JPH11171902A - ホウ素の含有量を低減したデキストラン、その製造方法および溶液状で容器に充填してなるデキストラン - Google Patents
ホウ素の含有量を低減したデキストラン、その製造方法および溶液状で容器に充填してなるデキストランInfo
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Abstract
(57)【要約】
【課題】結晶の析出が低減したデキストラン、その製造
方法および液状で容器に充填してなるデキストランを提
供することである。 【解決手段】ホウ素の含有量をホウ素原子換算で０．３
０μｇ／ｇ未満（乾物基準）に低減したデキストランで
ある。
方法および液状で容器に充填してなるデキストランを提
供することである。 【解決手段】ホウ素の含有量をホウ素原子換算で０．３
０μｇ／ｇ未満（乾物基準）に低減したデキストランで
ある。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ホウ素の含有量を
低減したデキストラン、その製造方法および溶液状で容
器に充填してなるデキストランに関する。
低減したデキストラン、その製造方法および溶液状で容
器に充填してなるデキストランに関する。
【０００２】
【従来の技術】デキストランは、ショ糖をデキストラン
産生菌（Leuconostoc mesenteroides,L. dextranicum
等）で発酵させて生産される多糖類である。生成される
デキストランのうち適当な分子量を有するものは、従来
より生理食塩水に溶解して、これを急性出血時等の治療
における代用血漿、外傷、出血等に基づく外科的ショッ
クの予防剤および治療剤、または手術時等における体外
循灌流液として用いられている。また、デキストランの
誘導体として、鉄との複合体は鉄欠乏性貧血に対する注
射液として用いられる。また、デキストランの硫酸エス
テルは血液凝固防止剤としてヘパリンの代用になる。そ
の他にも、デキストランは食品工業等の種々の工業分野
においても使用されている。
産生菌（Leuconostoc mesenteroides,L. dextranicum
等）で発酵させて生産される多糖類である。生成される
デキストランのうち適当な分子量を有するものは、従来
より生理食塩水に溶解して、これを急性出血時等の治療
における代用血漿、外傷、出血等に基づく外科的ショッ
クの予防剤および治療剤、または手術時等における体外
循灌流液として用いられている。また、デキストランの
誘導体として、鉄との複合体は鉄欠乏性貧血に対する注
射液として用いられる。また、デキストランの硫酸エス
テルは血液凝固防止剤としてヘパリンの代用になる。そ
の他にも、デキストランは食品工業等の種々の工業分野
においても使用されている。
【０００３】デキストランの製造は、一般に図２に示す
ような製造工程を経て行われる。すなわち、まず、原料
であるショ糖と、リン酸二カリウム等の無機塩と、ビタ
ミン類とを水と共に原料溶解槽１に加えて溶解させたの
ち、原料液を発酵槽２に送り、デキストラン産生菌を加
えて発酵させる。発酵後、発酵液を沈殿槽３に送り、メ
タノールを加えてデキストランを沈澱分離する。
ような製造工程を経て行われる。すなわち、まず、原料
であるショ糖と、リン酸二カリウム等の無機塩と、ビタ
ミン類とを水と共に原料溶解槽１に加えて溶解させたの
ち、原料液を発酵槽２に送り、デキストラン産生菌を加
えて発酵させる。発酵後、発酵液を沈殿槽３に送り、メ
タノールを加えてデキストランを沈澱分離する。
【０００４】ついで、加水分解槽４にて、塩酸を加えて
加水分解を行った後、濾過器５にて不純物を除去する。
ついで、分別沈殿槽６にて一定のメタノール濃度で沈殿
するデキストラン区分を集め、これを溶解槽７にて溶解
させたのち、イオン交換塔８にて塩類を除去する。再び
溶解槽９にてデキストランを溶解させたのち、濾過器１
０、蒸発缶１１および調整タンク１２を経て噴霧乾燥器
１３に送って噴霧乾燥してデキストラン粉末を得る。
加水分解を行った後、濾過器５にて不純物を除去する。
ついで、分別沈殿槽６にて一定のメタノール濃度で沈殿
するデキストラン区分を集め、これを溶解槽７にて溶解
させたのち、イオン交換塔８にて塩類を除去する。再び
溶解槽９にてデキストランを溶解させたのち、濾過器１
０、蒸発缶１１および調整タンク１２を経て噴霧乾燥器
１３に送って噴霧乾燥してデキストラン粉末を得る。
【０００５】このようにして得られたデキストラン粉末
は、前述のように、生理食塩水に溶解し、容器内に充填
密封されて、注射液等の用途に使用される。
は、前述のように、生理食塩水に溶解し、容器内に充填
密封されて、注射液等の用途に使用される。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】容器内に充填密封され
たデキストラン溶液は、貯蔵中や運搬中の温度変化によ
ってデキストランの結晶が析出するおそれがあるという
問題がある。
たデキストラン溶液は、貯蔵中や運搬中の温度変化によ
ってデキストランの結晶が析出するおそれがあるという
問題がある。
【０００７】一方、デキストラン溶液を代用血漿や体外
灌流液として使用するには、デキストラン溶液中にデキ
ストランの結晶が析出していないことが必要である。
灌流液として使用するには、デキストラン溶液中にデキ
ストランの結晶が析出していないことが必要である。
【０００８】しかしながら、一旦析出したデキストラン
の結晶は、加温、振盪等の手段を用いても再び溶解させ
るのが困難であるため、結晶が析出したデキストラン溶
液の入った注射液容器は廃棄しなければならない。
の結晶は、加温、振盪等の手段を用いても再び溶解させ
るのが困難であるため、結晶が析出したデキストラン溶
液の入った注射液容器は廃棄しなければならない。
【０００９】そこで、本発明の目的は、溶液で使用して
も結晶を析出しにくいデキストラン、その製造方法、お
よび液状で容器に充填してなるデキストランを提供する
ことである。
も結晶を析出しにくいデキストラン、その製造方法、お
よび液状で容器に充填してなるデキストランを提供する
ことである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、デキストラン中に
含まれる不純物に着目し、かかる不純物がデキストラン
の結晶が析出するのに影響を及ぼしているのではないか
と考え、さらに研究を重ねたところ、驚くべきことに、
デキストラン中に含有されるホウ素がデキストランの析
出を促進させる機能を有するという新たな知見を得た。
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、デキストラン中に
含まれる不純物に着目し、かかる不純物がデキストラン
の結晶が析出するのに影響を及ぼしているのではないか
と考え、さらに研究を重ねたところ、驚くべきことに、
デキストラン中に含有されるホウ素がデキストランの析
出を促進させる機能を有するという新たな知見を得た。
【００１１】このような知見に基づき、本発明者らはさ
らなる検討を重ねた結果、ホウ素の含有量を、デキスト
ランの乾物を基準としてホウ素原子換算で０．３０μｇ
／ｇ未満とすることにより、デキストラン結晶の析出を
抑制あるいは著しく低減させるとの事実を見出し、本発
明を完成するに到った。
らなる検討を重ねた結果、ホウ素の含有量を、デキスト
ランの乾物を基準としてホウ素原子換算で０．３０μｇ
／ｇ未満とすることにより、デキストラン結晶の析出を
抑制あるいは著しく低減させるとの事実を見出し、本発
明を完成するに到った。
【００１２】すなわち、本発明のデキストランは、ホウ
素の含有量が、ホウ素原子換算で０．３０μｇ／ｇ未満
（乾物基準）であることを特徴とする。
素の含有量が、ホウ素原子換算で０．３０μｇ／ｇ未満
（乾物基準）であることを特徴とする。
【００１３】なお、本発明でいうホウ素の含有量とは、
本発明のデキストランの粉末または溶液中に含まれる該
デキストランの乾物重量（ｇ）に対するホウ素量を、ホ
ウ素原子換算で表した値（μｇ）をいう。
本発明のデキストランの粉末または溶液中に含まれる該
デキストランの乾物重量（ｇ）に対するホウ素量を、ホ
ウ素原子換算で表した値（μｇ）をいう。
【００１４】本発明のデキストランは、原料となるホウ
素含有のデキストランを低級アルコールで処理すること
により得られる。上記処理により、原料デキストラン中
に含まれるホウ素を低級アルコールに溶解後、必要に応
じて乾燥することによって製造することができる。
素含有のデキストランを低級アルコールで処理すること
により得られる。上記処理により、原料デキストラン中
に含まれるホウ素を低級アルコールに溶解後、必要に応
じて乾燥することによって製造することができる。
【００１５】すなわち、本発明のデキストランの製造方
法は、ホウ素含有デキストランを低級アルコールで処理
し、ホウ素の含有量をホウ素原子換算で０．３０μｇ／
ｇ未満（乾物基準）に低減させることを特徴とする。
法は、ホウ素含有デキストランを低級アルコールで処理
し、ホウ素の含有量をホウ素原子換算で０．３０μｇ／
ｇ未満（乾物基準）に低減させることを特徴とする。
【００１６】ここで、出発原料となる前記ホウ素含有の
デキストランは粉末または水溶液のいずれの形態であっ
てもよい。
デキストランは粉末または水溶液のいずれの形態であっ
てもよい。
【００１７】本発明のデキストランは、前記のようにデ
キストラン結晶の析出が抑制またはその析出速度が著し
く低減されているため、これを溶解した溶液をデキスト
ラン注射液容器等の容器に充填して実用上、有効に使用
することができる。
キストラン結晶の析出が抑制またはその析出速度が著し
く低減されているため、これを溶解した溶液をデキスト
ラン注射液容器等の容器に充填して実用上、有効に使用
することができる。
【００１８】なお、本発明において、原料のデキストラ
ン中に含有されるホウ素とは、ホウ素原子あるいはホウ
素原子を含む化合物のいずれの形態をも包含する。
ン中に含有されるホウ素とは、ホウ素原子あるいはホウ
素原子を含む化合物のいずれの形態をも包含する。
【００１９】
【発明の実施の形態】デキストランへのホウ素の混入に
は、いろいろの原因が考えられ、例えばデキストラン製
造時における装置や容器からのホウ素の漏出およびデキ
ストランを産出する発酵用培地からのホウ素の混入等が
挙げられる。
は、いろいろの原因が考えられ、例えばデキストラン製
造時における装置や容器からのホウ素の漏出およびデキ
ストランを産出する発酵用培地からのホウ素の混入等が
挙げられる。
【００２０】すなわち、図２に示す製造工程で使用され
る原料溶解槽１、発酵槽１、沈殿槽３、濾過器５に使用
するフィルターなどの容器や装置の壁面、特にガラス製
の壁面とデキストラン液とが接触する際に、ホウ素がデ
キストラン液中に漏出すると考えられる。また、培地に
は、微量成分としてホウ素が含まれている場合があり、
これが発酵生成物であるデキストランに混入することは
避けられない状況になっている。
る原料溶解槽１、発酵槽１、沈殿槽３、濾過器５に使用
するフィルターなどの容器や装置の壁面、特にガラス製
の壁面とデキストラン液とが接触する際に、ホウ素がデ
キストラン液中に漏出すると考えられる。また、培地に
は、微量成分としてホウ素が含まれている場合があり、
これが発酵生成物であるデキストランに混入することは
避けられない状況になっている。
【００２１】このようにして製造されたデキストランの
ホウ素含有量は、ホウ素原子換算で通常、０．３０〜
１．２０μｇ／ｇ程度（乾物基準）である。
ホウ素含有量は、ホウ素原子換算で通常、０．３０〜
１．２０μｇ／ｇ程度（乾物基準）である。
【００２２】なお、図２に示す製造工程でデキストラン
を分別沈殿させるためメタノールを使用しているが、こ
の製造工程におけるメタノール処理程度では、本発明の
デキストラン、すなわちホウ素含有量がホウ素原子換算
で０．３０μｇ／ｇ未満（乾物基準）のデキストランを
得ることができない。
を分別沈殿させるためメタノールを使用しているが、こ
の製造工程におけるメタノール処理程度では、本発明の
デキストラン、すなわちホウ素含有量がホウ素原子換算
で０．３０μｇ／ｇ未満（乾物基準）のデキストランを
得ることができない。
【００２３】つぎに、本発明のデキストランの製造方法
を説明する。
を説明する。
【００２４】ホウ素を含有したデキストラン粉末（原
料）からのホウ素の除去は、該デキストラン粉末を低級
アルコールに溶解して、ホウ素をホウ酸トリアルキルＢ
（ＯＲ 3 ）3 （式中、Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル
基を示す）に変換し、ついで低級アルコールからデキス
トランを例えば濾過にて分離し、乾燥すればよい。これ
により、原料デキストラン粉末中に混入されているホウ
素は、低級アルコールに溶解してデキストランと分離さ
れる。
料）からのホウ素の除去は、該デキストラン粉末を低級
アルコールに溶解して、ホウ素をホウ酸トリアルキルＢ
（ＯＲ 3 ）3 （式中、Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル
基を示す）に変換し、ついで低級アルコールからデキス
トランを例えば濾過にて分離し、乾燥すればよい。これ
により、原料デキストラン粉末中に混入されているホウ
素は、低級アルコールに溶解してデキストランと分離さ
れる。
【００２５】上記低級アルコールとしては、例えばメタ
ノール、エタノール等の炭素数が１〜４のアルコールが
あげられる。
ノール、エタノール等の炭素数が１〜４のアルコールが
あげられる。
【００２６】このような低級アルコールによるデキスト
ラン粉末の洗浄は１回のみでもよいが、複数回繰り返す
のが、本発明で目的とするホウ素含有量（デキストラン
乾物重量当りホウ素原子換算で０．３０μｇ／ｇ未満）
に低減させるうえで好ましい。また、使用する低級アル
コール量は、デキストランに対して過剰量であるのがよ
く、特に制限されるものではない。
ラン粉末の洗浄は１回のみでもよいが、複数回繰り返す
のが、本発明で目的とするホウ素含有量（デキストラン
乾物重量当りホウ素原子換算で０．３０μｇ／ｇ未満）
に低減させるうえで好ましい。また、使用する低級アル
コール量は、デキストランに対して過剰量であるのがよ
く、特に制限されるものではない。
【００２７】なお、デキストラン粉末の低級アルコール
への溶解は攪拌しながら室温下で行ってもよく、あるい
は適宜加温ないし加熱下で行ってもよい。
への溶解は攪拌しながら室温下で行ってもよく、あるい
は適宜加温ないし加熱下で行ってもよい。
【００２８】また、デキストラン粉末に代えて、デキス
トランの水溶液を用いてもよい。この場合には、デキス
トラン水溶液に低級アルコールを加え、以下、前記と同
様にして処理すればよい。その際、水溶液中のデキスト
ランの濃度は約２０〜３０重量％であるのがよい。ま
た、低級アルコールの添加量はデキストラン水溶液に対
して体積比で約１／２〜１／３であるのがよい。
トランの水溶液を用いてもよい。この場合には、デキス
トラン水溶液に低級アルコールを加え、以下、前記と同
様にして処理すればよい。その際、水溶液中のデキスト
ランの濃度は約２０〜３０重量％であるのがよい。ま
た、低級アルコールの添加量はデキストラン水溶液に対
して体積比で約１／２〜１／３であるのがよい。
【００２９】上記の製造方法により、ホウ素含有量が、
デキストランの乾物を基準としてホウ素原子換算で０．
３０μｇ／ｇ未満、好ましくは０．２５μｇ／ｇ以下、
より好ましくは０．２０μｇ／ｇ以下に低減されたデキ
ストランが得られ、中でも、注射液などの用途として使
用する場合には、ホウ素の含有量がホウ素原子換算で
０．２０μｇ／ｇ以下に低減されたものが好適である。
デキストランの乾物を基準としてホウ素原子換算で０．
３０μｇ／ｇ未満、好ましくは０．２５μｇ／ｇ以下、
より好ましくは０．２０μｇ／ｇ以下に低減されたデキ
ストランが得られ、中でも、注射液などの用途として使
用する場合には、ホウ素の含有量がホウ素原子換算で
０．２０μｇ／ｇ以下に低減されたものが好適である。
【００３０】このデキストランの粉末は、他の成分と共
に精製水に溶解し、プラスチックバッグ、ガラスバイア
ル等の容器に充填密封され、加熱殺菌して注射液等のデ
キストラン溶液として利用できる。
に精製水に溶解し、プラスチックバッグ、ガラスバイア
ル等の容器に充填密封され、加熱殺菌して注射液等のデ
キストラン溶液として利用できる。
【００３１】本発明における、溶液状で容器に充填して
なるデキストランは、貯蔵中や運搬中の温度変化等によ
ってデキストランの結晶が容器内壁に析出するのを抑制
あるいは析出する速度を著しく低減させたものである。
デキストラン結晶の析出とホウ素との関係は必ずしも明
確ではないが、図１に模式的に示すように、デキストラ
ンの分子鎖１０は、該分子鎖１０が有する水酸基中の非
共有電子対に基づき、ホウ素１１を介して架橋構造を形
成し、その結果、デキストランが析出しやすくなるため
ではないかと推測される。
なるデキストランは、貯蔵中や運搬中の温度変化等によ
ってデキストランの結晶が容器内壁に析出するのを抑制
あるいは析出する速度を著しく低減させたものである。
デキストラン結晶の析出とホウ素との関係は必ずしも明
確ではないが、図１に模式的に示すように、デキストラ
ンの分子鎖１０は、該分子鎖１０が有する水酸基中の非
共有電子対に基づき、ホウ素１１を介して架橋構造を形
成し、その結果、デキストランが析出しやすくなるため
ではないかと推測される。
【００３２】
【実施例】以下、実施例および試験例を挙げて本発明を
具体的に説明する。
具体的に説明する。
【００３３】実施例１ デキストラン粉末（名糖産業（株）製、数平均分子量４
０，０００、α−１，６結合してなるグルカン）２００
ｇを１０００ｍｌの水に溶解し、これにメタノール３０
０ｍｌを加え、室温下で１０分間攪拌した。攪拌後、処
理液を減圧乾固した。
０，０００、α−１，６結合してなるグルカン）２００
ｇを１０００ｍｌの水に溶解し、これにメタノール３０
０ｍｌを加え、室温下で１０分間攪拌した。攪拌後、処
理液を減圧乾固した。
【００３４】かかるメタノール処理前および処理後のデ
キストラン粉末中のホウ素含有量をそれぞれ下記のよう
に測定した（繰り返し数ｎ＝２）。 （測定方法）試料０．０４ｇを超純水に溶解し、硝酸を
０．０４ｍｌ添加した後、超純水で４ｍｌに調整した。
この溶液について、ＩＣＰ質量分析装置（セイコー電子
工業（株）製の「ＳＰＱ９０００型」）によりホウ素含
有量の測定を行った。
キストラン粉末中のホウ素含有量をそれぞれ下記のよう
に測定した（繰り返し数ｎ＝２）。 （測定方法）試料０．０４ｇを超純水に溶解し、硝酸を
０．０４ｍｌ添加した後、超純水で４ｍｌに調整した。
この溶液について、ＩＣＰ質量分析装置（セイコー電子
工業（株）製の「ＳＰＱ９０００型」）によりホウ素含
有量の測定を行った。
【００３５】その結果を表１に示す。
【００３６】
【表１】 表１から、メタノール処理によりホウ素含有量は大幅に
低減していることがわかる。
低減していることがわかる。
【００３７】実施例２ デキストラン粉末２００ｇをメタノール２００ｍｌに加
えたほかは、実施例１と同様にして、メタノール処理し
たデキストラン粉末を得た。
えたほかは、実施例１と同様にして、メタノール処理し
たデキストラン粉末を得た。
【００３８】つぎに、本発明のデキストランを製剤形態
（注射液）とし、以下に示す各試験を行った。
（注射液）とし、以下に示す各試験を行った。
【００３９】試験例１ 上記実施例１と同様にしてメタノール処理したデキスト
ランを超純水に溶解して１０ｗ／ｖ％デキストラン水溶
液を作製した。ついで、その５０ｍｌを１００ｍｌガラ
スバイアルに充填し密封し、デキストラン溶液を充填し
た容器（試料１）を作製した。
ランを超純水に溶解して１０ｗ／ｖ％デキストラン水溶
液を作製した。ついで、その５０ｍｌを１００ｍｌガラ
スバイアルに充填し密封し、デキストラン溶液を充填し
た容器（試料１）を作製した。
【００４０】一方、メタノール処理前のデキストラン
（前述の名糖産業（株）製、数平均分子量４０，０００
のデキストラン）を用いて上記と同様にしてデキストラ
ン溶液を充填した容器（試料２）を作製した。
（前述の名糖産業（株）製、数平均分子量４０，０００
のデキストラン）を用いて上記と同様にしてデキストラ
ン溶液を充填した容器（試料２）を作製した。
【００４１】得られた各試料（ｎ＝５）を日光の当たる
室外に放置し（平均気温約２８℃）、デキストラン結晶
の沈殿が発生するか否かを試験開始から１日後および４
日後にそれぞれ目視にて観察した。その結果を表２に示
す。なお、表中、分数の分母は試験に供した試料数を、
分子は沈殿が発生した試料の個数をそれぞれ示してい
る。
室外に放置し（平均気温約２８℃）、デキストラン結晶
の沈殿が発生するか否かを試験開始から１日後および４
日後にそれぞれ目視にて観察した。その結果を表２に示
す。なお、表中、分数の分母は試験に供した試料数を、
分子は沈殿が発生した試料の個数をそれぞれ示してい
る。
【００４２】
【表２】 表２から、直射日光、高温下という、厳しい保存条件下
においては、ホウ素含有量を低減していないデキストラ
ンを用いた試料２では、試験開始後１日目からデキスト
ランの沈殿が発生した。
においては、ホウ素含有量を低減していないデキストラ
ンを用いた試料２では、試験開始後１日目からデキスト
ランの沈殿が発生した。
【００４３】一方、メタノール処理によってホウ素含有
量を低減したデキストランを用いた試料１では、試験開
始４日経過後においても、デキストランの沈殿は全試験
試料に認められなかった。
量を低減したデキストランを用いた試料１では、試験開
始４日経過後においても、デキストランの沈殿は全試験
試料に認められなかった。
【００４４】試験例２ 試験例１で使用した試料２について、出発原料となる元
のデキストラン粉末中および沈殿物中にそれぞれ含まれ
る微量成分を分析した。
のデキストラン粉末中および沈殿物中にそれぞれ含まれ
る微量成分を分析した。
【００４５】測定は、実施例１の分析方法と同様にし
て、試料を硝酸で溶解した後、ＩＣＰ質量分析装置（前
出）により各微量成分を測定した。ただし、カルシウム
は黒鉛炉加熱−原子吸光分析法により測定した。
て、試料を硝酸で溶解した後、ＩＣＰ質量分析装置（前
出）により各微量成分を測定した。ただし、カルシウム
は黒鉛炉加熱−原子吸光分析法により測定した。
【００４６】測定結果を表３に示す。
【００４７】
【表３】 ＋ ０．１〜１μｇ／ｇ ＋＋ １〜１０μｇ／ｇ ＋＋＋ １０〜１００μｇ／ｇ 表３から、ホウ素を除く他の元素は元のデキストラン粉
末および沈殿物ともに含有量は殆ど変わらないのに対し
て、ホウ素では元のデキストラン粉末に対して沈殿物の
含有量は１０倍以上にも増大していた。このことから、
ホウ素の存在がデキストランの析出に関与していること
がわかる。
末および沈殿物ともに含有量は殆ど変わらないのに対し
て、ホウ素では元のデキストラン粉末に対して沈殿物の
含有量は１０倍以上にも増大していた。このことから、
ホウ素の存在がデキストランの析出に関与していること
がわかる。
【００４８】試験例３ 以上の試験例の結果から、ホウ素の含有量を低減したデ
キストラン粉末により作製したデキストラン溶液を充填
した容器（試料１）は、ホウ素を全く低減していないデ
キストラン粉末により作製したデキストラン溶液を充填
した容器（試料２，従来品）よりも、不良品の発生が少
ないことが明らかとなった。
キストラン粉末により作製したデキストラン溶液を充填
した容器（試料１）は、ホウ素を全く低減していないデ
キストラン粉末により作製したデキストラン溶液を充填
した容器（試料２，従来品）よりも、不良品の発生が少
ないことが明らかとなった。
【００４９】次に、実際にデキストラン中のホウ素含有
量が、どの程度まで低減されていれば、該デキストラン
の溶液を充填した容器内で沈殿物の発生が低減され、不
良品の発生を有効に防止することができるかを検討し
た。
量が、どの程度まで低減されていれば、該デキストラン
の溶液を充填した容器内で沈殿物の発生が低減され、不
良品の発生を有効に防止することができるかを検討し
た。
【００５０】試験方法としては、デキストラン溶液中の
ホウ素含有量に対する不良品の発生個数を調べる、以下
の定量試験を行った。
ホウ素含有量に対する不良品の発生個数を調べる、以下
の定量試験を行った。
【００５１】なお、保存条件としては、上記デキストラ
ン充填容器を商品化した場合を想定し、医薬製剤の保存
条件に近い温度（平均気温約２２℃）を採択した。 （試料の作製）上記試験例１と同様にしてメタノール処
理したデキストランを超純水に溶解して１０ｗ／ｖ％デ
キストラン水溶液を作製した。ついで、この溶液を２０
０ｍｌずつ８個のプラスチック容器に加え、それぞれに
８０．０８ｐｐｍのホウ酸水溶液を０．２９ｍｌ、０．
３６ｍｌ、０．３９ｍｌ、０．４２ｍｌ、０．４３ｍ
ｌ、０．５０ｍｌを添加した。このとき各プラスチック
容器中のホウ素量は、溶解しているデキストラン（乾
物）の重量に対して０．２０ｐｐｍ、０．２５ｐｐｍ、
０．２７５ｐｐｍ、０．２９５ｐｐｍ、０．３０ｐｐ
ｍ、０．３５ｐｐｍである。
ン充填容器を商品化した場合を想定し、医薬製剤の保存
条件に近い温度（平均気温約２２℃）を採択した。 （試料の作製）上記試験例１と同様にしてメタノール処
理したデキストランを超純水に溶解して１０ｗ／ｖ％デ
キストラン水溶液を作製した。ついで、この溶液を２０
０ｍｌずつ８個のプラスチック容器に加え、それぞれに
８０．０８ｐｐｍのホウ酸水溶液を０．２９ｍｌ、０．
３６ｍｌ、０．３９ｍｌ、０．４２ｍｌ、０．４３ｍ
ｌ、０．５０ｍｌを添加した。このとき各プラスチック
容器中のホウ素量は、溶解しているデキストラン（乾
物）の重量に対して０．２０ｐｐｍ、０．２５ｐｐｍ、
０．２７５ｐｐｍ、０．２９５ｐｐｍ、０．３０ｐｐ
ｍ、０．３５ｐｐｍである。
【００５２】ついで、これらの各容器中からそれぞれ２
０ｍｌを取り出し、１００ｍｌポリエチレン製バックに
充填し密封し、デキストラン溶液を充填した容器を作製
した。
０ｍｌを取り出し、１００ｍｌポリエチレン製バックに
充填し密封し、デキストラン溶液を充填した容器を作製
した。
【００５３】なお、対照として、デキストラン粉末（前
述の名糖産業（株）製，数平均分子量４０，０００のデ
キストラン，従来品）を用いて上記と同様にしてデキス
トラン溶液を充填した容器を作製した。この対照の容器
中のホウ素含有量は、溶解しているデキストラン（乾
物）の重量に対して１．２０ｐｐｍである。 （試験方法）得られた各試料（ｎ＝５）を日光の当たる
室外に放置し（平均気温約２２℃）、デキストラン結晶
の沈殿が発生するか否かを試験開始から１日後、４日
後、６日後、１０日後および２１日後にそれぞれ目視に
て観察した。その結果を表４に示す。なお、表中、分数
の分母は試験に供した試料数を、分子は沈殿が発生した
試料の個数をそれぞれ示している。
述の名糖産業（株）製，数平均分子量４０，０００のデ
キストラン，従来品）を用いて上記と同様にしてデキス
トラン溶液を充填した容器を作製した。この対照の容器
中のホウ素含有量は、溶解しているデキストラン（乾
物）の重量に対して１．２０ｐｐｍである。 （試験方法）得られた各試料（ｎ＝５）を日光の当たる
室外に放置し（平均気温約２２℃）、デキストラン結晶
の沈殿が発生するか否かを試験開始から１日後、４日
後、６日後、１０日後および２１日後にそれぞれ目視に
て観察した。その結果を表４に示す。なお、表中、分数
の分母は試験に供した試料数を、分子は沈殿が発生した
試料の個数をそれぞれ示している。
【００５４】
【表４】 表４から、ホウ素の含有量が、溶解しているデキストラ
ン（乾物）の重量に対して０．３０ｐｐｍ未満である
と、試験開始から２１日経過後においても沈殿の発生を
抑制していることがわかる。
ン（乾物）の重量に対して０．３０ｐｐｍ未満である
と、試験開始から２１日経過後においても沈殿の発生を
抑制していることがわかる。
【００５５】
【発明の効果】本発明によれば、デキストランの析出が
抑制もしくは析出速度が著しく低減されるため、デキス
トラン注射液容器などにおいてデキストランの析出によ
る不良品の発生を低減できるという効果がある。
抑制もしくは析出速度が著しく低減されるため、デキス
トラン注射液容器などにおいてデキストランの析出によ
る不良品の発生を低減できるという効果がある。
【図１】デキストランに対するホウ素の作用を示す模式
図である。
図である。
【図２】デキストランの製造工程を示すフローシートで
ある。
ある。
１０ デキストランの分子鎖 １１ ホウ素
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 青木 光夫 徳島県鳴門市鳴門町高島字中島161の４ (72)発明者 小畠 秀樹 徳島県鳴門市瀬戸町明神字下本城208−16
Claims (5)
- 【請求項１】ホウ素の含有量が、ホウ素原子換算で０．
３０μｇ／ｇ未満（乾物基準）である、ホウ素の含有量
を低減したデキストラン。 - 【請求項２】ホウ素の含有量が、ホウ素原子換算で０．
２０μｇ／ｇ以下（乾物基準）である、請求項１記載の
デキストラン。 - 【請求項３】溶液状で容器に充填してなる、請求項１ま
たは２記載のデキストラン。 - 【請求項４】ホウ素含有デキストランを低級アルコール
で処理し、ホウ素含有量をホウ素原子換算で０．３０μ
ｇ／ｇ未満（乾物基準）に低減させることを特徴とす
る、ホウ素含有量の低減されたデキストランの製造方
法。 - 【請求項５】出発原料となる前記ホウ素含有デキストラ
ンが粉末または水溶液の形態であり、これを低級アルコ
ールで処理する請求項４記載の製造方法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17909698A JP4042813B2 (ja) | 1997-10-09 | 1998-06-25 | ホウ素の含有量が低減されたデキストランの製造方法 |
| PT98947782T PT1024148E (pt) | 1997-10-09 | 1998-10-07 | Dextrano com teor de boro reduzido, processo para produzir o mesmo e dextrano embalado em recipiente na forma de uma solução. |
| DE69838032T DE69838032T2 (de) | 1997-10-09 | 1998-10-07 | Dextran mit geringem borgehalt, verfahren zu deren herstellung und dextran in form einer lösung verpackt in einem behälter |
| CA002306277A CA2306277C (en) | 1997-10-09 | 1998-10-07 | Dextran reduced in boron content, process for producing the same, and dextran packed in container in solution state |
| ES98947782T ES2289794T3 (es) | 1997-10-09 | 1998-10-07 | Dextrano de contenido reducido en boro, procedimiento para producir el mismo, y dextrano envasado en un envase en estado de disolucion. |
| AT98947782T ATE366262T1 (de) | 1997-10-09 | 1998-10-07 | Dextran mit geringem borgehalt, verfahren zu deren herstellung und dextran in form einer lösung verpackt in einem behälter |
| EP98947782A EP1024148B1 (en) | 1997-10-09 | 1998-10-07 | Dextran reduced in boron content, process for producing the same, and dextran packed in container in solution state |
| US09/529,097 US6632939B2 (en) | 1997-10-09 | 1998-10-07 | Process for producing dextran reduced in boron content |
| PCT/JP1998/004541 WO1999019364A1 (fr) | 1997-10-09 | 1998-10-07 | Dextrane a teneur reduite en bore, procede de production associe, et dextrane emballe dans un contenant a l'etat de solution |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27778797 | 1997-10-09 | ||
| JP9-277787 | 1997-10-09 | ||
| JP17909698A JP4042813B2 (ja) | 1997-10-09 | 1998-06-25 | ホウ素の含有量が低減されたデキストランの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11171902A true JPH11171902A (ja) | 1999-06-29 |
| JP4042813B2 JP4042813B2 (ja) | 2008-02-06 |
Family
ID=26499059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17909698A Expired - Lifetime JP4042813B2 (ja) | 1997-10-09 | 1998-06-25 | ホウ素の含有量が低減されたデキストランの製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6632939B2 (ja) |
| EP (1) | EP1024148B1 (ja) |
| JP (1) | JP4042813B2 (ja) |
| AT (1) | ATE366262T1 (ja) |
| CA (1) | CA2306277C (ja) |
| DE (1) | DE69838032T2 (ja) |
| ES (1) | ES2289794T3 (ja) |
| PT (1) | PT1024148E (ja) |
| WO (1) | WO1999019364A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3154587B1 (en) | 2014-06-13 | 2020-01-15 | Tenboron OY | Conjugates comprising an anti-egfr1 antibody |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2644815A (en) * | 1948-10-15 | 1953-07-07 | Pharmacia Ab | Process for producing dextran products having substantially uniform molecular size for pharmaceutical and therapeutic preparations |
| GB673103A (en) * | 1948-10-15 | 1952-06-04 | Pharmacia Ab | A process for treating dextran for use in pharmaceutical and therapeutical preparations |
| JPS6043116B2 (ja) * | 1978-02-21 | 1985-09-26 | 株式会社ミドリ十字 | ウロキナ−ゼ誘導体 |
| US4208392A (en) * | 1979-03-23 | 1980-06-17 | Nalco Chemical Co. | Two-step process for removing boron compounds from aqueous solutions of magnesium chloride |
| JPS5920301A (ja) * | 1982-07-27 | 1984-02-02 | Green Cross Corp:The | ウロキナ−ゼ・デキストラン誘導体の製造法 |
| JPH0436187A (ja) * | 1990-05-31 | 1992-02-06 | Sapporo Breweries Ltd | 抗腫瘍性デキストランの製造法 |
| US5608306A (en) | 1994-03-15 | 1997-03-04 | Ericsson Inc. | Rechargeable battery pack with identification circuit, real time clock and authentication capability |
| JPH09239000A (ja) * | 1996-03-07 | 1997-09-16 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | デキストラン注射液充填容器およびその製造方法 |
-
1998
- 1998-06-25 JP JP17909698A patent/JP4042813B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-07 EP EP98947782A patent/EP1024148B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-07 PT PT98947782T patent/PT1024148E/pt unknown
- 1998-10-07 ES ES98947782T patent/ES2289794T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-07 AT AT98947782T patent/ATE366262T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 DE DE69838032T patent/DE69838032T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-07 US US09/529,097 patent/US6632939B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-07 CA CA002306277A patent/CA2306277C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-07 WO PCT/JP1998/004541 patent/WO1999019364A1/ja not_active Ceased
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| DE69838032D1 (de) | 2007-08-16 |
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| ATE366262T1 (de) | 2007-07-15 |
| DE69838032T2 (de) | 2008-03-06 |
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| EP1024148B1 (en) | 2007-07-04 |
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| CA2306277C (en) | 2006-11-07 |
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