ES2288876T3 - Procedimiento para estabilizar compuestos de bencimidazol. - Google Patents

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Satoshi Fujioka
Mitsuru Grandage JUN 403 MIZUNO
Makoto Yokoyama
Shigeru Aoki
Masao Kawamura
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Abstract

Uso de 1) crospovidona con 2) al menos un compuesto seleccionado de hidróxido de sodio e hidróxido de potasio para estabilizar un compuesto basado en bencimidazol de fórmula 1, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en la que Het1 es y Het2 es R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan de hidrógeno, metoxi y difluorometoxi; R3 se selecciona de hidrógeno y sodio; y R4, R5 y R6 son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan de hidrógeno, metilo, metoxi, metoxipropoxi y trifluoroetoxi, en el que la relación en peso de crospovidona:bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 0, 5-5 a 1 parte en peso, y en el que se recubre con un recubrimiento entérico un núcleo formado por la incorporación de 1) crospovidona y 2) al menos un compuesto seleccionado de hidróxido de sodio e hidróxido de potasio al compuesto basado en bencimidazol de fórmula 1, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

Description

Procedimiento para estabilizar compuestos de bencimidazol.
Campo técnico
La presente invención se refiere al uso de 1) crospovidona con 2) al menos un compuesto seleccionado de hidróxido de sodio e hidróxido de potasio para estabilizar un compuesto basado en bencimidazol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Técnica anterior
Un compuesto basado en bencimidazol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo tiene una fuerte acción inhibidora sobre la denominada bomba de protones, y se utiliza ampliamente como agente terapéutico para úlcera de estómago, úlcera duodenal, etc., al inhibir la secreción de ácido gástrico. Por otro lado, el compuesto de tipo bencimidazol es químicamente muy inestable, por lo que se han inventado diversas medidas para la fabricación farmacéutica del mismo. Por ejemplo, el documento JP-A 62-277322 da a conocer un proceso para producir una composición farmacéutica estabilizada que comprende una sal inorgánica básica de magnesio y/o calcio incorporada a un compuesto de tipo bencimidazol, y el documento JP-A 62-258320 da a conocer una preparación farmacéutica oral preparada incorporando un compuesto alcalino a la porción de un núcleo que contiene un compuesto de tipo bencimidazol, recubriéndolo después con cargas para comprimidos solubles en agua o rápidamente degradables con agua, o con un compuesto formador de película polimérica y soluble en agua, y recubriéndolo adicionalmente con un recubrimiento entérico.
El documento EP 0237200 A2 se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de bencimidazol estabilizados mediante la incorporación de una sal inorgánica básica de magnesio y/o una sal inorgánica básica de calcio. La composición según el documento EP 0237200 A2 no comprende crospovidona.
El documento WO 98/52564 está dirigido a composiciones farmacéuticas de bencimidazol. Enseña el uso de bencimidazoles en un entorno alcalino (página 3, 3^{er} párrafo), pero define las bases adecuadas como amoniaco o una disolución de amoniaco o carbonato de amonio (página 3, 3^{er} párrafo). No se mencionan sodio ni potasio ni se utilizan en ningún ejemplo.
El documento GB 2189698 trata de una preparación farmacéutica que contiene omeprazol junto con, entre otros, un compuesto reactivo alcalino o una sal alcalina de omeprazol. Las únicas composiciones según el documento GB 2189698 que contienen crospovidona (ejemplos 9 y 10), contienen una relación de crospovidona a bencimidazol de 0,25:1 (1:4) y de 0,23:1 (1:4,26), respectivamente.
El documento EP 0960620 B1 representa un documento según el art. 54(3) y (4) CEP y está dirigido a una composición farmacéutica oral estable que contiene un piridilsulfinilbencimidazol sustituido. Según el documento EP 0960620 B1, por ejemplo el ejemplo 1, el hidróxido de sodio no está contenido en el comprimido mismo, sino sólo en el recubrimiento entérico (Tablas 1 y 2).
El documento EP 0584588 A1 da a conocer una composición antiulcerosa que contiene un derivado de imidazol y, entre otros, un material básico, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio (página 5, líneas 52 a 53). Sin embargo, el documento EP 0584588, no utiliza crospovidona.
El documento WO 97/125580 se refiere a una composición que contiene un bencimidazol lábil frente a ácidos. La composición según el documento WO 97/125580 no contiene un compuesto alcalino (página 5, líneas 22-33; página 8, línea 5-12 y reivindicación 1).
El documento WO 98/53798 muestra un compuesto de bencimidazol con una sal inorgánica básica y crospovidona (páginas 12 a 13). Sin embargo, el documento WO 98/53798 no muestra la incorporación de los dos estabilizantes, a saber hidróxido de sodio o potasio y crospovidona, y además no da a conocer la relación específica de compuesto de bencimidazol a crospovidona.
Sin embargo, la estabilidad de dichas preparaciones farmacéuticas sigue siendo insuficiente incluso en la técnica anterior descrita anteriormente, así que hay una demanda de mejoras adicionales. Es decir, el objeto de la invención es proporcionar una estabilización adicional de una preparación farmacéutica de la forma de dosificación sólida para uso interno que comprende un compuesto basado en bencimidazol, específicamente la prevención de que se coloree.
Descripción de la invención
La presente invención se refería al uso de 1) crospovidona con 2) al menos un compuesto seleccionado de hidróxido de sodio e hidróxido de potasio para estabilizar un compuesto basado en bencimidazol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, representado por la siguiente estructura (fórmula 1), o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
1
en la fórmula 1, Het^{1} es
2
Het^{2} es
3
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan de hidrógeno, metoxi y difluorometoxi; R^{3} se selecciona de hidrógeno y sodio; y R^{4}, R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan de hidrógeno, metilo, metoxi, metoxipropoxi y trifluoroetoxi, en el que la relación en peso de crospovidona:bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 0,5-5 a 1 partes en peso, y en el que se recubre con un recubrimiento entérico un núcleo formado por la incorporación de 1) crospovidona y 2) al menos un compuesto seleccionado de hidróxido de sodio e hidróxido de potasio al compuesto basado en bencimidazol de fórmula 1, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
En la presente invención, un núcleo significa un comprimido, un gránulo y similares. Un compuesto basado en bencimidazol es extremadamente inestable en condiciones ácidas, y una vez tomado por vía oral se descompone rápidamente tras el contacto con el ácido gástrico en el estómago, con lo que pierde su actividad fisiológica. En consecuencia, con el fin de evitar una descomposición en el estómago, se requiere una formulación que sea insoluble en el estómago, concretamente, una formulación que emplee un recubrimiento entérico sobre un núcleo que contiene un compuesto basado en bencimidazol.
En una realización adicional de la invención, el núcleo se recubre con un recubrimiento intermedio, y después adicionalmente con un recubrimiento entérico.
Un recubrimiento entérico es generalmente una sustancia ácida cuyo contacto directo con un compuesto basado en bencimidazol se desea evitar. En consecuencia, puede proporcionarse una película intermedia inactiva entre un núcleo que contiene un compuesto basado en bencimidazol y un recubrimiento entérico. El término "inactivo" utilizado en la presente memoria significa sin efecto adverso sobre la estabilidad de un compuesto basado en bencimidazol.
Un material para dicha película intermedia inactiva puede ser, por ejemplo, un polímero soluble en agua, material soluble en agua o dispersable en agua o un material insoluble en agua, incluyendo crospovidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, manitol, almidón, celulosa cristalina, etilcelulosa y similares. Cuando se proporciona una película intermedia utilizando un material insoluble en agua como se da a conocer en el documento JP-A 1-290628, pueden mezclarse con la película micropartículas de material insoluble en agua.
La composición de una película intermedia según la presente invención contiene con particular preferencia una crospovidona o 1) una crospovidona y 2) hidroxipropilcelulosa y/o etilcelulosa. En una película intermedia que contiene 1) una crospovidona y 2) hidroxipropilcelulosa y/o etilcelulosa, la relación de hidroxipropilcelulosa y/o etilcelulosa es preferiblemente de 0,1 a 1 partes en peso basadas en 1 parte de crospovidona.
Un compuesto basado en bencimidazol de la presente invención o una sal fisiológicamente aceptable del mismo pueden ser preferiblemente rabeprazol, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol o sus sales con sodio, potasio, magnesio y similares. Se ejerce un efecto particularmente excelente de la presente invención cuando el compuesto basado en bencimidazol representado por la fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es rabeprazol o su sal de sodio.
Se muestra la estructura de cada compuesto en la fórmula 3.
4
Un compuesto basado en bencimidazol o su sal fisiológicamente aceptable se designan en adelante en la presente memoria conjuntamente como un compuesto basado en bencimidazol.
Puede prepararse un compuesto basado en bencimidazol de la presente invención mediante un procedimiento conocido. Por ejemplo, puede prepararse mediante un procedimiento dado a conocer en cualquiera de los documentos JP-A 52-62275, JP-A 54-141783 y JP-A 1-6270 que pueden emplearse.
La relación en peso de cualquiera de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y carbonato de sodio a compuesto basado en bencimidazol es preferiblemente de 0,01 a 2 partes en peso a 1 parte de compuesto basado en bencimidazol.
Un compuesto basado en bencimidazol en una composición y/o formulación suplementada con aditivos comunes es extremadamente inestable y susceptible de descomposición en condiciones de almacenamiento en caliente y en húmedo. Dicha descomposición está acompañada no sólo por un aumento de los niveles de impurezas, sino también por el cambio de color de la composición y/o formulación, especialmente cuando se incorpora un compuesto basado en bencimidazol.
La presente invención se refiere además al uso como se menciona anteriormente, en el que se evita que se coloree un compuesto basado en bencimidazol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
En una realización adicional, la presente invención se refiere al uso de 1) crospovidona con 2) al menos un compuesto seleccionado de hidróxido de sodio e hidróxido de potasio para la prevención del cambio de color de un compuesto basado en bencimidazol como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que la relación en peso de crospovidona:bencimidazol o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 0,5-5 a 1 partes en peso, y
en el que se recubre con un recubrimiento entérico un núcleo formado por la incorporación de 1) crospovidona y 2) al menos un compuesto seleccionado de hidróxido de sodio e hidróxido de potasio al compuesto basado en bencimidazol de fórmula 1, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
El uso según la invención para estabilizar un compuesto basado en bencimidazol ejerce un efecto extremadamente notable no sólo asegurando el contenido constante de un compuesto basado en bencimidazol y reduciendo las cantidades de impurezas producidas, sino también suprimiendo cualquier cambio de color.
Al preparar una formulación utilizando una composición obtenida incorporando una crospovidona o 1) una crospovidona y 2) hidróxido de sodio y/o hidróxido de potasio a un compuesto basado en bencimidazol según la presente invención, pueden emplearse excipientes empleados habitualmente tales como lactosa y manitol. Se prefiere utilizar hidroxipropilcelulosa como aglutinante y crospovidona como disgregante.
La crospovidona empleada habitualmente como disgregante es conocida por experimentar, cuando se divide finamente, una reducción de la capacidad de disgregación o hinchamiento que poseía naturalmente. La crospovidona que tiene un pequeño diámetro de partícula después de dividirse finamente y/o tamizarse se utiliza en la presente invención como estabilizante para un compuesto basado en bencimidazol, y puede utilizarse en una cantidad que supera la cantidad cuando se añade sólo como disgregante común (10% o menos). El diámetro medio de partícula de una crospovidona finamente dividida y/o tamizada es preferiblemente de varios \mum a 50 \mum.
En consecuencia, en una composición o formulación según la presente invención, se prefiere utilizar como crospovidona una crospovidona finamente dividida que tenga un diámetro medio de partícula de varios \mum a 50 \mum. Es cosa corriente emplear una crospovidona finamente dividida o una crospovidona normal en combinación.
Una composición o formulación según la presente invención pueden producirse mediante un procedimiento empleado habitualmente.
Por tanto, se incorpora a un compuesto basado en bencimidazol una crospovidona o 1) una crospovidona y 2) hidróxido de sodio y/o hidróxido de potasio, después se combina con un excipiente y después se somete a una granulación en seco o húmedo, y después se comprime en un comprimido, opcionalmente con un disgregante añadido tal como una crospovidona. Es innecesario decir que no está limitado a este procedimiento.
Típicamente, se mezclaron 10 g de rabeprazol de sodio, que es un compuesto basado en bencimidazol, 20 g de una crospovidona, 42,7 g de manitol y 1,5 g de hidroxipropilcelulosa, y después se añadió hidróxido de sodio y/o hidróxido de potasio disueltos o dispersados en etanol en porciones para efectuar una granulación, seguido de secado y tamizado con un molino de alta velocidad (tamaño de malla 16). Se combina la mezcla con 0,8 g de estearato de magnesio y después se compacta en un comprimido de 75 mg que contiene 10 mg de rabeprazol de sodio.
Sobre el comprimido así obtenido, se pulverizó una disolución en etanol de hidroxipropilcelulosa, en la que se dispersa una crospovidona, utilizando un lecho fluidizado o un recubrimiento en plato giratorio para formar una película intermedia, sobre la cual se pulverizó una disolución en etanol o disolución en etanol hidratado de hidroxipropilmetilcelulosa ftalato o un copolímero de ácido metacrílico entérico para formar un comprimido recubierto entérico que tiene una película intermedia.
Según la presente invención, puede proporcionarse el uso de 1) crospovidona con 2) al menos un compuesto seleccionado de hidróxido de sodio e hidróxido de potasio para estabilizar un compuesto basado en bencimidazol que es extremadamente inestable. Se describirá el efecto de la presente invención.
Experimentos Efecto de la crospovidona en el comprimido
Se almacenaron comprimidos que tenían diversos contenidos de crospovidona obtenidos en los ejemplos 1 a 3 descritos a continuación durante una semana en un lugar frío, y también a 40ºC y 75% de humedad relativa (con abertura).
Al mismo tiempo, se almacenó un comprimido que no contenía crospovidona como control durante una semana como ejemplo comparativo 2.
Se evaluó cada formulación así almacenada basándose en la diferencia de color (\DeltaE) medida por un medidor de diferencia de color (modelo SE-200, NIPPON DENSHOKU KOGYO) como índice del cambio en la coordenada de color (valor (L), tonalidad (a), croma (b)) observado cuando se almacena a 40ºC y 75% de humedad relativa (con abertura) en comparación con el control que se almacenó en un lugar frío. Una mayor diferencia de color (\DeltaE) refleja un mayor coloreamiento de la muestra almacenada a 40ºC y 75% de humedad relativa en comparación con un control almacenado en un lugar frío. Los valores de diferencia de color (\DeltaE) de cada ejemplo se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1
5 
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Puesto que la diferencia de color (\DeltaE) de una muestra almacenada a 40ºC y 75% de humedad relativa (con abertura) y el cambio de color de la formulación se redujeron ambos en respuesta al aumento en la cantidad de crospovidona añadida, resultó evidente que, en la presente invención, la crospovidona tenía un efecto inhibidor sobre el cambio de color de un compuesto basado en bencimidazol o su sal fisiológicamente aceptable.
Efecto del hidróxido de sodio en el comprimido
Se almacenaron comprimidos que tenían diversos contenidos de hidróxido de sodio obtenidos en los ejemplos 2 y 4 a 5 descritos a continuación durante una semana en un lugar frío, y también a 40ºC y 75% de humedad relativa (con abertura). Al mismo tiempo, se almacenó un comprimido que contenía carbonato de sodio como control 2 durante una semana.
Se evaluó cada formulación así almacenada de manera similar a la descrita anteriormente, basándose en la diferencia de color (\DeltaE) de una muestra almacenada a 40ºC y 75% de humedad relativa (con abertura) en comparación con el control que se almacenó en un lugar frío. Se realizó también un ensayo de disgregación de muestras almacenadas en un lugar frío y a 40ºC y 75% de humedad relativa (con abertura) según la Farmacopea Japonesa. Además, se realizó también una cromatografía líquida de alta resolución para determinar el nivel de impurezas (%) derivadas de la descomposición de rabeprazol en un comprimido almacenado a 40ºC y 75% de humedad relativa (con abertura). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2
6
Aunque la diferencia de color (\DeltaE) de una muestra suplementada con crospovidona almacenada a 40ºC y 75% de humedad relativa (con abertura) no exhibió un cambio sustancial en respuesta al cambio de la cantidad de hidróxido de sodio añadida, el nivel de impurezas (%) medido por HPLC en una muestra almacenada a 40ºC y 75% de humedad relativa (con abertura) se redujo en respuesta al aumento en la cantidad de hidróxido de sodio añadido. Por lo tanto, en la presente invención, resulta evidente que el hidróxido de sodio tiene eficacia en la estabilización de un compuesto basado en bencimidazol o su sal fisiológicamente aceptable.
La adición de carbonato de sodio exhibió también un efecto estabilizante sobre la diferencia de color (\DeltaE) y el nivel de impurezas (%) medido por HPLC de una muestra almacenada a 40ºC y 75% de humedad relativa (con abertura).
Por otro lado, el tiempo de disgregación de una muestra suplementada con hidróxido de sodio almacenada a 40ºC y 75% de humedad relativa (con abertura) no exhibió cambios en comparación con una muestra almacenada en un lugar frío, mientras que una muestra suplementada con carbonato de sodio exhibió un tiempo de disgregación sustancialmente prolongado.
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Resultó evidente que el efecto estabilizante de un aditivo añadido junto con una crospovidona era mayor en una formulación suplementada con hidróxido de sodio que en una formulación suplementada con carbonato de sodio.
Ejemplos
La presente invención se describe con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos, que no se pretende que limiten la invención.
Ejemplos 1 a 3
Se combinó 1 parte en peso de un compuesto basado en bencimidazol con 1 parte en peso (ejemplo 1), 2 partes en peso (ejemplo 2) o 3 partes en peso (ejemplo 3) de una crospovidona para formular un comprimido.
Por tanto, se mezclaron 20 g de rabeprazol de sodio con 20 a 60 g de crospovidona, 65,4 a 105,4 g de manitol y 3 g de hidroxipropilcelulosa, y después se añadió etanol en porciones para efectuar una granulación en húmedo con agitación. Se secó el gránulo y se granuló, después se espolvorearon 1,6 g de estearato de magnesio y se compactó después la mezcla en comprimidos cada uno de 150 mg de peso y que contenían 20 mg de rabeprazol de sodio. Cada formulación se muestra en la Tabla 1.
Ejemplos 4 a 5
Se combinaron 1 parte en peso de compuesto basado en bencimidazol con 0,03 partes en peso (ejemplo 4) o 0,05 partes en peso (ejemplo 5) de hidróxido de sodio para formular un comprimido.
Por tanto, se mezclaron 20 g de rabeprazol de sodio con 0,6 a 1,0 g de hidróxido de sodio, 40 g de crospovidona, 84,4 a 84,8 g de manitol y 3 g de hidroxipropilcelulosa y después se añadieron en porciones 0,6 a 1,0 g de hidróxido de sodio disuelto en etanol para efectuar una granulación en húmedo con agitación. Se secó el gránulo y se granuló, después se espolvorearon 1,6 g de estearato de magnesio y se compactó después la mezcla en comprimidos cada uno de 150 mg de peso y que contenían 20 mg de rabeprazol de sodio. Cada formulación se muestra en la Tabla 2.
Ejemplo 6
Se recubrió un comprimido obtenido en el ejemplo 5 con una disolución de etanol que contenía una crospovidona e hidroxipropilcelulosa utilizando un granulador de lecho fluidizado, obteniendo un comprimido que tiene 15 mg de una película intermedia. Posteriormente, se pulverizó sobre el comprimido recubierto con película intermedia una disolución de etanol hidratado que contenía hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, monoglicérido, talco, óxido de titanio, óxido de hierro rojo y estearato de magnesio utilizando un granulador de lecho fluidizado, proporcionando así comprimidos cada uno de ellos recubierto con 15 mg de un recubrimiento entérico, de 180 mg de peso y que contenían 20 mg de rabeprazol de sodio.
Se envasó un comprimido obtenido en el ejemplo 6 en un envase de PTP (fondo sellado con lámina de aluminio) y se almacenó en un lugar frío y a 40ºC y 75% de humedad relativa (con abertura) durante 1 semana, y no se observó diferencia en el nivel de impurezas medido por HPLC entre las dos condiciones de almacenamiento, indicando estabilidad.
Ejemplo 7
Se compactó la mitad de la cantidad de la formulación del ejemplo 5 en comprimidos de 75 mg de peso cada uno y que contenían 10 mg de rabeprazol de sodio. Sobre este comprimido, se pulverizó una disolución de etanol que contenía una crospovidona e hidroxipropilcelulosa utilizando un recubrimiento en plato giratorio, obteniendo un comprimido cubierto con 10 mg de una película intermedia. Sobre este comprimido recubierto con película intermedia, se pulverizó una disolución de etanol hidratado que contenía hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, monoglicérido, talco, óxido de titanio, óxido de hierro amarillo y estearato de magnesio utilizando un recubrimiento en plato giratorio, proporcionando así comprimidos, cada uno de los cuales estaba recubierto con 10 mg de un recubrimiento entérico, que contenían 10 mg de rabeprazol de sodio y pesaban 95 mg.
Se envasó un comprimido obtenido en el ejemplo 7 en un envase de PTP y se almacenó en un lugar frío y a 40ºC y 75% de humedad relativa (con abertura) durante 1 semana, y no se observaron diferencias en el nivel de impurezas medido por HPLC entre las dos condiciones de almacenamiento, indicando estabilidad.
Ejemplo 8
Se compactó la mitad de la cantidad de la formulación del ejemplo 5 en comprimidos de 75 mg de peso cada uno y que contenían 10 mg de rabeprazol de sodio. Sobre este comprimido, se pulverizó una disolución de etanol que contenía una crospovidona y etilcelulosa utilizando un granulador de lecho fluidizado, obteniendo un comprimido cubierto con 3 mg de una película intermedia. Sobre este comprimido recubierto con película intermedia, se pulverizó una disolución de etanol hidratado que contenía hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, monoglicérido, talco, óxido de titanio y estearato de magnesio utilizando un granulador de lecho fluidizado, proporcionando así comprimidos, cada uno de los cuales estaba recubierto con 10 mg de un recubrimiento entérico, que contenían 10 mg de rabeprazol de sodio y pesaban 90 mg.
Se envasó un comprimido obtenido en el ejemplo 8 en un envase de PTP y se almacenó en un lugar frío y a 40ºC y 75% de humedad relativa (con abertura) durante 1 semana, y no se observaron diferencias en el nivel de impurezas medido por HPLC entre las dos condiciones de almacenamiento, indicando estabilidad.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencia citadas por el solicitante es sólo para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido un gran cuidado en la compilación de referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP rechaza cualquier responsabilidad a este respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
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JP 62277322 A
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JP 62258320 A
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EP 0237200 A2
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WO 9852564 A
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 GB 2189698 A
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EP 0960620 B1
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EP 0584588 A1
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EP 0584588 A
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WO 97125580 A
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WO 9853798 A
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JP 1290628 A
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JP 52062275 A
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JP 54141783 A
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JP 1006270 A.

Claims (5)

1. Uso de 1) crospovidona con 2) al menos un compuesto seleccionado de hidróxido de sodio e hidróxido de potasio para estabilizar un compuesto basado en bencimidazol de fórmula 1, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo
7
en la que Het^{1} es
8
y Het^{2} es
9
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan de hidrógeno, metoxi y difluorometoxi; R^{3} se selecciona de hidrógeno y sodio; y R^{4}, R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan de hidrógeno, metilo, metoxi, metoxipropoxi y trifluoroetoxi,
en el que la relación en peso de crospovidona:bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 0,5-5 a 1 parte en peso,
y en el que se recubre con un recubrimiento entérico un núcleo formado por la incorporación de 1) crospovidona y 2) al menos un compuesto seleccionado de hidróxido de sodio e hidróxido de potasio al compuesto basado en bencimidazol de fórmula 1, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que el núcleo se recubre con un recubrimiento intermedio, y después adicionalmente con un recubrimiento entérico.
3. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto basado en bencimidazol o sal fisiológicamente aceptable del mismo es rabeprazol, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos.
4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se evita que se coloree el compuesto basado en bencimidazol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
5. Uso de 1) crospovidona con 2) al menos un compuesto seleccionado de hidróxido de sodio e hidróxido de potasio para evitar un cambio de color de un compuesto basado en bencimidazol como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en el que la relación en peso de crospovidona:bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 0,5-5 a 1 partes en peso, y
en el que se recubre con un recubrimiento entérico un núcleo formado por la incorporación de 1) crospovidona y 2) al menos un compuesto seleccionado de hidróxido de sodio e hidróxido de potasio al compuesto basado en bencimidazol de fórmula 1, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
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