ES2326418T3 - Derivados de acido 3-metil-2-(3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonilamino)-butirico y compuestos relacionados en calidad de moduladores de ppar para el tratamiento de diabetes de tipo 2 y aterosclerosis. - Google Patents

Derivados de acido 3-metil-2-(3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonilamino)-butirico y compuestos relacionados en calidad de moduladores de ppar para el tratamiento de diabetes de tipo 2 y aterosclerosis. Download PDF

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ES2326418T3 ES04712494T ES04712494T ES2326418T3 ES 2326418 T3 ES2326418 T3 ES 2326418T3 ES 04712494 T ES04712494 T ES 04712494T ES 04712494 T ES04712494 T ES 04712494T ES 2326418 T3 ES2326418 T3 ES 2326418T3
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Christian Stapper
Dirk Gretzke
Eugen Falk
Jochen Goerlitzer
Stefanie Keil
Hans-Ludwig Schaefer
Heiner Glombik
Wolfgang Wendler
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Abstract

Compuestos de fórmula I ** ver fórmula** en la que significan: Anillo A ciclohexano-1,3-diilo; R1, R2 independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), SCF3, SF5, OCF2-CHF2, arilo(C6-C10), ariloxi(C6-C10), OH, NO2; o R1 y R2 junto con el anillo de fenilo, piridina, 1-H-pirrol, tiofeno o furano forman arilo(C6-C10), heteroarilo(C5-C11) bicíclico condensado, parcialmente o insaturado; R3 H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquil(C1-C3)cicloalquilo(C3-C8), fenilo, alquil(C1-C3)-fenilo, heteroarilo(C5-C6), alquil(C1-C3)-heteroarilo(C5-C6) o alquilo(C1-C3) que está total o parcialmente sustituido con F; o 0 ó 1; W CH o N si o = 1; w O, S o NR10 si o = 0; X alcanodiilo(C1-C6), donde en el grupo alcanodiilo uno o más átomos de carbono pueden estar sustituidos por átomos de oxígeno; n 0-2; R4 H, alquilo(C1-C6); R5 H, alquilo(C1-C6); R6 H, alquilo(C1-C6), F; R7 H, F, alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), fenilo, donde alquilo puede estar eventualmente sustituido con uno o más radicales de la serie hidroxi, fenilo, heteroarilo(C5- C11), alcoxi(C1-C6) y NR11R12, y fenilo puede estar eventualmente sustituido con uno o más radicales de la serie hidroxi, alcoxi(C1-C6), F y CF3; con la condición de que R7 no sea NR11R12 o alcoxi (C1-C6) si R6 = F; R7 y R9, junto con los átomos que los portan, pirrolidina o piperidina, si n= 0; R6 y R7, junto con el átomo de C al que están unidos, forman cicloalquilo(C3-C8); R8 H, alquilo(C1-C6); R9 H, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), alquil(C1-C4)- arilo(C1-C6), alquil(C1-C4)-heteroarilo(C5-C11), alquil(C1-C4)-O-alquilo(C1-C4), fenil-alquilo(C1-C4), heteroaril(C5-C6)-alquilo(C1-C4); R10 H, alquilo(C1-C6)-fenilo, alquilo(C1-C6); null R11 H, alquilo(C1-C6)-fenilo, alquilo(C1-C6); R12 H, alquilo(C1-C6)-fenilo, alquilo(C1-C6); así como sus sales fisiológicamente aceptables.

Description

Derivados de ácido 3-metil-2-(3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonilamino)-butírico y compuestos relacionados en calidad de moduladores de PPAR para el tratamiento de diabetes tipo 2 y aterosclerosis.
La invención se refiere a derivados de aminoácidos sustituidos, así como a sus sales fisiológicamente aceptables.
En el estado anterior de la técnica ya se han descrito compuestos de estructura similar para el tratamiento de hiperlipidemia y diabetes (documento WO2000/64876). Agonistas de PPAR que contienen un elemento central de fenilo son conocidos por el documento WO 02/100403.
Era un objeto de la invención proporcionar compuestos que permitieran una modulación terapéuticamente aprovechable del metabolismo de los lípidos y/o carbohidratos y fueran así adecuados para la prevención y/o el tratamiento de trastornos tales como la diabetes de tipo 2 y la aterosclerosis y sus numerosas secuelas.
Sorprendentemente, ahora se han encontrado cierta cantidad de compuestos que modulan la actividad de los receptores PPAR. Los compuestos son adecuados en particular para activar los receptores PPAR-alfa y PPAR-gamma, en donde la extensión de la activación relativa puede variar, dependiendo de los compuestos.
Así, la invención se refiere a compuestos de fórmula I
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\vskip1.000000\baselineskip
1 
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en la que significan:
\vocalinvisible
\textoinvisible
Anillo A ciclohexano-1,3-diilo;
R1, R2 independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), SCF_{3}, SF_{5}, OCF_{2}-CHF_{2}, arilo(C6-C10), ariloxi(C6-C10), OH, NO_{2}; o
R1 y R2 junto con el anillo de fenilo, piridina, 1-H-pirrol, tiofeno o furano forman arilo(C6-C10), heteroarilo(C5-C11) bicíclico condensado, parcialmente o insaturado;
R3
H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquil(C1-C3)cicloalquilo(C3-C8), fenilo, alquil(C1-C3)-fenilo, heteroarilo(C5-C6), alquil(C1-C3)-heteroarilo(C5-C6) o alquilo(C1-C3) que está total o parcialmente sustituido con F;
o
0 ó 1;
W
CH o N si o = 1;
W
O, S o NR10 si o = 0;
X
alcanodiilo(C1-C6), donde en el grupo alcanodiilo uno o más átomos de carbono pueden estar sustituidos por átomos de oxígeno;
n
0-2;
R4
H, alquilo(C1-C6);
R5
H, alquilo(C1-C6);
R6
H, alquilo(C1-C6), F;
\newpage
R7
H, F, alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), fenilo, donde alquilo puede estar eventualmente sustituido con uno o más radicales de la serie hidroxi, fenilo, heteroarilo(C5-C11), alcoxi(C1-C6) y NR11R12, y fenilo puede estar eventualmente sustituido con uno o más radicales de la serie hidroxi, alcoxi(C1-C6), F y CF_{3}; con la condición de que R7 no sea NR11R12 o alcoxi (C1-C6) si R6 = F;
R7 y R9, junto con los átomos que los portan, pirrolidina o piperidina, si n= 0;
R6 y R7, junto con el átomo de C al que están unidos, forman cicloalquilo(C3-C8);
R8
H, alquilo(C1-C6);
R9
H, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), alquil(C1-C4)- arilo(C1-C6), alquil(C1-C4)-heteroarilo(C5-C11), alquil(C1-C4)-O-alquilo(C1-C4), fenil-alquilo(C1-C4), heteroaril(C5-C6)-alquilo(C1-C4);
R10
H, alquilo(C1-C6)-fenilo, alquilo(C1-C6);
R11
H, alquilo(C1-C6)-fenilo, alquilo(C1-C6);
R12
H, alquilo(C1-C6)-fenilo, alquilo(C1-C6);
así como sus sales fisiológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se da preferencia a compuestos de fórmula I en la que:
Anillo A es ciclohexano-1,3-diilo;
X
es alcanodiilo(C1-C6), donde en el grupo alcanodiilo, el átomo de carbono C1 o C2 (que está unido al anillo A) puede estar sustituido por un átomo de oxígeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se da preferencia particular a compuestos de fórmula I en que uno o más radicales son como se definen más abajo:
Anillo A es ciclohexano-1,3-diilo; o
R1
es F, Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), fenilo; o
aquellos, en los que el sustituyente
R1
está en posición meta- o en posición para; o
R2
es hidrógeno; o
R1 y R2 junto con el anillo de fenilo = naftilo; o
R3
es H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C8), alquil(C1-C3)-cicloalquilo(C5-C6), fenilo, alquil(C1-C3)-fenilo; o
W
es CH si o = 1; o
X
es CH_{2}-O o CH_{2}-O-CH_{2}; o
n
es 0; o
R6
es H, alquilo(C1-C6); o
R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo(C3-C8) en particular ciclopentilo; o
R7
es alquilo(C1-C6), donde alquilo puede estar eventualmente sustituido con uno o más radicales de la serie hidroxi, fenilo, heteroarilo(C5-C11), alcoxi(C1-C6) y NR11 R12, donde
R11 y R12 son H, alquilo(C1-C6).
\newpage
Adicionalmente se da preferencia particular a compuestos de fórmula I en la que significan:
R7
alquilo(C1-C4), alquilo(C1-C4)-O-alquilo(C1-C4) o bencilo; de forma muy particularmente preferida
R7
alquilo(C1-C4) o bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente se da preferencia muy particular a compuestos de fórmula I
en la que significan:
Anillo A cis-ciclohexano-1,3-diilo;
R1
Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6),
R2
H, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), o
R1 y R2 junto con el anillo de fenilo = naftilo;
R3
CF_{3}, alquilo(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C6), fenilo;
W
CH si o = 1;
X
CH_{2}-O, CH_{2}-O-CH_{2};
n
0;
R6
H, alquilo(C1-C6);
R7
alquilo(C1-C6), en donde alquilo puede estar eventualmente sustituido con fenilo;
R7 y R9, junto con los átomos que los portan, pirrolidina, si n= 0;
R6 y R7 junto con el átomo de C que los porta, forman cicloalquilo(C3-C6);
R8
H;
R9
H; alquilo(C1-C6), bencilo;
así como sus sales fisiológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los radicales alquilo en los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 pueden ser tanto de cadena lineal como ramificados.
Por arilo se entiende un sistema anular mono- o bi-cíclico, carbocíclico y aromático, que contiene 6 a 10 átomos en el anillo o en los anillos.
Heteroarilo es un sistema anular aromático, mono- o bi-cíclico, de 4 a 11 miembros en los anillos, en el que al menos un átomo de carbono en el sistema anular es un heteroátomo de la serie N, O y S.
Los compuestos de fórmula I contienen al menos dos centros de asimetría y pueden comprender más de dos. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I pueden existir en forma de sus racematos, mezclas racémicas, enantiómeros puros, diastereómeros y mezclas de diastereómeros. La presente invención abarca todas estas formas isómeras de los compuestos de fórmula 1. Estas formas isómeras se pueden obtener por métodos conocidos incluso aunque no se describan específicamente en algunos casos.
Sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas, debido que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, así como de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico. Las sales de bases farmacéuticamente aceptables son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y de calcio), y sales de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina.
Sales con un anión farmacéuticamente inaceptable tal como, por ejemplo, trifluoroacetato, también están dentro del alcance de la invención, en este caso como intermedios útiles para la preparación purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.
Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden existir en diversas formas polimorfas, por ejemplo, en formas polimorfas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención y constituyen un aspecto adicional de la invención.
Todas las referencias a "compuesto(s) de fórmula 1" aquí en lo sucesivo se refieren a compuesto(s) de fórmula I como se ha descrito antes, y a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales que se describen aquí.
Uso
Esta invención se refiere además al uso de compuestos de fórmula I y sus composiciones farmacéuticas como ligandos del receptor PPAR. Los ligandos del receptor PPAR de acuerdo con la invención son adecuados como moduladores de actividad de los receptores PPAR.
Los receptores activados por proliferadores peroxisómicos (PPAR) son factores de transcripción que pueden ser activados por ligandos y pertenecen a la clase de receptores de hormonas nucleares. Hay tres isoformas de PPAR, PPARalfa, PPARgamma y PPARdelta, que son codificadas por diferentes genes (Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K, Cell Struct Funct. 1993 Oct; 18(5): 267-77). Existen dos variantes de PPARgamma, PPARgamma_{1} y gamma_{2}, que son el resultado del uso alternativo de promotores y de cortes y empalmes diferenciales en ARNm (Vidal-Puig et al. J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996). Los diferentes receptores PPAR tienen diferente distribución en los tejidos y modulan diferentes funciones fisiológicas. Los receptores PPRA desempeñan un papel fundamental en diversos aspectos de la regulación de un gran número de genes, los productos de cuyos genes están implicados de una manera crucial, ya sea directa o indirectamente, en el metabolismo de los lípidos y de los carbohidratos. Así, por ejemplo, los receptores PPARalfa desempeñan un papel importante en la regulación del catabolismo de los ácidos grados o del metabolismo de las lipoproteínas en el hígado, mientras que PPARgamma está implicado crucialmente, por ejemplo, en la regulación de la diferenciación de los adipocitos. Además, sin embargo, los receptores PPAR también están implicados en la regulación de otros muchos procesos fisiológicos, incluidos los que no están conectados directamente con el metabolismo de los carbohidratos o de los lípidos. La actividad de los diferentes receptores PPAR se pueden modular por diversos ácidos grasos, derivados de ácidos grasos así como compuestos sintéticos en diversas medidas.
Para profundizar en sus funciones, efecto fisiológico y patofisiología, véase: Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I adecuados para modular la actividad de los receptores PPAR, especialmente la actividad de PPARalfa y PPARgamma. Dependiendo del perfil de modulación, los compuestos de fórmula I son adecuados para el tratamiento, control y profilaxis de las indicaciones descritas aquí más adelante, y para otras diversas aplicaciones farmacéuticas relacionadas con ellas (véase, por ejemplo, Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409 - 435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63; Jean-Charles Fruchart, Bart Staels y Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Arteriosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52; 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli: Roles de PPARs en health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAYO 2000; 421-4; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart y Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254).
Compuestos de este tipo son particularmente adecuados para el tratamiento y/o la prevención de
1. - trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de utilización de la glucosa
-
trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina
2. Diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo 2, incluida la prevención de las secuelas asociadas con ella.
En relación con esto, son aspectos particulares:
-
hiperglucemia
-
mejoría en la resistencia a la insulina,
-
mejoría en la tolerancia a la glucosa,
-
protección de las células \beta pancreáticas,
-
prevención de enfermedades macro- y microvasculares,
3. Dislipidemias y sus secuelas como, por ejemplo, aterosclerosis, cardiopatía coronarias, enfermedades cerebrovasculares, etc., especialmente las que se caracterizan (pero sin limitarse a ellas) por uno o más de los siguientes factores:
-
altas concentraciones plasmáticas de triglicéridos, altas concentraciones plasmáticas postpandriales de triglicéridos,
-
bajas concentraciones de HDL-colesterol,
-
bajas concentraciones de Apolipoproteína A,
-
altas concentraciones de LDL-colesterol
-
pequeñas partículas de LDL-colesterol denso,
-
altas concentraciones de Apolipoproteína B
4. Otros estados diversos que pueden estar asociados con el síndrome metabólico, tales como:
-
obesidad (exceso de peso), incluida la obesidad central,
-
trombosis, estados hipercoagulables y protrombóticos (arteriales y venosos),
-
presión sanguínea elevada
-
insuficiencia cardiaca tal como, por ejemplo, los siguientes trastornos (pero sin limitarse a ellos), infarto de miocardio, cardiopatía hipertensiva o cardiomiopatía
5. Otras enfermedades o estados en los que pueden estar implicadas, por ejemplo, las reacciones inflamatorias o la diferenciación celular son:
-
aterosclerosis tal como, por ejemplo, (pero sin limitarse a ella, esclerosis coronaria, incluida la angina de pecho o el infarto de miocardio, accidente cerebrovascular
-
restenosis o reoclusión vascular
-
enfermedad inflamatoria intestinal crónica tal como, por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa
-
pancreatitis
-
otros estados inflamatorios
-
retinopatía
-
tumores de adipocitos
-
carcinomas lipomatosos tales como, por ejemplo, liposarcomas
-
tumores sólidos y neoplasmas tales como, por ejemplo (pero sin limitarse a ellos), carcinomas del tracto gastrointestinal, del hígado, del tracto biliar y del páncreas, tumores endocrinos, carcinomas de los pulmones, de los riñones y del tracto urinario, del tracto genital, carcinomas de próstata, etc.
-
trastornos mieloproliferativos agudos y crónicos y linfomas
-
angiogénesis
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trastornos neurodegenerativos
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enfermedad de Alzheimer
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esclerosis múltiple
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enfermedad de Parkinson
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dermatosis eritematoescamosas tales como, por ejemplo, psoriasis
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acné vulgar
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otras afecciones dermatológicas y trastornos cutáneos que están modulados por PPAR
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eczemas y neurodermitis
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dermatitis tales como, por ejemplo dermatitis seborreicas o fotodermatitis
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queratitis y queratosis tales como, por ejemplo, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actínica, queratosis inducidas por la luz o queratosis folicular
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queloides y profilaxis de queloides
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verrugas, incluidos los condilomas o los condilomas acuminados infecciones por papilomavirus humano (HPV) tales como, por ejemplo, papilomas venéreos, verrugas víricas, por ejemplo, molusco contagioso, leucoplaquia
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dermatosis papulares tales como, por ejemplo, liquen plano
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cáncer de piel tal como, por ejemplo, carcinomas de células basales, melanomas o linfomas de células T cutáneas
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tumores epidérmicos benignos localizados tales como, por ejemplo, queratoderma, nevus epidérmico
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sabañones
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presión sanguínea elevada
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síndrome X
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síndrome del ovario poliquístico (PCOS)
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asma
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osteoartritis
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lupus eritematoso (LE) o trastornos reumáticos inflamatorios tales como, por ejemplo, artritis reumatoide
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vasculitis
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síndrome de Wasting (caquexia)
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gota
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síndrome de isquemia/reperfusion
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síndrome disneico agudo (ARDS)
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Galénica
La cantidad de compuesto de fórmula I necesaria para producir el efecto biológico deseado depende de diversos factores, por ejemplo, del compuesto específico elegido, del uso propuesto, del modo de administración y del estado clínico del paciente. Generalmente la dosis diaria está en el intervalo de 0,001 mg a 100 mg (típicamente de 0,01 mg a 50 mg) al día por kilogramo de peso corporal, por ejemplo, 0,1-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,001 mg a 1,0 mg/kg, que puede administrarse adecuadamente como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Con este propósito, las soluciones adecuadas para infusión pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Así, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis individuales que se pueden administrar oralmente, tales como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos, pueden contener, por ejemplo, de 0,05 a 1000 mg, típicamente de 0,5 a 600 mg. Para la terapia de las afecciones mencionadas anteriormente, los compuestos de fórmula I se pueden utilizar por sí solos, pero preferiblemente se usan en forma de composición farmacéutica con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por supuesto, el vehículo debe ser farmacéuticamente aceptable en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no ser dañino para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido o ambos y preferiblemente se formula con el compuesto como una dosis individual, por ejemplo, como un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del ingrediente activo. Asimismo pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluidos otros compuestos de fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden producir por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que consisten esencialmente en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son las adecuadas para administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo más adecuado de administración depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad de la afección que se ha de tratar y de la naturaleza del compuesto de fórmula I utilizado en cada caso. Las formulaciones recubiertas y las formulaciones de liberación lenta recubiertas también pertenecen al alcance de esta invención. Se da preferencia a las formulaciones resistentes a los ácidos y al jugo gástrico. Los recubrimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.
Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden estar en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, sellos, comprimidos para chupar, o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula I; como polvos o gránulos, como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Como ya se ha mencionado, estas composiciones se pueden preparar por cualquier método adecuado que incluya una etapa de poner en contacto el ingrediente activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales). Generalmente las composiciones se producen por mezcla uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual y si es necesario se da forma al producto. Así, por ejemplo, se puede producir una pastilla comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos del compuesto, cuando sea apropiado con uno o más ingredientes adicionales. Las pastillas comprimidas se pueden producir comprimiendo el compuesto en forma suelta tal como, por ejemplo, polvo o gránulos, cuando sea adecuado mezclado con un aglutinante, deslizante, diluyente inerte y/o uno (o más) agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s) en una máquina adecuada. Las pastillas moldeadas se pueden producir moldeando el compuesto, que está en forma de polvo y está humedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.
Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración peroral (sublingual) comprenden pastillas para chupar que contienen un compuesto de fórmula I con un saborizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula I, que preferiblemente son isotónicas con la sangre del tomador al que van destinadas.
Preferiblemente, estas preparaciones se administran por vía intravenosa, aunque la administración también puede realizarse por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Preferiblemente, estas preparaciones se pueden producir mezclando el compuesto con agua y haciendo la solución resultante estéril e isotónico con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención generalmente contienen de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal preferiblemente están en forma de supositorios en dosis individuales. Éstos se pueden producir mezclando un compuesto de fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao y moldeando la mezcla resultante.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso típico sobre la piel están, preferiblemente, en forma de pomada, crema, loción, pasta, pulverización, aerosol o aceite. Los vehículos que se pueden utilizar son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. Generalmente, el ingrediente activo está presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%.
También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos pueden estar en forma de tiritas individuales que son adecuadas para estrecho contacto de larga duración con la epidermis del paciente. Estas tiritas contienen adecuadamente el ingrediente activo en una solución acuosa que está tamponada, si es adecuado, disuelta y/o dispersada en un adhesivo o dispersada en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo es aproximadamente 1% a 35%, preferiblemente alrededor de 3% a 15%. Una posibilidad particular es que el ingrediente activo sea liberado por electrotransporte o iontoforesis como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318(1986):
Los compuestos de fórmula I destacan por sus efectos favorables sobre los trastornos metabólicos. Influyen beneficiosamente sobre el metabolismo de los lípidos y de los azúcares, en particular disminuyen el nivel de triglicéridos y son adecuados para prevenir y tratar la diabetes de tipo II y la arterioesclerosis y sus secuelas adversas.
Combinaciones con otros medicamentos
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar a solas o en combinación con una o más sustancias farmacológicamente activas que tengan, por ejemplo, efectos favorables sobre las alteraciones o los trastornos del metabolismo asociados frecuentemente con el mismo. Son ejemplos de tales medicamentos:
1.
medicamentos que disminuyen el nivel de glucosa en sangre, antidiabéticos,
2.
ingredientes activos para el tratamiento de dislipidemias,
3.
medicamentos antiateroscleróticos,
4.
agentes antiobésicos,
5.
ingredientes activos antiinflamatorios
6.
ingredientes activos para el tratamiento de tumores malignos
7.
ingredientes activos antitrombóticos
8.
ingredientes activos para el tratamiento de la hipertensión arterial
9.
ingredientes activos para el tratamiento de insuficiencia cardiaca y
10.
ingredientes activos para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones causadas por la diabetes o asociadas con la diabetes.
Se pueden combinar con los compuestos de la invención de fórmula I, en particular para producir una mejora sinérgica en el efecto. La administración de la combinación del ingrediente activo puede tener lugar ya sea por administración separada de los ingredientes activos al paciente o en forma de productos de combinación en los que están presentes una pluralidad de ingredientes activos en una preparación farmacéutica.
Como ejemplos, se pueden citar:
Antidiabéticos
Se describen antidiabéticos adecuados, por ejemplo, en la Rote Liste 2001, capítulo 12 o en el USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Los antidiabéticos incluyen todas las insulinas y los derivados de insulinas, tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www. lantus. com) o Apidra®, y otras insulinas de acción rápida (véase la patente de EE. UU. 6. 221. 633), los moduladores del receptor GLP-1, descritos en el documento WO01/04146 o también, por ejemplo, los descritos en el documento WO98/08871 de Novo Nordisk A/S.
Los ingredientes activos hipoglucemiantes eficaces por vía oral incluyen, preferiblemente, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidinodionas, tiazolidinodionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1, inhibidores de DPP-IV, abridores de los canales del potasio como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO97/26265 y WO99/03861, sensibilizadores de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o la glucogenolisis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo lipídico y que conducen a un cambio en la composición lipídica de la sangre, compuestos que reducen la ingesta de alimentos, moduladores de PPAR y de PXR e ingredientes activos que actúan sobre el canal del potasio dependiente de ATP en las células beta.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con insulina.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con sustancias que influyen en la producción de glucosa hepática como, por ejemplo, los inhibidores de glucógeno-fosforilasa (véanse: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188). En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre el canal del potasio dependiente de ATP en las células beta como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una biguanida tal como, por ejemplo, metformina.
En una forma de realización adicional, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una meglitinida tal como, por ejemplo, repaglinida.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una tiazolidinodiona tal como, por ejemplo, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO97/41097 por Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]-metil]-2,4-tiazolidinadiona.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de DPPIV como se describe, por ejemplo, en los documentos WO98/19998, WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290, WO02/38541, WO03/040174, en particular P 93/01 (cloruro de 1-ciclopentil-3-metil-1-oxo-2-pentanamonio), P-31/98, LAF237 (1-[2-[3-hidroxiadamant-1-ilamino)acetil]-pirrolidin-2-(S)-carbonitrilo), TS021 (monobencenosulfonato de (2S, 4S)-4-fluoro-1-[[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-acetil]pirrolidin-2-carbonitrilo).
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPARgamma como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre SGLT-1 y/o 2, como se describe directa o indirectamente, por ejemplo, en PCT/EP03/
06841, PCT/EP03/13454 y PCT/EPO3/13455.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de \alpha-glucosidasa como, por ejemplo, miglitol o acarbosa.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados anteriormente, p. ej. en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.
Moduladores de lípidos
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de HMGCoA reductasa, tal como lovastatina, fluvastatina, pravastatina, sivastatina, ivastatina, itavastatina, atorvastatina, rosuvastatina.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la reabsorción de los ácidos biliares (véanse, por ejemplo, los documentos US 6.245.744, US 6.221.897, US 6.277.831, EP 0683 773, EP 0683 774).
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un adsorbente polímero de los ácidos biliares como, por ejemplo, colestiramina, colesevelam.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción del colesterol, como los descritos, por ejemplo, en el documento WO02/50027, o ezetimiba, tiquesida, pamaquesida.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase, por ejemplo, el documento US 6.342.512).
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con agentes de relleno, preferiblemente insolubles (véase, por ejemplo, carob/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct),18(5),230-6.) Caromax es un producto que contiene algarroba, de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main)). La combinación con Caromax® es posible en una preparación o por administración separada de compuestos de fórmula I y Caromax®. A este respecto, Caromax® también se puede administrar en forma de productos alimenticios como, por ejemplo, en productos de panadería o en barritas de muesli.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPARalfa.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma tal como, por ejemplo, AZ242 (Tesaglitazar, ácido (S)-3-(4-[2-(4metanosulfo-
niloxifenil)etoxi]fenil)-2-etoxipropiónico), BMS 298585 (N-[(4-metoxifenoxi)carbonil]-N-[[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]fenil]metil]glicina) o como se describe en los documentos WO99/62872, WO99/62871, WO01/40171, WO01/40169, WO96/38428, WO01/81327, WO01/21602, WO03/020269, WO00/64888 o WO00/64876.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un fibrato como, por ejemplo, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con ácido nicotínico o niacina.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP, p. ej. CP- 529, 414 (torcetrapib).
\newpage
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ACAT.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP como, por ejemplo, implitapida.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un antioxidante.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipoproteína-lipasa.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ATP-citrato-liasa.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de escualeno-sintetasa.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un antagonista de lipoproteína(a).
Agentes antiobésicos
En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipasa como, por ejemplo, orlistat.
En una forma de realización, el ingrediente activo adicional es fenfluramina o dexfenfluramina.
En otra forma de realización, el ingrediente activo adicional es sibutramina.
En una forma de realización adicional, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone y Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, p. ej. hidrocloruro de {4-[(4-aminoquinazolin-ilamino)metil]-ciclohexilmetil}amida de ácido naftaleno1-sulfónico (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (p. ej. [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-amida de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico; (WO 01/
91752)); antagonistas de orexina (p. ej. hidrocloruro de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-ilurea (SB-334867-A)), agonistas de H3 (3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona en forma de sal de ácido oxálico (WO00/63208)); antagonistas de TNF, antagonistas de CRF (p. ej. [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]-dipropilamina (WO00/66585)), antagonistas de CRF BP (p. ej. urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de R3 (p. ej. hidrocloruro de 1(4-cloro-3-metanosulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-etanol (WO01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de los melanocitos), agonistas de CCK-A (p. ej. ácido {2-[4-(4cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético en forma de sal de ácido trifluoroacético (WO99/15525)), inhibidores de la recaptación de serotonina (p. ej. dexfenfluramina), compuestos con mezcla de actividades serotoninérgica y adrenérgica (p. ej. WO00/71549), agonistas de 5HT agonists p. ej. 1-(3etilbenzofuran-7-il)piperazina en forma de sal de ácido oxálico (WO01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crecimiento (p. ej. hormona humana del crecimiento), compuestos que liberan la hormona de crecimiento (éster terc-butílico del ácido 6-benciloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (WO01/01185695)), agonistas de TRH (véanse, por ejemplo, EP 0 462 884), moduladores de la proteína desacoplante 2 o 3, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Los agonistas de leptina son una herramienta potencial para el tratamiento de la obesidad. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, Doprexin), inhibidores de lipasa/amilasa (p. ej. WO00/40569), moduladores de PPAR (p. ej. WO00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-\beta).
En una forma de realización de la invención, el ingrediente activo adicional es leptina.
En una forma de realización, el ingrediente activo adiciona es dexanfetamina, anfetamina, mazindol o fentermina.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con medicamentos que tienen efectos sobre la circulación coronaria y el sistema vascular, tales como, por ejemplo, inhibidores de ECA (p. ej. ramipril), medicamentos que actúan sobre el sistema angiotensina-renina, antagonistas de calcio, beta-bloqueantes, etc.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con medicamentos que tienen un efecto antiinflamatorio.
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En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con medicamentos que se emplean para la terapia y la prevención del cáncer.
Se entiende que se considera que están dentro del alcance de la protección conferida por la presente invención todas las combinaciones adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o más de los compuestos anteriormente mencionados y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas.
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La actividad de los compuestos se ensayó como se indica a continuación:
Determinación de los valores de CE50 para los antagonistas de PPAR en el ensayo celular con PPARalfa Principio
Utilizando una línea celular HEK establemente transfectada (HEK = riñón embrionario humano) que se designa aquí como línea celular con un indicador de PPARalfa, se analiza la potencia de las sustancias que se fijan a PPARa humano y que se activan de forma agonista. Dicha línea contiene dos elementos genéticos, un elemento indicador de luciferasa (pM-GAL4-Luc-Zeo) y una proteína de fusión de PPARalfa (GR-GAL4-PPAR-LBD) que media en la expresión del elemento indicador de luciferasa que depende de un ligando para PPARalfa. En el núcleo celular de la línea celular con el indicador, la proteína de fusión GR-GAL4-PPARalfa, expresada estable y constitutivamente, se une vía la porción de proteína GAL4 a los motivos de unión del ADN de GAL 4 situados en dirección 5' del elemento indicador de luciferasa que está integrado en el genoma de la línea celular. Si en el ensayo se utiliza suero vacuno fetal (cs-FCS) deficiente en ácidos grasos, sin adición de un ligando para PPARalfa hay sólo poca expresión del gen indicador de luciferasa. Los ligandos para PPAR se unen a la proteína de fusión de PPAR activándola y, por lo tanto, producen la expresión del gen indicador de luciferasa. La luciferasa que se forma puede ser detectada por medio de quimiluminiscencia vía un sustrato apropiado.
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Construcción de la línea celular
La línea celular con el indicador de PPARalfa se preparó en 2 etapas. Primero se construyó el elemento indicador de luciferasa y se transfectó establemente en las células HEK. Para este fin, se clonaron en dirección 5' de un promotor de MMTV mínimo de 68 pb de longitud (nº de acceso en Genbank V01175) cinco sitios de fijación del factor de transcripción de levadura GAL4 (cada uno 5'-CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3'). La sección mínima del promotor de MMTV contiene una caja CCAAT y un elemento TATA con el fin de permitir la transcripción eficiente por ARN polimerasa II. La clonación y secuenciación de la construcción GAL4-MMTV tuvo lugar por analogía con la descripción de Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Después se clonó el gen completo de Photinus pyralis (nº de acceso en Genbank M15077) en dirección 3' del elemento GAL4-MMTV. Después de la secuenciación, el elemento indicador de luciferasa que consta de cinco sitios de unión de GAL4, el promotor de MMTV y el gen de luciferasa se volvió a clonar en un plásmido que confiere resistencia a zeocina con el fin de obtener el plásmido pM-GAL4-Luc-Zeo. Este vector se transfectó en células HEK de acuerdo con las indicaciones de Ausubel, F. M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995). El medio que contiene zeocina (0,5 mg/ml) se utilizó para seleccionar un clon celular estable adecuado que presentara una expresión basal muy baja del gen de luciferasa.
En una segunda etapa, se introdujo la proteína de fusión de PPAR (GR-GAL4PPARalfa humano-LBD) en el clon celular estable descrito. Con este objeto, inicialmente en el ADNc que codifica los 76 aminoácidos del extremo N-terminal del receptor de glucocorticoides (nº de acceso en Genbank P04150) se enlazó a la sección de ADNc que codifica los aminoácidos 1-147 del factor de transcripción de levadura GAL4 (nº de acceso en Genbank P04386). El ADNc del dominio que se une al ligando y que pertenece al receptor PPARalfa humano (aminoácidos S167-Y468; nº de acceso en Genbank S74349) se clonó en el extremo 3' de esta construcción GR-GAL4. La construcción de fusión preparada de este modo (GR-GAL4-PPARalfa humano-LBD) se volvió a clonar en el plásmido pcDNA3 (de Invitrogen) con el fin de permitir la expresión constitutiva en el mismo por el promotor de citomegalovirus. Este plásmido se linearizó con una endonucleasa de restricción y se transfectó establemente en el clon celular descrito anteriormente que contenía el elemento indicador de luciferasa. La línea celular con el indicador de PPARalfa terminada, que contiene un elemento indicador de luciferasa y expresa constitutivamente la proteína de fusión de PPARalfa (GR-GAL4-PPARalfa humano-LBD) se aisló por selección con zeocina (0,5 mg/ml) y G418 (0,5 mg/ml).
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Realización del ensayo
La actividad de los agonistas de PPARalfa se determina en un ensayo que dura 3 días y que se describe a continuación.:
\newpage
Día 1
La línea celular con indicador de PPAR se cultiva hasta 80% de confluencia en DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con las siguientes adiciones: 10% cs-FCS (suero vacuno fetal; nº SH-30068,03, Hyclone), 0,5 mg/ml de zeocina (nº R250-01, Invitrogen), 0,5 mg/ml de G418 (nº10131-027, Invitrogen), 1% de solución de penicilina-estreptomicina (nº15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen). El cultivo se lleva a cabo en frascos clásicos para cultivo de tejidos ( nº 353112, Becton Dickinson) en una incubadora para cultivo de células a 37ºC en presencia de 5% de CO2. Las células confluentes en un 80% se levan una vez con 15 ml de PBS (nº 14190-094, Invitrogen), se tratan con 3 ml de solución de tripsina (nº 25300-054, Invitrogen) a 37ºC durante 2 min, se recogen en 5 ml del medio DMEM descrito y se recuentan en un contador de células. Después de diluir a 500.000 células/ml, se siembran 35.000 células en cada pocillo de una placa de microtítulo de 96 pocillos con una base de plástico transparente (nº 3610, Corning Costar). Se incuban las placas en la incubadora para cultivo de células a 37ºC y 5% de CO_{2} durante 24 h.
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Día 2
Los agonistas de PPARalfa que se van a ensayar se disuelven en DMSO en una concentración de 10 mM. Esta solución madre se diluye en DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con 5% de cs-FCS (#SH-30068,03, Hyclone), L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen) y los antibióticos previamente descritos (zeocina, G418, penicilina y estreptomicina).
Las sustancias de ensayo se prueban en 11 concentraciones diferentes en la escala de 10 \muM a 100 \muM. Los compuestos más potentes se ensayan en intervalos de concentración de 1 \muM a 10 \muM o entre 100 nM y 1 \muM.
Se retira completamente por aspiración el medio de la línea celular con el indicador de PPARalfa sembrada el día 1 e inmediatamente después se añaden las sustancias de ensayo diluidas en medio a las células. La dilución y adición de las sustancias se lleva a cabo con un robot (Beckman FX). El volumen final de las sustancias de ensayo diluidas en medio es 100 \mul por pocillo de una placa de microtítulo de 96 pocillos. La concentración de DMSO en el ensayo es menor que 0,1 v/v para evitar los efectos citotóxicos del disolvente.
Cada placa se cargó con un agonista clásico de PPARalfa, que se diluyó igualmente en 11 concentraciones diferentes, para demostrar el funcionamiento del ensayo en cada placa individual. Se incuban las placas de ensayo en una incubadora para cultivo de células a 37ºC y 5% de CO2 durante 24 h.
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Día 3
Las células con el indicador de PPARalfa se retiran de la incubadora y el medio se separa por aspiración. Se lisan las células pipeteando 50 \mul de reactivo Bright Glo (de Promega) en cada pocillo de una placa de microtítulo de 96 pocillos. Después de incubar a temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos, se miden las placas de microtítulo en el luminómetro (Trilux de Wallac). El tiempo empleado en la medición para cada pocillo de una placa de microtítulo es de 1 segundo.
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Evaluación
Los datos iniciales del luminómetro se transfieren a un archivo de Microsoft Excel. Se hacen gráficas dosis-efecto y se calculan los valores CE50 de agonistas de PPAR utilizando el programa XL. Fit como especifica el fabricante (IDBS).
Los valores de CE50 de PPARalfa para los compuestos de los Ejemplo1 1 a 85 en este ensayo están en el intervalo de 0,07 nm a >10 \muM.
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Los resultados de la actividad de algunos compuestos de la invención que responden a la fórmula I se indican en la Tabla I siguiente:
TABLA I
2
Según la Tabla 1, es evidente que los compuestos de la invención de fórmula I activan el receptor PPARalfa y producen, por tanto, una disminución del nivel de triglicéridos en el cuerpo, por ejemplo análogo al que produce el uso clínico de los fibratos (véanse, por ejemplo, J. Ch. Fruchard et al.: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52, 2001; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAYO 2000, 421-4; l, Pineda et al. : Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control a clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001245-254).
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Determinación de los valores de CE50 para los antagonistas de PPAR en el ensayo celular con PPARgamma Principio
Se emplea un sistema de transfección transitorio para determinar la actividad de agonistas de PPAR sobre PPARgamma celular. Se basa en el uso de un plásmido con un indicador de luciferasa (pGL3basic-5xGAL4-TK) y de un plásmido de expresión de PPARgamma (pcDNA3-GAL4-PPARgamma humano-LBD). Ambos plásmidos se transfectan transitoriamente en células de riñón embrionario humano (células HEK). Después hay expresión en estas células de la proteína de fusión GAL4-PPARgamma humano-LBD que se une a los sitios de unión de GAL4 en el plásmido con indicador. En presencia de un ligando activo para PPARgamma, la proteína de fusión GAL4-PPARgamma humano-LBD activada induce expresión del gen indicador de luciferasa, que se puede detectar en forma de una señal quimiluminiscente después de la adición de un sustrato para la luciferasa. A diferencia de la línea celular con indicador de PPARalfa establemente transfectada, en el ensayo celular con PPAR los dos componentes (plásmido con indicador de luciferasa y plásmido de expresión de PPARgamma) son transfectados transitoriamente en células HEK ya que la expresión estable y permanente de la proteína de fusión de PPARgamma es citotóxica.
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Construcción de los plásmidos
El plásmido con el indicador de luciferasa pGL3basic-5xGAL4-TK está basado en el vector pGL3basic de Promega. El plásmido con el indicador se prepara clonando cinco sitios del factor de transcripción de levadura GAL4 (cada sitio de unión con la secuencia 5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'), junto con una sección del promotor de timidina-quinasa de 160 pb de longitud (nº de acceso en Genbank AF027128) en dirección 5' en pGL3basic. En dirección 3' del promotor de timidina-quinasa está el gen completo de Photinus pyralis (nº de acceso en Genbank M15077) que codifica la luciferasa, que ya es un constituyente del plásmido pGL3basic utilizado. La clonación y secuenciación del plásmido con indicador pGL3basic-5xGAL4-TK tuvo lugar por analogía con la descripción de Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989).
El plásmido de expresión pcDNA3-GAL4-PPAR humano-LBD para PPARgamma se preparó, primero, clonando el ADNc que codifica los aminoácidos 1-147 del factor de transcripción de levadura GAL4 (nº de acceso en Genbank P04386) en el plásmido pcDNA3 (de Invitrogen) en dirección 3' del promotor de citomegalovirus; y seguidamente, el ADNc del dominio que se une al ligando (LBD) del receptor PPAR humano (aminoácidos I152-Y475; nº de acceso 91480099) en dirección 3'del dominio que se une al ADN de GAL4. Nuevamente, la clonación y la secuenciación del plásmido de expresión de PPARgamma, pcDNA3-GAL4-PPARgamma humano-LBD, se realizó por analogía con la descripción de Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989).
Además del plásmido con el indicador de luciferasa pGL3basic-5xGAL4TK y el plásmido de expresión de PPARgamma, pcDNA3-GAL4-PPARgamma humano-LBD, para el ensayo celular con PPARgamma se utilizan también el plásmido de referencia pRL-CMV (de Promega) y el plásmido pBluescript SK(+) de Stratagene. Estos cuatro plásmidos se prepararon utilizando un kit de preparación de plásmidos de Qiagen, que garantizaba la calidad del plásmido con un contenido mínimo de endotoxinas, antes de la transfección en células HEK.
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Realización del ensayo
La actividad de los agonistas de PPARgamma se determina en un ensayo que dura 4 días y que se describe a continuación: Antes de la transfección, las células HEK se cultivan en DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con las siguientes adiciones: 10% de FCS (nº 16000-044, Invitrogen), solución al 1% de penicilina-estreptomicina (nº 15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen).
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Día 1
En primer lugar, se prepara la solución A, una mezcla de transfección que contiene los cuatro plásmidos previamente descritos además de DMEM. Se utilizan las siguientes cantidades para preparar 3 ml de solución A para cada placa de microtítulo de 96 pocillos para un ensayo: 2. 622 \mul DMEM exento de suero y de antibióticos (nº 41965039, Invitrogen), 100 \mul de plásmido de referencia pRL-CMV (1 ng/\mul), 100 \mul de plásmido con indicador de luciferasa pGL3basic-5xGAL4-TK (10 ng/\mul), 100 \mul de plásmido de expresión de PPARgamma, pcDNA3-GAL4-PPAR humano-LBD (100 ng/\mul) y 78 \mul de plásmido pBluescript SK(+) (500 ng/pl). Después se preparan 2 mol de solución B mezclando 1,9 ml de DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) con 100 \mul de reactivo de transfección PolyFect (de Qiagen) para cada placa de microtítulo de 96 pocillos. Subsiguientemente, se mezclan 3 ml de solución A con 2 ml de solución B para dar 5 ml de solución C, que se mezcla a fondo por pipeteo múltiple y se incuba a temperatura ambiente durante 10 min.
Células HEK confluentes en un 80% de un frasco de cultivo de células con una capacidad de 175 cm^{3} se lavan una vez con 15 ml de PBS (nº 14190-094, Invitrogen) y se tratan con 3 ml de solución de tripsina (nº 25300-054, Invitrogen) a 37ºC durante 2 min. Después se recogen las células en 15 ml de DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) y el conjunto se mezcla con FCS al 10% (nº 16000-044, Invitrogen), solución de penicilina-estreptomicina al 1% (nº 15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen). Después de contar la suspensión de células en un contador de células, la suspensión se diluye a 250.000 células/ml. Se mezclan 15 ml de esta suspensión de células con 5 ml de solución C para una placa de microtítulo. Se siembran 200 \mul de la suspensión en cada pocillo de una placa de microtítulo de 96 pocillos con una base de plástico transparente (nº 3610, Corning Costar). Las placas se incuban en una incubadora para cultivo de células a 37ºC y con 5% de CO_{2} durante 24 h.
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Día 2
Los agonistas de PPAR que se van a ensayar se disuelven en DMSO en una concentración de 10 mM. Esta solución madre se diluye en DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con 2% de Ultroser (nº 12039-012, Biosepra), solución al 1% de penicilina-estreptomicina (nº 15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen). Las sustancias de ensayo se prueban en un total de 11 concentraciones diferentes en la escala de 10 \muM a 100 pM. Los compuestos más potentes se ensayan en intervalos de concentración de 1 \muM a 10 \muM. Se retira completamente por aspiración el medio de las células HEK transfectadas y sembradas el día 1 e inmediatamente después se añaden las sustancias de ensayo diluidas en medio a las células. La dilución y adición de las sustancias se lleva a cabo con un robot (Beckman FX). El volumen final de las sustancias de ensayo diluidas en medio es 100 \mul por pocillo de una placa de microtítulo de 96 pocillos. Cada placa se carga con un agonista clásico de PPARgamma, que se diluye igualmente en 11 concentraciones diferentes, con el fin de demostrar el funcionamiento del ensayo en cada placa individual. Se incuban las placas de ensayo en una incubadora para cultivo de células a 37ºC y 5% de CO_{2}.
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Día 4
Después de retirar el medio por aspiración, se añaden 50 \mul de reactivo Dual-GIoTM (Dual-GIoTM Luciferase Assay System; Promega) a cada pocillo de acuerdo con las instrucciones del fabricante con el fin de lisar las células y proporcionar el sustrato para la luciferasa de luciérnaga (Photinus pyralis) formada en las células. Después de incubar a temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos, se mide la quimiluminiscencia mediada por la luciferasa de luciérnaga utilizando un instrumento de medida (tiempo de medición/pocillo 1 s; Trilux de Wallac). Después se añaden 50 \mul del reactivo Dual-GIoTM Stop & Glo (Sistema de ensayo de luciferasa Dual-GIoTM; Promega) a cada pocillo con el fin de detener la actividad de la luciferasa de luciérnaga y proporcionar el sustrato para la luciferasa de renilla expresada por el plásmido de referencia pRL-CMV. Después de incubar a temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos más, se mide de nuevo una quimiluminiscencia mediada por la luciferasa de renilla durante 1 s/pocillo en el instrumento de medida.
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Evaluación
Los datos en bruto del luminómetro se transfieren a un archivo de Microsoft Excel. Se determina la relación de actividades de las luciferasas de luciérnaga/renilla para cada medición obtenida a partir de un pocillo de la placa de microtítulo. Se representan las gráficas dosis-efecto y se calculan los valores de CE50 para los agonistas de PPAR a partir de las relaciones del programa XL. Fit siguiendo las instrucciones del fabricante (IDBS).
Se midieron los valores de CE50 de PPARgamma en el intervalo de 0,08 nM a >10 pM para los agonistas de PPAR descritos en esta solicitud.
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la invención, pero sin limitarla.
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3 
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Aquí y en lo sucesivo:
Anillo A = cis-ciclohexano-1,3-diilo, con la estereoquímica según Cahn-Ingold-Prelog, tal como se indica en los Ejemplos; R4 = R5 = H y R8 = H.
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TABLA II 
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4
5
6 
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Procedimientos
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención se pueden obtener de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción:
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Procedimiento A
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7 
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El compuesto A-1 se agita a la temperatura ambiente en metanol con metanolato de sodio. Después del tratamiento, el producto se protege en el grupo hidroxilo (SG = grupo protector), por ejemplo mediante reacción con cloruro de terc.-butildifenilsililo e imidazol en dimetilformamida a la temperatura ambiente o con cloruro de metoximetilo, etildiisopropilamina en diclorometano. En este caso se obtiene el compuesto A-2.
El compuesto A-2 se agita en isopropanol con hidróxido de sodio durante 1 hora a 60ºC y se trata. El ácido carboxílico, así obtenido, se hace reaccionar en dimetilformamida con el éster terc.-butílico de un \alpha-aminoácido de la fórmula general A-3, donde R6 y R7 tienen los significados descritos anteriormente, hidroxibenzotriazol, diisopropiletilamina y tetrafluoroborato de O-[ciano(etoxicarbonil)metilenamino]-1,1,3,3-tetrametiluronio (TOTU) para dar el producto de la fórmula general A-4, donde R9 = H. En algunos Ejemplos el producto de acoplamiento se hace reaccionar con hidruro de sodio y un yoduro de alquilo de la fórmula general R9-I, donde R9 tienen el significado descrito anteriormente - excepto R9 = H - para dar el compuesto de la fórmula general A-4.
El compuesto A-4 se desprotege en O entonces para dar el compuesto A-5, por ejemplo con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano en el caso del grupo protector de terc.-butildifenilsililo o con ácido clorhídrico concentrado en tetrahidrofurano en el caso del grupo protector de metoximetilo.
El compuesto de la fórmula general A-5 se hace reaccionar con hidruro de sodio y el compuesto de la fórmula general A-6, donde R1, R2, R3 y W tienen los significados descritos anteriormente, en dimetilformamida. El producto se agita durante varias horas en ácido trifluoroacético y, a continuación, se separan, en caso necesario, los diastereoisómeros mediante HPLC preparativa. En este caso, se obtiene el compuesto de la fórmula general A-7.
De acuerdo con este procedimiento, es posible sintetizar los ejemplos 1 a 40.
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Procedimiento B
8 
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Los compuestos B-1 y un aminoácido de la fórmula general A-3, donde R6, R7 y R9 tienen los significados descritos anteriormente, se disponen a 0ºC en dimetilformamida y se mezclan con trietilamina y cantidades catalíticas de dimetilaminopiridina. Se continúa agitando a la temperatura ambiente. Después del tratamiento, el producto de la fórmula general B-2 se reduce, por ejemplo mediante reacción con cloroformiato de isobutilo y trietilamina en tetrahidrofurano, seguido de una adición de borohidruro de sodio para dar el compuesto de la fórmula general B-3, donde R6, R7 y R9 tienen los significados descritos anteriormente. El compuesto B-3 se hace reaccionar con terc.-butilato de potasio y un yoduro de alquilo de la fórmula general A-6, donde R1, R2 y R3 tienen los significados descritos anteriormente, para dar el compuesto de la fórmula general B-4, donde R1, R2, R3, R6, R7 y R9 tienen los significados descritos anteriormente. El compuesto B-4 se desprotege entonces para dar el compuesto de la fórmula general B-5, donde R1, R2, R3, R6, R7 y R9 tienen los significados descritos anteriormente, por ejemplo mediante reacción con ácido trifluoroacético en diclorometano.
De acuerdo con este procedimiento, es posible sintetizar los ejemplos 41 a 50.
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Procedimiento C
Se utiliza este procedimiento para la síntesis del bloque constructivo A, en el que R1, R2, W y R3 tienen los significados descritos anteriormente.
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9 
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Utilizando nitrito de sodio y ácido clorhídrico, el éster C-1, donde R3 tiene los significados descritos anteriormente, se hace reaccionar para dar la oxima C-2, que se reduce por hidrogenación con hidrógeno sobre paladio/carbono para dar la amina C-3.
Utilizando cloruros de ácido de la fórmula general C-4, donde R1, W y R2 tienen los significados descritos anteriormente, y una base (por ejemplo trietilamina), el compuesto C-3 se hace reaccionar para dar el compuesto
C-5.
El compuesto C-5 se hace reaccionar para dar el compuesto C-6 calentando en cloruro de fosforilo, en el que R1, R2, W y R3 tienen los significados descritos anteriormente.
El éster C-6 se reduce con hidruro de litio y aluminio en un disolvente etérico, p. ej. éter dietílico para dar el alcohol C-7. Este se convierte en el yoduro A-6 utilizando, por ejemplo, yodo, imidazol (ImH) y trifenilfosfina.
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Procedimiento D
Este procedimiento se utiliza para sintetizar el bloque constructivo A-6 en el que R1, R2, W y R3 tienen los significados descritos anteriormente.
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10 
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En etanol y utilizando cloruro de hidrógeno, el compuesto D-1, donde R3 tiene los significados descritos anteriormente, se hace reaccionar con el aldehído D-2, donde R1, R2 y W tienen los significados descritos anteriormente se definen como antes, para dar el compuesto D-3.
El compuesto D-3 se calienta a ebullición en cloruro de fosforilo, obteniéndose el compuesto D-4. Éste se calienta a ebullición con yoduro de sodio en acetona. Con ello se obtiene el compuesto A-6.
Es posible preparar otros compuestos por los procedimientos mencionados anteriormente.
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Síntesis de los bloques constructivos de acuerdo con el procedimiento C 
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11 
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Éster metílico del ácido 2-hidroxiimino-4-metil-3-oxo-pentanoico 
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1001 
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Se disuelven 42,4 g de éster etílico del ácido 4-metil-3-oxo-pentanoico en 100 ml de ácido acético glacial y se añaden 21 g de nitrito de sodio, disueltos en 100 ml de agua, a 5ºC. A lo largo de un periodo de una hora, la mezcla se deja calentar a la temperatura ambiente, se añaden 100 ml de agua y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla se extrae tres veces, cada vez con 150 ml de metil terc-butil éter, se añaden 200 ml de agua a las fases orgánicas combinadas y la mezcla se neutraliza por adición de NaHCO_{3} sólido. La fase orgánica se separa, se lava con una solución saturada de NaCl y se seca sobre MgSO_{4}, y el disolvente se separa a presión reducida. Esto produce 46 g de éster metílico del ácido 2-hidroxiimino-4-metil-3-oxo-pentanoico como un aceite. C8H13NO4 (187,20), MS (ESI) = 188 (M+H+).
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Hidrocloruro de éster etílico del ácido 2-amino-4-metil-3-oxo-pentanoico 
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Se introducen 10 g de HCl en 200 ml de etanol. En esta mezcla se disuelven 46 g de éster etílico del ácido 2-hidroxiimino-4-metil-3-oxo-pentanoico, se añaden 5 g de Pd (al 10% sobre carbono) y se agita en atmósfera de hidrógeno (5 bares) durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y el disolvente se separa a presión reducida. Se obtienen 45 g de hidrocloruro de éster etílico del ácido 2-amino-4-metil-3-oxo-pentanoico como un sólido blanco. C8H15NO3*HCl (209,5), MS(ESI) = 188 (M+H+).
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Éster etílico del ácido 4-metil-2-(4-metil-benzoilamino)-3-oxo-pentanoico 
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10 g de hidrocloruro de éster etílico del ácido 2-amino-4-metil-3-oxo-pentanoico y 7,4 g de cloruro de 4-metilbenzoílo se disuelven en 250 ml de diclorometano y se añaden lentamente 13,3 ml de trietilamina a 0ºC. Se agita a temperatura ambiente durante una hora y después se lava con agua, la fase orgánica se separa y se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se retira en vacío. Se obtienen 13 g de éster etílico del ácido 4-metil-2-(4-metil-benzoilamino)-3-oxo-pentanoico como un aceite. C16H21NO4 (291,35), MS (ESI) = 292 (M+H+).
Éster etílico del ácido 5-isopropil-2-p-tolil-oxazol-4-carboxílico
14
13 g de éster etílico del ácido 4-metil-2-(4-metil-benzoilamino)-3-oxo-pentanoico en 80 ml de oxicloruro de fósforo se calientan a ebullición bajo reflujo durante 2 h. El oxicloruro de fósforo se separa en vacío y el residuo resultante se disuelve en 200 ml de diclorometano, se lava tres veces con solución saturada de NaHCO_{3} y se seca sobre MgSO_{4}, y después se separa el disolvente a presión reducida. Se obtienen 11 g de éster etílico del ácido 5-isopropil-2-p-tolil-oxazol-4-carboxílico como un sólido parduzco. C16H19NO3 (273. 33), MS(ESI) = 292 (M+H+), Rf (n-heptano:acetato de etilo) = 2:1) = 0. 43.
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(5-isopropil-2-p-tolil-oxazol-4-il)-metanol
15
Se disuelven 11 g de éster etílico del ácido 5-isopropil-2-p-tolil-oxazol-4-carboxílico en 100 ml de tetrahidrofurano, y se añaden 40 ml de solución 1 molar de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano a 0ºC. Después de 30 min, se añade HCl 1N a la mezcla de reacción y ésta se extrae cinco veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4} y después se evapora el disolvente en vacío. El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando como eluyente n-heptano:acetato de etilo = 6:1 => 1:1. Se obtienen 4,3 g de 5-isopropil-2-p-toliloxazol-4-metanol como un sólido amarillo claro. C14H17NO2 (231,30), MS(ESI) = 232 (M+H+), Rf (n-heptano:acetato de etilo) = 1:1) = 0,17.
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4-yodometil-5-isopropil-2-p-toliloxazol
16
En 20 ml de tolueno se disuelven 500 mg de (5-isopropil-2-p-tolil-oxazol-4-il)-metanol, junto con 690 mg de trifenilfosfina y 600 mg de imidazol. Se añaden 715 mg de yodo y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añaden 10 ml de solución saturada de carbonato de sodio y 500 mg de yodo. Después de 10 minutos, la fase orgánica se separa, se lava dos veces con solución saturada de Na_{2}S_{2}O_{3} y se seca sobre MgSO_{4}, y los disolventes se separan luego en vacío. El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando como eluyente n-heptano:acetato de etilo = 10:1. Esto produce 400 mg de 4-yodometil-5-isopropil-2-p-tolil-oxazol como un sólido blanco. C14H161NO (341,19), MS(ESI): 342 (M+H+), Rf (n-heptano:acetato de etilo = 1:1) = 0,75.
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de acuerdo con el procedimiento C, a partir de hidrocloruro de éster etílico del ácido 2-amino-4-metil-3-oxo-pentanoico y cloruro de 3-metoxi-benzoílo se obtuvo 4-yodometil-2-(3-metoxifenil)-5-isopropiloxazol.
17
C14H16INO (357,19), MS(ESI): 358 (M+H+), Rf (n-heptano:acetato de etilo = 1:1) = 0,60.
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-isopropil-2-p-tolil-oxazol, a partir de éster etílico del ácido 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butírico y cloruro de 3-metoxibenzoílo se obtuvo 4-yodometil-2-(3-metoxifenil)-5-trifluorometil-oxazol.
18
C12H9F3NO2 (383,11), MS(ESI): 384 (M+H+).
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-isopropil-2-p-tolil-oxazol, a partir de éster etílico del ácido 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butírico y cloruro de 3-trifluorometilbenzoílo se obtuvo 4-yodometil-2-(3-trifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-oxazol.
19
C12H6F6INO (421,08), MS(ESI): 422 (M+H+).
\newpage
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-isopropil-2-p-tolil-oxazol, a partir de éster etílico del ácido 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butírico y cloruro de 4-metilbenzoílo se obtuvo 4-yodometil-5-trifluorometil-2-p-tolil-oxazol.
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20
C12H9F31NO (367,11), MS(ESI): 368 (M+H).
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Síntesis de los bloques constructivos de acuerdo con el procedimiento D 
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21 
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4-metil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol-3-óxido 
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22
Se añaden 12,5 g de 1-fenil-1,2-propanodiona-2-oxima y 10 ml de p-tolualdehído a 50 ml de ácido acético glacial, y se introduce gas HCl durante 30 minutos, enfriando con hielo. El producto precipita como el hidrocloruro por adición de metil terc-butil éter y se separa filtrando con succión y el precipitado se lava con metil terc-butil éter. El precipitado se suspende en agua y el pH se hace alcalino utilizando amoníaco. La mezcla se extrae tres veces, cada vez con 200 ml de diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se separa luego en vacío. Se obtienen 6,4 mg de 4-metil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol-3-óxido como un sólido blanco. C17H15N02 (265,31), MS(ESI) = 266 (M+H+).
4-clorometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol
23
Se disuelven 6,4 g de 4-metil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol-3-óxido en 50 ml de cloroformo, se mezclan con 2,4 ml de oxicloruro de fósforo y se calienta a reflujo en ebullición durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a 0ºC, el pH se hace ligeramente alcalino utilizando amoníaco y se extrae tres veces, cada vez con 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y se secan sobre MgSO_{4} y después se evapora el disolvente en vacío. Se obtienen 5,4 g de 4-clorometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol como un sólido amarillo. C17H14ClNO (283,76), MS(ESI) = 284 (M+H+), Rf (n-heptano:acetato de etilo) 7:1) = 0,41.
4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol
24
Junto con 3 g de yoduro de sodio y en 150 ml de acetona se calientan 1,8 g de 4-clorometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol a ebullición bajo reflujo durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se añaden 300 ml de metil terc-butil éter, la mezcla se lava tres veces con solución saturada de Na_{2}S_{2}O_{3} y se seca sobre MgSO_{4} y luego se separan los disolventes en vacío. Se obtienen 2,7 g de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol como un sólido amarillo claro. C17H14INO (375,21), MS(ESI): 376 (M+H+).
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de 1-fenil-1,2-propanodiona-2-oxima y m-anisaldehído se obtuvo 4-yodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-fenil-oxazol.
25
C17H14NO2 (391,21), MS(ESI): 392 (M+H+).
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de 1-etil-1,2-propanodiona-2-oxima y m-anisaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-etil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol.
26
C13H14NO2 (343,17), MS(ESI): 344 (M+H+).
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de 1-etil-1,2-propanodiona-2-oxima y p-tolualdehído se obtuvo 4-yodometil-5-etil-2-p-tolil-oxazol.
27
C13H14INO (327,17), MS(ESI): 328 (M+H+).
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de 1-ciclohexil-1,2-propanodiona-2-oxima y m-anisaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-ciclohexil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol.
28
C17H20INO2 (397,26), MS(ESI): 398 (M+H+).
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de 1-ciclohexil-1,2-propanodiona-2-oxima y p-tolualdehído se obtuvo 4-yodometil-5-ciclohexil-2-p-tolil-oxazol.
29
C17H20INO (381,26), MS(ESI): 382 (M+H+).
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y p-tolualdehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol.
30
C12H12INO (313,14), MS(ESI): 314 (M+H+).
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y m-anisaldehído se obtuvo 4-yodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol.
31
C12H12NO2 (329,14), MS(ESI): 330 (M+H+).
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y m-anisaldehído se obtuvo 2-(3-bromo-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol.
32
C11H9BrINO (377,011379,01), MS(ESI): 378/380 (M+H+).
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y 3-trifluorometilbenzaldehído se obtuvo 4-yodometil-5metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol.
33
C12H9F3INO (367,11), MS(ESI): 368 (M+H+).
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y 4-fluorobenzaldehído se obtuvo 2-(4-fluoro-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol.
34
CH11H9FINO (317,10), MS(ESI): 318 (M+H+).
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y 4-metoxibenzoxaldehído se obtuvo 4-yodometil-2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol.
35
C12H12INO2 (329,14), MS(ESI): 330 (M+H+).
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y 3-trifluorometilbenzaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol.
36
C12H9F3INO (367,11), MS(ESI): 368 (M+H+).
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y 4-trifluorometilbenzaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol.
37
C12H9F3INO (367,11), MS(ESI): 368 (M+H+).
Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y m-tolualdehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-m-tolil-oxazol.
38
C12H12INO (313,14), MS(ESI): 314 (M+H+).
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y 3-trifluorometoxibenzaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-oxazol.
39
C12H9F3INO2 (383,11), MS(ESI): 384 (M+H+).
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y 5-metilfuran-2-carbaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-(5-metilfuran-2-il)-oxazol.
40
C10H10INO2 (303,11), MS(ESI): 304 (M+H+).
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y tiofeno-2-carbaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol.
41
C9H8INOS (305,14), MS(ESI): 306 (M+H+).
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de diacetilmonooxima y 4-isopropilbenzaldehído se obtuvo 4-yodometil-2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol.
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42 
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C14H16INO (341,19), MS(ESI): 342 (M+H+).
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de 4-metil-pentano-2,3-diona-2-oxima y 3-trifluorometil-benzaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-isopropil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol.
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43 
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C14H10F3INO (395,17), MS(ESI):398 (M+H+).
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de pentano-2,3-diona-2-oxima y 3-trifluorometil-benzaldehído se obtuvo 5-etil-4-yodometil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol.
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44 
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C13H11F3INO (381,14), MS(ESI):382 (M+H+).
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de 4-metil-pentano-2,3-diona-2-oxima y 3,4-dimetil-benzaldehído se obtuvo 2-(3,4-dimetilfenil)-4-yodometil-5-isopropil-oxazol.
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45 
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C15H18INO (355,22), MS(ESI):356 (M+H+).
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de pentano-2,3-diona-2-oxima y naftaleno-2-carbaldehído se obtuvo 5-etil-4-yodometil-2-naftalen-2-il-oxazol.
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46 
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C16H14INO (363,20), MS(ESI):364 (M+H+).
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de pentano-2,3-diona-2-oxima y 4-isopropilbenzaldehído se obtuvo 5-etil-4-yodometil-2-(4-isopropil-fenil)-oxazol.
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47 
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C15H18INO (355,22), MS(ESI):356 (M+H+).
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de pentano-2,3-diona-2-oxima y 3,4-dimetil-benzaldehído se obtuvo 2-(3,4-dimetil-fenil)-5-etil-4-yodometil-oxazol.
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48 
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C14H16INO (341,19), MS(ESI):342 (M+H+).
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Análogamente a la síntesis del bloque constructivo de 4-yodometil-5-fenil-2-p-tolil-oxazol, a partir de pentano-2,3-diona-2-oxima y 4-trifluorometil-benzaldehído se obtuvo 4-yodometil-5-isopropil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol.
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49 
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C14H13F3INO (395,17), MS(ESI):396 (M+H+).
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(Esquema pasa a página siguiente)
Ejemplo 1 Ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico
50
Éster metílico del ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico
51
Se disuelven 22 g de 6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona en 220 ml de metanol y se mezclan con solución de metanolato de sodio al 10% hasta alcanzar un pH de 10. Se continúa agitando durante 30 minutos a la temperatura ambiente, luego se neutraliza mediante la adición de ácido acético diluido y la mezcla se concentra en vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo, se seca sobre MgSO_{4} y, a continuación, se concentra en vacío. Se obtienen 21 g del éster metílico en forma de un aceite incoloro. Éste se disuelve en 200 ml de dimetilformamida y se mezcla con 43 g de cloruro de terc.-butildifenilsililo, 13 g de imidazol y 1 g de dimetilaminopiridina y se agita durante 12 h a la temperatura ambiente. El disolvente se retira en vacío y el residuo se recoge en metil-terc.-butiléter y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y, a continuación, se retira el disolvente. Se obtienen 56,8 g de éster metílico del ácido ((1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico en forma de un aceite amarillo. C24H32O3Si (396,61), MS(ESI): 397 (MH+).
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Éster terc.-butílico del ácido 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-(3S)-metil-butírico
52
36,8 g de ácido ((1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico se disuelven en 150 ml de propanol y se mezclan con 8 g de NaOH disueltos en 50 ml de agua. Se calienta durante 1 hora hasta 60ºC. La mezcla de reacción se enfría y se neutraliza mediante la adición de HCl 2N. La mezcla de reacción se concentra en vacío y se extrae tres veces con sendos 200 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO_{4} y, a continuación, el disolvente se retira en vacío. Se obtienen 34 g del ácido libre en forma de un aceite incoloro (Rf (acetato de etilo) = 0,63). Éste se disuelve en 250 ml de dimetilformamida y se mezcla con 18,6 g de hidrocloruro de éster L-valina-terc.-butílico. A 0ºC se añaden 29,1 g de tetrafluoroborato de O-[ciano(etoxicarbonil)metilenamino]-1,1,3,3-tetrametiluronio. Al cabo de 10 minutos se retira el baño de hielo y se añaden 23,9 g de hidroxibenzotriazol y 61,8 ml de base de Hünig. Se continúa agitando durante 2 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se separa en vacío y el residuo resultante se disuelve en acetato de etilo y se lava tres veces con solución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y, a continuación, el disolvente se retira. El residuo se purifica en gel de sílice con el eluyente n-heptano:acetato de etilo = 2:1. Se obtienen 43,0 g de éster terc.-butílico del ácido 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-(3S)-metil-butírico en forma de un aceite amarillo. C32H47NO4Si (537,82), MS(ESI): 538.
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Éster terc.-butílico del ácido 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil]-amino}-(3S)-metil-butírico
53
43,0 g de éster terc.-butílico del ácido 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-(3S)-metil-butírico se disuelven en 80 ml de tetrahidrofurano y se mezclan con 80 ml de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano. Se agita durante 3 h a 60ºC, luego se concentra en vacío y el residuo se purifica en gel de sílice con el eluyente n-heptano:acetato de etilo = 5:1 \rightarrow 1:1. Se obtienen 18 g de un sólido blanco. Dado que éste está todavía ligeramente impurificado, se someten de nuevo 8 g a una purificación con gel de sílice. Se obtienen 6,8 g de éster terc.-butílico del ácido 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil]-amino}-(3S)-metil-butírico en forma de un sólido blanco. C16H29NO4 (299,41), MS(ESI): 300 (M+H+).
Ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
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Se disuelven 4,0 g de éster terc.-butílico del ácido 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil]-amino}-(3S)-metil-butírico y 6,3 g de 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol en 50 ml de dimetilformamida y se mezclan en porciones con 800 mg de hidruro de sodio (al 60% en aceite de parafina). Se continúa agitando durante 1 hora a la temperatura ambiente y después la mezcla de reacción se diluye mediante adición de 200 ml de metil-terc.-butil-éter y se lava tres veces con agua. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO_{4} y, a continuación, el disolvente se retira en vacío. El residuo resultante se disuelve en 40 ml de diclorometano y se mezcla con 20 ml de ácido trifluoroacético. Se continúa agitando durante 5 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se agregan 100 ml de tolueno y los disolventes se separan en vacío. El residuo se purifica en gel de sílice con el eluyente n-heptano:acetato de etilo = 2:1 \rightarrow acetato de etilo. Se obtienen 1,5 g de un sólido pardo. Éste se purifica ulteriormente mediante RP-HPLC. Se obtiene 1,0 g de la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico (Ejemplo 1) en forma de un sólido incoloro amorfo. C24H32N2O5 (428,53), MS (ESI): 429 (M+H+).
La mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico del Ejemplo 1 se puede separar mediante HPLC quiral. Se obtiene ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico (Ejemplo 1a) y ácido (S)-3-metil-2-{[(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico (Ejemplo 1b) en forma de liofilizados incoloros. (Chiralpak AD/34 250x4,6; eluyente n-heptano:etanol:metanol = 20:1:1 - ácido trifluoroacético al 0,1%; ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico (Ejemplo 1a); Rt = 4,9 min; ácido (S)-3-metil-2-{[(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocar-bonil]-amino}-butírico (Ejemplo 1b); Rt = 5,7 min).
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Ejemplo 2 Ácido (S)-4-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-penta-noico
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico e hidrocloruro de éster (L)-leucina-terc.-butílico se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-4-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-pentanoico.
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55 
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C25H34N2O5 (442,56), MS(ESI): 443 (M+H+).
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Ejemplo 3 Ácido (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-propiónico
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol e hidrocloruro de éster (L)-alanina-terc.-butílico se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-propiónico.
56
C22H28N2O5 (400,48), MS(ESI): 401 (M+H+).
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Ejemplo 4 Ácido (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-fenil-pro-piónico
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol e hidrocloruro de éster (L)-fenilalanina-terc.-butílico se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-fenil-propiónico.
57
C28H32N2O5 (476,58), MS(ESI): 477 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Ácido 2-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-propiónico
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol e hidrocloruro de éster terc.-butílico del ácido 2-amino-2-metil-propiónico se obtiene el racemato ácido 2-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-propiónico.
58
C23H30N2O5 (414,51), MS(ESI): 415 (M+H+).
\newpage
Ejemplo 6 Ácido (R)-3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol e hidrocloruro de éster (D)-valina-terc.-butílico se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (R)-3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico.
59
C24H32N2O5 (428,53), MS(ESI): 429 (M+H+).
Ejemplo 7 Ácido (S)-1-{(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-pirrolidina-2-carboxílico
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, 4-yodometil-2-(3.metoxi-fenil)-5-metil-oxazol e hidrocloruro de éster (L)-prolina-terc.-butílico se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-1-{(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-pirrolidina-2-carboxílico.
60
C24H30N2O6 (442,52), MS(ESI): 443 (M+H+).
Ejemplo 8 Ácido (S)-1-{(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexano-carbonil}-pirrolidina-2-carboxílico
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, 4-yodometil-2-p-tolil-oxazol e hidrocloruro de éster (L)-prolina-terc.-butílico se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-1-[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico.
61
C24H30N2O6 (426,52), MS(ESI): 427 (M+H+).
Ejemplo 9 Ácido (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-3-metil-butírico
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, 4-yodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol e hidrocloruro de éster (L)-valina-terc.-butílico se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohe-
xanocarbonil}-amino)-3-metil-butírico.
62
C24H32N2O6 (444,53), MS(ESI): 445 (M+H+).
Ejemplo 10 Ácido (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-bromo-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-3-metil-butírico
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, 4-yodometil-2-(3-bromo-fenil)-5-metil-oxazol e hidrocloruro de éster (L)-valina-terc.-butílico se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-bromo-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohe-
xanocarbonil}-amino)-3-metil-butírico.
63
C23H29N2O5 (493,40), MS(ESI): 453 (M+H+).
Ejemplo 11 Ácido (S)-3-metil-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-butírico
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, 4-yodometil-2-(3-trifluorometil-fenil)-5-metil-oxazol e hidrocloruro de éster (L)-valina-terc.-butílico se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-3-metil-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-butírico.
64
C24H29N2O5 (482,50), MS(ESI): 483 (M+H+).
Ejemplo 12 Ácido (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-isopropil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-amino]-(3S)-metil-butírico, 4-yodometil-2-(4-metil-fenil)-5-isopropil-oxazol se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-isopropil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico (Ejemplo 12).
65
C26H36N2O5 (456,59), MS(ESI): 457 (M+H+).
La mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-isopropil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico del Ejemplo 12 se puede separar por HPLC quiral en condiciones adaptadas, análogamente al Ejemplo 1. Se obtiene ácido (S)-2-{[(1R,3S)-3-(5-isopropil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico (Ejemplo 12a) y ácido (S)-2-{[(1S,3R)-3-(5-isopropil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico (Ejemplo 12b) en forma de liofilizados incoloros.
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Ejemplo 13 Ácido (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-isopropil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)amino]-(3S)-metil-butírico y 4-yodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-isopropil-oxazol se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-isopropil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico (Ejemplo 13).
66
C26H36N2O6 (472,59), MS(ESI): 473 (M+H+).
La mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-isopropil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil]-amino)-3-metil-butírico del Ejemplo 13 se puede separar por HPLC quiral en condiciones adaptadas, análogamente al Ejemplo 1. Se obtiene ácido (S)-2-({(1R,3S)-3-[5-isopropil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil]-amino)-3-metil-butírico (Ejemplo 13a) y ácido (S)-2-({(1S,3R)-3-[5-isopropil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil]-amino)-3-metil-butírico (Ejemplo 13b) en forma de liofilizados incoloros.
Ejemplo 14 Ácido (S)-2-{[(R,3S)/(1S,3R)-3-[5-isopropil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, 4-yodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-isopropil-oxazol e hidrocloruro de éster (L)-valina-terc.-butílico se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-isopropil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico.
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
C26H36N2O6 (472,59), MS(ESI): 473 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 Ácido (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-ami-no)-3-metil-butírico
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-amino]-(3S)-metil-butírico y 4-yodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-trifluorometil-oxazol se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohe-
xanocarbonil}-amino)-3-metil-butírico.
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
C24H29N2O6 (498,50), MS(ESI): 499 (M+H+).
La mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-3-metil-butírico del Ejemplo 15 se puede separar por HPLC quiral en condiciones adaptadas, análogamente al Ejemplo 1. Se obtiene ácido (S)-2-({(1R,3S)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-3-metil-butírico (Ejemplo 15a) y ácido (S)-2-({(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-3-metil-butírico (Ejemplo 15b) en forma de liofilizados incoloros.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Ácido (S)-3-metil-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-trifluorometil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexano-carbonil}-amino)-butírico
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-amino]-(3S)-metil-butírico y 4-yodometil-2-(3-trifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-oxazol se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-3-metil-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-trifluorometil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-butírico.
69
C24H26N2O5 (536,48), MS(ESI): 537 (M+H+).
La mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-3-metil-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-trifluorometil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-butírico del Ejemplo 16 se puede separar por HPLC quiral en condiciones adaptadas, análogamente al Ejemplo 1. Se obtiene ácido (S)-3-metil-2-({(1R,3S)-3-[5-trifluorometil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-butírico (Ejemplo 16a) y ácido (S)-3-metil-2-({(1S,3R)-3-[5-trifluorometil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-butírico
(Ejemplo 16b) en forma de liofilizados incoloros.
Ejemplo 17 Ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(2-p-tolil-5-trifluorometil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-amino]-(3S)-metil-butírico y 4-yodometil-2-(4-metil-fenil)-5-trifluorometil-oxazol se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(2-p-tolil-5-trifluorometil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico.
70
C24H29F3N2O5 (482,50), MS(ESI): 483 (M+H+).
La mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(2-p-tolil-5-trifluorometil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico del Ejemplo 17 se puede separar por HPLC quiral en condiciones adaptadas, análogamente al Ejemplo 1. Se obtiene ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)-3-(2-p-tolil-5-trifluorometil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico (Ejemplo 17a) y ácido (S)-3-metil-2-{[(1S,3R)-3-(2-p-tolil-5-trifluorometil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico (Ejemplo 17b) en forma de liofilizados incoloros.
Ejemplo 18 Ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-fenil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-amino]-(3S)-metil-butírico y 4-yodometil-2-(4-metil-fenil)-5-fenil-oxazol se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-fenil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico.
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
C29H34N2O5 (490,60), MS(ESI): 491 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-fenil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico del Ejemplo 18 se puede separar por HPLC quiral en condiciones adaptadas, análogamente al Ejemplo 1. Se obtiene ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)-3-(5-fenil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico (Ejemplo 18a) y ácido (S)-3-metil-2-{[(1S,3R)-3-(5-fenil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico (Ejemplo 18b) en forma de liofilizados incoloros.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Ácido (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-fenil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, 4-yodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-fenil-oxazol e hidrocloruro de éster (L)-valina-terc.-butílico se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-fenil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico.
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\vskip1.000000\baselineskip
C29H34N2O6 (506,60), MS(ESI): 507 (M+H+).
\newpage
Ejemplo 20 Ácido (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-etil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-3-metil-butírico
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-amino]-(3S)-metil-butírico y 4-yodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-etil-oxazol se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-etil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-3-metil-butírico.
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
C25H34N2O6 (458,56), MS(ESI): 459 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-etil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-3-metil-butírico del Ejemplo 20 se puede separar por HPLC quiral en condiciones adaptadas, análogamente al Ejemplo 1. Se obtiene ácido (S)-2-({(1R,3S)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-etil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-3-metil-butírico (Ejemplo 20a) y ácido (S)-2-({(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-etil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-3-metil-butírico (Ejemplo 20b) en forma de liofilizados incoloros.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 Ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-amino]-(3S)-metil-butírico y 4-yodometil-2-(3-metil-fenil)-5-etil-oxazol se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico.
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
C25H34N2O5 (442,56), MS(ESI): 443 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico del Ejemplo 21 se puede separar por HPLC quiral en condiciones adaptadas, análogamente al Ejemplo 1. Se obtiene ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)-3-(5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico (Ejemplo 21a) y ácido (S)-3-metil-2-{[(1S,3R)-3-(5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico (Ejemplo 21b) en forma de liofilizados incoloros.
\newpage
Ejemplo 22 Ácido (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-ciclohexil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-amino]-(3S)-metil-butírico y 4-yodometil-2-(3-metil-fenil)-5-etil-oxazol se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-ciclohexil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico
75
C29H40N2O6 (512,65), MS(ESI): 513 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-ciclohexil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico del Ejemplo 22 se puede separar por HPLC quiral en condiciones adaptadas, análogamente al Ejemplo 1. Se obtiene ácido (S)-2-({(1R,3S)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-ciclohexil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico (Ejemplo 22a) y ácido (S)-2-({(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-ciclohexil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico (Ejemplo 22b) en forma de liofilizados incoloros.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 Ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-ciclohexil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-bu-tírico
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de éster terc.-butílico del ácido 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-amino]-(3S)-metil-butírico y 4-yodometil-2-(4-metil-fenil)-5-ciclohexil-oxazol se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-ciclohexil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico.
76
C29H40N2O5 (496,65), MS(ESI): 497 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-ciclohexil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico del Ejemplo 23 se puede separar por HPLC quiral en condiciones adaptadas, análogamente al Ejemplo 1. Se obtiene ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)-3-(5-ciclohexil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico (Ejemplo 23a) y ácido (S)-3-metil-2-{[(1S,3R)-3-(5-ciclohexil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico (Ejemplo 23b) en forma de liofilizados incoloros.
Ejemplo 24 Ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-ciclohexano-carboxílico 
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77 
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Análogamente al Ejemplo 1, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, hidrocloruro de éster metílico del ácido 1-amino-ciclohexanocarboxílico y 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol se obtiene el racemato éster metílico del ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-ciclohexanocarboxílico. C27H36N2O5 (468,60), MS(ESI): 469.
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Ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-ciclohexano-carboxílico 
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78 
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500 mg del racemato éster metílico del ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-ciclohexanocarboxílico se disuelven en 10 ml de terc.-butanol y se mezclan con 1 ml de KOH 10 N. Se calienta a reflujo durante 1 día. Después de la neutralización con HCl 2 N se separa la fase orgánica y la fase acuosa se extrae tres veces con sendos 20 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y, a continuación, los disolventes se separan en vacío. El residuo resultante se purifica mediante RP-HPLC. Se obtienen 170 mg de ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-ciclohexano-carboxílico en forma de un liofilizado incoloro. C26H34N2O5 (454,47), MS(ESI): 455 (M+H+).
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Ejemplo 25 Ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-ciclopentano-carboxílico
Análogamente al Ejemplo 24, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, hidrocloruro de éster metílico del ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico y 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol se obtiene el racemato ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico.
79
C25H32N2O5 (440,54), MS(ESI): 441 (M+H+).
Ejemplo 26 Ácido 1-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-ciclopentano-carboxílico
Análogamente al Ejemplo 24, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, hidrocloruro de éster metílico del ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico y 4-yodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol se obtiene el racemato ácido 1-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-ciclopentanocarboxílico.
80
C25H32N2O6 (456,54), MS(ESI): 457 (M+H+).
Ejemplo 27 Ácido 1-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-ci-clopentanocarboxílico
Análogamente al Ejemplo 24, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, hidrocloruro de éster metílico del ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico y 4-yodometil-2-(3-trifluorometil-fenil)-5-metil-oxazol se obtiene el racemato ácido 1-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-ciclopentanocarboxílico.
81
C25H29N2O5 (494,52), MS(ESI): 495 (M+H+).
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Ejemplo 28 Ácido 3-metil-2-{metil-[(1R,3S)/(1S,3R)-(5-metil-2-p-tili-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico 
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82 
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Éster terc.-butílico del ácido 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarbonil]-metil-amino}-3-metil-butírico 
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83 
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200 mg de hidruro de sodio (al 60% en aceite de parafina) se suspenden en 20 ml de dimetilformamida. A esta suspensión se añaden 2 g de la mezcla de diastereoisómeros éster terc.-butílico del ácido 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-(3S)-metil-butírico, disueltos en 10 ml de dimetilformamida. Se continúa agitando durante 15 minutos a la temperatura ambiente y después se añaden gota a gota 5 ml de yoduro de metilo. Después de agitar durante 2 horas a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con 200 ml de acetato de etilo y se lava tres veces con agua y solución saturada de NaCl. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO_{4} y, a continuación, el disolvente se retira en vacío. Se obtienen 2,3 g de éster terc.-butílico del ácido 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarbonil]-metil-amino}-3-metil-butírico en forma de un aceite amarillo. C33H49NO4Si (551,85), MS (ESI): 552 (M+H+).
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Éster terc.-butílico del ácido 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-metil-amino]-3-metil-butírico 
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84 
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2,3 g de la mezcla de diastereoisómeros éster terc.-butílico del ácido 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarbonil)-metil-amino]-3-metil-butírico se disuelven en 10 ml de tetrahidrofurano y se mezclan con 6 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano. Se continúa agitando durante 2 horas a 60ºC, luego se concentra en vacío y el residuo se purifica en gel de sílice con el eluyente n-heptano:acetato de etilo = 2:1 \rightarrow acetato de etilo. Se obtienen 970 mg de éster terc.-butílico del ácido 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil]-metil-amino}-3-metil-butírico en forma de un aceite amarillo. C17H31NO4 (313,44), Rf (n-heptano:acetato de etilo) = 1:1) = 0.18.
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Ácido 3-metil-2-{metil-[(1R,3S)/(1S,3R)-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico 
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85 
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160 mg de hidruro de sodio (al 60% en aceite de parafina) se suspenden en 5 ml de dimetilformamida. A esta suspensión se añaden 970 mg de la mezcla de diastereoisómeros éster terc.-butílico del ácido 2-{((1R,3S)/(1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-metil-amino}-3-metil-butírico, disueltos en 10 ml de dimetilformamida. Se continúa agitando durante 15 minutos a la temperatura ambiente y después se añaden gota a gota 1,5 g de 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol, disueltos en 10 ml de dimetilformamida. Después de agitar durante 2 horas a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con 200 ml de metil-terc.-butil-éter y se lava tres veces con agua y solución saturada de NaCl. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO_{4} y, a continuación, el disolvente se retira en vacío. El residuo resultante se disuelve en 10 ml de diclorometano y se mezcla con 5 ml de ácido trifluoroacético. Se continúa agitando durante 2 horas a la temperatura ambiente. Luego se añaden 50 ml de tolueno y los disolventes se separan en vacío. El residuo se purifica mediante RP-HPLC. Después de la liofilización se obtienen 105 mg de ácido 3-metil-2-{metil-[(1R,3S)/(1S,3R)-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocar-bonil]-amino}-butírico en forma de un liofilizado blanco. C25H34N2O5 (442,56), MS (ESI): 443 (M+H+).
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Ejemplo 29 Ácido (S)-2-{bencil-[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico
Análogamente al Ejemplo 28, a partir de la mezcla de diastereoisómeros éster terc.-butílico del ácido 2-[(1R,3S)/
(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenilsilaniloxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-(3S)-metil-butírico, bromuro de bencilo y 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol se obtuvo la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-{bencil-[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico.
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86 
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C31H38N2O5 (518,56), MS(ESI): 519 (M+H+).
\newpage
Ejemplo 30 Ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-propil-amino}-butírico
Análogamente al Ejemplo 28, a partir de la mezcla de diastereoisómeros éster terc.-butílico del ácido 2-[(1R,3S)/
(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenilsilaniloxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-(3S)-metil-butírico y bromuro de alilo se obtuvo la mezcla de diastereoisómeros éster terc.-butílico del ácido 2-{alil-((1R,3S)/(1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-amino}-3-metil-butírico.
87
C19H33NO4 (339,48), MS(ESI): 340 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc.-butílico del ácido 2-{((1R,3S)/(1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-propil-amino}-3-metil-butírico 
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88 
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1 g de la mezcla de diastereoisómeros éster terc.-butílico del ácido 2-[alil-((1R,3S)/(1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-amino}-3-metil-butírico se disuelve en 30 ml de metanol y se mezclan con 100 mg de paladio (al 10% sobre carbono). Se agita durante 3 h bajo una atmósfera de hidrógeno a 5 bar. A continuación, se filtra sobre Celite y el disolvente se separa en vacío. Se obtiene 1 g de éster terc.-butílico del ácido 2-{((1R,3S)/(1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-propil-amino}-3-metil-butírico en forma de un aceite incoloro. C19H35NO4 (341,50), MS(ESI): 342 (M+H+).
Análogamente al Ejemplo 28, a partir de la mezcla de diastereoisómeros éster terc.-butílico del ácido 2-{((1R,3S)/
(1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-propil-amino}-3-metil-butírico y 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol se obtuvo la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-propil-amino}-butírico.
\vskip1.000000\baselineskip
89
C27H38N2O5 (470,61), MS(ESI): 342 (M+H+).
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Ejemplo 31 Ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi-ciclohexanocarbonil]-amino}-ciclopentanocarboxí-lico
Análogamente al Ejemplo 24, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, hidrocloruro de éster metílico del ácido 1-amino-ciclohexanocarboxílico y 4-yodometil-5-etil-2-p-tolil-oxazol se obtuvo el racemato ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi-ciclohexanocar-bonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico
90
C26H34N2O5 (454,57), MS(ESI): 455 (M+H+).
Ejemplo 32 Ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi-ciclohexanocarbonil]-amino}-ciclo-7pentanocarboxílico
Análogamente al Ejemplo 24, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, hidrocloruro de éster metílico del ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico y 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol se obtuvo el racemato ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi-ciclohexanocarbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico
91
C26H34N2O7 (486,57), MS(ESI): 487 (M+H+).
Ejemplo 33 Ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-({3-[5-isopropil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-ami-no)-ciclopentanocarboxílico
Análogamente al Ejemplo 24, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, hidrocloruro de éster metílico del ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico y 4-yodometil-5-isopropil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol se obtuvo el racemato ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-({3-[5-isopropil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-ciclopentanocarboxílico.
92
C27H33F3N2O5 (522,57), MS(ESI): 523 (M+H+).
Ejemplo 34 Ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-({3-[5-etil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-ci-clopentanocarboxílico
Análogamente al Ejemplo 24, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, hidrocloruro de éster metílico del ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico y 5-etil-4-yodometil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol se obtuvo el racemato ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-({3-[5-etil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-ciclopentanocarboxílico.
93
C26H31F3N2O5 (508,54), MS(ESI): 509 (M+H+).
Ejemplo 35 Ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-({3-[2-(3,4-dimetil-fenil)-5-isopropil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-ciclopentanocarboxílico
Análogamente al Ejemplo 24, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, hidrocloruro de éster metílico del ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico y 2-(3,4-dimetil-fenil)-4-yodometil-5-isopropil-oxazol se obtuvo el racemato ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-({3-[2-(3,4-dimetil-fenil)-5-isopropil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-ciclopentanocarboxílico
94
C28H38N2O5 (482,63), MS(ESI): 483 (M+H+).
Ejemplo 36 Ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-({3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-ciclopentanocarboxílico
Análogamente al Ejemplo 24, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, hidrocloruro de éster metílico del ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico y 4-yodometil-2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol se obtuvo el racemato ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-({3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil}-amino)-ciclopentanocarboxílico.
95
C25H32N2O6 (456,54), MS(ESI): 457 (M+H+).
Ejemplo 37 Ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-{[3-(5-etil-2-naftalen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-ciclopentano-carboxílico
Análogamente al Ejemplo 24, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, hidrocloruro de éster metílico del ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico y 5-etil-4-yodometil-2-naftalen-2-il-oxazol se obtuvo el racemato ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-{[3-(5-etil-2-naftalen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico
96
C29H34N2O5 (490,60), MS(ESI): 491 (M+H+).
Ejemplo 38 Ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-{(3-[5-etil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil)-amino}-ciclopen-tanocarboxílico
Análogamente al Ejemplo 24, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, hidrocloruro de éster metílico del ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico y 5-etil-4-yodometil-2-naftalen-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol se obtuvo el racemato ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-{(3-[5-etil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil)-amino}-ciclopentanocarboxílico
97
C29H34N2O6 (470,57), MS(ESI): 471 (M+H+).
Ejemplo 39 Ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-{(3-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil)-amino}-ciclo-pentanocarboxílico
Análogamente al Ejemplo 24, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, hidrocloruro de éster metílico del ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico y 4-yodometil-2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol se obtuvo el racemato ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-{(3-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil)-amino}-ciclopentanocarboxílico.
98
C27H38N2O5 (468,60), MS(ESI): 469 (M+H+).
Ejemplo 40 Ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-{(3-[5-etil-2-(4-isopropil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil)-amino}-ciclo-pentanocarboxílico
Análogamente al Ejemplo 24, a partir de ácido (1R,3S)/(1S,3R)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico, hidrocloruro de éster metílico del ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico y 5-etil-4-yodometil-2-(4-isopropil-fenil)-oxazol se obtuvo el racemato ácido 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-{(3-[5-etil-2-(4-isopropil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanocarbonil)-amino}-ciclopentanocarboxílico.
99
C28H38N2O5 (482,63), MS(ESI): 483 (M+H+).
Ejemplo 41 Ácido (S)-(3-metil-3-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico Ácido (S)-(1R,3S)/(1S,3R)-3-(1.-terc.-butoxicarbonil-2-metil-propilcarbamoil)-ciclohexanocarboxílico
100
5,0 g de 3-oxa-biciclo[3.3.1]nonan-2,4-diona y 7,1 g de hidrocloruro de éster L-valina-terc.-butílico se disponen a 0ºC en 50 ml de dimetilformamida y se mezclan con 4,3 ml de trietilamina y una punta de espátula de dimetilaminopiridina. Se continúa agitando durante una hora a la temperatura ambiente y luego se diluye la mezcla de reacción mediante la adición de 200 ml de acetato de etilo y se lava cinco veces con agua, ácido clorhídrico uno normal y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y, a continuación, el disolvente se separa en vacío. Como residuo se obtienen 7,0 g de la mezcla de diastereoisómeros deseada, ácido (S)-(1R,3S)/(1S,3R)-3-(1.-terc.-butoxicarbonil-2-metil-propilcarbamoil)-ciclohexanocarboxílico en forma de un aceite incoloro.
C17H29NO5 (327,42), MS(ESI): 272 (M-terc.-butil-éter + 2H+).
Éster terc.-butílico del ácido (S)-(3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico
101
200 mg de éster terc.-butílico del ácido (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-hidroximetil-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico y 250 mg de 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol se disuelven en 30 ml de clorobenceno y se mezclan con 86 mg de terc.-butilato de potasio. Se continúa agitando durante una hora a la temperatura ambiente, después se agregan 100 ml de acetato de etilo y la mezcla de reacción se lava con 40 ml de una solución uno molar de ácido clorhídrico y tres veces, en cada caso con 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y, a continuación, el disolvente se separa en vacío. El residuo se purifica mediante HPLC. Después de la liofilización, se obtienen 150 mg de la mezcla de diastereoisómeros deseada, éster terc.-butílico del ácido (S)-(3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico en forma de un aceite amarillo.
C29H42N2O5 (498,57), MS(ESI): 499 (M+H+).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ácido (S)-(3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico
102
150 mg de éster terc.-butílico del ácido (S)-(3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico se disuelven en 10 ml de diclorometano y se mezclan con 2 ml de ácido trifluoroacético. Después de agitar durante dos horas a la temperatura ambiente, se agregan 50 ml de tolueno y los disolventes se separan en vacío. El residuo resultante se recoge en agua y se liofiliza. Se obtienen 130 mg de la mezcla de diastereosiómeros deseada ácido (S)-(3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico en forma de un sólido blanco.
C25H34N2O5 (442,56), MS(ESI): 443 (M+H+).
Ejemplo 42 Ácido (S)-(2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3,4-dimetil-fenil)-5-etil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico
Análogamente al Ejemplo 41, a partir de 3-oxa-biciclo[3.3.1]nonano-2,4-diona, hidrocloruro de éster terc.-butílico de L-valina y 2-(3,4-dimetil-fenil)-5-etil-4-yodometil-oxazol se obtiene ácido (S)-(2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3,4-dimetil-fenil)-5-etil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico.
103
C27H38N2O5 (470,61), MS(ESI): 471 (M+H+).
Ejemplo 43 Ácido (S)-(2-{[1,3-(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-isopropil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexanocar-bonil]-amino}-3-metil-butírico
Análogamente al Ejemplo 41, a partir de 3-oxa-biciclo[3.3.1]nonano-2,4-diona, hidrocloruro de éster terc.-butílico de L-valina y 4-yodometil-5-isopropil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-(2-{[1,3-(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-isopropil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico
104
C27H35N2O5 (524,59), MS(ESI): 525 (M+H+).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 Ácido (S)-(3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexanocar-bonil]-amino}-butírico
Análogamente al Ejemplo 41, a partir de 3-oxa-biciclo[3.3.1]nonano-2,4-diona, hidrocloruro de éster terc.-butílico de L-valina y 4-yodometil-5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-(3-metil-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
C25H35F3N2O5 (498,53), MS(ESI): 497 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 Ácido (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-etil-2-(4-isopropil-fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico
Análogamente al Ejemplo 41, a partir de 3-oxa-biciclo[3.3.1]nonano-2,4-diona, hidrocloruro de éster terc.-butílico de L-valina y 5-etil-4-yodometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-2-(4-isopropil-fenil)-oxazol se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-etil-2-(4-isopropil-fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
C28H40N2O5 (484,54), MS(ESI): 495 (M+H+).
\newpage
Ejemplo 46 Ácido (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico
Análogamente al Ejemplo 41, a partir de 3-oxa-biciclo[3.3.1]nonano-2,4-diona, hidrocloruro de éster terc.-butílico de L-valina y 5-etil-4-yodometil-2-p-tolil-oxazol se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-{[(1R,3S)/
(1S,3R)-3-[5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
C26H36N2O5 (458,59), MS(ESI): 457 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 Ácido (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-ciclohexil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexanocarbonil]-ami-no}-3-metil-butírico
Análogamente al Ejemplo 41, a partir de 3-oxa-biciclo[3.3.1]nonano-2,4-diona, hidrocloruro de éster terc.-butílico de L-valina y 5-ciclohexil-4-yodometil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-ciclohexil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
C30H42N2O6 (526,58), MS(ESI): 527 (M+H+).
\newpage
Ejemplo 48 Ácido (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico
Análogamente al Ejemplo 41, a partir de 3-oxa-biciclo[3.3.1]nonano-2,4-diona, hidrocloruro de éster terc.-butílico de L-valina y 4-yodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
C25H34N2O6 (458,56), MS(ESI): 459 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 Ácido (S)-2-{(3-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico
Análogamente al Ejemplo 41, a partir de 3-oxa-biciclo[3.3.1]nonano-2,4-diona, hidrocloruro de éster terc.-butílico de L-valina y 4-yodometil-2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-{(3-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico
\vskip1.000000\baselineskip
110 
\vskip1.000000\baselineskip
C27H38N2O6 (470,61), MS(ESI): 471 (M+H+).
\newpage
Ejemplo 50 Ácido (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-trifluorometil-fenil)-5-etil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexanocarbonil]-ami-no}-3-metil-butírico
Análogamente al Ejemplo 41, a partir de 3-oxa-biciclo[3.3.1]nonano-2,4-diona, hidrocloruro de éster terc.-butílico de L-valina y 5-etil-4-yodometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol se obtiene la mezcla de diastereoisómeros ácido (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-trifluorometil-fenil)-5-etil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico
\vskip1.000000\baselineskip
111 
\vskip1.000000\baselineskip
C25H33F3N2O5 (510,56), MS(ESI): 511 (M+H+).

Claims (15)

1. Compuestos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
112 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que significan:
Anillo A ciclohexano-1,3-diilo;
R1, R2 independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), SCF_{3}, SF_{5}, OCF_{2}-CHF_{2}, arilo(C6-C10), ariloxi(C6-C10), OH, NO_{2}; o
R1 y R2 junto con el anillo de fenilo, piridina, 1-H-pirrol, tiofeno o furano forman arilo(C6-C10), heteroarilo(C5-C11) bicíclico condensado, parcialmente o insaturado;
R3
H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquil(C1-C3)cicloalquilo(C3-C8), fenilo, alquil(C1-C3)-fenilo, heteroarilo(C5-C6), alquil(C1-C3)-heteroarilo(C5-C6) o alquilo(C1-C3) que está total o parcialmente sustituido con F;
o
0 ó 1;
W
CH o N si o = 1;
w
O, S o NR10 si o = 0;
X
alcanodiilo(C1-C6), donde en el grupo alcanodiilo uno o más átomos de carbono pueden estar sustituidos por átomos de oxígeno;
n
0-2;
R4
H, alquilo(C1-C6);
R5
H, alquilo(C1-C6);
R6
H, alquilo(C1-C6), F;
R7
H, F, alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), fenilo, donde alquilo puede estar eventualmente sustituido con uno o más radicales de la serie hidroxi, fenilo, heteroarilo(C5-C11), alcoxi(C1-C6) y NR11R12, y fenilo puede estar eventualmente sustituido con uno o más radicales de la serie hidroxi, alcoxi(C1-C6), F y CF_{3}; con la condición de que R7 no sea NR11R12 o alcoxi (C1-C6) si R6 = F;
R7 y R9, junto con los átomos que los portan, pirrolidina o piperidina, si n= 0;
R6 y R7, junto con el átomo de C al que están unidos, forman cicloalquilo(C3-C8);
R8
H, alquilo(C1-C6);
R9
H, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), alquil(C1-C4)- arilo(C1-C6), alquil(C1-C4)-heteroarilo(C5-C11), alquil(C1-C4)-O-alquilo(C1-C4), fenil-alquilo(C1-C4), heteroaril(C5-C6)-alquilo(C1-C4);
R10
H, alquilo(C1-C6)-fenilo, alquilo(C1-C6);
R11
H, alquilo(C1-C6)-fenilo, alquilo(C1-C6);
R12
H, alquilo(C1-C6)-fenilo, alquilo(C1-C6);
así como sus sales fisiológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en la que significan
Anillo A ciclohexano-1,3-diilo;
X
alcanodiilo(C1-C6), donde en el grupo alcanodiilo, el átomo de carbono C1 o C2 (que está unido al anillo A) puede estar sustituido por un átomo de oxígeno.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 2, en la que significan
Anillo A cis-ciclohexano-1,3-diilo;
R1
Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6),
R2
H, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), o
R1 y R2 junto con el anillo de fenilo = naftilo;
R3
CF_{3}, alquilo(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C6), fenilo;
W
CH si o = 1;
X
CH_{2}-O, CH_{2}-O-CH_{2};
n
0;
R6
H, alquilo(C1-C6);
R7
alquilo(C1-C6), en donde alquilo puede estar eventualmente sustituido con fenilo;
R7 y R9, junto con los átomos que los portan, pirrolidina, si n= 0;
R6 y R7 junto con el átomo de C que los porta, forman cicloalquilo(C3-C6);
R8
H;
R9
H; alquilo(C1-C6), bencilo;
así como sus sales fisiológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Medicamento, que contiene uno o más compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Medicamento, que contiene uno o más compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más principios activos que tienen efectos favorecedores sobre los trastornos metabólicos o las enfermedades asociadas con ellos.
6. Medicamento, que contiene uno o más de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más antidiabéticos.
7. Medicamento, que contiene uno o más compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más moduladores de lípidos.
8. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de utilización de la glucosa.
9. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina.
\newpage
10. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes mellitus y sus secuelas.
11. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de dislipidemias y sus secuelas.
12. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de estados asociados con el síndrome metabólico.
13. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos un principio activo adicional para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de la utilización de la glucosa.
14. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos principio activo adicional para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina.
15. Procedimiento para preparar un medicamento que contiene uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el principio activo se mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable y esta mezcla se lleva a una forma adecuada para su administración.
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