ES2291644T3 - Procedimiento de preparacion de olanzapina e intermediario utilizado. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de olanzapina de fórmula I (Ver fórmula) comprendiendo dicho procedimiento N-metilación reductora de 2-metil-4-piperazin-1-il-10H-tieno[2,3-b][1,5] benzodiazepina (N-desmetilolanzapina) de fórmula II (Ver fórmula) con formaldehído en presencia de un agente reductor.
Description
Procedimiento de preparación de olanzapina e
intermediario utilizado.
Un procedimiento para la preparación de
olanzapina.
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La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de olanzapina, en particular al procedimiento para
la preparación de olanzapina usando N-desmetilolanzapina como
material de partida.
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Olanzapina, o
2-metil-4-[4-metil-1-piperazinil]-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepina,
es un fármaco reconocido que actúa sobre el sistema nervioso
central y se conoce, entre otros, a partir del documento EP
0454436.
En el documento EP 0454436 se describen
procedimientos para la preparación de olanzapina. Uno de los
procedimientos conocidos consiste en la reacción de reducción y
ciclación de
2-(2-nitroanilino)-5-metiltiofen-3-carbonitrilo
con cloruro estannoso SnCI_{2} en una solución
acuosa-alcohólica de cloruro de hidrógeno, seguido
de una reacción de la
4-amino-2-metil-10H-tieno
[2,3-b][1,5]-benzodiazepina así formada con
N-metilpiperazina en un disolvente orgánico tal como anisol,
tolueno, dimetilformamida o dimetilsulfóxido (DMSO), preferiblemente
a una temperatura de 100 a 150ºC, para producir olanzapina (véase
también Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 7, pág.
25-30, 1997). Otro de los procedimientos conocidos
consiste en la ciclación de
1-{[2-(2-aminoanilina)-5-metiltiofen-3-il]carbonil}-4-metilpiperazina,
que se obtiene a su vez a partir de cianoacetato de metilo en una
serie de laboriosas etapas que requieren condiciones de reacción
complejas específicas, reactantes y agentes de reducción así como
disolventes de alto punto de ebullición y difíciles de retirar,
tales como tolueno, DMF, DMSO, etc. Los rendimientos de reacción de
los procedimientos de la técnica anterior no son altos. Otra
desventaja de los procedimientos de la técnica anterior es la
generación de impurezas que tienen que retirarse por
cristalizaciones repetidas, lo que tiene un efecto negativo sobre la
eficacia del procedimiento.
El objetivo de esta invención era desarrollar un
nuevo procedimiento para la preparación de olanzapina, que no
requiriese el uso de disolventes orgánicos difíciles de retirar.
Otro objetivo era desarrollar un nuevo
procedimiento para la preparación de olanzapina, que implicara
procedimientos químicos más sencillos, permitiendo obtener altos
rendimientos del producto final que tendría una pureza
satisfactoria.
Para eliminar las deficiencias mencionadas
anteriormente de la técnica anterior los solicitantes han
desarrollado nuevos procedimientos para la preparación de
olanzapina, en los que N-desmetilolanzapina, es decir,
2-metil-4-piperazin-1-il-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
se usa como material de partida, que se somete a
N-metilación para formar olanzapina.
De acuerdo con los procedimientos de la
invención se produce olanzapina bruta que es tan pura como la
obtenida por los procedimientos de la técnica anterior, en
condiciones moderadas con tiempos de reacción relativamente cortos
y bajas temperaturas de reacción. Se evita el uso de disolventes
poco volátiles y la generación de grandes cantidades de
impurezas.
La N-desmetilolanzapina es un compuesto
conocido como metabolito de la olanzapina y se describe en Calligaro
et al., Biorg. & Med. Chem. Letters, 1,
25-39, (1997), y en la publicación de la solicitud
internacional de patente WO 00/30650. Este compuesto puede
prepararse fácilmente mediante una reacción del compuesto conocido
4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
con piperazina como se describe en Calligaro et al.,
Biorg. & Med. Chem. Letters, 1,
25-39, (1997).
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De acuerdo con la invención, se proporciona un
procedimiento para la preparación de olanzapina de fórmula I
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que comprende N-metilación
reductora de
2-metil-4-piperazin-1-il-10H-tieno[2,3-b]
[1,5] benzodiazepina (N-desmetilolanzapina) de fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
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con formaldehído en presencia de un
agente
reductor.
En la primera variante puede usarse un
borohidruro de un metal del Grupo I o II como dicho agente reductor
y la reacción puede realizarse en un medio acuoso a una temperatura
en el intervalo de -10ºC a +20ºC.
Puede usarse un borohidruro de un metal
alcalino, en particular borohidruro sódico. El intervalo de
temperatura de reacción preferido es de cero a 5ºC.
La N-metilación reductora usando
formaldehído en presencia de un borohidruro se realiza de una manera
sencilla que es como la que se conoce en la técnica. Típicamente,
la reacción se realiza en una solución acuosa en presencia de ácido
acético y acetato sódico como tampón. En la mezcla de reacción que
contiene N-desmetilolanzapina y formaldehído tras su
refrigeración se añade el borohidruro en porciones. Una vez
completada la reacción la mezcla se hace alcalina, de esta manera
la olanzapina bruta precipita y el precipitado se aísla
posteriormente.
Como alternativa, en la segunda variante del
procedimiento, dicha N-metilación reductora con formaldehído
puede realizarse también usando ácido fórmico como dicho agente
reductor.
La N-metilación con formaldehído en ácido
fórmico se conoce en general como reacción de
Eschweiler-Clarke. El procedimiento es sencillo y
se conoce en la técnica como tal. En general, para un mol de
olanzapina se necesitan aproximadamente 1,25 moles de formaldehído
(en un pequeño exceso debido a la volatilidad del formaldehído) y
2-4 moles de ácido fórmico que sirve aquí también
como disolvente en la reacción. El formaldehído puede usarse
también en forma de formalina al 35%. La reacción se realiza en una
solución acuosa a la temperatura de reflujo de la mezcla de
reacción. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se
deja enfriar con lo que precipita la olanzapina bruta.
En la tercera variante del procedimiento, dicha
N-metilación reductora con formaldehído puede realizarse
alternativamente mediante hidrogenación catalítica a baja o media
presión con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico. Como
catalizador metálico pueden usarse, por ejemplo, catalizadores de
platino, paladio y níquel, por ejemplo Pd/C, Pt/C o níquel Raney.
La reacción de hidrogenación catalítica en presencia de
catalizadores metálicos se conoce bien en la técnica y se describe
en los manuales.
La invención se describirá con más detalle con
referencia a los siguientes ejemplos no limitantes, que no deben
considerarse como la limitación de su alcance.
Una mezcla de clorhidrato de
4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
(3 g, 11,3 mmol), piperazina (7 g, 81,4 mmol) en 15 ml de DMSO y 15
ml de tolueno se calentó a reflujo en una atmósfera de gas inerte,
sin acceso de la humedad del aire. La mezcla de reacción se calentó
a reflujo durante 2 h.
Una vez completada la reacción la mezcla de
reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 30 ml de agua
destilada. La mezcla se agitó a 5ºC durante 1 h hasta que se
completó la formación de un precipitado. El precipitado de color
amarillo claro se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó
en un desecador de vacío sobre gel de sílice. Se obtuvieron 2,89 g
(rendimiento del 85,7%) de N-desmetilolanzapina; p.f.
144,5ºC.
Una mezcla de
N-desmetilolanzapina (10 g, 33,5 mmol), acetato
sódico anhidro (6,6 g, 80 mmol) (o una cantidad equivalente del
acetato hidrato), 34 ml de ácido acético glacial, 20 ml de formalina
acuosa al 37% y 100 ml de agua destilada se enfriaron a 0ºC.
Posteriormente, se añadió borohidruro sódico (8,5 g, 0,22 mmol) en
pequeñas porciones mientras se mantenía la temperatura a 0ºC y con
agitación vigorosa. Después de la adición de la cantidad total del
borohidruro la solución de espumación se agitó a una baja
temperatura durante 1 h, después se hizo alcalina hasta un pH =
aproximadamente 9 con NaOH ac. 2 N. El precipitado de color amarillo
claro producido se retiró por filtración y se lavó con agua. El
producto bruto se secó en un horno de aire en circulación a
aproximadamente 25ºC. Se obtuvieron 10,2 g de olanzapina con una
pureza del 97% según se determinó por HPLC (rendimiento:
97,3%).
Una mezcla de 20 ml de ácido fórmico al 85% y 14
ml de formaldehído acuoso al 37% se enfrió en un baño de hielo a
0ºC. Mientras se enfriaba, se añadió N-desmetilolanzapina (50
g, 0,168 mol) con agitación vigorosa. Después de la adición de la
amina la mezcla se calentó a reflujo en un baño de aceite y se
mantuvo a reflujo durante 8 h. Después la mezcla se enfrió en un
baño de hielo y suavemente se hizo alcalina hasta un pH =
aproximadamente 8 con NaOH ac. 2 N. El precipitado amarillo formado
se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo
olanzapina bruta (40 g) de una pureza del 95% por HPLC (rendimiento:
76,2%).
Claims (6)
1. Un procedimiento para la preparación de
olanzapina de fórmula I
comprendiendo dicho procedimiento
N-metilación reductora de
2-metil-4-piperazin-1-il-10H-tieno[2,3-b][1,5]
benzodiazepina (N-desmetilolanzapina) de fórmula
II
con formaldehído en presencia de un
agente
reductor.
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicha N-metilación
reductora se realiza con un borohidruro de un metal del Grupo I o
II como agente reductor en un entorno acuoso a una temperatura en
el intervalo de -10ºC a +20ºC.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el borohidruro es un borohidruro de
metal alcalino, en particular borohidruro sódico.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2 ó 3, en el que dicha N-metilación
reductora se realiza a una temperatura en el intervalo de 0ºC a
5ºC.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicha N-metilación
reductora se realiza en un medio acuoso con ácido fórmico como
agente reductor.
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicha N-metilación
reductora se realiza por hidrogenación catalítica en presencia de
un catalizador metálico.
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