ES2290743T3 - Heteroarilos sustituidos como inhibidores de las proteina-tirosina fosfatasas. - Google Patents

Heteroarilos sustituidos como inhibidores de las proteina-tirosina fosfatasas. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (II): o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde m es 0, 1, 2, 3, ó 4; p es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; R10 es indolilo, sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos que se seleccionan independientemente del grupo constituido por oxo, -C(O)-(alquilo C1-C6)-C(O)-OR1, -C(O)-NH-(alquilo C1-C6)-C(O)-OR1, -C(O)-(haloalquilo C1-C6)-C(O)-OR1, haloalquenilo C2-C6-C(O)-OR1, -C(O)-OR1, -SO2-(alquilo C1-C6), -SO2-fenilo, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, alcanoílo C2-C6 sustituido opcionalmente con CO2H o CO2-(alquilo C1-C4), CO2H, y fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, NO2, CF3, u OCF3; R1 es H, alquilo C1-C6, -(alquilo C1-C5)-CO2H, o -(alqui-lo C1-C5)-CO2, alquilo C1-C6; cada R3 es independientemente alquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C4, -CN, -OH, -C(O)-OR1, -C(O)-(alquilo C1-C6)-C(O)-OR1 o -(alcoxi C1-C4)-fenilo, en donde las porciones alquilo están sustituidasopcionalmente con uno o dos grupos que son independientemente oxo, -NH2, -OH, -SO2-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -C(O)-OR1, o arilo C1-C4; y cada R4 es independientemente halógeno, heterocicloalquilo, heteroarilo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o -NO2, en donde el heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos que son independientemente alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -OH, -NH2, -NO2, oxo, o -CN.

Description

Heteroarilos sustituidos como inhibidores de las proteína-tirosina fosfatasas.
Antecedentes de la invención Remisión a solicitudes afines
Esta solicitud reivindica prioridad respecto a la Solicitud Provisional U.S. Número de Serie 60/466.869, presentada el 30 de abril de 2003.
Campo de la invención
La invención se refiere a heteroarilos sustituidos y más específicamente a compuestos de este tipo que son útiles en el tratamiento del síndrome X (consistente en anormalidades tales como obesidad, dislipidemia, hiper-coagulación, hipertensión, resistencia a la insulina y que conducen a enfermedad cardiaca y diabetes), obesidad, diabetes, enfermedad inmunológica, trastornos hemorrágicos y/o cáncer. De modo más específico, la misma se refiere a compuestos de este tipo que son capaces de inhibir las proteína-tirosina fosfatasas (PTPs), en particular la proteína-tirosina fosfatasa-1B (PTP-1P) que es un regulador negativo del camino de señalización de insulina y leptina y mejora la sensibilidad a la insulina.
Descripción de la técnica afín
Esta invención se refiere a una clase de ácidos carboxílicos sustituidos con heterociclos que son inhibidores de diversas PTPs, en particular PTP-1B.
Las proteína-tirosina fosfatasas son una gran familia de enzimas transmembranales o intracelulares que desfosforilan sustratos implicados en una diversidad de procesos reguladores (Fischer et al., 1991, Science 253:401-406). La proteína-tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B) es una proteína intracelular de aproximadamente 50 Kd, que está presente en cantidades abundantes en diversos tejidos humanos (Charbonneau et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:5252-5256; Goldstein, 1993, Receptor 3:1-15).
La determinación de qué proteínas son sustratos de PTP-1B ha presentado un interés considerable. Un sustrato que ha suscitado interés especial es el receptor de insulina. La fijación de insulina a su receptor da como resultado autofosforilación del dominio. Esto causa activación del receptor de insulina tirosina-quinasa, que fosforila las diversas proteínas sustrato del receptor de insulina (IRS) que propagan el suceso de señalización de insulina aguas abajo para mediar diversos efectos biológicos de la insulina.
Seely et al., 1996, Diabetes 45:1379-1385 ("Seely"), estudiaron la relación de PTP-1B y el receptor de insulina in vitro. Seely construyó una proteína de fusión de glutatión-S-transferasa (GST) de PTP-1B que tenía una mutación puntual en el dominio catalítico de PTP-1B. Aunque catalíticamente inactiva, esta proteína de fusión era capaz de fijarse al receptor de insulina, como se demostró por su capacidad para precipitar el receptor de insulina a partir de preparaciones purificadas del receptor y de lisados de células enteras derivados de células que expresan el receptor de insulina.
Ahmad et al., 1995, J. Biol. Chem. 270:20503-20508 utilizaron carga osmótica para introducir anticuerpos neutralizantes de PTP-1B en células del hepatoma KRC-7 de rata. La presencia del anticuerpo en las células dio como resultado un aumento de 42% y 38%, respectivamente, en la síntesis del DNA estimulada por insulina y la actividad de fosfatidilinositol-3'-quinasa. La autofosforilación del receptor de insulina y la fosforilación de la tirosina del sustrato-1 del receptor de insulina se incrementaron 2,2 y 2,0 veces, respectivamente, en las células cargadas con el anticuerpo. Las células cargadas con anticuerpo exhibían también un aumento de 57% en la actividad de la quinasa receptora de insulina estimulada por la insulina frente a sustratos peptídicos exógenos.
Kennedy et al., 1999, Science 283:1544-1548 demostraron que la proteína-tirosina fosfatasa PTP-1B es un regulador negativo del camino de señalización de la insulina, lo que indica que los inhibidores de esta enzima son beneficiosos en el tratamiento de la diabetes tipo 2, que parece implicar un defecto en un proceso inicial en la transducción de señales de insulina más bien que un defecto estructural en el receptor de insulina propiamente dicho. (J.M. Olefsky, W.T. Garvey, R.R. Henry, D. Brillon, S. Matthai y G.R. Freidenberg, G.R. (1988).) Cellular mechanisms of insulin resistance in non-insulindependent (Type II) diabetes. (Am. J. Med. 85: Suppl. 5A, 86-105.) Un fármaco que mejorara la sensibilidad a la insulina podría presentar varias ventajas sobre la terapia tradicional de la NIDDM que utiliza sulfonilureas, que no alivian la resistencia a la insulina sino que en su lugar compensan la secreción de insulina creciente.
Ragab et al. (2003, J. Biol. Chem. 278(42), 40923-32) demostraron que PTP-1B está implicada en la regulación de la agregación plaquetaria. Por consiguiente, puede predecirse que la inhibición de PTP-1B tendrá efecto sobre los trastornos hemorrágicos, y la enfermedad cardiovascular.
\newpage
Romsicki et al., (2003, Arch. Biochem. Biophys. 414 (1), 40-50) demostraron que TC-PTP es estructural y funcionalmente muy similar. Un inhibidor de PTP-1B inhibirá también muy probablemente TC-PTP. La silenciación ("knock -out") del gen TC-PTP produce un fenotipo que tiene una función inmunológica mejorada. (You-Ten et al., 1997, J. Exp. Med. 186-(5), 683-93). Por tanto, puede predecirse que los inhibidores de PTP-1B inhibirán TC-PTP y modularán la respuesta inmunitaria.
Se ha demostrado también que PT-P1B es un regulador negativo de la señalización de la leptina (Kaszua et al., Mol. Cell. Endocrinology, 195:109-118, 2002). Los ratones deficientes en PTP-1B exhiben una potencia incrementada para que la leptina exógena suprima la ingestión de alimento (Cheng et al., Developmental Cell 2:497-503, 2002). Así pues, los inhibidores de PTP-1B aumentan los efectos beneficiosos de la leptina sobre la ingestión de alimento, la regulación del peso corporal y el metabolismo, en individuos normales y en individuos resistentes a la leptina.
Por esta razón, los inhibidores de PTPs, y los inhibidores de PTP-1B en particular, son útiles en el control o tratamiento de la obesidad, el síndrome X, la diabetes tipo II, en la mejora a la tolerancia a la glucosa, y en la mejora de la sensibilidad a la insulina en pacientes que se encuentran en necesidad de ello. Tales compuestos son también útiles en el tratamiento o el control de otras enfermedades mediadas por PTP, tales como el tratamiento del cáncer, enfermedades neurodegenerativas, trastornos inmunológicos, hemorragias y trastornos cardiovasculares, etcétera.
Otros documentos de la técnica anterior describen lo siguiente:
US 3.884.919 da a conocer derivados de ácidos 1-(heterociclo)-indol-3-ilacéticos, procesos para su preparación, y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos. Un compuesto ilustrativo es el ácido 1-(7-cloroquinazolin-4-il)-5-metoxi-2-metilindol-3-il-acético. Los compuestos tienen actividad anti-inflamatoria, analgésica y antipirética.
Ji\check{r}í Gasparic et al. dan a conocer productos de la hidrólisis ácida de 7-cloro-1,3-dihidro-3-hidroxi-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (oxazepam) (véase Collect. Czech. Chem. Commun, vol. 44, 1979, paginas 2243-2248).
G. Kempter et al. en Journal f. prakt. Chemie, vol. 324, nº 5, 1982, páginas 841-846, describen la alquilación en N y deshidrogenación de 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinas.
WO 01/19830 describe compuestos, composiciones, métodos para su utilización y métodos para su fabricación, donde tales compuestos de fórmula (I) son inhibidores farmacológicamente útiles de las proteína-tirosina fosfatasas. Se dice que los compuestos son útiles en el tratamiento de la diabetes tipo I, diabetes tipo II, 1 tolerancia empeorada a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, y otras enfermedades.
El artículo de Mauro Sarmiento et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 146-155 se refiere al descubrimiento basado en la estructura de inhibidores de molécula pequeña direccionados a la protein-tirosin-fosfatasa 1B.
J. Sawer & K.K. Mayer describen en Tetrahedron Letters, nº 3, 1968, páginas 325-330 la termólisis y fotólisis de la 3,4-difenil-\Delta^{2}-1,2,4-oxdiazolinona-(5) y la 2,4-difenil-\Delta^{2}-1,2,4-oxdiazolinona-(5).
V. Gómez Parra et al. describen en Synthesis, 1977, páginas 345-346 la síntesis de heterociclos por sales de nitrilo (2-aminoquinazolinas).
Sumario de la invención
En un aspecto general, la invención abarca los compuestos de fórmula (II) que se muestran a continuación, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y el uso de tales compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes.
La invención proporciona compuestos de fórmula (II):
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde
m
es 0, 1, 2, 3, ó 4;
p
es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5;
R_{10}
es indolilo, sustituido con 1, 2, 3, o 9 grupos que se seleccionan independientemente del grupo constituido por oxo, -C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-NH-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-(haloalquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}-C(O)-OR_{1}, -C(O)-OR_{1}, -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-fenilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{6} sustituido opcionalmente con CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}), CO_{2}H, y fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, NO_{2}, CF_{3}, u OCF_{3};
R_{1}
es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(alquilo C_{1}-C_{5})CO_{2}H, o –(alquilo C_{1}-C_{5})-CO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6};
cada R_{3} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, -CN, -OH, -C(O)-OR_{1}, -C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1} o -(alcoxi C_{1}-C_{4})-fenilo, en donde las porciones alquilo están sustituidas opcionalmente con uno o dos grupos que son independientemente oxo, -NH_{2}, -OH, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -C(O)-OR_{1}, o arilo C_{1}-C_{4}; y
cada R_{4} es independientemente halógeno, heterocicloalquilo, heteroarilo, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o -NO_{2}, en donde el heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -OH, -NH_{2}, -NO_{2}, oxo, o -CN.
Los compuestos de fórmula II se fijan a las PTPs, y en particular a PTP-1B. La interacción con la enzima, específicamente PTP-1B, da preferiblemente como resultado la inhibición de la enzima.
La invención incluye también compuestos intermedios que son útiles en la fabricación de los compuestos de la invención.
La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o sal de fórmula II y al menos un vehículo, disolvente, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona también el uso de un compuesto o sal de acuerdo con la fórmula II para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la diabetes.
La invención describe también métodos de preparación de los compuestos de la invención y los compuestos intermedios utilizados en dichos métodos.
La invención describe también el uso y composiciones para terapia de combinación de la diabetes tipo I y tipo II. En estas realizaciones la invención describe formulaciones y composiciones farmacéuticas, así como el uso para tratamiento de la diabetes tipo I y tipo II con los compuestos de fórmula I más compuestos adicionales y medicamentos que se describen con mayor detalle más adelante. En estas realizaciones, el uso de la invención puede comprender métodos de tratamiento para la diabetes tipo I y tipo II donde los compuestos de fórmula I se formulan con una cantidad terapéuticamente eficaz de dichos compuestos y medicamentos adicionales. En realizaciones alternativas, los métodos de tratamiento de la invención para la diabetes tipo I y tipo II comprenden la administración de los compuestos de la invención de fórmula I como se describe en esta memoria, concomitante, simultánea o conjuntamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de dichos compuestos y medicamentos adicionales.
Descripción detallada de la invención
Compuestos preferidos incluyen los de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
2
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde
m
es 0, 1, 2, 3, o 4;
p
es 0, 1, 2, 3, 4, o 5;
R_{10}
es indolilo sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos que se seleccionan independientemente del grupo constituido por oxo, -C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-NH-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-(haloalquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, haloalquenilo C_{1}-C_{6}-C(O)-OR_{1}, -C(O)-OR_{1}, -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-fenilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{6} sustituido opcionalmente con CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}), CO_{2}H, y fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, NO_{2}, CF_{3} y OCF_{3};
R_{1}
es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(alquilo C_{1}-C_{5})-CO_{2}H, o -(alquilo C_{1}-C_{5})-CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6};
cada R_{3} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, -CN, -OH, -C(O)-OR_{1}, -C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1} o -(alcoxi C_{1}-C_{4})-fenilo, en donde las porciones alquilo están sustituidas opcionalmente con uno o dos grupos que son independientemente oxo, -NH_{2}, -OH, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -C(O)-OR_{1}, o arilo C_{1}-C_{4}; y
cada R_{4} es independientemente halógeno, heterocicloalquilo, heteroarilo, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o -NO_{2}, en donde el heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -OH, -NH_{2}, -NO_{2}, oxo, o -CN.
Compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula II son compuestos en los cuales R_{10} es indolilo, en donde cada uno de los anteriores está sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo constituido por oxo, -C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-NH-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-(haloalquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, haloalquenilo C_{1}-C_{6}-C(O)-OR_{1}, -CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-fenilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{6} sustituido opcionalmente con CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}), CO_{2}H, y fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, NO_{2}, CF_{3}, u OCF_{3}; y
Se prefieren también compuestos en los cuales R_{10} es indolilo sustituido con uno o dos grupos que son independientemente halógeno, -C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-NH-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-(haloalquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, o haloalquenilo C_{1}-C_{6}-C(O)-OR_{1}. Preferiblemente, el halógeno es bromo o cloro. Preferiblemente, R_{1} es -H y el alquilo C_{1}-C_{6} es -C_{2}H_{4}- o -CH_{2}-, haloalquilo C_{1}-C_{6} es -CF_{2}-, y haloalquenilo C_{1}-C_{6} es -CH=CF-.
Se prefieren también compuestos de acuerdo con la fórmula II, en los cuales cada R_{3} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, alcoxi C_{1}-C_{6}, -(alcoxi C_{1}-C_{4})-fenilo; y cada R_{4} es independientemente halógeno, o furanilo.
Se prefieren también compuestos de acuerdo con la fórmula II, en los cuales R_{10} es indol-1-ilo, sustituido con 1, 2, o 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo constituido por -C(O)-C_{2}H_{4}-C(O)-OH, -C(O)-NH-C_{2}H_{4}-C(O)-OH, -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-fenilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{6} sustituido con CO_{2}H o CO_{2}-C_{1}-C_{4}), CO_{2}H, y fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, NO_{2}, CF_{3} u OCF_{3};
cada R_{3} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, o benciloxi;
cada R_{4} es independientemente halógeno.
Preferiblemente, en la fórmula II R_{10} es indol-1-ilo o indol-2-ilo, cada uno de los cuales está sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-fenilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{6} sustituido opcionalmente con CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}), CO_{2}H, o fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, NO_{2}, CF_{3} u OCF_{3}, y cada R_{3} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, o benciloxi y cada R_{4} es independientemente halógeno.
Preferiblemente, R_{10} en la formula II es indol-1-ilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{4}, o alcanoílo C_{2}-C_{6} sustituido opcionalmente con CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}), y cada R_{3} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, o benciloxi y cada R_{4} es independientemente halógeno.
Preferiblemente, R_{10} en la formula II es indol-1-ilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, o alcanoílo C_{2}-C_{4} sustituido opcionalmente con CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}).
Preferiblemente, en la fórmula II R_{10} es indol-1-ilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o alcanoílo C_{2}-C_{4} sustituido opcionalmente con CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}), donde al menos un grupo es un alcanoílo C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido en la posición 3 del anillo de indol.
En otro aspecto, la invención abarca el uso de un compuesto o sal de fórmula II, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de fórmula II para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes.
En otro aspecto, la invención abarca una composición farmacéutica de un compuesto o sal de la reivindicación 1 y al menos un disolvente, vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable.
El término "heterocicloalquilo" hace referencia a un anillo o sistema de anillos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde dicho heteroátomo se encuentra en un anillo no aromático. El anillo de heterocicloalquilo está fusionado opcionalmente a o unido de otro modo a otros anillos heterocicloalquilo y/o anillos de hidrocarburos no aromáticos y/o anillos fenilo. Grupos heterocicloalquilo preferidos tienen de 3 a 7 miembros. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piridinonilo, y pirazolidinilo. Grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piridinonilo, dihidropirrolidinilo, y pirrolidinonilo.
Los compuestos de fórmula general II pueden administrarse por vías oral, tópica, parenteral, por inhalación o pulverización o por vía rectal en formulaciones de dosificación unitarias que contienen soportes, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables. El término parenteral, tal como se utiliza en esta memoria, incluye técnicas de inyección o infusión percutánea, subcutánea, intravascular (v.g., intravenosa) intramuscular o intratecal, y análogas. Adicionalmente, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general II y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos de fórmula general II pueden estar presentes en asociación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos farmacéuticamente aceptables, y en caso deseado otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula general II pueden encontrarse en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trocitos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires.
Las composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método coflocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido Dar agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y aceites conservantes a fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglomerantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes Lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden carecer de recubrimiento o pueden recubrirse por técnicas conocidas. En algunos casos, tales recubrimientos pueden prepararse por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar con ello una acción prolongada durante un periodo de tiempo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material retardante temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también como cápsulas de gelatina dura, en las cuales el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de parafina o aceite de oliva.
Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también como pastillas.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo sodiocarboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido existente naturalmente, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen-sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen-sorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa
o sacarina.
Las suspensiones aceitosas pueden formularse por suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como aceite de parafina. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse 1 agentes edulcorantes y agentes saborizantes para proporcionar preparaciones orales agradables al paladar. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersables o humectantes adecuados o agentes de suspensión se ilustran por 1 los ya mencionados anteriormente. Pueden estar presentes también excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden encontrarse también en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral o mezclas de éstos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas existentes naturalmente, por ejemplo goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos existentes naturalmente, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen-sorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y saborizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol, glucosa o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservante, y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden encontrarse en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable y no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Adicionalmente, se emplean convencionalmente agentes fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo no irritante con inclusión de mono- o diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, ácidos grasos tales cono el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de fórmula general II pueden administrarse también en forma de supositorios, v.g., para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar por mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a las temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y fundirá por consiguiente en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles.
Los compuestos de fórmula general II se Pueden administrar por vía parenteral en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y la concentración utilizada, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, pueden disolverse en el vehículo adyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes tampón.
Para los trastornos de los ojos o de otros tejidos externos, v.g., la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como un gel tópico, pulverización, ungüento o crema, o como un supositorio, que contiene los ingredientes activos en una cantidad total de, por ejemplo, 0,075 a 30% p/p, preferiblemente 0,2 a 20% p/p y muy preferiblemente 0,4 a 15% p/p. Cuando se formulan en un ungüento, los ingredientes activo'' pueden emplearse con una base de ungüento parafínica o miscible con el agua.
Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos 30% p/p de un alcohol polivalente tal como propilen-glicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilen-glicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir deseablemente un compuesto que mejora La absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de tales mejoradores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos afines. Los compuestos de esta invención pueden administrarse también por un dispositivo transdérmico. Preferiblemente, la administración tópica se realizará utilizando un parche, sea del tipo de depósito y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo es suministrado continuamente desde el depósito o las microcápsulas a través de una membrana al adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo es absorbido a través de la piel, se administra un flujo controlado y predeterminado del agente activo al receptor. En el caso de microcápsulas, el agente encapsulante puede actuar también como la membrana. El parche transdérmico puede incluir el compuesto en un sistema disolvente adecuado con un sistema adhesivo, tal como una emulsión acrílica, y un parche de poliéster. La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida por ingredientes conocidos de manera conocida. Si bien la fase puede comprender simplemente un emulsionante, la misma puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o a la vez por una grasa y un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizador. Se prefiere también incluir a la vez un aceite y una grasa. En conjunto, el o los emulsionantes con o sin estabilizadores constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase aceitosa dispersada de las formulaciones de crema. Emulsionantes y estabilizadores de emulsión adecuados para uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, y laurilsulfato de sodio, entre otros. La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación está basada en la consecución de las propiedades cosméticas deseadas, dado que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites a utilizar probablemente en formulaciones de emulsión farmacéuticas es muy baja. Así pues, la crema debería ser preferiblemente un producto no grasiento, que no manche y que sea lavable, con una consistencia adecuada a fin de evitar fugas de los tubos u otros envases. Pueden utilizarse alquilésteres mono- o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilen-glicol con ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada. Éstos pueden emplearse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, pueden utilizarse lípidos de punto de fusión alto tales como parafina blanca blanda y/o aceite de parafina u otros aceites
minerales.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo incluyen también gotas oftálmicas en las cuales los ingredientes activos están disueltos o suspendidos en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes antiinflamatorios activos están presentes preferiblemente en tales formulaciones en una concentración de 0,5 a 20%, ventajosamente 0,5 a 10% y en particular aproximadamente 1,5% p/p. Para propósitos terapéuticos, los compuestos activos de esta invención de combinación estar combinados ordinariamente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquilésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácido fosfórico y ácido sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o poli(alcohol vinílico), y transformarse luego en tabletas o cápsulas para administración conveniente. Dichas cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada tal como puede proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil-celulosa. Las formulaciones para administración parenteral pueden encontrarse en la forma de soluciones o suspensiones de inyección isotónicas estériles acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones destinadas a administración oral. Los compuestos pueden estar disueltos en agua, polietilen-glicol, propilen-glicol, etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica.
Niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las afecciones arriba indicadas (aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente y por día). La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación simple variará dependiendo del hospedador tratado y el modo de administración particular. Formas unitarias de dosificación contendrán por regla general entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de ingrediente activo. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis al día. En el caso de afecciones de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de compuestos de esta invención al área afectada 2 a 4 veces al día.
Se comprenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, y la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular sometida a terapia.
Para administración a animales no humanos, la composición puede añadirse también a la alimentación del animal o el agua de bebida. Puede ser conveniente formular la alimentación animal y las composiciones de agua de bebida de tal modo que el animal ingiera una cantidad terapéuticamente apropiada de la composición junto con su dieta. Puede ser conveniente también presentar la composición como una premezcla para adición a la comida o al agua de bebida. Animales no humanos preferidos incluyen animales domésticos.
Métodos de Preparación
Los compuestos de la presente invención y compuestos de referencia que no pertenecen a la invención pueden prepararse por el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos. Métodos generales para sintetizar los compuestos se presentan a continuación. Se entiende que la naturaleza de los sustituyentes requeridos para el compuesto diana deseado determina a menudo el método de síntesis preferido. Todos los grupos variables de estos métodos son como se describe en la descripción genérica si no se definen específicamente más adelante.
Ciertos compuestos de la invención pueden prepararse convenientemente a partir de la 2-aminobenzofenona sustituida correspondiente como se ilustra en el Esquema A. En este método, la 2-aminobenzofenona deseada, A-1, se trata convenientemente con urea y un ácido, preferiblemente ácido acético, para formar el producto de condensación cíclico, A-2. La activación subsiguiente del resto urea por conversión en cloruro de vinilo, A-3, ion POCl_{3} o PCl_{5} seguida por acoplamiento a la amina deseada, NHR_{1}R_{2} (donde NHR_{1}R_{2} puede ser una amina cíclica tal como, por ejemplo, piperidina, pirrolidina, pirrolidinma, indol, indolina o imidazolidina), da la 2-aminoquinazolina, A-4. Las condiciones específicas de la reacción de acoplamiento pueden depender de los sustituyentes R_{1-4} requeridos para la molécula diana deseada. A menudo, la cloroquinazolina puede calentarse simplemente con la amina deseada en un disolvente tal como difeniléter, THF o DMF, o totalmente en ausencia de disolvente.
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Esquema A
3
Para algunas moléculas, un método preferido de síntesis puede implicar acoplamiento de la 2-aminobenzofenona con un isotiocianato sustituido con el sustituyente R^{1} deseado para formar el compuesto intermedio A-5. Estas reacciones pueden realizarse a menudo simplemente por calentamiento de los dos reactivos en un disolvente adecuado. Para algunos ejemplos, la presencia de una base como trietilamina, diisopropiletilamina, o piridina facilitará la reacción. El compuesto intermedio de tiourea A-5, una vez formado, se trata con hidroxilamina para dar el óxido de 2-aminoquinazolina, A-6. La reducción, preferiblemente con hidrógeno gaseoso utilizando un catalizador de paladio o níquel proporciona la 2-aminoquinazolin6 deseada.
Si la 2-aminobenzofenona deseada no está disponible comercialmente, la misma se puede preparar por una diversidad de métodos conocidos. Un método conveniente utiliza ácidos antranílicos disponibles comercialmente como se describe en el Esquema B. En este método, el ácido antranílico se trata con un reactivo tal como anhídrido acético para formar el compuesto intermedio activado B-2. La adición subsiguiente de un nucleófilo de arilo o heteroarilo, tal como el reactivo de Grignard B-3 proporciona el derivado de 2-aminobenzofenona correspondiente B-4.
Utilizando un método alternativo, el ácido antranílico puede tratarse con un reactivo tal como carbonildiimidazol (CDI), fosgeno o trifosgeno para formar el anhídrido correspondiente B-5. La adición subsiguiente de metoximetilamina forma la metoximetil-amida conocida comúnmente como una amida de Weinreb. La adición de un reactivo de aril- o heteroaril-litio (2 equivalentes) proporciona la 2-aminobenzofenona deseada.
Esquema B
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Si el ácido antranílico deseado no está disponible comercialmente, se puede preparar por una diversidad de métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Un enfoque alternativo para la producción de 2-aminobenzofenonas sustituidas utiliza un bencil-nitrilo y derivado de nitrobenceno. Como se reseña en el Esquema C, el tratamiento del derivado de nitrobenceno C-1 y bencil-nitrilo C-2 con una base como hidróxido de potasio en etanol da el producto cíclico C-3. La reducción del benzoxisol con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio o níquel proporciona la 2-aminobenzofenona deseada B-4. Si un sustituyente específico no es estable en estas condiciones de reacción, puede utilizarse una diversidad de otros métodos de reducción. Algunos de ellos incluyen hierro y ácido acético, cloruro de estaño y reactivos hidruro.
Esquema C
5
Otro método para la preparación de los compuestos de la invención y compuestos de referencia que no pertenecen a la invención utiliza la química reseñada a continuación en el Esquema D. En este caso, un éster de ácido antranílico sustituido, D-1, se trata con isocianato de potasio seguido por hidróxido de sodio acuoso para dar la quinazolinadiona correspondiente, D-2. El tratamiento subsiguiente con POCl_{3} proporciona el compuesto intermedio diclorado D-3. El acoplamiento selectivo a la posición 4' da el monocloruro D-4. Este desplazamiento puede llevarse a cabo utilizando una diversidad de métodos que dependen del producto de interés particular. Para ejemplos de D-4 donde X es un enlace, la reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo convenientemente utilizando una reacción de acoplamiento catalizada por un metal de transición. Algunos ejemplos incluyen acoplamiento de un ácido arilo heteroarilborónico, reactivo de cinc o estaño con un catalizador de paladio.
Para ejemplos de D-4 donde X es nitrógeno, el derivado de amina sustituido puede introducirse típicamente de manera directa utilizando una reacción de desplazamiento simple. Cuando X es NR_{1}R_{2}, NR_{1}R_{2} puede ser una amina aromática, tal como indol.
Una vez que el sustituyente R_{2} se encuentra en su lugar, el grupo 2-amino puede introducirse como se ha descrito previamente.
Esquema D
6
Otro método para la preparación de los compuestos de la invención y compuestos de referencia no pertenecientes a la invención utiliza la química reseñada a continuación en el Esquema E. En este caso el amino-nitrilo se hace reaccionar con dióxido de carbono para formar la quinazolina-diona, que se acopla luego a un grupo R_{4} (en el Esquema E, R_{4} es furanilo) por la vía de una reacción catalizada por un metal de transición.
El producto acoplado resultante se trata con una fuente de cloruro para formar la dicloro-quinazolina, que se acopla luego selectivamente por la vía de una reacción catalizada por metal de transición para formar el producto mono-cloro-quinazolina (en donde R_{3} es CN). El producto mono-cloro-quinazolina se trata luego con una diversidad de aminas, que incluyen aminas cíclicas, acíclicas, y aromáticas, para formar el producto final deseado.
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Esquema E
7
Otro método para la preparación de los compuestos de la invención y compuestos de referencia que no pertenecen a la invención utiliza la química reseñada a continuación en el Esquema F. En este caso, la benzofenona se hace reaccionar con urea para formar el producto quinazolinona, que se hace reaccionar luego con una fuente de cloruro para formar la mono-cloro-quinazolina. La mono-cloro-quinazolina se trata luego con una amina (en este caso, 4-aminobencenosulfonamida) para formar el producto acoplado. El producto final se obtiene luego por tratamiento del producto acoplado con un catalizador ce metal de transición y un grupo R_{4} apropiado (en este caso R_{4} es furanilo).
Esquema F
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Ejemplos
Ejemplo de Referencia 1
Preparación de 2-cloro-4,6-difenilpirimidina
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Una mezcla de 2,4,6-tricloropirimidina, 2,76 g (15,0 mmol), ácido fenilborónico, 3,66 g (30,0 mmol), Pd(OAc)_{2}, 86 mg (0,38 mmol), trifenilfosfina, 200 mg (0,76 mmol) en 150 ml de etilenglicol-dimetil-éter se calentó para obtener una solución clara. Se añadieron a la solución 25 ml de Na_{2}CO_{3} acuoso 4,0 M. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h a 70ºC. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente y se diluyó con 100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), NaCl acuoso saturado (1 x 50 ml), y se secó (MgSO_{4}). Después de concentrar la solución, el residuo se recristalizó con Et_{2}O-heptano (1:3) para proporcionar el producto deseado en 1,64 g (41%) como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,15-8,12 (m, 4H), 8,02 (s, 1 H), 7,57-7,51 (m, 6H).
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Ejemplo 2
(Compuesto nº 50)
Preparación de ácido 4-{5-bromo-1-[4-(4-butil-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico 
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10 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de manera análoga a la indicada en el Ejemplo 53, excepto que se utilizaron bromuro de 4-n-butilfenilmagnesio y ZnCl_{2} (1 equivalente molar) en lugar de bromuro de 2-piridilcinc en el paso 5. En el paso 7, la reacción se acidificó (HCl 2 N), se diluyó con H_{2}O (10 ml) y los componentes orgánicos se extrajeron con EtOAc (3 x 25 ml). El aceite concentrado se redisolvió en una cantidad mínima de THF y se añadió heptano hasta que precipitó un sólido amarillo. El sólido se filtró y se secó para dar ácido 4-{5-bromo-1-[4-(4-butil-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico: R_{f} 0,22 (heptano/EtOAc, 3:2, v/v). ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}), 300 MHz, \delta 12,09 (br s, 1H), 9,27 s, 1 H), 100
ESI-LCMS m/z, calculado para C_{34}H_{28}BrN_{3}O_{4}: 622,5; encontrado 624,0 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia 3
(Compuesto de Referencia nº 71
Preparación de ácido 4-{5-bromo-1-[4-(1-carboxi-2-fenil-etilamino)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
11
Este compuesto se preparó de manera análoga a la indicada en el Ejemplo 64, excepto que se utilizó éster metílico de L-fenilalanina en lugar de p-anisidina en el paso 5 para proporcionar el ácido 4-{5-bromo-1-[4-(1-carboxi-2-fenil-etilamino)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico como un sólido pardo: R_{f} 0,64 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 12:1, v/v), ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}), 300 MHz, \delta 9,19 (d, J = 101
ESI-LCMS m/z, calculado para C_{33}H_{25}BrN_{4}O_{6}: 652,7; encontrado 653,0 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Referencia 4
(Compuesto de Referencia nº 72)
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-{2-[5-bromo-3-(3-carboxi-propionil)-indol-1-il]-6-furan-2-il-quinazolin-4-il}-piperazina-1-carboxílico
12
Este compuesto se preparó de manera análoga a la indicada en el Ejemplo 64, excepto que se utilizó éster terc-butílico del ácido piperazina-1-carboxílico en lugar de p-anisidina en el paso 5 para proporcionar el éster terc-butílico del ácido 4-{2-[5-bromo-3-(3-carboxi-propionil)-indol-1-il]-6-furan-2-il-quinazolin-4-il}-piperazina-1-carboxílico (0,40 g, 41%): R_{f} 0,34 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19:1, v/v), 102
1,45 (s, 9H). ESI-LCMS m/z, calculado para C_{33}H_{32}BrN_{5}O_{6}: 674,5; encontrado 676,0 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 5
(Compuesto de Referencia nº 120)
Éster 2-trimetilsilaniletílico del ácido 4-[5-cloro-1-(4,6-difenil-pirimidin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico 
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13 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 2-cloro-4,6-difenilpirimidina, 250 mg (0,94 mmol), éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico, 380 mg (1,03 mmol), K_{2}CO_{3} 260 mg (1,87 mmol), y N, N-dimetilamino-piridina, 11 mg (0,09 mmol) en 20 ml de DMSO se calentó a 80ºC durante 6 h. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con 100 ml de EtOAc. La mezcla se lavó con LiCl acuoso saturado (3 x 100 ml), agua (3 x 100 ml), NaCl acuoso saturado (1 x 100 ml), y se secó (MgSO_{4}). Después de concentrar la solución, el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluida con 10% EtOAc-heptano) para proporcionar el producto deseado en 0,47 g (88%) como un sólido amarillo pálido. ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9,39 103 
\newpage
Ejemplo de Referencia 6
(Compuesto de Referencia 95)
Preparación de ácido 4-{5-bromo-1-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-pirrolidin-1-il-[1,3,5]-triazin-2il]-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico 
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14 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxobutírico (148 mg, 0,5 mmol) en dimetilformamida anhidra (5 ml) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de hidruro de sodio (95%, 50 mg, 2,0 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Después de 30 min, se añadió gota a gota una solución de 1-(4-cloro-6-tetrahidro-1H-pirrol-1-il-[1,3,5]-triazin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (158 mg, 0,5 mmol) en dimetilformamida (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 16 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se vertió luego cuidadosamente en agua (20 ml), se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico 0,5 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos reunidos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía súbita en columna (5% metanol en diclorometano) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (221 mg, 77%), R_{f}: 0,30 (10% metanol en diclorometano); 104
Calculado para C_{28}H_{27}BrN_{6}O_{3} 575, 464, encontrado 575 [M+H(^{79}Br)]^{+}, 577 [M+H(^{81}Br)]^{+}, 597 [M+Na (^{79}Br)]^{+}, 599 [M+Na(^{81}Br)]^{+}.
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Ejemplo 7
Los compuestos siguientes se preparan esencialmente de acuerdo con los procedimientos descritos en los esquemas, gráficos, ejemplos y preparaciones expuestas en esta memoria.
Estos compuestos se nombraron utilizando Chemdraw v.6.02, que es vendido por Cambridgesoft.com en Cambridge, MA, o utilizando el soporte lógico de nomenclatura de IUPAC Name Pro, versión 5.09, disponible de Advanced Chemical Development, Inc., 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H 3V9, Canadá.
15
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("*" indica Compuestos de Referencia)
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Ejemplo de Referencia 7A
(Compuesto de referencia 123)
Preparación de 2-[4-(4-butil-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-ilamino]-bencenosulfonamida
Paso 1
6-Bromo-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona 
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28 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de Ácido 2-amino-5-bromo-benzoico (15 g, 69 mmol) en anhídrido acético (60 ml) se calentó a 130ºC. Después de 16 h, se concentró la solución, se destiló luego azeotrópicamente con tolueno (3 x 100 ml) para eliminar el anhídrido acético remanente. El sólido pardo resultante se secó a vacío para proporcionar 6-Bromo-2-metil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona.
\newpage
Paso 2
(2-Amino-5-bromo-fenil)-(4-butil-fenil)-metanona
29
Una solución de 6-bromo-2-metil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona (8,5 g, 35 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se enfrió a -78ºC y se trató con bromuro de 4-n-butil-fenil-magnesio (71 ml, 35 mmol, 0,5 M en THF). La mezcla de reacción se calentó lentamente a la temperatura ambiente y se agitó durante una noche, después de lo cual se extinguió con cloruro de amonio saturado (30 ml). Después de agitar durante una hora, se extrajo la capa orgánica con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró par dar un aceite de color anaranjado. El aceite se disolvió en MeOH (50 ml) y se trató con HCl 2 N (5 equivalentes, 177 mmol). Después de calentar a reflujo durante una noche, la solución se enfrió a 0ºC y se alcalinizó con NaOH 1 N a pH 8. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía súbita en columna (acetato de etilo al 5% en heptano) proporcionó 2-amino-5-bromo-fenil-4-butil-fenil-metanona (6,88 g, 60%) como un sólido amarillo.
Paso 3
6-Bromo-4-(4-butil-fenil)-1H-quinazolin-2-ona
30
Una solución de 2-amino-5-bromo-fenil-4-butil-fenil-metanona (6 g, 18 mmol) en ácido acético (50 ml) se trató con urea (3,25 g, 54 mmol) y se calentó a 130ºC durante 4 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se concentró la solución. El sólido resultante se disolvió en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se precipitó con heptano. El sólido resultante se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío para dar 6-bromo-4-butil-fenil-1H-quinazolin-2-ona (5,50 g, 85%) como un sólido amarillo claro.
Paso 4
6-Bromo-4-(4-butil-fenil)-2-cloro-quinazolina
31
En un tubo de vidrio herméticamente cerrado con un tapón de teflón, se calentó a 130ºC una solución de 6-bromo-4-butil-fenil-1H-quinazolin-2-ona (1 g, 2,8 mmol) en POCl_{3} (5 ml) durante 2 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la solución se añadió cuidadosamente a agua con hielo. El precipitado resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía súbita en columna (5% acetato de etilo en heptano) da 6-bromo-4-(4-butil-fenil)-2-cloro-quinazolina (0,59 g, 56%).
\newpage
Paso 5
2-[6-Bromo-4-(4-butil-fenil)-quinazolin-2-il-amino]-bencenosulfonamida
32
En un tubo de vidrio herméticamente cerrado con un tapón de teflón, se calentó a 175ºC una solución de 6-bromo-4-(4-butil-fenil)-2-cloro-quinazolin (0,212 g, 0,56 mmol) y 2-aminobencenosulfanilamida (0,117 g, 0,68 mmol) en difenil-éter (1 ml) durante 48 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la purificación por cromatografía súbita en columna (5-30% acetato de etilo/heptano) da 2-[6-bromo-4-(4-butil-fenil)-quinazolin-3-ilamino]-bencenosulfonamida (0,092 g, 32%).
Paso 6
3-[4-(4-Butil-fenil)-furan-2-il-quinazolin-2-il-amino]-bencenosulfonamida
33
Una solución de 2-[6-bromo-4-(4-butil-fenil)-quinazolin-2-ilamino]-bencenosulfonamida (0,08 g, 0,16 mmol), ácido 2-furanborónico (0,023 g, 0,19 mmol), Na_{2}CO_{3} (0,66 g, 1,6 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,018 g, 0,016 mmol) en etilenglicol-dimetil-éter (3 ml) y agua (1 ml) se calentó a 80ºC. Después de agitar durante 2 h, la solución se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La purificación por cromatografía súbita en columna(10-40% acetato de etilo/heptano) da 2-[4-(4-butil-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-ilamino]-bencenosulfouamida (0,36 g, 46%). R_{f} = 0,20 (5% MeOH en CH_{2}Cl_{2}).
Ejemplo de Referencia 8
(Compuesto de referencia 53)
Preparación de ácido 4-[5-bromo-1-(6-furan-2-il-4-piridin-2-il-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
Paso 1
2-Amino-5-bromo-benzonitrilo
34
Se preparó de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía descrito por Roche, D. Prasad, K.; Repic, 0.; Blacklock, T.J. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2083.
R_{f} = 0,46 (40% acetato de etilo en heptano) ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J_{1} = 8,9 Hz, J_{2} = 2,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
ESI-LCMS m/z, calculado para C_{7}H_{5}BrN_{2}: 196,0; encontrado 197,0 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
6-Bromo-1H-quinazolina-2,4-diona
35
Se preparó de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía publicado por Mizuno, T.; Okamoto, N, Ito, P.; Miyata, T. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1051 con algunas modificaciones.
Una mezcla de 2-amino-5-bromo-benzonitrilo (10 g, 52 mmol) y 1,8-diazobiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU) (30 ml, 200 mmol) en dimetilformamida (DMF) (50 ml) se calentó (baño a 100ºC) con agitación en atmósfera de dióxido de carbono procedente de un balón de látex conectado durante 48 horas. La solución se retiró de la fuente ce calor, se añadió a HCl 1N enfriado (baño de hielo) (500 ml) y los sólidos se recogieron, se lavaron con agua y se secaron para proporcionar 6-bromo-1H-quinazolina-2,4-ciona como un sólido amarillo (12 g, cuantitattivo): R_{f} = 0,27 (5% metanol en diclorometano) ^{1}H NMR 105 {}\hskip0.3cm ESI-LCMS m/z calculado para C_{8}H_{5}BrN_{2}O_{2}: 240,0; encontrado 241,0 (M + 1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
6-Furan-2-il-1H-quinazolina-2,4-diona
36
Una mezcla de 6-bromo-1H-quinazolina-2,4-diona (8,0 g, 33 mmol), ácido 2-furanborónico (4,5 g, 40 mmol), fosfato de potasio (K_{3}PO_{4}) (17,5 g, 82 mmol) y tetraquistrifenilfosfina-paladio (Pd(PPh_{3})_{4}) (2,0 g, 1,7 mmol) en DMF (80 ml, desgasificada con N_{2}) en un recipiente de presión de vidrio con tapón roscado de teflón se calentó (baño a 100ºC) con agitación. Después de 16 h, se añadió el contenido a agua (250 ml), se filtraron los sólidos y se lavaron con agua (50 ml). Después de secar, se agitaron los sólidos en cloruro de metileno/heptano (4:1, 100 ml), se filtraron y se lavaron con CH_{2}Cl_{2}/heptano (4:1, 50 ml) para proporcionar 6-furan-2-il-1H-quinazolina-2,4-diona como un sólido de color canela (7 g, 90%): R_{f} = 0,27 (5% metanol en diclorometano) ^{1}H NMR 106 {}\hskip0.3cm Hz, 1H). ESI-LCMS m/z calculado para C_{12}H_{8}N_{2}O_{3}: 228,0; encontrado 229,0 (M + 1)^{+}.
\newpage
Paso 4
2,4-Dicloro-6-furan-2-il-quinazolina 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía publicado por Fugino, K.; Takami, H.; Atsumi, T.; Ogasa, T.; Morhi, 5-I; Kasai, M. Org. Process Res. Dev. 2001, 5, 426 con algunas modificaciones. Una mezcla de 6-furan-2-il-1H-quinazolina-2,4-diona (1,0 g, 4,4 mmol), oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) (2 ml, 22 mmol) y diisopropiletilamina (1,7 ml, 9,7 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó (baño a 85ºC) con agitación (3 h). Los líquidos se separaron por destilación, se disolvieron los sólidos en tolueno/acetato de etilo (EtOAc) (3:1, 20 ml) y la solución se añadió lentamente a K_{2}HPO_{4} 2 M enfriado (baño de hielo) (30 ml) y EtOAC (10 ml). La mezcla se filtró, se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente. El sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se hizo pasar a través de un taco de sílice de 1,5'' (3,8 cm) eluyendo con EtOAc/heptano (1:1) para proporcionar 2,4-dicloro-6-furan-2-il-quinazolina como un sólido amarillo (0,8 g, 66%). R_{f} = 0,63 (n-heptano/EtOAc, 4:1, v/v) ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 107 
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 5
2-Cloro-6-furan-2-il-4-piridin-2-i1-quinazolina 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
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Una mezcla de 2,4-dicloro-6-furan-2-il-quinazolina (1,00 g, 3,80 mmol), bromuro de 2-piridilcinc 0,5 M (9,0 ml) en tetrahidrofurano (THF)) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,025 g, 0,21 mmol) en THF (5 ml) se calentó (baño a 90ºC) bajo N_{2} con agitación. Después de 16 h, la mezcla se añadió a NH_{4}Cl al 50% (100 ml) y NaCl (saturado) (10 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100 ml y 50 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El material bruto se purificó por cromatografía de vaporización súbita eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (32:1, v/v) para proporcionar 2-cloro-6-furan-2-il-4-piridin-2-il-quinazolina como un sólido verde-pardo (0,28 g, 23%): R_{f} 0,29 (n-heptano/EtOAc, 17:3, v/v) ^{1}H NMR 108 {}\hskip0.3cm (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H). ESI-LCMS m/z, calculado para C_{17}H_{10}ClN_{3}O: 307,05; encontrado 308,2 (M + 1)^{+}.
\newpage
Paso 6
Éster metílico del ácido 4-[5-bromo-1-(6-furan-2-il-4-piridin-2-il-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
39
Una mezcla de 2-cloro-6-furan-2-il-4-piridin-2-il-quinazolina (0,200 g, 0,650 mmol), éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico (0,222 g, 0,710 mmol), K_{2}CO_{3} (0,180 g, 1,30 mmol) y DMAP (cat.) en DMSO (5 ml) bajo N_{2} se calentó (95ºC) con agitación. Después de 16 h, se añadió agua (10 ml) y se filtraron los sólidos. El material era suficientemente puro para el paso siguiente o bien se purificó el material bruto por cromatografía súbita eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (99:1 y 98,5:1,5, v/v) para proporcionar el éster butílico del ácido 4-[5-bromo-1-(6-furan-2-il-4-piridin-2-il-quinazol-in-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico como un sólido amarillo-verde (0,36 g, 95%): R_{f} = 0,45 (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc, 49:1, v/v) 109 {}\hskip0.3cm LCMS m/z calculado para C_{30}H_{21}BrN_{4}O_{4}: 580,07; encontrado 581,0 (M + 1)^{+}.
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Paso 7
Ácido 4-[5-bromo-1-(6-furan-2-il-4-piridin-2-il-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
40
Una mezcla de éster metílico del ácido 4- [5-bromo-1-(6-furan-2-il-4-piridin-2-il-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico (0,300 g, 0,510 mmol) y NaOH (0,062 g, 1,5 mmol) en DMSO/dioxano/agua (14 ml, 4:4:1, v/v) se agitó bajo N_{2} a la temperatura ambiente, durante 3-16 h o a 60ºC, 4 h. La mezcla se acidificó (HCl 2N), se añadió agua (20 ml) y se filtraron los sólidos, se lavaron (agua) y se secaron. El material puede cristalizarse por disolución en THF (0,20 ml/mg) y adición de agua caliente o heptano (0,22 ml/mg) para proporcionar ácido 4-[5-bromo-1-(6-furan-2-il-4-piridin-2-il-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico como un sólido amarillo (0,15 g, 52%): R_{f} = 0,28 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d_{6}, 300 110 {}\hskip0.3cm 2H, 2,63 (t, J = 6,3 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z calculado para C_{29}H_{19}BrN_{4}O_{4} : 566,1; encontrado 567,3 (M + 1)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 9
(Compuesto de referencia 68)
Preparación de ácido 4-[5-cloro-1-(6-furan-2-il-4-piridin-2-il-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
Paso 1
Éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-[5-cloro-1-(6-furan-2-il-4-piridin-2-il-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico 
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41 
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Se preparó este compuesto de manera análoga a la expuesta en el ejemplo A, excepto que se utilizó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico (0,062 mg, 0,176 mmol, 1,1 equivalentes molares) en el paso 6 en lugar del éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico para proporcionar el éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-[5-cloro-1-(6-furan-2-il-4-piridin-2-il-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico como un sólido pardo (0,068 g, 68%): R_{f} = 0,39 (heptano/EtOAc, 7:3, v/v) ^{1}H 111 {}\hskip0.3cm H), 0,05 (s, 9 H). ESI-LCMS m/z calculado para C_{34}H_{31}ClN_{4}O_{4}Si : 622,18; encontrado 623,4 (M + 1)^{+}.
\newpage
Paso 2
Ácido 4-[5-cloro-1-(6-furan-2-il-4-piridin-2-il-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
42
A una solución de éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-[5-cloro-1-(6-furan-2-il-4-piridin-2-il-quinazol-in-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico (0,06C g, 0,096 mmol) en THF (1 ml) se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF) (0,380 ml, 0,38 mmol) a la temperatura ambiente con agitación. Después de 3 h, se añadieron agua (1 ml) y HCl 1N hasta reacción ácida y la mezcla se agitó durante 1 h. Se filtraron los sólidos, se lavaron con agua y se secaron para proporcionar ácido 4-[5-cloro-1-(6-furan-2-il-4-piridin-2-il-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico como un sólido amarillo (0,027 g, 50%): R_{f} = 0,38 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 112 {}\hskip0.3cm 6,4 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z calculado para C_{29}H_{19}ClN_{4}O_{4}: 522,1; encontrado 523,0 (M + 1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
(Compuesto nº 49)
Preparación de ácido 4-{1-[4-(4-butil-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el Ejemplo A, excepto que se utilizaron bromuro de 4-n-butilfenilmagnesio y ZnCl_{2} (1 equivalente molar) en lugar de bromuro de 2-piridilcinc en el paso 5 y se utilizó éster metílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en lugar de éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en el paso 6 para proporcionar 4-{1-[4-(4-butil-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-1H-indol-2-il-4-oxo-butírico como un sólido amarillo: R_{f} = 0,20 (heptano/EtOAc, 3:2, 113 {}\hskip0.3cm ESI-LCMS m/z calculado para C_{34}H_{29}N_{3}O_{4}: 543,6; encontrado 544,0 (M + 1)^{+}.
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Ejemplo 11
(Compuesto nº 47)
Preparación de ácido 4-[1-(6-furan-2-il-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo A, excepto que se utilizaron bromuro de fenilmagnesio y ZnCl_{2} (1 equivalente molar) en lugar de bromuro de 2-piridilcinc en el paso 5 y se utilizó éster metílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en lugar de éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en el paso 6 para proporcionar ácido 4-[1-(6-furan-2-il-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico como un sólido amarillo: 114 {}\hskip0.3cm 2H), 2,62 (t, J = 6 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z calculado para C_{30}H_{21}N_{3}O_{4}: 487,5; encontrado 488,0 (M + 1)^{+}.
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Ejemplo 12
(Compuesto nº 48)
Preparación de ácido 4-[5-bromo-1-(6-furan-2-il-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo A, excepto que se utilizaron bromuro de fenilmagnesio y ZnCl_{2} (1 equivalente molar) en lugar de bromuro de 2-piridilcinc en el paso 5 para proporcionar ácido 4-[5-bromo-1-(6-furan-2-il-4-fenil-quinazolin-2-i1)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico como un sólido amarillo: 115 {}\hskip0.3cm 2H). ESI-LCMS m/z calculado para C_{30}H_{2}OBrN_{3}O_{4}: 566,4; encontrado 568,0 (M + 1)^{+}.
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Ejemplo 13
(Compuesto nº 43)
Preparación de ácido 4-{5-bromo-1-[6-furan-2-il-4-(4-metoxi-fenil)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo A, excepto que se utilizaron bromuro de 4-metoxifenilmagnesio y ZnCl_{2} (1 equivalente molar) en lugar de bromuro de 2-piridilcinc en el paso 5 para proporcionar ácido 4-{5-bromo-1-[6-furan-2-il-4-(4-metoxi-fenil)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico como un sólido amarillo: 116 {}\hskip0.3cm ESI-LCMS m/z calculado para C_{31}H_{22}BrN_{3}O_{5}: 595,1: encontrado 596,0 (M + 1)^{+}.
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Ejemplo 14
(Compuesto nº 44)
Preparación de ácido 4-{5-bromo-1-[4-(4-ciano-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo A, excepto que se utilizó bromuro de 4-cianofenilcinc en lugar de bromuro de 2-piridilcinc en el paso 5 para proporcionar ácido 4-{5-bromo-1-[4-(4-ciano-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico como un sólido amarillo: R_{f} = 0,30 117 {}\hskip0.3cm calculado para C_{31}H_{19}BrN_{4}O_{4}: 590,1; encontrado 591,0 (M + 1)^{+}.
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Ejemplo 15
(Compuesto nº 45)
Preparación de ácido 4-{5-bromo-1-[4-(4-fluoro-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo A, excepto que se utilizó bromuro de 4-fluorofenilcinc en lugar de bromuro de 2-piridilcinc en el paso 5 para proporcionar ácido 4-{5-bromo-1-[4-(4-fluoro-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico como un sólido amarillo: R_{f} = 0,32 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19:1, v/v). ESI-LCMS m/z, calculado para C_{30}H_{19}BrFN_{3}O_{4}: 583,0; encontrado 584,0 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Referencia 16
(Compuesto de referencia nº 64)
Preparación de ácido 4-{5-bromo-1-[6-furan-2-il-4-(4-metoxi-fenilamino)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
Paso 1
2-Amino-5-bromo-benzonitrilo
43
Preparado de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía publicado por Roche, D. Prasad, K.; Repic, O.; Blacklock, T.J. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2083.
R_{f} 0,46 (n-heptano/EtOAc, 3:2, v/v) ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,47 (d, J = 2,33 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8, 9, 2,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H). ESI-LCMS m/z, calculado para C_{7}H_{5}BrN_{2}: 196,0; encontrado 197,0 (M+1)^{+}.
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Paso 2
6-Bromo-1H-quinazolina-2,4-diona
44
Preparada de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía publicado por Mizuno, T.; Okamoto, N, Ito, T.; Miyata, T. Tetrahedron Let. 2000, 41, 1051 con algunas modificaciones.
Una mezcla de 2-amino-5-bromo-benzonitrilo (10 g, 52 mmol) y 1,8-diazobiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU) (30 ml, 200 mmol) en dimetilformamida (DMF) (50 ml) se calentó (100ºC) con agitación en atmósfera de dióxido de carbono procedente de un balón de látex conectado durante 48 horas. La solución se retiró de la fuente de calor, se añadió a HCl 1 N enfriado (baño de hielo) (500 ml) y los sólidos se recogieron, se lavaron con agua y se secaron para proporcionar 6-bromo-1H-quinazolina-2,4-diona como un sólido amarillo (12 g, cuantitativo): R_{f} 0,27 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19:1, v/v) ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 118 {}\hskip0.3cm ESI-LCMS m/z, calculado para C_{8}H_{5}BrN_{2}O_{2}: 240,0; encontrado 241,0 (M+1)^{+}.
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Paso 3
6-Furan-2-il-1H-quinazolina-2,4-diona
45
Una mezcla de 6-bromo-1H-quinazolina-2,4-diona (8,0 g, 33 mmol), ácido 2-furanborónico (4,5 g, 40 mmol), fosfato de potasio (K_{3}PO_{4}) (17,5 g, 82 mmol) y tetraquistrifenilfosfina-paladio (Pd(PPh_{3})_{4}) (2,0 g, 1,7 mmol) en DMF (80 ml, desgasificada con N_{2}) en un recipiente de presión de vidrio con tapón roscado de Teflón se calentó (baño a 100ºC) con agitación. Después de 16 h, se añadió el contenido a agua (250 ml), se filtraron los sólidos y se lavaron con agua (50 ml). Después del secado, se agitaron los sólidos en cloruro de metileno/heptano (4:1, 100 ml), se filtraron y se lavaron con CH_{2}Cl_{2}/heptano 14:1, 50 ml) para proporcionar 6-furan-2-il-1H-quinazolina-2,4-diona como un sólido de color canela (7 g, 90%): 119 {}\hskip0.3cm LCMS m/z, calculado para C_{12}H_{8}N_{2}O_{3}: 228,0; encontrado 229,0 (M+1)^{+}.
\newpage
Paso 4
2,4-Dicloro-6-furan-2-il-quinazolina 
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46 
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Preparada de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía publicado por Fugino, K.; Takami, H.; Atsumi, T.; Ogasa, T.; Morhi, 5-I; Kasai, M. Org. Process Res. Dev. 2001, 5, 426 con algunas modificaciones. Una mezcla de 6-furan-2-il-1H-quinazolina-2,4-diona (1,0 g, 4,4 mmol), oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) (2 ml, 21 mmol) y diisopropiletilamina (1,7 ml, 9,7 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó (baño a 85ºC) con agitación (3 h). Los líquidos se separaron por destilación, se disolvieron los sólidos en tolueno/acetato de etilo (EtOAc) (3:1, 20 ml) y la solución se añadió lentamente a K_{2}HPO_{4} 2 M enfriado (baño de hielo) (30 ml) y EtOAC (10 ml). La mezcla se filtró, se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente. El sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se hizo pasar a través de un taco de sílice ce 1,5'' (3,8 cm) eluyendo con EtOAc/heptano (1:1) para proporcionar 2,4-dicloro-6-furan-2-il-quinazolina como un sólido amarillo (0,8 g, 66%). R_{f} = 0,63 (n-heptano/EtOAc, 4:1, v/v) 120 {}\hskip0.3cm 1H). ESI-LCMS m/z, calculado para C_{12}H_{6}Cl_{2}N_{2}O: 264,0; encontrado 265,0 (M+1)^{+}.
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Paso 5
2-Cloro-6-furan-2-il-quinazolin-4il-(4-metoxi-fenil)-amina 
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47 
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A una solución de 2,4-dicloro-6-furan-2-il-quinazolina (0,100 g, 0,38 mmol) y p-anisidina (0,043 g, 0,035 mmol) en THF (1 ml) se añadió con agitación en atmósfera de N_{2} a la temperatura ambiente trietil-amina (52 \mul, 0,38 mmol). Después de 24 h, se añadió EtOAc (5 ml) y la mezcla se lavó con NH_{4}Cl (50%), NaHCO_{3} saturado y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}). El material bruto se purificó por cromatografía súbita eluyendo con heptano/EtOAc (7:3 y 3:2, v/v) para proporcionar 2-cloro-6-furan-2-il-quinazolin-4-il-(4-metoxi-fenil)-amina como un sólido amarillo (0,12 g, 98%). R_{f} 0,7 (n-heptano/EtOAc, 121 {}\hskip0.3cm H). ESI-LCMS m/z, calculado para C_{19}H_{14}ClN_{3}O_{2}: 351,1; encontrado 352,0 (M+1)^{+}.
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Paso 6
Éster metílico del ácido 4-{5-bromo-1-[6-furan-2-il-4-(4-metoxi-fenilamino)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
48
Una mezcla de 2-cloro-6-furan-2-il-quinazolin-4-il-(4-metoxi-fenil)-amina (0,300 g, 0,850 mmol), éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-i1)-4-oxo-butírico (0,290 g, 0,940 mmol), K_{32}CO_{3} (0,300 g, 2,20 mmol) y DMAP (cat.) en DMSO (2 ml) bajo N_{2} se calentó (95ºC) con agitación. Después de 16 h, se añadió agua (10 ml) y se filtraron los sólidos. El material era suficientemente puro para el paso siguiente o bien el material bruto se extrajo en EtOAc y se purificó por cromatografía súbita eluyendo con heptano/EtOAc (19:1-3:2, v/v) o bien se disolvió el material bruto en un mínimo de UHF, MeOH o CH_{2}Cl_{2} y se precipitó con heptano para proporcionar el éster metílico del ácido 4-{5-bromo-1-[6-furan-2-i1-4-(4-metoxi-fenilamino)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico como un sólido de color canela (0,200 g, 37%): R_{f} 0,31 (n-heptano/EtOAc, 3:2, v/v) ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 122 {}\hskip0.3cm ESI-LCMS m/z, calculado para C_{32}H_{25}BrN_{4}O_{5}: 624,10; encontrado 625,0 (M+1)^{+}.
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Paso 7
Ácido 4-{5-bromo-1-[6-furan-2-il-4-(4-metoxi-fenilamino)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
49
Una mezcla de éster metílico del ácido 4-{5-bromo-1-[6-furan-2-il-4-(4-metoxi-fenilamino)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico (0,100 g, 0,160 mmol) y NaOH (0,020 g, 0,50 mmol) en DMSO/dioxano/agua (5 ml, 4:4:1, v/v) se agitó bajo N_{2} a la temperatura ambiente, 3-16 h o a 60ºC, 4 h. La mezcla se acidificó (HCl 2N), se añadió agua (20 ml) y los sólidos se filtraron, se lavaron (agua) y se secaron. El material puede recristalizarse por disolución en THF (0,20 ml/mg) y adición de agua caliente o heptano (0,22 ml/mg) para proporcionar ácido 4-{5-bromo-1-[6-furan-2-il-4-(4-metoxi-fenilamino)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico como un sólido amarillo (0,100 g, cuantitativo): R_{f} 0,26 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19:1, 123 {}\hskip0.3cm ESI-LCMS m/z, calculado para C_{31}H_{23}BrN_{4}O_{5}: 616,09; encontrado 611,0 (M+1)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 17
(Compuesto de referencia nº 65)
Preparación de ácido 4-{5-bromo-1-[6-furan-2-il-4-(4-metoxi-bencilamino)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el Ejemplo C, excepto que se utilizó 4-metoxibencil-amina en lugar de p-anisidina en el paso 5 para proporcionar ácido 4-{5-bromo-1-[6-furan-2-il-4-(4-metoxi-bencilamino)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico como un sólido amarillo: R_{f} 0,26 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 124 {}\hskip0.3cm 2,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z, calculado para C_{32}H_{25}BrN_{4}O_{5}: 624,1; encontrado 625,0 (M+1)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 18
(Compuesto de referencia nº 110)
Preparación de ácido 4-[5-bromo-1-(6-furan-2-il-4-hidroxi-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el Ejemplo C, excepto que se utilizó etanol en lugar de p-anisidina en el paso 5 para proporcionar el ácido 4-[5-bromo-1-(6-furan-2-il-4-hidroxi-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico como un sólido amarillo: 125 {}\hskip0.3cm calculado para C_{24}H_{16}BrN_{3}O_{5}: 505,0; encontrado 506,0 (M + 1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia 19
(Compuesto de referencia nº 111)
Preparación de ácido 4-(5-bromo-1-{6-furan-2-il-4-[(furan-2-ilmetil)-amino]-quinazolin-2-il}-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el Ejemplo C, excepto que se utilizó furfuril-amina en lugar de p-anisidina en el paso 5 para proporcionar el ácido 4-(5-bromo-1-{6-furan-2-il-4-[(furan-2-ilmetil)-amino]-quinazolin-2-il}-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico como un sólido amorfo pardo: R_{f} 0,64.
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Ejemplo de Referencia 20
(Compuesto de referencia nº 86)
Preparación de ácido 2-{2-[5-bromo-3-(3-carboxipropionil)-indol-1-il]-4-furan-2-il-quinazolin-4- ilamino}-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el Ejemplo C, excepto que se utilizó éster metilico del ácido 2-amino-N-butírico en lugar de p-anisidina en el paso 5 para proporcionar el ácido 2-{2-[5-bromo-3-(3-carboxi-propionil)-indol-1-il]-6-furan-2-il-quinazolin-4-ilamino}-butírico como un sólido pardo: 126 {}\hskip0.3cm ESI-LCMS m/z, calculado para C_{28}H_{23}BrN_{4}O_{6}: 590,08; encontrado 591,0 (M+1)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 21
(Compuesto de referencia nº 87)
Preparación de ácido 2-{2-[5-cloro-3-(3-carboxi-propionil)-indol-1-il]-6-furan-2-il-quinazolin-4-ilamino}-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el Ejemplo C, excepto que se utilizó éster metílico del ácido 2-amino-n-butírico en lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster alílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en lugar de éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en el paso 6 para proporcionar ácido 2-{2-[5-cloro-3-(3-carboxi-propionil)-indol-1-il]-6-furan-2- il-quinazolin-4-ilamino}-butírico como un sólido de color canela: R_{f} 0,38 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 17:3, v/v) ^{1}H 127 {}\hskip0.3cm ESI-LCMS m/z, calculado para C_{28}H_{23}CN_{4}O_{6}: 546,13; encontrado 547,0 (M+1)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 22
(Compuesto de referencia nº 74)
Preparación de ácido 1-{2-[5-bromo-3-(3-carboxi-propionil)-indol-1-il]-6-furan-2-il-quinazolin-4-il}-piperidina-4-carboxílico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el Ejemplo C, excepto que se utilizó éster etílico del ácido piperidina-4-carboxílico en lugar de p-anisidina en el paso 5 para proporcionar ácido 1-{2-[5-bromo-3-(3-carbo-
xi-propionil)-indol-1-il]-6-furan-2-il-quinazolin-4-il}-piperidina-4-carboxílico como un sólido de color canela, R_{f} 128 {}\hskip0.3cm 1,94-1,83 (m, 2H). ESI-LCMS m/z, calculado para C_{30}H_{25}BrN_{4}O_{6}: 617,5; encontrado 619,0 (M+1)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 23
(Compuesto de referencia nº 76)
Preparación de ácido 1-{2-[3-(3-carboxi-propionil)-5-cloro-indol-1-il]-6-furan-2-il-quinazolin-4-il}-piperidina-4-carboxílico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el Ejemplo C, excepto que se utilizó éster etílico del ácido piperidina-4-carboxílico en lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en lugar de éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en el paso 6 para proporcionar ácido 1-{2-[3-(3-carboxi-propionil)-5-cloro-indol-1-il]-6-furan-2-il-quinazolin-4-il}-piperidina-4-carboxílico como un sólido blanco: R_{f} 0,33 129 {}\hskip0.3cm encontrado 573,3 (M+1)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 24
(Compuesto de referencia nº 75)
Preparación de éster etílico del ácido 1-{2-[3-(3-carboxi-propionil)-5-cloro-indol-1-il]-6-furan-2-il-quinazolin-4-il}-piperidina-4-carboxílico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el Ejemplo C, excepto que se utilizo éster etílico del ácido piperidina-4-carboxílico en lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en lugar de éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en el paso 6 y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster trimetilsilanil-etílico con fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF) y HCl 1 N para proporcionar el éster etílico del ácido 1-{2-[3-(3-carboxi-propionil)-5-cloro-indol-1-i1]-6-furan-2-il-quinazolin-4-il}-piperidina-4-carboxílico: R_{f} 0,30 130 {}\hskip0.3cm 601,0; encontrado 601,3 (M+1)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 25
(Compuesto de referencia nº 77)
Preparación de éster etílico del ácido 1-{2-[5-bromo-3-(3-carboxi-propionil)-indol-1-il]-6-furan-2-il-quinazolin-4-il}-piperidina-4-carboxílico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el Ejemplo C, excepto que se utilizó éster etílico del ácido piperidina-4-carboxílico en lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en lugar del éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en el paso 6, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1 N para proporcionar el éster etílico del ácido 1-{2-[5-bromo-3-(3-carboxi-propionil)-indol-1-il]-6-furan-2-il-quinazolin-4-il}-piperidina-4-carboxílico como un sólido blanco: R_{f} 0,34 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 33:1, v/v) ^{1}H NMR 131 
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Ejemplo de Referencia 26
(Compuesto de referencia nº 79)
Preparación de ácido 4-[5-cloro-1-(6-furan-2-il-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó morfolina en lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-i1)-4-oxo-butírico en lugar del éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en el paso 6, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para proporcionar ácido 4-[5-cloro-1-(6-furan-2-il-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico como un sólido blanco: R_{f} 0,23 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 33:1, 132 {}\hskip0.3cm Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z, calculado para C_{28}H_{23}ClN_{4}O_{5}: 530,9; encontrado 531,3 (M+1)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 27
(Compuesto de referencia nº 81)
Preparación de ácido 4-{5-cloro-1-[6-furan-2-il-4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó 4-hidroxipiperidina en lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en lugar de éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-il)-4-oxo-butírico en el paso 6, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para proporcionar ácido 4-{5-cloro-1-[6-furan-2-il-4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico como un sólido amarillo: 133 
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Ejemplo de Referencia 28
(Compuesto de referencia nº 112)
Preparación de ácido 4-{5-cloro-1-[6-furan-2-il-4-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó 4-hidroximetilpiperidina en lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en lugar de éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en el paso 6, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para proporcionar ácido 4-{5-cloro-1-[6-furan-2-il-4-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico como un sólido amarillo.
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Ejemplo de Referencia 29
(Compuesto de referencia nº 67)
Preparación de ácido 4-{5-cloro-1-[4-(4-fluoro-bencilamino)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó 4-fluorobencilamina en lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en lugar del éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en el paso 6, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para proporcionar ácido 4-{5-cloro-1-
[4-(4-fluoro-bencilamino)-6-furan-2-il-quinazolin-2-i1]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico como un sólido amarillo claro: 134 {}\hskip0.3cm = 6 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z, calculado para C_{31}H_{22}ClFN_{4}O_{4}: 568,9; encontrado 569,3 (M+1)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 30
(Compuesto de referencia nº 69)
Preparación de ácido 4-(5-cloro-1-{6-furan-2-il-4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-quinazolin-2-il}-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó 4-(aminometil)piridina en lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en lugar del éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol- il)-4-oxo-butírico en el paso 6, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para proporcionar ácido 4-(5-cloro-1-{6-furan-2-il-4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-quinazolin-2-il}-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico como un sólido de color canela: 135 
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Ejemplo de Referencia 31
(Compuesto de referencia nº 89)
Preparación de ácido 4-{1-[4-(carbamoilmetil-amino)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-5-cloro-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó glicinamida en lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en lugar del éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en el paso 6, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para proporcionar ácido 4-{1-[4-(carbamoilmetil-aminol-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-5-cloro-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico como un sólido de color canela, R_{f} 0,27 136 {}\hskip0.3cm m/z, calculado para C_{26}H_{20}ClN_{5}O_{5}: 517,9; encontrado 516,5 (M-1)^{-}.
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Ejemplo de Referencia 32
(Compuesto de referencia nº 88)
Preparación de ácido 4-{5-cloro-1-[6-furan-2-il-4-(2-metanosulfonil-etilamino)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó 2-aminoetilmetil-sulfona en lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en lugar del éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en el paso 6, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para proporcionar ácido 4-{5-cloro-1-[6-furan-2-il-4-(2-metanosulfonil-etilamino)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico como un sólido amarillo: 137 {}\hskip0.3cm para C_{2}7H_{23}ClN_{4}O_{6}S: 567,0; encontrado 567,3 (M+1)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 33
(Compuesto de referencia nº 113)
Preparación de ácido 4-(5-cloro-1-{4-[(furan-2-ilmetil)amino]-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il}-1H-indol-3-i1)-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizaron furfurilamina y 2,4-dicloro-6,7-dimetoxiquinazoliria en lugar de p-anisidina y 2,4-dicloro-6-furan-2-il-quinazolina en el paso 5 y se utilizó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en lugar del éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en el paso 6, y en paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para proporcionar ácido 4-(5-cloro-1-{4-[(furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il}-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico como un sólido amarillo: 138 {}\hskip0.3cm encontrado 533,0 (M - 1)^{-}.
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Ejemplo de Referencia 34
(Compuesto de referencia nº 70)
Preparación de ácido 4-{2-cloro-1-[6,7-dimetoxi-4-(4-metoxi-bencilamino)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizaron 4-metoxibencil-amina y 2,4-dicloro-6,7-dimetoxiquinazolina en lugar de p-anisidina y 2,4-dicloro-6-furan-2-il-quinazolina en el paso 5 y se utilizó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en lugar del éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en el paso 6, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para proporcionar ácido 4-{5-cloro-1-[6,7-dimetoxi-4-(4-metoxi-bencilamino)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico como un sólido amarillo: 139 {}\hskip0.3cm ESI-LCMS m/z, calculado para C_{30}H_{27}ClN_{4}O_{6}: 574,16; encontrado 573,0 (M - 1)^{-}.
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Ejemplo de Referencia 35
(Compuesto de referencia nº 80)
Preparación del éster etílico del ácido 1-{2-[3-(3-carboxi-propionil)-5-cloro-indol-1-il]-6-nitro-quinazolin-4-il}-pi-peridina-4-carboxílico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó 2-amino-5-nitro-benzonitrilo en lugar de 2-amino-5-bromo-benzonitrilo en el paso 1, se utilizó éster etílico del ácido piperidina-4-carboxílico en lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en lugar del éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en el paso 6, y se reemplazó el paso 7 por tratamiento del éster trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para proporcionar el éster etílico del ácido 1-{2-[3-(3-carboxi-propionil)-5-cloro-indol-1-il]-6-nitro-quinazolin-4-il}-piperidina-4-carboxílico como un sólido amarillo, R_{f} 140 {}\hskip0.3cm J = 5,7 Hz, 2H), 2,18-2,08 (comp, 2H), 1,98-1,82 (comp, 2H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 2H).
ESI-LCMS m/z, calculado para C_{28}H_{26}ClN_{5}O_{7}: 579,15; encontrado 578,0 (M - 1)^{-}.
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Ejemplo de Referencia 36
(Compuesto de referencia nº 114)
Preparación del éster etílico del ácido 1-{6-amino-2-[3-(3-carboxi-propionil)-5-cloro-indol-1-il]-quinazolin-4-il}-piperidina-4-carboxílico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó 2-amino-5-nitro-benzonitrilo en lugar de 2-amino-5-bromo-benzonitrilo en el paso 1, se utilizó éster etílico del ácido piperidina-4-carboxílico en lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en lugar del éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en el paso 6. El producto del paso 6 se hizo reaccionar con hidrógeno sobre paladio, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para proporcionar e]. éster etílico del ácido 1-{6-amino-2-[3-(3-carboxi-propionil)-5-cloro-indol-1-il]-quinazolin-4-il}-piperidina-4-carboxílico como un sólido amarillo: 141 {}\hskip0.3cm ESI-LCMS m/z, calculado para C_{28}H_{28}ClN_{5}O_{5}: 549,18; encontrado 550,0 (M+1)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 37
(Compuesto de referencia nº 115)
Preparación del ácido 4-[1-(6-amino-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-5-cloro-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó 2-amino-5-nitro-benzonitrilo en lugar de 2-amino-5-bromo-benzonitrilo en el paso 1, se utilizó morfolina en lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en lugar del éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en el paso 6. El producto del paso 6 se hizo reaccionar con hidrógeno sobre paladio, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para proporcionar ácido 4-[1-(6-amino-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-5-cloro-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico como un sólido pardo: R_{f} 0,19 142 {}\hskip0.3cm C_{24}H_{22}ClN_{5}O_{4}: 479,14; encontrado 480,3 (M + 1)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 38
(Compuesto de referencia nº 82)
Preparación del éster etílico del ácido 1-[2-[3-(3-carboxi-propionil)-5-cloro-indol-1-il]-6-(2-oxo-pirrolidin-1-il)quinazolin-4-il]-piperidina-4-carboxílico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizaron éster etílico del ácido piperidina-4-carboxílico y 6-bromo-2,4-dicloroquinazolina en lugar de p-anisidina y 2,4-dicloro-6-furan-2-il-quinazolina en el paso 5 y se utilizó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en lugar del éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en el paso 6. El producto del paso 6 se hizo reaccionar con pirrolidina y 4,5-bis(difenilfosfino-9,9-dimetilxantina (Xantphos) sobre Pd2(dba)3 en tolueno a 100ºC y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para proporcionar el éster etílico del ácido 1-[2-[3-(3-carboxi-propionil)-5-cloro-indol-1-il]-6-(2-oxo-pirrolidin-1-il)quinazolin-4-il]-piperidina-4-carboxílico como un sólido de color canela (0,011 g, 42%): R_{f} 0,29 143 {}\hskip0.3cm ESI-LCMS m/z, calculado para C_{32}H_{32}ClN_{5}O_{6}: 617,2; encontrado 618,0 (M+1)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 39
(Compuesto de referencia nº 116)
Preparación de ácido 4-{5-cloro-1-[4-(4-metoxi-bencilamino)-6-trifluorometil-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó 2-amino-5-trifluorometilbenzonitrilo en lugar de 2-amino-5-bromo-benzonitrilo en el paso 1, se utilizó 4-metoxibencil-amina en lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en lugar del éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en el paso 6, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl lN para proporcionar ácido 4-{5-cloro-1-[4-(4-metoxi-bencilamino)-6-trifluorometil-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico como un sólido de color canela: R_{f} 0,67 144 145 {}\hskip0.3cm para C_{29}H_{22}ClF_{3}N_{4}O_{4}: 582,13; encontrado 583,3 (M + 1)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 40
(Compuesto de referencia nº 83)
Preparación de ácido 4-{5-cloro-1-[4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-6-trifluorometil-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó 2-amino-5-trifluorometilbenzonitrilo en lugar de 2-amino-5-bromo-benzonitrilo en el paso 1, se utilizó 4-hidroxipiperidina en lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en lugar del éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en el paso 6, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para proporcionar ácido 4-{5-cloro-1-[4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-6-trifluorometil-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico como un sólido anaranjado: R_{f} 0,23 146 
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Ejemplo de Referencia 41
(Compuesto de referencia nº 84)
Preparación de ácido 4-{5-cloro-1-[4-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-6-trifluorometil-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizo 2-amino-5-trifluorometilbenzonitrilo en lugar de 2-amino-5-bromo-benzonitrilo en el paso 1, se utilizó 4-hidroxi-metilpiperidina en lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en lugar del éster metílico del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico en el paso 6. El paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para proporcionar ácido 4-{5-cloro-1-[4-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-6-trifluorometil-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico como un sólido amarillo: R_{f} 0,36 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 12:1, v/v) ^{1}H NMR 147 {}\hskip0.3cm ESI-LCMS m/z, calculado para C_{27}H_{24}ClF_{3}N_{4}O_{4}: 560,14; encontrado 583,3 (M + Na + 1)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 42
(Compuesto de referencia nº 117)
Preparación de ácido 4-{5-cloro-1-[4-(4-metoxi-fenilamino)-6-trifluorometil-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
Este compuesto se preparó de manera análoga a la expuesta en el ejemplo X, excepto que se utilizó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-{5-cloro-1-[4-(4-metoxi-fenilamino)-6-trifluorometil]-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico (0,100 g, 0,150 mmol) en lugar de xxxxx para proporcionar el ácido 4-{5-cloro-1-[4-(4-metoxi-fenilamino)-6-trifluorometil-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico como un sólido amarillo (0,065, 76%): R_{f} 0,20 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19:1, v/v) ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 148 {}\hskip0.3cm ESI-LCMS m/z, calculado para C_{28}H_{20}ClF_{3}N_{4}O_{4}: 568,11; encontrado 569,3 (M + 1)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 43
(Compuesto de referencia nº 118)
2-Cloro-4,6-difenilpirimidina
Una mezcla de 2,4,6-tricloropirimidina, 2,76 g (15,0 mmol), ácido fenilborónico, 3,66 g (30,0 mmol, Pd(OAc)_{2}, 86 mg (0,38 mmol), trifenilfosfina, 200 mg (0,76 mmol) en 150 ml de etilenglicol-dimetil-éter se calenté para obtener una solución clara. Se añadieron a la solución 25 ml de Na_{2}CO_{3} acuoso 4,0 M. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h a 70ºC. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con 100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), NaCl acuoso saturado (1 x 50 ml) , y se secó (MgSO_{4}). Después de concentrar la solución, el residuo se recristalizó con Et_{2}O-heptano (1:3) para proporcionar el producto deseado en una cantidad de 1,64 g (41%) como un sólido amarillo pálido. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,15-8,12 (m, 4H), 8,02 (s, 1H), 7,57-7,51 (m, 6H).
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Ejemplo de Referencia 44
(Compuesto de referencia nº 119)
Éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
A un matraz de dos bocas con fondo redondo, equipado con un embudo de adición que contenía tamices moleculares 5 \ring{A}, coronado por un condensador con camisa de agua se añadió el compuesto conocido éster metílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico, 32,0 g (0,12 mol), 2-trimetilsilanil-etanol, 51,8 ml (0,36 mol), y LiBr, 52,3 g, (0,60 mol); y 500 ml de THF/CH_{2}Cl_{3} (3:1). La mezcla se agitó a reflujo durante 24 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente, se concentró a 200 ml, y se diluyó con 200 ml de EtOAc. La mezcla se lavó con agua (3 x 300 ml), NaCl acuoso saturado (2 x 300 ml), y se secó (MgSO_{4}). Después de concentrar la solución, el residuo se recristalizó con CH_{2}Cl_{2}-heptano (1:2) para proporcionar el producto deseado en una cantidad de 27,6 g (65%) como un sólido blanquecino. 149 
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Ejemplo de Referencia 45
(Compuesto de referencia nº 92)
Ácido 4-[5-cloro-1-(4,6-difenil-pirimidin-2-il)-1-indol-3-il]-4-oxo-butírico
A una solución de éster 2-trimetilsilaniletílico del ácido 4-[5-cloro-1-(4,6-difenil-pirimidin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico, 160 mg (0,27 mmol) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} en atmósfera de nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético, 1,04 ml (13,5 mmol). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se concentró la solución a sequedad, se diluyó con tolueno, y se concentró nuevamente. Este proceso de concentración/dilución se repitió 3 veces más. El residuo remanente se cristalizó con acetona-heptano (1:2) para proporcionar el producto deseado en una cantidad de 104 mg (80%) como un sólido amarillo pálido. R_{f} 0,15 (50% 150 {}\hskip0.3cm (t, 2H, J = 6, 3 Hz), 2, 67 (t, 2H, J = 6,3 Hz). LCMS m/z, calculado para C_{28}H_{20}ClN_{3}O_{3}: 481,1; encontrado 981,4 {}\hskip0.3cm (M+1).
\newpage
Ejemplo de Referencia 46
(Compuesto de referencia nº 97)
Ácido 4-[5-cloro-1-(4-fenil-6-fenilamino-pirimidin-2-il)-1-indol-3-il]-4-oxo-butírico
Este compuesto se sintetizó como se ha informado previamente, partiendo de anilina en lugar de ácido fenilborónico, para proporcionar ácido 4-[5-cloro-1-(4-fenil-6-fenilamino-pirimidin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico. R_{f} 0,29 (50% EtOAc-heptano); ^{1}H NMR 151 {}\hskip0.3cm LCMS m/z, calculado para C_{28}H_{21}ClN_{4}O_{3}: 496,1; encontrado 497,3 (M+1)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 47
(Compuesto de referencia nº 121)
Ácido 4-[5-cloro-1-(2,6-difenil-pirimidin-4-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
Este compuesto se sintetizó como se ha informado previamente, partiendo de 4,6-dicloro-2-fenil-pirimidina, ácido fenilborónico y éster metílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico para proporcionar ácido 4-[5-cloro-1-(2,6-difenil-pirimidin-4-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico. R_{f} 0,10 (50% EtOAc-heptano); ^{1}H 152 {}\hskip0.3cm 481,1; encontrado 482,5 (M+1)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 48
(Compuesto de referencia nº 99)
Ácido 4-{5-cloro-1-[5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
Este compuesto se sintetizó como se ha informado previamente, partiendo de 2-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirimidina y éster metílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico para proporcionar ácido 4-{5-cloro-1-[5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico. R_{f} 0,15 (50o EtOAc-heptano); ^{1}H NMR 153 {}\hskip0.3cm C_{22}H_{15}Cl_{2}N_{3}O_{3}: 439,1; encontrado 440,0 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia 49
(Compuesto de referencia nº 122)
Ácido 4-[5-cloro-1-(3-ciano-4,6-difenil-piridin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
Este compuesto se sintetizó como se ha comunicado previamente, partiendo de la 2-cloro-3-ciano-4,6-difenil-piridina disponible comercialmente y éster retílico del ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico para proporcionar ácido 4-[5-cloro-1-(3-ciano-4,6-difenil-piridin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico. R_{f} 0,79 154 {}\hskip0.3cm encontrado 505,4 (M+1)^{+}.
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Métodos para medida de la actividad de PTP1B
Los compuestos de ensayo se evaluaron respecto a su actividad inhibidora in vitro contra PTP1B humana recombinante con el fosfotirosil-dodecapéptido TRDI (P) YETD (P) Y (P) YRK. Esto corresponde al dominio regulador 1142-1153 de la quinasa receptora de insulina, fosforilado en los residuos tirosina de las posiciones 1146, 1150 y 1151; con IR-trifosfopéptido como fuente de sustrato. La progresión de la reacción enzimática. se monitorizó por la liberación de fosfato inorgánico detectada por el método del verde malaquita-molibdato de amonio para el fosfopéptido.
La invención y la manera y el proceso de realizar y utilizar la misma, se describen aquí en términos completos, claros, concisos y exactos a fin de permitir a cualquier persona experta en la técnica a la que pertenece la misma, llevar a la práctica y utilizar la misma. Debe entenderse que lo que antecede describe realizaciones preferidas de la invención y que pueden hacerse modificaciones en ellos sin desviarse del alcance de la invención.

Claims (16)

1. Un compuesto de la fórmula (II):
50
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde
m
es 0, 1, 2, 3, ó 4;
p
es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5;
R_{10}
es indolilo, sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos que se seleccionan independientemente del grupo constituido por oxo, -C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -O(O)-NH-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-(haloalquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}-C(O)-OR_{1}, -C(O)-OR_{1}, -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-fenilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{6} sustituido opcionalmente con CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}), CO_{2}H, y fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, NO_{2}, CF_{3}, u OCF_{3};
R_{1}
es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(alquilo C_{1}-C_{5})-CO_{2}H, o -(alquilo C_{1}-C_{5})-CO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6};
cada R_{3} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, -CN, -OH, -C(O) -OR_{1}, -C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1} o -(alcoxi C_{1}-C_{4})-fenilo, en donde las porciones alquilo están sustituidas opcionalmente con uno o dos grupos que son independientemente oxo, -NH_{2}, -OH, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -C(O)-OR_{1}, o arilo C_{1}-C_{4}; y
cada R_{4} es independientemente halógeno, heterocicloalquilo, heteroarilo, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o -NO_{2}, en donde el heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -OH, -NH_{2}, -NO_{2}, oxo, o -CN.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales
R_{10}
es indolilo sustituido con 1, 2, o 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo constituido por oxo, -C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-NH-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-(haloalquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}-C(O)-OR_{1}, -CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-fenilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{6} sustituido opcionalmente con CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}), CO_{2}H, y fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, NO_{2}, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, en los cuales R_{10} es indolilo sustituido con uno o dos grupos que son independientemente halógeno, -C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-NH-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-(haloalquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, o haloalquenilo C_{2}-C_{6}-C(O)-OR_{1}.
4. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 3, en los cuales R_{10} es indolilo sustituido con uno o dos grupos que son independientemente bromo, cloro, -C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-NH-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-(haloalquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, o haloalquenilo C_{2}-C_{6}-C(O)-OR_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 3, en los cuales
R_{1} es -H; y
R_{10} es indolilo sustituido con uno o dos grupos que son independientemente halógeno, -C(O)-CH_{2}-C(O)-OR_{1}, -C(O)-C_{2}H_{4}-C(O)-OR_{1}, -C(O)-NH-CH_{2}-C(O)-OR_{1}, -C(O)-NH-C_{2}H_{4}-C(O)-OR_{1}, -C(O)-(haloalquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, o haloalquenilo C_{2}-C_{6}-C(O)-OR_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 3, en los cuales R_{10} es indolilo sustituido con uno o dos grupos que son independientemente halógeno, -C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-NH-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-(CF_{2})-C(O)-OR_{1}, o haloalquenilo C_{2}-C_{6}-C(O)-OR_{1}.
7. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 3, en los cuales R_{10} es indolilo sustituido con uno o dos grupos que son independientemente halógeno, -C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-NH-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C O)-(haloalquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, o -CH=CF-C(O)-OR_{1}.
8. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales cada R_{3} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, alcoxi C_{1}-C_{4}, O-(alcoxi C_{1}-C_{4})-fenilo; y cada R_{4} es independientemente halógeno, o furanilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales
R_{10}
es indol-1-ilo, sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo constituido por -C(O)-C_{2}H_{4}-C(O)-OH, -C(O)-NH-C_{2}H_{4}-C(O)-OH, -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-fenilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{6} sustituido opcionalmente con CO_{2}H o CO_{2}- (alquilo C_{1}-C_{4}), CO_{2}H, y fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, NO_{2}, CF_{3}, u OCF_{3};
cada R_{3} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, o benciloxi; y
cada R_{4} es independiente halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, en los cuales
R_{10}
es indol-1-ilo, o indol-2-ilo, cada uno de los cuales está sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-fenilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{6} sustituido opcionalmente con CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}), CO_{2}H, o fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3});
cada R_{3} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, o benciloxi; y
cada R_{4} es independientemente halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 10, en los cuales
R_{10}
es indol-1-ilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{4}, o alcanoílo C_{2}-C_{6} sustituido opcionalmente con CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4});
cada R_{3} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, o benciloxi; y
cada R_{4} es independientemente halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 11, en los cuales R_{10} es indol-1-ilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, o alcanoílo C_{2}-C_{4} sustituido opcionalmente con CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}).
13. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 11, en los cuales R_{10} es indol-1-ilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, o alcanoílo C_{2}-C_{4} sustituido opcionalmente con CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}), donde al menos un grupo es alcanoílo C_{2}-C_{4} sustituido opcionalmente con CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}) en la posición 3 del anillo de indol.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es
ácido 4-[1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico;
ácido 4-{5-bromo-1-[4-(4-butil-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico;
ácido 3-(5-cloro-1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-2,2-difluoro-3-oxo-propiónico;
ácido 3-[5-cloro-1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il)-2-fluoro-acrílico;
éster metílico del ácido 1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-5-carboxílico;
ácido 4-[5-bromo-1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol3-il]-4-oxo-butírico;
ácido 4-[5-bromo-1-(6-fluoro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-il]-4-oxo-butírico;
ácido 4-{1-[6-bromo-4-(2-fluoro-fenil)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico;
ácido 4-{5-bromo-1-[6-furan-2-il-4-(4-metoxi-fenil)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico;
ácido 4-{5-bromo-1-[4-(4-ciano-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico;
ácido 4-{5-bromo-1-[4-(4-fluoro-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico;
ácido 4-[1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-6-fluoro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico;
ácido 4-[1-(6-furan-2-il-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico;
ácido 4-{5-bromo-1-(6-furan-2-il-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico;
ácido 4-{l-(4-(4-butil-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico;
ácido 4-[5-cloro-1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico;
ácido {[5-cloro-1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-carbonil]-amino}-acético;
éster metílico del ácido 3-(3-carboxi-propionil)-1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-5-carboxílico;
ácido 3-{[5-cloro-1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-carbonil)-amino}-propiónico;
ácido 3-[5-cloro-1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il)-3-oxo-propiónico;
ácido 4-(6-cloro-1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15. Uso de un compuesto o una sal de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratamiento de la diabetes.
16. Una composición farmacéutica de un compuesto o sal de la reivindicación 1 i al menos un disolvente, vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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