ES2289794T3 - Dextrano de contenido reducido en boro, procedimiento para producir el mismo, y dextrano envasado en un envase en estado de disolucion. - Google Patents
Dextrano de contenido reducido en boro, procedimiento para producir el mismo, y dextrano envasado en un envase en estado de disolucion. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de una composición que contiene dextrano y que tiene un contenido en boro inferior a 0, 30 mig/g (en base seca) calculado basándose en el átomo de boro, para la preparación de un sustituto del plasma o un perfundido externo.
Description
Dextrano de contenido reducido en boro,
procedimiento para producir el mismo, y dextrano envasado en un
envase en estado de disolución.
La presente invención se refiere a dextrano cuyo
contenido en boro es reducido, a un procedimiento para producir el
mismo, y a dextrano con el que se rellena un envase en estado de
disolución.
Los dextranos son polisacáridos producidos por
la fermentación de sacarosa usando bacterias que pueden producir
dextrano (por ejemplo, Leuconostoc mesenteroides,
Leuconostoc dextranicum, etc.). Aquéllos que tienen un peso
molecular apropiado entre los dextranos producidos se han usado
hasta ahora como sustitutos del plasma en un tratamiento de la
hemorragia aguda, como prevención y remedio para el choque
quirúrgico debido a lesión o hemorragia, o como perfundido externo
en una operación, tras disolverse en una disolución de cloruro de
sodio isotónica. Se usa un complejo con hierro como derivado de
dextrano como inyección para la anemia por deficiencia en hierro.
Se usa un éster de sulfato de dextrano como coagulante sanguíneo en
lugar de la heparina. También, se han usado dextranos en diversos
campos industriales tales como la industria alimentaria.
El dextrano se produce generalmente mediante
procedimientos de producción tales como los mostrados en la figura
2. En primer lugar, se cargan sacarosa como materia prima y una sal
inorgánica tal como fosfato de dipotasio en un recipiente de
disolución de materia prima 1, junto con vitaminas y agua, y se
disuelven entonces. Se suministra la disolución de materia prima a
un recipiente de fermentación 2, en el que se fermenta la disolución
añadiendo bacterias que pueden producir dextrano. Tras la
finalización de la fermentación, se suministra la disolución
fermentada a un recipiente de precipitación 3, en el que se
precipita el dextrano añadiendo metanol y se separa entonces.
En un recipiente de hidrólisis 4, se realiza la
hidrólisis añadiendo ácido clorhídrico, y se eliminan entonces las
impurezas usando un filtro 5. Se recoge una parte del dextrano, que
se precipita a una concentración de metanol fija, en un recipiente
de precipitación fraccional 6 y, tras disolver la parte del dextrano
en un recipiente de disolución 7, se eliminan las sales en una
columna de intercambio iónico 8. Se disuelve el dextrano de nuevo
en un recipiente de disolución 9, y se suministra entonces a un
secador por pulverización 13 por medio de un filtro 10, un
evaporador 11 y un tanque de control 12, seguido por secado por
pulverización para obtener un polvo de dextrano.
El polvo de dextrano así obtenido se usa como
inyección en el campo médico, después de disolverlo en una
disolución de cloruro de sodio isotónica y se rellena con él un
envase y se sella entonces, tal como se describió anteriormente.
Sin embargo, cuando se disuelve dextrano obtenido mediante un
procedimiento convencional y se rellena un envase con la disolución
resultante, surge el problema de que tiende a depositarse un cristal
de dextrano como resultado de un cambio en la temperatura durante
el almacenamiento o transporte.
Cuando se usa una disolución de dextrano como
sustituto del plasma o perfundido externo, es necesario que no se
deposite un cristal de dextrano en la disolución de dextrano.
Sin embargo, puesto que es difícil disolver de
nuevo el cristal de dextrano una vez depositado incluso si se usan
medios tales como calentamiento o agitación, un envase de inyección
relleno con una disolución de dextrano que contiene un cristal
depositado debe desecharse.
Por tanto, es un objeto de la presente invención
proporcionar dextrano que casi no provoque deposición de un cristal
incluso si se usa en forma de una disolución, un procedimiento para
producir el mismo, y dextrano con el que se rellena un envase en un
estado de disolución.
El documento
GB-A-673103 describe fracciones de
dextrano molecularmente uniformes. El documento
JP-A-9239000 describe un
procedimiento para preparar una disolución de dextrano con fines de
inyección.
Los presentes inventores han estudiado
intensamente para solucionar los problemas anteriores y han
estudiado además en la suposición de que las impurezas contenidas
en el dextrano producido mediante un procedimiento convencional
ejercen una influencia sobre la deposición de un cristal de
dextrano. Como resultado, han obtenido el hallazgo novedoso de que
el boro contenido en el dextrano tiene una función de acelerar la
deposición de dextrano, sorprendentemente.
Basándose en tal hallazgo, los presentes
inventores han estudiado además y encontrado el hecho de que la
deposición de un cristal a partir de una disolución de dextrano se
inhibe o reduce drásticamente controlando el contenido en boro en
el dextrano hasta un valor inferior a 0,30 \mug/g (en base seca)
calculado basándose en el átomo de boro. Por tanto, se ha
completado la presente invención.
Es decir, la presente invención incluye las
siguientes invenciones:
(1) dextrano cuyo contenido en boro es reducido,
siendo dicho contenido en boro inferior a 0,30 \mug/g (en base
seca) calculado basándose en el átomo de boro;
(2) dextrano según el término (1), en el que
dicho contenido en boro no es superior a 0,20 \mug/g (en base
seca) calculado basándose en el átomo de boro;
(3) dextrano según el término (1) ó (2), con el
que se rellena un envase en un estado de disolución;
(4) procedimiento para producir dextrano cuyo
contenido en boro es reducido, que comprende tratar un dextrano que
contiene boro con un alcohol inferior, para reducir de ese modo el
contenido en boro hasta un valor inferior a 0,30 \mug/g (en base
seca) calculado basándose en el átomo de boro; y
(5) el procedimiento según el término (4), en el
que dicho dextrano que contiene boro como material de partida está
en forma de un polvo o una disolución acuosa y se trata con un
alcohol inferior.
El término "contenido en boro" usado en la
presente invención se refiere a un valor (\mug) en el que una
cantidad de boro basada en el peso seco (g) de dextrano contenido en
un polvo o disolución de dextrano de la presente invención está
representada mediante el cálculo basándose en el átomo de boro.
La figura 1 es un diagrama esquemático que
muestra una acción del boro sobre el dextrano.
La figura 2 es un diagrama de flujo que muestra
un procedimiento de producción de dextrano.
1: recipiente de disolución de materia prima, 2:
recipiente de fermentación, 3: recipiente de precipitación, 4:
recipiente de hidrólisis, 5: filtro, 6: recipiente de precipitación
fraccional, 7: recipiente de disolución, 8: columna de intercambio
iónico, 9: recipiente de disolución, 10: filtro, 11: evaporador, 12:
tanque de control, 13: secador por pulverización, 14: cadena
molecular de dextrano, 15: boro.
El dextrano de la presente invención se obtiene
tratando un dextrano que contiene boro como materia prima con un
alcohol inferior. Puede producirse disolviendo dextrano que contiene
boro como materia prima para dextrano en un alcohol inferior y
opcionalmente secando la disolución.
Es decir, el procedimiento para producir
dextrano según la presente invención se caracteriza por tratar un
dextrano que contiene boro con un alcohol inferior, para reducir de
ese modo el contenido en boro hasta un valor inferior a 0,30
\mug/g (en base seca) calculado basándose en el átomo de boro.
El dextrano que contiene boro como material de
partida puede estar en forma de un polvo o una disolución
acuosa.
Con respecto al dextrano de la presente
invención, se inhibe la deposición de un cristal de dextrano o se
reduce drásticamente su velocidad de deposición tal como se
describió anteriormente. Por tanto, la disolución preparada
disolviendo dextrano puede usarse de manera eficaz para su uso
práctico después de que se rellene con ella un envase tal como un
envase de inyección de dextrano.
En la presente invención, el boro contenido en
el dextrano como materia prima también incluye cualquier forma de
átomo de boro o compuesto que contenga átomos de boro.
La contaminación del dextrano con boro está
provocada por diversos factores, por ejemplo, fuga de boro de un
dispositivo o un envase en la producción de dextrano, y
contaminación con boro de un medio de fermentación que puede
producir dextrano.
Se considera que el boro se filtra en una
disolución de dextrano en el caso en el que una disolución de
dextrano se pone en contacto con una superficie de pared de los
envases o dispositivos, tales como el recipiente de disolución de
materia prima 1, el recipiente de fermentación 2, el recipiente de
precipitación 3 y el medio de filtro usado en los filtros 5 y 10,
particularmente superficie de pared fabricada de vidrio. El boro
está contenido en el medio como elemento traza, algunas veces,
haciendo de ese modo imposible evitar la contaminación del dextrano
como un producto de fermentación con boro.
El contenido en boro del dextrano así producido
está normalmente dentro de un intervalo de desde aproximadamente
0,30 hasta 1,20 \mug/g (en base seca) calculado basándose en el
átomo de boro.
Aunque se usa metanol para realizar la
precipitación fraccional del dextrano en el procedimiento de
producción mostrado en la figura 2, es imposible obtener dextrano de
la presente invención, es decir, dextrano cuyo contenido en boro es
inferior a 0,30 \mug/g (en base seca) calculado basándose en el
átomo de boro, mediante un tratamiento con metanol en este
procedimiento de producción.
El procedimiento para producir dextrano de la
presente invención se describirá a continuación.
El presente procedimiento se caracteriza por
tratar un dextrano que contiene boro con un alcohol inferior. Más
específicamente, el presente procedimiento se caracteriza por poner
en contacto dextrano que contiene boro con un alcohol inferior,
para convertir de ese modo el boro en un borato de trialquilo, y
separar el borato de trialquilo del dextrano para obtener dextrano
cuyo contenido en boro tras el tratamiento es inferior a 0,30
\mug/g (en base seca) calculado basándose en el átomo de boro.
El alcohol inferior usado en el presente
documento es preferiblemente un alcohol inferior en el que el número
de átomos de carbono de un grupo alquilo es de aproximadamente 1 a
4. Entre estos alcoholes inferiores, se prefieren particularmente
metanol o etanol. El dextrano que contiene boro usado como materia
prima puede estar en forma de un polvo, o puede estar disperso o
disuelto en agua.
La eliminación de boro del polvo de dextrano
(materia prima) que contiene boro puede realizarse dispersando el
polvo de dextrano en un alcohol inferior, para convertir de ese modo
el boro en un borato de trialquilo representado por la siguiente
fórmula:
B(OR)_{3}
(en la que R representa un grupo
alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono), separando el
dextrano del alcohol inferior mediante filtración y secando. De esa
forma, el boro contenido en el polvo de dextrano se disuelve en el
alcohol inferior para formar un borato de trialquilo, que se separa
entonces del
dextrano.
Puede realizarse el lavado del polvo de dextrano
con el alcohol inferior de una vez, pero es preferible varias veces
repetidas de modo que se reduzca hasta el contenido en boro deseado
(hasta un valor inferior a 0,30 \mug/g (en base seca de dextrano)
calculado basándose en el átomo de boro). La cantidad del alcohol
inferior usada no está limitada específicamente siempre que sea una
cantidad en exceso basada en el dextrano. La disolución del polvo
de dextrano en el alcohol inferior puede realizarse a temperatura
ambiente con agitación, o realizarse con calentamiento o
calefacción de manera apropiada.
Puede usarse una disolución acuosa de dextrano
en lugar de un polvo de dextrano. En este caso, el tratamiento
puede realizarse de la misma manera que se describió anteriormente,
excepto por la adición de un alcohol inferior a una disolución
acuosa de dextrano. En este caso, la concentración de dextrano en la
disolución acuosa está controlada preferiblemente dentro de un
intervalo de desde aproximadamente el 20 hasta el 30% en peso. La
cantidad del alcohol inferior que va a añadirse está controlada
dentro de un intervalo de desde 1/2 hasta 1/3 en una razón en
volumen basada en la disolución acuosa de dextrano.
Mediante el uso del procedimiento anterior, el
contenido en boro en el dextrano se reduce hasta un valor inferior
a 0,30 \mug/g (en base seca), preferiblemente no superior a 0,25
\mug/g, y más preferiblemente no superior a 0,20 \mug/g,
calculado basándose en el átomo de boro. Cuando se usa como
inyección, el contenido en boro se reduce hasta 0,20 \mug/g o
menos calculado basándose en el átomo de boro, particularmente de
manera preferible.
Este polvo de dextrano puede usarse como
disolución de dextrano tal como inyección después de que se haya
disuelto en agua purificada, junto con los otros componentes, y de
que se haya rellenado un envase tal como una bolsa de plástico o un
vial de vidrio con la disolución resultante, se haya sellado y
después se haya esterilizado con calentamiento. En este caso, la
concentración de dextrano es generalmente de desde aproximadamente
el 3 hasta el 10% en peso.
El dextrano cuyo contenido en boro se redujo,
con el que se rellena un envase en un estado de disolución, hace
posible en la presente invención inhibir la deposición de un cristal
de dextrano sobre una pared interna de un recipiente durante el
almacenamiento o transporte debido a un cambio en la temperatura, o
reducir drásticamente la velocidad de deposición. No está clara,
necesariamente, una relación teórica entre la deposición del cristal
de dextrano y el boro. Sin embargo, se asume que una cadena
molecular 14 de dextrano forma una estructura reticulada mediante
el boro 15 basándose en un par de electrones no covalentes en los
grupos hidroxilo de la cadena molecular 14 tal como se muestra
esquemáticamente en la figura 1 y, como resultado, el dextrano
tiende a depositarse. Se considera que el contenido en boro en el
dextrano se reduce tal como se describió anteriormente según la
presente invención y, por tanto, se inhibe la deposición de dextrano
o se inhibe drásticamente la velocidad de deposición.
\newpage
Los siguientes ejemplos y ejemplos de prueba
ilustran adicionalmente la presente invención en detalle.
Se disolvieron 200 g de polvo de dextrano
(fabricado por Meito Sangyo Co., Ltd., peso molecular promedio en
número: 40.000, glucano obtenido mediante un enlace
\alpha-1,6) en 1000 ml de agua y se añadieron 300
ml de metanol a la disolución, seguido por agitación a temperatura
ambiente durante 10 minutos. Tras la agitación, se secó la
disolución tratada a presión reducida.
Se midió cada contenido en boro en el polvo de
dextrano antes y después del tratamiento con metanol de la
siguiente manera (número repetido n = 2).
Se disolvieron 0,04 g de muestra en agua
ultrapura y, tras añadir 0,04 ml de ácido nítrico, se prepararon 4
ml de una disolución usando agua ultrapura. Se midió el contenido en
boro de esta disolución usando un espectrómetro de masas ICP
("modelo SPQ9000", fabricado por Seiko Denshi Kogyo Co.,
Ltd.).
Los resultados se muestran en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como resulta evidente a partir de los
resultados mostrados en la tabla 1, el contenido en boro se reduce
drásticamente mediante un tratamiento con metanol.
De la misma manera que en el ejemplo 1, excepto
porque se añadieron 200 g de un polvo de dextrano a 200 ml de
metanol, se obtuvo un polvo de dextrano tratado con metanol.
El dextrano de la presente invención se formó en
una preparación (inyección), se realizaron las siguientes pruebas
respectivas.
Ejemplo de prueba
1
Se disolvió dextrano tratado con metanol de la
misma manera que en el ejemplo 1 en agua ultrapura para preparar
una disolución acuosa de dextrano al 10% p/v. Entonces, se rellenó
un vial de vidrio de 100 ml con 50 ml de la disolución de dextrano
y se selló para preparar una disolución de dextrano con la que se
rellena un envase
(muestra 1).
(muestra 1).
Usando dextrano antes del tratamiento con
metanol (fabricado por Meito Sangyo Co., Ltd., dextrano que tiene
un peso molecular promedio en número de 40.000), se preparó de la
misma manera que se describió anteriormente una disolución de
dextrano con la que se rellena un envase (muestra 2).
Cada una de las muestras resultantes (n = 5) se
dejó reposar al aire libre al sol (temperatura promedio:
aproximadamente 28ºC) y se observó visualmente si se producía o no
precipitación de un cristal de dextrano después de que hubiesen
pasado 1 y 4 días desde el comienzo de la prueba. Los resultados se
muestran en la tabla 2.
En la tabla, un denominador de una fracción
indica el número de muestras sometidas a prueba, mientras que un
numerador de una fracción indica el número de muestras en las que se
produjo precipitación.
Tal como resulta evidente a partir de los
resultados mostrados en la tabla 2, se produjo precipitación de
dextrano después de un día desde el comienzo de la prueba en la
muestra 2 que usaba dextrano cuyo contenido en boro no se redujo en
condiciones de almacenamiento rigurosas con luz solar directa a alta
temperatura.
En la muestra 1 que usaba dextrano cuyo
contenido en boro se redujo mediante un tratamiento con metanol, no
se reconoció precipitación de dextrano en ninguna de las muestras de
prueba.
Ejemplo de prueba
2
Con respecto a la muestra 2 usada en el ejemplo
de prueba 1, se analizaron los elementos traza contenidos en el
polvo de dextrano original como material de partida y los contenidos
en el precipitado, respectivamente.
Tras disolver las muestras en ácido nítrico, se
midieron los elementos traza respectivos usando el espectrómetro de
masas ICP (mencionado anteriormente) de la misma manera que en el
procedimiento de análisis del ejemplo 1. Se midió el calcio
mediante una espectrometría de absorción atómica con calentamiento
en crisol de grafito. Los resultados de la medición se muestran en
la tabla 3.
Tal como resulta evidente a partir de los
resultados mostrados en la tabla 3, cada contenido en elementos
tales como aluminio, calcio y magnesio en el polvo de dextrano
original es casi el mismo que en el precipitado, mientras que el
contenido en boro en el precipitado era 10 o más veces mayor que en
el polvo de dextrano. Tal como resulta evidente a partir de estos
resultados, la presencia de boro participa en la deposición de
dextrano.
Ejemplo de prueba
3
Tal como resulta evidente a partir de los
resultados de los ejemplos de prueba anteriores, un envase relleno
con una disolución de dextrano preparada a partir de un polvo de
dextrano cuyo contenido en boro se redujo (muestra 1) provocó menos
rechazos que un envase relleno con una disolución de dextrano
preparada a partir de un polvo de dextrano cuyo contenido en boro no
se redujo en nada (muestra 2, producto convencional).
Los presentes inventores han estudiado cuánto
debe reducirse realmente el contenido en boro en el dextrano con el
fin de reducir la aparición de deposición en un envase relleno con
una disolución de dextrano y para prevenir de manera eficaz la
aparición de rechazos.
Como procedimiento de prueba, se realizó la
siguiente prueba cuantitativa para examinar la frecuencia de
aparición de rechazos con respecto al contenido en boro de la
disolución de dextrano.
Asumiendo el caso en el que el envase anterior
relleno con dextrano se comercializa, se seleccionó la temperatura
cercana a las condiciones de almacenamiento de una preparación
farmacéutica (temperatura promedio: 22ºC) como las condiciones de
almacenamiento.
Se disolvió dextrano tratado con metanol de la
misma manera que en el ejemplo de prueba 1 en agua ultrapura para
preparar una disolución acuosa de dextrano al 10% p/v. Entonces, se
cargaron respectivamente 200 ml de esta disolución en ocho envases
de plástico y se añadió a cada uno disolución acuosa de ácido bórico
(80,08 ppm) en la cantidad de 0,29 ml, 0,36 ml, 0,39 ml, 0,42 ml,
0,43 ml o 0,50 ml. El contenido en boro en cada envase de plástico
es 0,20 ppm, 0,25 ppm, 0,275 ppm, 0,295 ppm, 0,30 ppm o 0,35 ppm
basado en el peso (en base seca) de dextrano en el que se disuelve
el boro.
Después de que se tomasen 20 ml de la disolución
de cada envase, se rellenó una bolsa de polietileno de 100 ml con
ellos y se selló entonces para preparar un envase relleno con la
disolución de dextrano.
Usando un polvo de dextrano (fabricado por Meito
Sangyo Co., Ltd., dextrano que tiene un peso molecular promedio en
número de 40.000, producto convencional), se preparó un envase
relleno con la disolución de dextrano, como control, de la misma
manera que se describió anteriormente. El contenido en boro en el
envase como control es 1,20 ppm basado en el peso (en base seca) de
dextrano en el que se disuelve el boro.
Cada una de las muestras resultantes (n = 5) se
dejó reposar al aire libre al sol (temperatura promedio:
aproximadamente 22ºC) y se observó visualmente si se producía o no
precipitación de un cristal de dextrano después de que hubiesen
pasado 1 día, 4 días, 6 días, 10 días y 21 días desde el comienzo de
la prueba. Los resultados se muestran en la tabla 4. En la tabla,
un denominador de una fracción indica el número de muestras
sometidas a prueba, mientras que un numerador de una fracción
indica el número de muestras en las que se produjo
precipitación.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Tal como resulta evidente a partir de los
resultados mostrados en la tabla 4, se inhibe la aparición de
deposición incluso después de que hayan pasado 21 días desde el
comienzo de la prueba en el caso en el que el contenido en boro es
inferior a 0,30 ppm basado en el peso (en base seca) de dextrano en
el que se disuelve el boro.
Según el dextrano de la presente invención, se
inhibe la deposición tras la disolución o se reduce drásticamente
la velocidad de deposición y, por tanto, puede inhibirse o reducirse
la frecuencia de aparición de rechazos debido a la deposición de
dextrano hasta que se use tras sellar un envase. Por ejemplo, una
disolución de cloruro de sodio isotónica del dextrano según la
presente invención es adecuada para uso médico tal como sustituto
del plasma o perfundido externo.
Claims (7)
1. Uso de una composición que contiene dextrano
y que tiene un contenido en boro inferior a 0,30 \mug/g (en base
seca) calculado basándose en el átomo de boro, para la preparación
de un sustituto del plasma o un perfundido externo.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que
dicho contenido en boro no es superior a 0,20 \mug/g (en base
seca) calculado basándose en el átomo de boro.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que
se rellena un envase con el sustituto del plasma o el perfundido
externo en un estado de disolución.
4. Procedimiento para producir dextrano que
tiene un contenido en boro reducido que comprende poner en contacto
dextrano que contiene boro con un alcohol
C_{1}-C_{4}, para convertir de ese modo el boro
en el dextrano en un borato de trialquilo; y separar el borato de
trialquilo del dextrano, de modo que se reduce el contenido en boro
del material de partida de dextrano hasta un valor no superior a
0,20 \mug/g (en base seca) calculado basándose en el átomo de
boro.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que dicho material de partida de dextrano que contiene boro está
en forma de un polvo o una disolución acuosa.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que el material de partida es una disolución acuosa en la que la
concentración de dextrano en la disolución acuosa está controlada en
un intervalo de desde aproximadamente el 20 hasta el 30% en peso y
la cantidad del alcohol C_{1}-C_{4} está
controlada en un intervalo de desde 1/2 hasta 1/3 en una proporción
en volumen basada en la disolución de dextrano acuosa.
7. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que el alcohol C_{1}-C_{4} es metanol o
etanol.
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| JP27778797 | 1997-10-09 | ||
| JP9-277787 | 1997-10-09 | ||
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