MS (ESI): 281 (M + H^{+}).
(2R/2S)-3-[(1R,3S)-1-benzoiloxiciclohex-3-iloxi]-propan-1,2-diol
107
Análogamente a (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-propan-1,2-diol, a partir de éster [(1S,3R)-3-hidroxiciclohex-1-ílico] de ácido benzoico, NMO, DABCO y tetróxido de osmio, se obtiene (2R/2S)-3-[(1R,3S)-1-benzoiloxiciclohex-3-iloxi]-propan-1,2-diol. C16H22O5 (294,35), MS (ESI): 295 (M + H^{+}).
(2R/2S)-3-[(1R,3S)-3-tritiloximetilciclohexiloxi]-propan-1,2-diol
108
Análogamente a (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-propan-1,2-diol, a partir de alil-[(1R,3S)-3-tritiloximetilciclohex-1-il]-éter, NMO, DABCO y tetróxido de osmio, se obtiene ((2R/2S)-3-[(1R,3S)-3-tritiloximetilciclohexiloxi]-propan-1,2-diol.
(2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-hidroxipropil-terc.-butildifenilsililéter
109
20 g de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-propan-1,2-diol se disuelven en 100 ml de DMF y se mezclan con 12 g de imidazol y, a continuación, con 20,6 g de TBDPSCI y se agitan a TA. Después de 3 h se ha completado la reacción. La dilución de la solución con agua/solución sat. de NaCl, la extracción con MTBE y el secado de la fase orgánica sobre MgSO4 y la concentración proporcionan 35 g de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-hidroxipropil-terc.-butildifenilsililéter en forma de un aceite amarillo. C32H42O4Si (518,78), MS (ESI): 519 (M + H^{+}).
(2R/2S)-3-[(1R,3S)-1-benzoiloxiciclohex-1-iloxi]-2-hidroxipropil-terc.-butildimetilsililéter
110
Análogamente a (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benzoiloxiciclohex-1-iloxi]-2-hidroxipropil-terc.-butildifenilsililéter, a partir de (2R/2S)-3-[(1R,3S)-1-benzoiloxiciclohex-3-iloxi]-propan-1,2-diol, imidazol y TBDMSCI se obtiene (2R/2S)-3-[(1S,3R)-1-benzoiloxiciclohex-1-iloxi]-2-hidroxipropil-terc.-butildimetilsililéter. C22H3605Si (408.62), MS (ESI): 409 (M + H^{+}).
(2R/2S)-3-[(1R,3S)-3-tritiloximetilciclohexiloxi]-2-hidroxipropil-terc.-butildifenilsililéter
111
Análogamente a (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-hidroxipropil-terc.-butildifenilsililéter, a partir de (2R/2S)-3-[(1R,3S)-3-tritiloximetilciclohexyiloxi]-propan-1,2-diol, imidazol y TBDPSCI, se obtiene (2R/2S)-3-[(1R,
3S)-3-tritiloximetilciclohexiloxi]-2-hidroxipropil-terc.-butildifenilsililéter.
(2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter
112
10 g de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-hidroxipropil-terc.-butildifenilsililéter se disuelven con 8,5 g de yodometano en 100 ml de THF. A TA se añaden 3,3 g de KOtBu y la suspensión se agita durante 1 h a TA. A continuación, se añaden solución sat. de NH4Cl y agua, y la solución se extrae con MTBE. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4 y se concentran. El residuo se cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 5:1 -> 1:1), obteniéndose 7,2 g de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter en forma de un aceite amarillo pálido.
(2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-etoxipropil-terc.-butildifenilsililéter
113
Análogamente a (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-hidroxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yodoetano, se obtiene (2R/
2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-etoxipropil-terc.-butildifenilsililéter.
(2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-aliloxipropil-terc.-butildifenilsililéter 
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114 
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Análogamente a (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-hidroxipropil-terc.-butildifenilsililéter y bromuro de alilo se obtiene (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-aliloxipropil-terc.-butildifenilsililéter.
(2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-(2-metil-2-propeniloxi)-propil-terc.-butildifenilsililéter 
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115 
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Análogamente a (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-hidroxipropil-terc.-butildifenilsililéter y bromuro de isobutenilo, se obtiene (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-(2-metil-2-propeniloxi)-propil-terc.-butildifenilsilil-éter.
(2R/2S)-3-[(1R,3S)-3-benzoiloxiciclohex-1-iloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propil-terc.-butildimetilsililéter 
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Análogamente a (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benzoiloxiciclohex-1-iloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-terc.-butildime-
tilsililéter, a partir de (2R/2S)-3-[(1R,3S)-1-benzoiloxiciclohex-3-iloxi]-2-hidroxipropil-terc.-butildifenilsililéter y bromuro de 4-trifluroometilbencilo, se obtiene (2R/2S)-3-[(1R,3S)-3-benzoiloxiciclohex-1-iloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propil-terc.-butildimetilsililéter.
(2R/2S)-3-[(1R,3S)-3-tritiloximetilciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propil-terc.-butildifenilsililéter 
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Análogamente a (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter, a partir de (2R/2S)-3-[(1R,3S)-3-tritiloximetilciclohexiloxi]-2-hidroxipropil-terc.-butildifenilsililéter y bromuro de 4-trifluorometilbencilo, se obtiene (2R/2S)-3-[(1R,3S)-3-tritiloximetilciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propil-terc.-butildifenilsililéter.
(2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter 
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7,2 g de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter se disuelven en 40 ml de metanol, se mezclan con 4 g de Pd/C (al 10%) y se hidrogenan a TA y una sobrepresión de 5 bar durante 15 h. El catalizador se separa por filtración, el residuo se lava con diclorometano, y el filtrado se concentra, obteniéndose 6,0 g de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter en forma de un aceite incoloro. C26H38O4Si (442,68), MS (ESI): 443 (M + H^{+}).
(2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-etoxipropil-terc.-butildifenilsililéter 
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119 
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Análogamente a (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenil-
sililéter, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-etoxipropil-terc.-butildifenilsililéter, se obtiene (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-etoxipropil-terc.-butildifenilsililéter. C27H40O4Si (456,70), MS (ESI): 457 (M + H^{+}).
(2R/2S)-3-[(1R,3S)-3-hidroximetilciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propil-terc.-butildifenilsililéter 
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120 
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3,5 g de (2R/2S)-3-[(1R,3S)-3-tritiloximetilciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propil-terc.-butildifenil-
sililéter se disuelvven en 100 ml de MTBE, se mezclan con 58 g de ácido fórmico y se agitan a TA. La solución se concentra y el residuo se cromatografía en gel de sílice, obteniéndose 170 mg de (2R/2S)-3-[(1R,3S)-3-hidroximetilciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propil-terc.-butildifenilsililéter en forma de un aceite incoloro.
(2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-propoxipropil-terc.-butildifenilsilil-éter 
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121 
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Análogamente a (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-propoxipropil-terc.-butildifenilsililéter se obtiene (2R/2S)-3-[(1S,
3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-propoxipropil-terc.-butildifenilsililéter. C28H4204Si (470,73), MS (ESI): 471 (M + H^{+}).
(2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-isobutoxipropil-terc.-butildifenilsilil-éter 
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122 
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Análogamente a (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-isobutoxipropil-terc.-butildifenilsililéter se obtiene (2R/2S)-3-[(1S,
3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-isobutoxipropil-terc.-butildifenilsililéter. C29H4404Si (484,76), MS (ESI): 485 (M + H^{+}).
(2R/2S)-3-[(1R,3S)-1-hidroxiciclohex-1-iloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-terc.-butildimetilsililéter
123
4,6 g de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-1-benzoiloxiciclohex-3-iloxi]-2-(4-trifluorometoxibenciloxi)-terc.-butildimetilsililéter se disuelven en 20 ml de metanol, se mezclan con 2,2 g de K2CO3 y se agitan a TA durante 72 h. K2CO3 se separa por filtración, el residuo se lava con metanol y el filtrado se concentra, obteniéndose 0,85 g de (2R/2S)-3-[(1R,3S)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-terc.-butildimetilsililéter en forma de un aceite incoloro. C23H37F304Si (462,63), MS (ESI): 463 (M + H^{+}).
Ácido 2-metoxi-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propanoico
124
100 mg de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter se disuelven en 2 ml de THF y se mezclan sucesivamente con 83 mg de cloruro de 2-fenil-5-metiloxazol-4-ilmetilo y 51 mg de KOtBu. A TA se sacude la mezcla de reacción a lo largo de una noche. Se añaden 214 mg de TBAF y la suspensión se deja reposar durante una noche. Después de la adición de agua y MBTE, la fase orgánica se separa y se concentra. El residuo se recoge en acetona y se mezcla con 1 ml de reactivo de Jones 1,92 M. La solución de reacción se sacude durante una noche. La solución se diluye con 3 ml de agua y se vierte sobre un cartucho de extracción (tierra de diatomeas, para 20 ml de fases acuosas). A continuación, se eluye con acetato de etilo, la solución obtenida se concentra y se purifica mediante HPLC. Se obtiene 5 mg de ácido 2-metoxi-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propanoico en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 29 Ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico
125
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 30 Ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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126 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 31 Ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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127 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 32 Ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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128 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(4-metilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 33 Ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(2,6-dimetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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129 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(2,6-dimetilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(2,6-dimetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 34 Ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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130 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(2-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 35 Ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-naftil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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131 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(2-naftil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-naftil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 36 Ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(2,4-dimetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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132 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(2,4-dimetilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(2,4-dimetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 37 Ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-bifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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133 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(4-bifenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-bifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 38 Ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-etil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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134 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 39 Ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-etil-2-(4-metilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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135 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-etil-2-(4-metilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-etil-2-(4-metilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 40 Ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-etil-2-(2-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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136 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-etil-2-(2-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-etil-2-(2-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 41 Ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-etil-2-(2,6-dimetilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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137 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-metoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-etil-2-(2,6-metilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-metoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-etil-2-(2,6-dimetilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 42 Ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-propoxi-propiónico 
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138 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-propoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-propoxipropiónico.
Ejemplo 43 Ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-(3-tolil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-propoxipropiónico 
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139 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-propoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(3-tolil)-oxazol-ilmetilo se obtiene ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-(3-tolil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-propoxi-propiónico.
Ejemplo 44 Ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico 
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140 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-propoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 2-(3-trifluorometoxifenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico.
Ejemplo 45 Ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico 
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141 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-propoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtien ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico.
Ejemplo 46 Ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-propoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 2-(4-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico.
Ejemplo 47 Ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-metilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico 
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143 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-propoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 2-(4-metilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-metilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico.
Ejemplo 48 Ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico 
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144 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-propoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 2-(4-trifluorometoxifenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico.
Ejemplo 49 Ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico 
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145 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-propoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico.
Ejemplo 50 Ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(2-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico 
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146 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-propoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 2-(2-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(2-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico.
Ejemplo 51 Ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(2-naftilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico 
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147
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-propoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 2-(2-naftil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(2-naftilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico.
Ejemplo 52 Ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
148
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-propoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico.
Ejemplo 53 Ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-etil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico 
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149
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-propoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-etil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-etil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico.
Ejemplo 54 Ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-etil-2-(4-metilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico 
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150
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-propoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-etil-2-(4-metilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-etil-2-(4-metilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico.
Ejemplo 55 Ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-etil-2-(2-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico 
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151
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-propoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-etil-2-(2-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-etil-2-(2-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico.
Ejemplo 56 Ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-etil-2-(2,6-dimetilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico 
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152
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-propoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-etil-2-(2,6-dimetilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-etil-2-(2,6-dimetilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico.
Ejemplo 57 Ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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153
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-etoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 58 Ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-trifluorometoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-etoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(3-trifluorometoxifenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-trifluorometoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 59 Ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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155
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-etoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 60 Ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-trifluorometoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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156 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-etoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(4-trifluorometoxifenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-trifluorometoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 61 Ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-isopropilphenyl)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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157 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-etoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 62 Ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(2-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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158 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-etoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(2-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(2-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 63 Ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(2,4-dimetilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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159 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-etoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(2,4-dimetilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(2,4-dimetilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 64 Ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-bifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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160 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-etoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(4-bifenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-bifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 65 Ácido 2-etoxi-3-[(1R,3S)-3-(5-etil-2-(2-tolil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propiónico 
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161 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-etoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(4-metilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-etoxi-3-[(1R,3S)-3-(5-etil-2-(2-tolil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propiónico.
Ejemplo 66 Ácido 2-etoxi-3-[(1R,3S)-3-(5-etil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propiónico 
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162 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-etoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-etoxi-3-[(1R,3S)-3-(5-etil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propiónico.
Ejemplo 67 Ácido 2-etoxi-3-[(1R,3S)-3-(5-etil-2-(2-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propiónico 
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163 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-etoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(2-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-etoxi-3-[(1R,3S)-3-(5-etil-2-(2-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propiónico.
Ejemplo 68 Ácido 2-etoxi-3-[(1R,3S)-3-(5-etil-2-(2,4-dimetilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propiónico 
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164 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-etoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(2,4-dimetilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-etoxi-3-[(1R,3S)-3-(5-etil-2-(2,4-dimetilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-propiónico.
Ejemplo 69 Ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-etil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico 
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165 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-propoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-etil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-etil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico.
Ejemplo 70 Ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-feniloxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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166 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-etoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-feniloxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-feniloxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 71 Ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-metilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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167 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-etoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(3-metilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-metilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 72 Ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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168 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-etoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 73 Ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-metilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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169 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-etoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(4-metilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-metilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 74 Ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)3-[5-metil-2-(2-naftil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico 
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170 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benciloxiciclohexiloxi]-2-etoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(2-naftil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 2-etoxi-3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(2-naftil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-propiónico.
Ejemplo 75 Ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico
171
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-propoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-propoxi-propiónico.
Ejemplo 76 Ácido (R)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometil-benciloxi)-propiónico
172
Mediante separación de ácido 3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometil-benciloxi)-propanoico (Ejemplo 13), a través de HPLC quiral se obtien, junto a ácido (S)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometil-benciloxi)-propiónico puero en cuanto a los enantiómeros (Ejemplo 10) ácido (R)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometil-benciloxi)-propiónico.
Ejemplo 77 Ácido (R)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propiónico
173
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1R,3S)-1-hidroxiciclohex-1-iloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-terc.-butildimetilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido (R)-3-[(1R,3S)3-(5-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propiónico.
Ejemplo 78 Ácido (R)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-(4-trifluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilben- ciloxi)-propiónico
174
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1R,3S)-1-hidroxiciclohex-1-iloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-terc.-butildimetilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(3-trifluorometoxifenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido (R)-3-[(R,3S)-3-(5-metil-2-(4-trifluorometoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propiónico.
Ejemplo 79 Ácido (R)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)- propiónico
175
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1R,3S)-1-hidroxiciclohex-1-iloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-terc.-butildimetilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido (R)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometil-benciloxi)-propiónico.
Ejemplo 80 Ácido (R)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-(2-naftil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propiónico
176
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1R,3S)-1-hidroxiciclohex-1-iloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-terc.-butildimetilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(2-naftil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido (R)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-(2-naftil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propiónico.
Ejemplo 81 Ácido (R)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-(4-metilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-pro- piónico
177
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1R,3S)-1-hidroxiciclohex-1-iloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-terc.-butildimetilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(4-metilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido (R)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-(4-metilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propiónico.
Ejemplo 82 Ácido (R)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-(4-trifluorometoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propiónico
178
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1R,3S)-1-hidroxiciclohex-1-iloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-terc.-butildimetilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(4-trifluorometoxifenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido (R)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-(4-trifluorometoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propiónico.
Ejemplo 83 Ácido (R)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propiónico
179
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1R,3S)-1-hidroxiciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-terc.-butildimetilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido (R)3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propiónico.
Ejemplo 84 Ácido (R)3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propiónico
180
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1R,3S)-1-hidroxiciclohex-9-iloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-terc.-butildimetilsililéter y yoduro de 5-metil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido (R)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbencil-oxi)-propiónico.
Ejemplo 85 Ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-isobutoxi-propiónico
181
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-isobutoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-isobutoxi-propiónico.
Ejemplo 86 Ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-isobutoxipropiónico
182
Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-isobutoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-isobutoxipropiónico.
Ejemplo 87 Ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-metilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-isobutoxi-propiónico 
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183 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-isobutoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 2-(4-metilfenil)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-metilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-isobutoxi-propiónico.
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Ejemplo 88 Ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-isobutoxi-propiónico 
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184 
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Adaptado a las condiciones de reacción del Ejemplo 28, a partir de 2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexiloxi]-2-isobutoxipropil-terc.-butildifenilsililéter y yoduro de 2-(4-isopropilfeiyl)-oxazol-4-ilmetilo se obtiene ácido 3-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-2-isobutoxi-propiónico.
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Ejemplo 89 Ácido (2R/2S)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)- propiónico 
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185 
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333 mg de (2R/2S)3-[(1R,3S)-3-hidroximetilciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propil-terc.-butildifenil-
sililéter se disuelven en MTBE y se mezclan sucesivamente con 125 mg de terc.-butilato de potasio y con 347 mg de yoduro de 5-metil-2-(3-metilfenil)-oxazol-4-ilmetilo y se agitan a TA. Después de completarse la reacción, se agregan agua y MTBE, la fase orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se cromatografía en gel de sílice (Flash-Master, heptano/acetato de etilo 1:0 -> 1:1 -> 0:1). Las fracciones con contenido en producto se concentran, el residuo (420 mg) se disuelve en 10 ml de THF y se mezclan con 174 mg de TBAF. Después de agitar durante 72 h, se añaden agua y MTBE, y la fase orgánica se separa, se lava con solución de NaCl, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se disuelve en 2 ml de acetona, se mezclaron 0,5 ml de reactivo de Jones 1,9M y se agita durante una noche a TA. Tras la adición de agua y MTBE se separa la fase orgánica, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se purifica a través de HPLC, obteniéndose 200 mg de ácido (2R/2S)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propiónico. C30H34F3NO6 (561,6), MS (ESI): 562 (M + H+).
Ácido (S)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometil-benciloxi)-propiónico 
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186 
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Mediante separación de ácido (2R/2S)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propiónico, a través de HPLC quiral, se obtiene ácido (2S)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propiónico. C30H34F3NO6 (561,6), MS
(ESI): 562 (M + H+).
Ejemplo 90 Ácido (R)-3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometil-benciloxi)-pro- piónico 
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187 
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Mediante separación de ácido (2R/2S)-3-[(1R,3S)3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propiónico, a través de HPLC quiral, se obtiene ácido (2R)3-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexiloxi]-2-(4-trifluorometilbenciloxi)-propiónico. C30H34F3NO6 (561,6), MS (ESI): 562 (M + H+).
Ejemplo 91 Ácido 2-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico 
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188 
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Análogamente al Ejemplo 9, a partir de éster etílico del ácido ((1R,3S)-2-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-acrílico y 3-bromobenzotrifluoruro se obtiene ácido 2-[(1R,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico.
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Caracterización por espectroscopia de masas de los Ejemplos
189
190
191
192
193

Claims (15)

1. Compuestos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
194 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que significan:
\vocalinvisible
\textoinvisible
R1, R2, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), SCF_{3}, SF_{5}, OCF_{2}-CHF_{2}, arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C10), OH, NO_{2}; o
R1 y R2, junto con el anillo de fenilo, piridina, 1-H-pirrol, tiofeno o furano forman arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C11) bicíclico condensado, parcialmente o insaturado;
R3
H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), alquil (C1-C3)-cicloalquilo (C3-C8), fenilo, alquil (C1-C3)-fenilo, heteroarilo (C5-C6), alquil (C1-C3)-heteroarilo (C5-C6) o alquilo (C1-C3) que está total o parcialmente sustituido con F;
o
0 ó 1;
W
CH o N si o = 1;
W
O, S o NR9 si o = 0;
X
alcanodiilo (C1-C6), donde en el grupo alcanodiilo uno o más átomos de carbono pueden estar sustituidos por átomos de oxígeno;
Y_{1}
O;
Y_{2}
CR12R13, SO, SO_{2};
R4
H, F, alquilo (C1-C6);
R5
H, F, alquilo (C1-C6);
R6
H, alquilo (C1-C6) o F, en el caso de que n sea distinto de 0;
R7
H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C6), O-alquenilo (C2-C6), O-alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), fenilo, heteroarilo (C5-C11), O-cicloalquilo (C3-C8), O-fenilo, que pueden estar sustituidos con OH, NR10R11, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-cicloalquilo (C3-C8), O-fenilo, O-heteroarilo (C5-C11), y en donde cicloalquilo (C3-C8), fenilo, heteroarilo (C5-C11) pueden estar adicionalmente sustituidos con alquilo (C1-C6), eventualmente total o parcialmente sustituido con F, Cl, Br, I, OH, NR10R11, CO-alquilo (C1-C6), CO-arilo (C6-C10), CO-alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), CO-heteroarilo (C5-C11), C(O)-O-alquilo (C1-C6), C(O)-O-alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), C(O)-O-arilo (C6-C10), C(O)-O-heteroarilo (C5-C11), SO_{2}-alquilo (C1-C6), SO_{2}-alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), SO_{2}-alquil (C1-C6)-SO_{2}-alquilo (C1-C6), SO_{2}-arilo (C6-C10), SO_{2}-heteroarilo (C5-C11);
R6 y R7, junto con el átomo de C que lo portan, cicloalquilo (C3-C8);
R8
H, alquilo (C1-C6);
R9
H, alquilo (C1-C6), que eventualmente está sustituido con fenilo;
R10
H, alquilo (C1-C6), que eventualmente está sustituido con fenilo;
R11
H, alquilo (C1-C6), que eventualmente está sustituido con fenilo;
R12
H, alquilo (C1-C6);
R13
H, alquilo (C1-C6);
así como sus sales fisiológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que significan:
X
alcanodiilo (C1-C6), donde en el grupo alcanodiilo, el átomo de carbono C1 o C2 (con respecto al anillo de ciclohexanodiilo) está sustituido con un átomo de oxígeno,
así como sus sales fisiológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 2, en la que significan:
R1, R2, independientemente uno de otro, H, F, CF_{3}, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), fenilo, o
R1 y R2, junto con el anillo de fenilo, = naftilo;
R3
alquilo (C1-C6);
W
CH, si o = 1;
X
(CH_{2})O, CH_{2}-O-CH_{2};
Y_{1}
O;
Y_{2}
CH_{2};
N
0, 1;
R4
H;
R5
H;
R6
H;
R7
H, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), O-alquenilo (C2-C6), O-alquinilo (C2-C6), CH_{2}NR10R11, en donde alquilo, O-alquilo y alquenilo pueden estar sustituidos con fenilo o heteroarilo (C5-C6) que, de nuevo, puede estar sustituido con alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), CF_{3};
R6 y R7, junto con el átomo de C que lo portan, cicloalquilo (C3-C8);
R8
H;
R9
alquilo (C1-C6);
R10
alquilo (C1-C6), que está sustituido con fenilo;
así como sus sales fisiológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Medicamernto, que contiene uno o más compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Medicamento, que contiene uno o más compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más principios activos que tienen efectos favorecedores sobre los trastornos metabólicos o las enfermedades asociadas con ellos.
6. Medicamento, que contiene uno o más de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más antidiabéticos.
7. Medicamento, que contiene uno o más compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más moduladores de lípidos.
8. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de utilización de la glucosa.
9. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina.
10. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes mellitus y sus secuelas.
11. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de dislipidemias y sus secuelas.
12. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de estados asociados con el síndrome metabólico.
13. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos un principio activo adicional para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de la utilización de la glucosa.
14. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos principio activo adicional para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina.
15. Procedimiento para preparar un medicamento que contiene uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el principio activo se mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable y esta mezcla se lleva a una forma adecuada para su administración.
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