ES2291159T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de cefalosporina. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de derivados de cefalosporina. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la preparación de derivados de cefalosporina de la fórmula general (Ver fórmula) en donde R 1 es un grupo protector amino, R 2 es un grupo protector carboxi, y R es hidrógeno, alquilo C 1-C 8, alcoxilo C 1-C 8, cicloalquilo C 3-C 7, cicloalquenilo C 4-C 7, cicloalquilo C 3-C 7-alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, aril-alquilo C1-C8, en donde arilo se elige entre fenilo, tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo, y estando no sustituido o sustituido por a lo menos un grupo elegido entre carboxilo, amino, aminometilo, aminoetilo, carbamoilo, nitro, ciano, alquilo C1-C8, alcoxilo C1-C8, hidroxilo, halógeno y trifluorometilo; heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C8, en donde heterociclilo se refiere a un anillo de 5, 6 o 7 miembros insaturado o saturado conteniendo por lo menos un heteroátomo elegido entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y estando no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo seleccionado entre carboxilo, amino, aminoetilo, carbamoilo, nitro, ciano, alquilo C 1-C 8, alcoxilo C 1- C 8, hidroxilo, halógeno, trifluorometilo; tricloroetilo y mercapto; estando las fracciones de alquilo C 1-C 8, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C8, cicloalquenilo C4-C7, alquinilo C2-C8, aril-alquilo C1-C6, no sustituidas o sustituidas con por lo menos un grupo elegido entre carboxilo, amino, aminometilo, aminoetilo, carbamoilo, nitro, ciano, alquilo C1-C8, alcoxilo C1-C8, hidroxilo, halógeno y trifluorometilo, que se caracteriza porque comprende convertir una sal de fosfonio de la fórmula general (Ver fórmula) en donde R es como se ha descrito antes o, en caso de que R en la fórmula I sea 3-pirrolidinilo, puede ser también Naliloxicarbonil-3-pirrolidinilo y Ph representa fenilo, en tolueno mediante tratamiento con una base en el iluro correspondiente de la fórmula general (Ver fórmula) en donde R y Ph son como se ha indicado antes, y hacerlo reaccionar con una solución en un disolvente polar de un aldehido de la fórmula general (Ver fórmula) en donde R 1 y R 2 son como se ha indicado antes, a una temperatura entre -80ºC y 0ºC, utilizándose la sal de fosfonio II, base y aldehido IV en una relación molar de 1,15:1,1:1,0 a 1,3:1,25:1,0.

Description

Procedimiento para la preparación de derivados de cefalosporina.
El presente invento se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de cefalosporina de la fórmula general
1
en donde
R^{1}
es un grupo protector amino,
R^{2}
es un grupo protector carboxilo, y
R
es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior; estando las fracciones del alquilo inferior, cicloalquilo, alquenilo inferior, cicloalquenilo, alquilo inferior, aril-alquilo inferior, arilo y heterociclilo no sustituidas o sustituidas con por lo menos un grupo elegido entre carboxilo, amino, aminoetilo, carbamoilo, nitro, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, halógeno y \hbox{triflurometilo.}
El procedimiento se caracteriza porque comprende convertir una sal de fosfonio de la fórmula general
2
en donde R es como se ha descrito antes y Ph representa fenilo,
en tolueno mediante tratamiento con una base en el iluro correspondiente de la fórmula general
3
en donde R y Ph son como se ha indicado antes,
y hacerlo reaccionar con una solución en un disolvente polar de un aldehido de la fórmula general
4
en donde R^{1} y R^{2} son como se ha indicado antes,
a una temperatura entre -80ºC y 0ºC, utilizándose la sal de fosfonio II, base y aldehido IV en una relación molar de 1,15:1,1:1,0 a 1,3:1,25:1,0.
El arte anterior (EP-0 761 1673 A1) describe que la reacción de un compuesto de fórmula IV con una sal de Wittig de fórmula II en presencia de una base da, usualmente, un compuesto de la fórmula siguiente con el doble enlace en la posición \Delta3
5
en una primera etapa y todavía tiene que hacer reaccionar adicionalmente para obtener el compuesto deseado de fórmula con el doble enlace \Delta2.
La relación molar es, de preferencia, de alrededor de 1,2 : 1,15 : 1,0. Es importante que la cantidad molar de base sea inferior a la de la sal de fosfonio II.
Como aquí se utiliza el término "alquilo inferior" y "alquilo inferior opcionalmente sustituido" se refiere a grupos hidrocarbúricos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen 1 a 8 átomos de carbono, de preferencia 1 a 4, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo terciario y similares. Los grupos de alquilo inferior pueden estar no sustituidos o sustituidos por a lo menos un sustituyente como halógeno. Los sustituyentes preferidos son flúor, ejemplos de alquilo inferior sustituido son trifluorometilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, perfluorohexilo y similares.
Con el término "alcoxilo inferior" se entiende un grupo éter en donde alquilo es como se ha definido antes. Ejemplos son metoxilo, etoxilo, propiloxilo y similares.
Con el término "cicloalquilo" se entiende un anillo carbocílico saturado de 3-7 miembros, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cilohexilo y similares. "Cicloalquilo-alquilo inferior" es un grupo alquilo como se ha definido antes con un anillo cicloalquilo unido. Cicloalquil-alquilos inferiores preferidos son, por ejemplo, ciclopropilmetilo y ciclopropiletilo. Con el término "cicloalquenilo" se entiende un anillo carbocíclico de 4-7 miembros que tiene por lo menos un doble enlace olefínico, por ejemplo ciclopentenilo.
Como aquí se utiliza, "alquenilo inferior" se refiere a un radical de cadena hidrocarbúrica no sustituido o sustituido que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono, y con por lo menos un doble enlace olefínico, por ejemplo vinilo, alilo y similares.
Como aquí se utiliza "alquinilo inferior" se refiere a un radical de cadena hidrocarbúrica no sustituido o sustituido que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, de preferencia 2 a 4 átomos de carbono, y con por lo menos un triple enlace, por ejemplo etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo.
El término "halógeno" utilizado aquí se refiere a cloro, bromo o yodo; y flúor.
Con el término "arilo" se entiende un radical derivado de un hidrocarburo aromático mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno que puede estar sustituido no sustituido. El hidrocarburo aromática puede ser mononuclear o polinuclear. Ejemplos de radicales arilo del tipo mononuclear incluyen fenilo, tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo y similares. Ejemplos de radicales arilo del tipo polinuclear incluyen naftilo, antrilo, fenantrilo y similares. El grupo arilo puede tener por lo menos un sustituyente elegido entre halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, carbamoilo, nitro, amino, aminometilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior y trifluorometilo. Ejemplos incluyen 2-fluorofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo y similares.
Con el término "aril-alquilo inferior" se entiende un grupo de alquilo inferior conteniendo un grupo arilo como se ha definido antes, por ejemplo bencilo o benzhidrilo.
Como aquí se utiliza, "heterociclilo" se refiere a un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros no sustituido o sustituido, insaturado o saturado que contiene por lo menos un heteroátomo elegido del grupo constituido por oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo los grupos siguientes: pirrolidinilo, piridilo, piridiniomilo, piracinilo, piperidilo, piperidino, N-oxido-piridilo, pirimidilo, piperacinilo, pirrolidinilo, piridacinilo, N-óxido-piridacinilo, pirazolilo, triacinilo, imidazolilo, tiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, tienilo, acetidinilo, furilo, hexametileniminilo, oxepanilo, 1H-azepinilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, 3H-1,2,3-oxatiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxaditioililo, isoxazolilo, isotia-zolilo, 4H-1,2,4-oxadiacinilo,1,2,5-oxatiacinilo, 1,2,3,5-oxatiadiacinilo, 1,3,4-tiadiacepinilo, 1,2,5,6-oxatria-cepinilo, oxazolidinilo, tetrahidrotienilo y similares. Anillos heterocíclicos preferidos son piridilo, piridiniomilo, piperidilo, pirrolidinilo (particularmente 3-pirrolidinilo) y acetidinilo. Sustituyentes para el anillo heterocíclico incluyen alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, trifluorometilo, tricloroetilo, amino, mercapto, hidroxilo, carboxilo y carbamoilo. Ejemplos preferidos de anillos heterocíclicos sustituidos incluyen 5-metil-isoxazol-3-ilo, N-metil-piridinio-2-ilo, N-metil-pirrolidinilo, 1-metil-tetrazolilo y metil-piridinio-2-ilo.
El anillo heterocíclico puede también sustituirse por un anillo fenilo opcional ente sustituido tal como 2,6-diclorofenilo. Se prefiere 2,6-diclorofenilo-5-metil-isoxazolilo. Otro sustituyente del anillo heterocíclico es oxo, tal como en 2-oxo-oxazolidin-3-ilo y 1,1-dioxo-tetrahidrotien-3-ilo. El anillo heterocíclico puede también fusionarse conjuntamente con un anillo de benceno.
Como aquí se utiliza "heterociclil-alquilo inferior" se refiere a un grupo de alquilo inferior que contiene un grupo heterocíclico como se ha definido antes, por ejemplo tetrazolil-metilo, tetrahidrofuranil-metilo, tiofenil-metilo o bencimidazolil-metilo.
Posibles grupos amino-protectores R^{1} son los utilizados en la química de los péptidos, tal como un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo t-butoxicarbonilo, etc., un grupo alcoxicarbonilo sustituido, por ejemplo triclo-roetoxicarbonilo, etc., un grupo arilalcanoilo, por ejemplo fenilacetilo, un grupo heteroarilalcanoilo, por ejemplo 2-tienil-acetilo o 2-furil-acetilo; un grupo aralqui-loxicarbonilo opcionalmente sustituido, por ejemplo p-nitrobenciloxicarbonilo o benciloxicarbonilo, un grupo aralquilo tal como tritilo o benzhidrilo o un grupo halógeno-alcanoilo tal como cloroacetilo, bromoacetilo, yodoacetilo o trifluoroacetilo.
Grupos aminoprotectores preferidos son t-butoxi-carbonilo (t-BOC), fenilacetilo y tritilo.
En calidad de grupos protectores carboxilo R^{2} puede utilizarse una forma éster que puede convertirse fácilmente en un grupo carboxilo libre bajo condiciones suaves, estando ejemplificado el grupo protector éster mediante, por ejemplo, t-butilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, alilo o benzhidrilo.
Los compuestos de fórmula I son conocidos como valiosos intermedios para la preparación de cefalosporfinas farmacológicamente útiles, por ejemplo como se describe en EP-A-620 225 y en EP-A-849 269. En un procedimiento conocido los compuestos de fórmula I se preparan a partir de compuestos II y IV en presencia de una base tal como 1,2- butilenóxido o trietilamina en un disolvente inerte para dar el \Delta3-isómero del compuesto I. esto se debe a que el doble enlace \Delta2 es muy sensible frente a bases en solución y migra fácilmente a la posición 3. La formación del aldehido \Delta3 precisa la corrección de la posición del doble enlace a la posición 2 deseada por una secuencia redox de dos etapas. En un proceso conocido esto se ha efectuado mediante oxidación al sulfóxido correspondiente con peróxido de hidrógeno o un perácido y su desoxigenación con tribromuro de fósforo. Estos reactivos, en particular el último, son corrosivos y de uso peligroso a gran escala.
Los esfuerzos para obtener compuestos I directamente vía reacción de los compuestos II y IV se obstaculizan por la sensibilidad de cefalosporinas \Delta2, tal como los compuestos I y IV, a bases en solución. Sin embargo, se ha encontrado que el aldehido \Delta2 IV así como el producto de reacción I disuelto en tolueno son estables y no isomerizan en presencia del iluro III formado a partir de la sal de fosfonio II mientras que la relación molar d la base no esté en exceso de la de la sal de fosfonio II de partida. Aparentemente la basicidad del iluro III, que está presente en ligero exceso, es excesivamente débil para inducir la isomerización de compuestos IV y I en tolueno.
En la puesta en práctica del procedimiento de conformidad con el invento la sal de fosfonio se dispersa de preferencia en tolueno, o una mezcla de tolueno y cloruro de metileno, y se somete a tratamiento con una base, por ejemplo con álcali acuoso, por ejemplo NaOH acuoso 0,1N-1N o KOH o, en ausencia de agua, con ter-butilato sódico o potásico en un disolvente orgánico polar tal como tetrahidrofurano o dioxano, de preferencia en tetrahidrofurano. En la adición del ter-butilato alcalino en tetrahidrofurano la etapa de desprotonación en la formación del iluro III se acelera y la ventaja es la reacción, evitándose la adición de un sólido al sistema, lo cual es de ventaja debido a la baja temperatura de reacción. Asimismo el sistema de este modo se preenfría ventajosamente hasta la temperatura de reacción antes de adicionar el ter.butilato alcalino en tetrahidrofurano.
La solución/suspensión de iluro III resultante si no se ha enfriado ya a la temperatura de reacción como antes, no se lleva a esta, o sea entre alrededor de 0ºC y alrededor de -80ºC, de preferencia de alrededor de -60ºC a alrededor de -70ºC, mas preferentemente a alrededor de -70ºC, y se lleva a reacción con el aldehido IV en solución en un disolvente orgánico polar tal como tetrahidrofurano o dioxano, de preferencia tetrahidrofurano. La relación molar de los reactivos (sal de fosfonio II:álcali:aldehido IV como se ha dado antes) evita la migración del doble enlace del producto final resultante I, particularmente cuando la relación molar s de alrededor de 1,2:1,15:1,0.
El tiempo de reacción varía entre alrededor de media hora y 2 horas.
En modalidades preferidas del procedimiento del invento se utiliza como aldehido de partida de fórmula IV (6R,7R)-7-(1-ter-butoxiformamido)-3-formil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato o 4-metoxibencil(6R,7R)-7-fenilacetilamino-3-formil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]-oct-2-en-2-caboxilato.
Sales de fosfonio de partida preferidas de fórmula II son aquellas en donde R es 2,2,2-trifluoroetilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo o 3-pirrolidinilo N-sustituido, tal como N-aliloxicarbonil-3-pirrolidinilo. El grupo aliloxicarbonilo es un grupo protector que se disocia subsiguientemente para dar productos finales de fórmula V expuesta a continuación, en donde R es 3-pirrolidinilo.
En donde R es 3-pirrolidinilo N-sustituido, tal como N-aliloxicarbonil-3-pirrolidinilo, el procedimiento se lleva a cabo, de preferencia en fase no acuosa en una mezcla de tolueno, cloruro de metileno y tetrahidrofurano, de preferencia en una relación ponderal de entre alrededor de 2:1:1 y 5:2:1. En una modalidad preferida la sal de fosfonio II se disuelve en cloruro de metileno, se adiciona tolueno, seguido de ter.-butilato potásico en solución de tetrahidrofurano y finalmente por aldehido IV en tetrahidrofurano y se hace reaccionar durante ½-2 horas a alrededor de -80ºC a -60ºC.
La mezcla reaccional de tolueno resultante contiene producto de reacción crudo de fórmula I. Con el fin de evitar migración del doble enlace \Delta2 a la posición 3, la elaboración se realiza en ácido acuoso, por ejemplo, con la adición de HCl acuoso 0,1-1N o ácido cítrico. Mediante extracción de la mezcla reaccional acidificada en forma usual la recuperación de la solución de tolueno y su evaporación se obtiene un producto crudo de fórmula I, que puede utilizarse para otras reacciones a cefalosporinas farmacológicamente útiles. Si se desea el producto crudo puede purificarse adicionalmente en forma conocida, por ejemplo mediante cromatografía flash sobre gel de sílice con un disolvente apropiado o mezcla de disolventes, por ejemplo cloruro de metileno, tolueno:acetato de etilo o n-hexano:acetato de etilo.
El procedimiento del presente invento ofrece acceso mas fácil a cefalosporinas farmacológicamente útiles, por ejemplo de la fórmula
6
en donde
R
es como se ha indicado antes,
X
es -C- o nitrógeno, y
R^{1}
es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo, bencilo, tritilo, acetilo o tetrahidropiranilo,
y sus sales farmacéuticamente aceptables y ésteres disociables in vivo.
El procedimiento para llegar a los compuestos V así acortado proporciona rendimientos superiores y evita reactivos problemáticos. Los compuestos V pueden obtenerse a partir de compuestos I de conformidad con la directrices dadas en EP-A- 620 225 y en EP-A-849 269.
En una modalidad preferida de compuestos I R es 2,2,2-trifluoroetilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo o 3-pirrolidinilo, X es -CH- y R^{1} es hidrógeno.
Los ejemplos que siguen ilustran el invento con mayor detalle.
Ejemplo 1
Bajo argón se dispersa en 1 l de tolueno 85,5 g de bromuro de (R,S)(1-ciclopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-il)-trifenil-fosfonio. A la suspensión se adiciona a gotas, dentro de 40 minutos, una solución de 19,5 g de ter.-butilato potásico en 450 ml de tetrahidrofurano (THF). La suspensión blanca se colorea a amarillo y se produce una reacción exotérmica ligera (la temperatura se eleva de 22 a 25ºC).
La suspensión se agita 10 minutos a temperatura ambiente y a continuación se enfría hasta -10ºC. Se adiciona a gotas lentamente dentro de hora y cuarto una solución de 77,0 g de difenilmetil (6R,7R)-7-(1-ter-butoxiformamido)-3-formil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxilato en 300 ml de THF. Después de agitación durante 20 minutos a -10ºC se adicionan 170 ml de ácido clorhídrico acuoso 1N y 500 ml de agua, se recoge la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente; se obtienen dos fases claras. Se extrae la mezcla dos veces con 500 ml cada vez de tolueno y se lavan las fases orgánicas con 350 ml cada vez de solución de bicarbonato sódico acuoso al 5% y 300 ml de agua. Se secan las fases de tolueno y se evaporan hasta sequedad. Se obtienen 159,2 g de producto de reacción crudo en forma de una masa roja oscura. Esta se purifica mediante su disolución en 1,2 l de cloruro de metileno, se adicionan 300 g de gel de sílice (Merck 60; 0,040-0,063 mm), se agita la mezcla 10 min, se filtra y se lava en porciones con alrededor de 1 litro de cloruro de metileno. Se evapora el filtrado hasta sequedad y se seca. Se obtienen 95 g de producto crudo amarillo-pardo, que se disuelve en 400 ml de n-hexano:acetato de etilo 3:2 y 40 ml de cloruro de metileno. La solución se somete a cromatografía instantánea (fracciones de 200-300 ml) sobre 1,3 kg de gel de sílice (Merck 60; 0,040-0,063 mm) con n-hexano:acetato de etilo 3:2 (23 l) como eluente. Las fracciones (alrededor de 10 l) se evaporan hasta cristalización, se filtra y se lava con n-hexano; se obtienen 35,3 g de cristales blanco nieve de éster benzhidrílico del ácido (E)-(6R,7R)-7-ter-butoxicarbonilamino-3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil)-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (rendimiento del 39%) fundente a 175-180ºC.
Del licor madre se obtienen una segunda cosecha de producto:
10,3 g de cristales blanco/amarillos (rendimiento 11,3%) fundente a 175-180ºC.
Ejemplo 2
Bajo argón se dispersa en 20 ml de tolueno 1,40 g de (R,S)-(1-ciclopropil-2-oxo-3-pirrolidinil)trifenilfosfonio. A temperatura ambiente se adiciona a gotas durante 30 minutos una solución de 0,53 g de ter.-butilato potásico en 8 ml de THF. Se produce una reacción exotérmica (la temperatura se eleva de 22 a 25ºC) y la suspensión se vuelve de color amarillo y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, se enfría a -10ºC, después de lo cual se adiciona a gotas, durante 20 minutos, una solución de 1,34 g de difenilmetil (6R,7R)-7-(1-ter-butoxiformamido)-3-formil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato en 4 ml de THF. Después de la adición de una mezcla de 5 ml de ácido clorhídrico acuoso 1N y 10 ml de agua se prosigue la agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se separa la fase acuosa y se lava con dos porciones de 25 ml de tolueno, se lavan las fases orgánicas recogidas con unos 20 ml de solución de bicarbonato sódico acuoso al 5% y a continuación con 20 ml de agua. Se combinan las fases de tolueno, se secan sobre 15 g de sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad. Se obtienen 2,16 g de éster difenilmetílico del ácido [6R-[3(E)-6R,7R]]-3-[(1-ciclopropil-2-oxo-3-pirrolidiniliden]-metil]-7-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico crudo rojo-naranja, que se disuelve en 20 ml de tolueno/acetato de etilo 3:2 y se somete a cromatografía instantánea (fracciones de 15 ml) sobre 30 g de gel de sílice (Merck 60; 0,040-0,063 mm) con alrededor de 500 ml de tolueno/acetato de etilo 3:2 como eluente. Se obtiene.
- Fr 1 0,07 g como aceite naranja
- Fr 2 0,60 g en forma de cristales amarillo claro
- Fr 3 0,46 g como cristales naranja
Total: 1,13 g correspondiente a rendimiento del 75%.
Ejemplo 3
En una atmósfera de argón se disuelve 11,2 g de bromuro de (R,S)-(1-ciclopropil-2-oxo-3-pirrolidinil)-trifenil-fosfonio en 60 ml de tolueno y 30 ml de agua y se enfría hasta 0ºC (cristaliza de nuevo). Se adiciona a gotas dentro de 20 minutos 24 ml de hidróxido sódico acuoso 1N; la fase de tolueno se colorea de amarillo y la fase acuosa de blanco (suspensión). Después de agitación durante 10 minutos a 0ºC se enfría la fase de tolueno hasta -10ºC y se extrae la fase acuosa con 20 ml de tolueno que se adiciona a la fase de tolueno. Se adiciona a gotas dentro de 1 hora una solución de 10,4 g de difenilmetil (6R,7R)-7-(1-ter-butoxiformamido)-3-formil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato en 35 ml de THF; se agita la suspensión parda resultante durante 10 minutos. Después de agitación a 0ºC durante 45 minutos se adiciona una mezcla de 25 ml de ácido clorhídrico acuoso 1N y 254 ml de agua y se prosigue la agitación durante 10 minutos sin enfriamiento (temperatura ambiente) para dar dos fases claras; la fase de tolueno es roja y la fase acuosa color amarillo pálido. Después de la separación de las fases se extrae la fase acuosa dos veces con 50 ml cada vez de tolueno, se lavan las fases orgánicas combinadas con 50 ml de solución de bicarbonato sódico acuoso al 5% y luego con 50 ml de agua. Se secan las fases de tolueno combinadas sobre 25 g de sulfato de magnesio y se evapora. Resultan 20,47 g de producto crudo rojo-naranja, que se disuelven en 50 ml de tolueno/acetato de etilo (30 min.) y a continuación se somete a cromatografía instantánea (50-75 ml) sobre 200 g de gel de sílice (Merck 60; 0,040-0,063 mm)con 4 l de tolueno : acetato de etilo 4:1 como eluente.
Rendimiento: 9,5 g de éster difenilmetílico del ácido [6R-[3(E)-6R,7R]]-3-[(1-ciclopropil-2-oxo-3-pirrolidinilen)-metil]-7-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico en forma de cristales amarillos (49% basado en aldehido convertido).
Ejemplo 4
Se dispersa bajo argón 11,4 g de bromuro de (R,S)-[2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-pirrolidinil]trifenilfosfonio en 100 ml de tolueno y 80 ml de agua. Se agita la mezcla de tres fases resultante a temperatura ambiente y se adiciona dentro de 30 minutos 22,4 ml de hidróxido sódico acuoso 1N. La fase de tolueno toma el color amarillo, la fase acuosa es incolora y se obtiene una emulsión ligera.
Después de 30 minutos se separan las fases y se extrae la fase acuosa con 20 ml de tolueno, se lavan los extractos orgánicos con 30 ml de solución acuosa de acetato sódico al 5% y luego con 30 ml de agua. Se enfrían las fases de tolueno combinadas hasta -10ºC y se adiciona a gotas dentro de 30 minutos 10,0 g de difenilmetil (6R,7R)-7-(1-ter-butoxiformamido)-3-formil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxilato en 40 ml de THF; se agita la solución amarilla durante 20 minutos a -10ºC. A continuación se adiciona una mezcla de 40 ml de ácido clorhídrico acuoso 1N y 40 ml de agua y se prosigue la agitación durante 15 minutos. Se separan las fases, se extrae la fase acuosa con dos porciones de 60 ml de tolueno cada vez, se lavan las fases orgánicas con 50 m l de solución de bicarbonato sódico acuosa al 5% y a continuación con 50 ml de agua. Se secan las fases de tolueno combinadas sobre 85 g de sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad. Se obtienen 22,28 g de producto de reacción crudo amarillo oscuro, que se disuelve en 40 ml de n-hexano:acetato de etilo 3:2 y 3 ml de cloruro de metileno (30 min). La solución se somete a cromatografía instantánea sobre 100 g de gel de sílice (Merck 60; 0,040-0,063 mm; diámetro 3 cm, longitud 30 cm) y se filtra. Como eluente se utiliza 1 l de n-hexano:acetato de etilo 3:2; se recogen fracciones de 50 ml. Se obtienen 11,55 g de producto amarillo naranja (rendimiento del 96%).
Este producto se cristaliza disolviéndolo en 20 ml de acetato de etilo a 75ºC y se adicionan 25 ml de n-hexano a gotas en el curso de 15 minutos; la solución se enfría lentamente hasta 60ºC, se siembra con cristales purificados a 60ºC, diluye con 25 ml de n-hexano y se agita durante 12 horas a temperatura ambiente, se filtra, lava y seca para dar 8,79 g de éster difenilmetílico del ácido [6R-[3(E),6R,7R]]-7-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-(2,2,2-trifluoroetil)-3-pirrolidinilen]metil]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico en forma de cristales blancos (rendimiento del 73%), fusión a 179-181ºC.
Ejemplo 5
Bajo argón se dispersan 27,6 g de bromuro de (R,S)-[2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-pirrolidinil]-trifenilfosfonio en 240 ml de tolueno y 180 ml de agua a temperatura ambiente. Se adiciona a gotas, durante 20 minutos, 54,3 ml de solución acuosa de hidróxido sódico 1N. Después de 30 minutos se separan las fases y se extrae la fase acuosa tres veces con 150 ml de tolueno cada vez. Se extrae la fase de tolueno tres veces con 150 ml de agua cada vez. Se enfrían las fases de tolueno combinadas hasta -10ºC y se adiciona a gotas durante 1 hora 22 g de 4-metoxi-bencil-(6R,7R)-7-fenilacetilamino-3-formil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxilato en 100 ml de THF. Después de ulterior agitación durante 10 minutos se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con 150 ml de tolueno cada vez. Se lava cada fase de tolueno tres veces con 150 ml de agua cada vez. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico, se filtra y se evapora hasta alrededor de 200 ml. Se separa por filtración el producto cristalizado y se lava con tolueno enfriado por hielo. Se obtienen 18,73 g del éster 4-metoxibencílico del ácido [6R-[3(E),6R,7R]]-7-fenilacetilamino-8-oxo-3-[[2-oxo-(2,2,2-trifluoroetil)-3-pirrolidinilen]metil]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico en forma de cristales amarillentos-beige (rendimiento del 56%) fundente a 177ºC.
Ejemplo 6
Se disuelven bajo argón 753 mg (1,3 mmol) de una mezcla de bromuro de (1R,3'R) y (1S,3'R)-(1'-aliloxi-carbonil-2-oxo-[1,3']dipirrolidinil-3-il)-trifenil-fosfonio, se adicionan 3,0 g de sulfato sódico y se agita la mezcla 10 minutos a temperatura ambiente. Se separa por filtración el sulfato sódico y se evapora la solución por completo. Se disuelve el residuo en una mezcla de 2 ml de cloruro de metileno y 5 ml de tolueno y se enfría la solución hasta -70ºC. Se adiciona dentro de 5 minutos a esta temperatura 35 mg (1,3 mmol) de ter-butilato potásico en 2 ml de THF. Se agita la mezcla durante otros 5 minutos y luego se adiciona a gotas, dentro de 15 minutos, una solución de difenilmetil (6R,7R)-7-(1-ter-butoxiformamido)-3-formil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4-2-0]oct-2-en-2-carboxilato en 2 ml de THF. Se agita la mezcla reaccional durante 2 horas y media a -70ºC y a continuación se lleva lentamente hasta -10ºC. Después de 1 hora a -10ºC se adiciona lentamente una solución de 300 mg de ácido cítrico en 3 ml de agua y 4 ml de acetato de etilo y la mezcla reaccional sed lleva hasta temperatura ambiente. Se lleva a cabo la extracción de la solución de dos fases resultante, que después de equilibrado de la fase acuosa se extrae de nuevo con 10 ml de acetato de etilo y se extraen las dos fases orgánicas con 3 ml cada vez de solución de bicarbonato sódico acuosa saturada seguido de 3 ml cada vez de solución acuosa de cloruro sódico saturada. Se combinan las fases orgánicas, se secan y se evaporan, lo que da 1,34 g de un residuo naranja-pardo. Esto se filtra a través de una columna de 27 g de SiO_{2} finamente pulverizado, utilizando como eluente acetato de etilo : n-hexano 2:1 (5 fracciones de 15 ml cada una se descartan) luego solo acetato de etilo (fracciones 6-11 de cada 15 ml se descartan), las fracciones 12-20 cada una de 15 ml dan, después de evaporación, 640 mg de éster benzhidrílico del ácido (E)-(6R,7R)-3-[(R)-1'-aliloxicarbonil-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-ilidenmetil]-7-ter-butoxi-carbonilamino-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico en forma de un residuo resinoso amarillo (90%).
EM 687 (MH^{+}), 704 (MNH_{4}^{+}), 709 (MNa^{+}).
Ejemplo 7
Se disuelve bajo argón 75,33 g (130,0 mmol) de mezcla de bromuro de (1R,3'R) y (1S,3'R)-(1'-aliloxi-carbonil-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-il)-trifenil-fosfonio (1:1) en 500 ml de cloruro de metileno; se adicionan 20 g de sulfato sódico y se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se separa por filtración el sulfato sódico, se lava bien con cloruro de metileno y se evapora el filtrado. Se disuelve el residuo en 200 ml de cloruro de metileno, se adicionan 500 ml de tolueno y se enfría la solución hasta -70ºC. A esta temperatura se adiciona a gotas, dentro de 20 minutos, 13,60 g (120,0 mmol) de ter.-butilato potásico en 200 ml de THF. La mezcla se agita adicionalmente durante 20 minutos y se adiciona a gotas, dentro de 30 minutos, una solución de 50,71 g (100 mmol) de 4-metoxibencil-(6R,7R)-7-fenilacetilamino-3-formil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxilato en 220 ml de TGHF. Después de 2 horas a -70ºC se lleva la mezcla reaccional a -10ºC. Esta mezcla reaccional se enfría en una mezcla de 400 ml de acetato de etilo y una solución de 30,02 g (156 mmol) de ácido cítrico en 300 ml de agua, todo previamente ajustado a 0ºC. La mezcla de dos fases resultante se lleva hasta temperatura ambiente, se separa la fase acuosa y se extrae una vez con 400 ml de acetato de etilo. Se extraen las dos fases orgánicas una vez con 300 ml de solución saturada de cloruro sódico acuosa; se combinan las fases orgánicas, se secan y se evaporan, lo que da 256,76 g de éster 4-metoxibencílico del ácido (E)-(6R,7R)-3[(R)-1'-aliloxicarbonil-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-ilidenmetil]-8-oxo-7-fenilacetilamino-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico en forma de un jarabe pardo oscuro. De conformidad con HPLC este producto todavía obtiene TPPO y residuos de tolueno. Características físicas:
EM
687 (MH^{+}), 704 (MNH_{4}^{+}), 709 (MNa^{+})
RMN
1,9-2,25 (m, 2H), 2,6-2,9 (m, 2H)), 3,25-3,7 (m, 10H), 3,8 (s, 3H), 4,6 (d,2H), 4,8 (q, 1H), 4,9 (d, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,2-5,3 (m, 2H), 5,8 (dd, 1H), 5,9 (m, 1H), 6,5 (m, 1H), 7,3 (m, 9H).

Claims (13)

1. Procedimiento para la preparación de derivados de cefalosporina de la fórmula general
7
en donde
R^{1} es un grupo protector amino,
R^{2} es un grupo protector carboxi, y
R es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{4}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{8},
en donde arilo se elige entre fenilo, tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo, y estando no sustituido o sustituido por a lo menos un grupo elegido entre carboxilo, amino, aminometilo, aminoetilo, carbamoilo, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxilo C_{1}-C_{8}, hidroxilo, halógeno y trifluorometilo; heterociclilo o heterociclil-alquilo C_{1}-C_{8}, en donde heterociclilo se refiere a un anillo de 5, 6 o 7 miembros insaturado o saturado conteniendo por lo menos un heteroátomo elegido entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y estando no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo seleccionado entre carboxilo, amino, aminoetilo, carbamoilo, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxilo C_{1}-C_{8}, hidroxilo, halógeno, trifluorometilo; tricloroetilo y mercapto; estando las fracciones de alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{8}, cicloalquenilo C_{4}-C_{7}, alquinilo C_{2}-C_{8}, aril-alquilo C_{1}-C_{6}, no sustituidas o sustituidas con por lo menos un grupo elegido entre carboxilo, amino, aminometilo, aminoetilo, carbamoilo, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxilo C_{1}-C_{8}, hidroxilo, halógeno y trifluorometilo,
que se caracteriza porque comprende convertir una sal de fosfonio de la fórmula general
8
en donde R es como se ha descrito antes o, en caso de que R en la fórmula I sea 3-pirrolidinilo, puede ser también N-aliloxicarbonil-3-pirrolidinilo y Ph representa fenilo,
en tolueno mediante tratamiento con una base en el iluro correspondiente de la fórmula general
9
en donde R y Ph son como se ha indicado antes,
y hacerlo reaccionar con una solución en un disolvente polar de un aldehido de la fórmula general
10
en donde R^{1} y R^{2} son como se ha indicado antes,
a una temperatura entre -80ºC y 0ºC, utilizándose la sal de fosfonio II, base y aldehido IV en una relación molar de 1,15:1,1:1,0 a 1,3:1,25:1,0.
2. Procedimiento, de conformidad con la reivindicación 1, en donde la sal de fosfonio II, base y aldehido IV se utilizan en una relación molar de alrededor de 1,2:1,15:1,0.
3. Procedimiento, de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el disolvente orgánico polar utilizado es tetrahidrofurano.
4. Procedimiento, de conformidad con la reivindicación 1-3, en donde la base está presente como un hidróxido sódico acuoso.
5. Procedimiento, de conformidad con la reivindicación 1-3, en donde la base está presente como ter-butóxido potásico en tetrahidrofurano.
6. Procedimiento, de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde la reacción se lleva a cabo en un disolvente constituido por tolueno, cloruro de metileno y tetrahidrofurano.
7. Procedimiento, de conformidad con la reivindicación 6, en donde la relación en peso de tolueno, cloruro de metileno y tetrahidrofurano se encuentra entre 2:1:1 a 5:2:1.
8. Procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la temperatura de reacción se encuentra entre -80ºC y -60ºC.
9. Procedimiento, de conformidad con la reivindicación 8, en donde la temperatura de reacción es de alrededor de -70ºC.
10. Procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde se utiliza como aldehido de partida de fórmula IV difenilmetil(6R,7R)-7-(1-ter-butoxiformamido)-3-formil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxilato o 4-metoxibencil(6R,7R)-7-fenilacetilamino-3-formil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxilato.
11. Procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y 10, en donde se utiliza una sal de fosfonio de fórmula II, en donde R es 2,2,2-trifluoroetil, ciclopropil o ciclopropilmetilo.
12. Procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-10 en donde se utiliza una sal de fosfonio de fórmula II en donde R es N-aliloxicarbonil-3-pirrolidinilo.
13. Procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la mezcla reaccional que contiene el compuesto de fórmula I se lleva a cabo con ácido acuoso.
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