ES2292262T3 - Compuestos de imidazol y su uso medicinal. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de imidazol, que es (E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-(feniletinil)bencil)-2-etilimidazol-5-il)-N-((E)-1-penten-1-il-sulfonil)-2-propenamida, o una sal del mismo.
Description
Compuestos de imidazol y su uso medicinal.
La presente invención se refiere a un nuevo
compuesto de imidazol. Más en particular, la presente invención se
refiere a un nuevo compuesto de imidazol y a sales del mismo que
tienen actividad hipoglucémica o actividad inhibidora de la
PDE-V. Además, la presente invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de imidazol
antes mencionado o una sal del mismo como ingrediente activo.
La presente invención tiene por objeto
proporcionar un nuevo compuesto de imidazol, sales del mismo
aceptables farmacéuticamente y preparados farmacéuticos que
comprenden el compuesto de imidazol antes mencionado o una sal del
mismo aceptable farmacéuticamente como ingrediente, que se usan como
agente para la prevención y/o el tratamiento de un trastorno de
tolerancia a la glucosa alterada, diabetes (p. ej. diabetes del tipo
II), diabetes gestacional, complicaciones diabéticas (p. ej.
gangrena diabética, artropatía diabética, osteopenia diabética,
glomeruloesclerosis diabética, nefropatía diabética, dermatopatía
diabética, neuropatía diabética, catarata diabética, retinopatía
diabética, y similares), síndrome de resistencia a la insulina (p.
ej. anomalía del receptor de insulina, síndrome de
Rabson-Mendenhall, leprechaunismo, síndrome de
Kobberling-Dunnigan, síndrome de Seip, síndrome de
Lawrence, síndrome de Cushing, acromegalia, y similares), síndrome
de ovario poliquístico, hiperlipidemia, aterosclerosis,
enfermedades cardiovasculares (p. ej., estenocardia, insuficiencia
cardíaca y similares), hiperglucemia (por ejemplo la caracterizada
por un sacarometabolismo anómalo tal como los trastornos
alimentarios), pancreatitis, osteoporosis, hiperuricemia,
hipertensión, enfermedades intestinales inflamatorias, y trastornos
de la piel relacionados con una anomalía en la diferenciación de las
células epidérmicas; y, que, basadas en la acción inhibidora de la
cGMP-PDE (en particular la PDE-V),
acción relajante de la musculatura lisa, acción broncodilatadora,
acción vasodilatadora, acción inhibidora de las células de la
musculatura lisa, acción supresora de alergia y similares, se usan
como agente para la prevención y/o el tratamiento de la angina de
pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca
congestiva, glomerulopatía (p. ej. glomeruloesclerosis diabética),
trastornos túbulointersticiales (p. ej. enfermedades renales
inducidas por FK506, ciclosporina y similares), insuficiencia
renal, aterosclerosis, angiostenosis (p. ej. después de una
arterioplastia percutánea), enfermedades vasculares periféricas,
apoplejía cerebral, deficiencia obstructiva reversible crónica (p.
ej. bronquitis, asma, incluyendo asma crónica y asma alérgica,
enfermedades autoinmunitarias, rinitis alérgica, urticaria,
glaucoma, enfermedades caracterizadas por la deficiencia de la
movilidad intestinal (p. ej. el síndrome de intestino irritable),
impotencia (p. ej. impotencia orgánica, impotencia psíquica y
similares), nefritis, caquexia del cáncer, reestenosis después de
una PTCA, caquexia (p. ej. la pérdida de peso progresiva debida a
lipólisis, miólisis, anemia, edema, anorexia y similares, en
enfermedades crónicas tales como el cáncer, la tuberculosis,
enfermedades endocrinológicas y SIDA), y similares.
En el documento WO 99/00359 se describen
compuestos de imidazol que tienen propiedades hipoglucémicas.
El compuesto de imidazol [en adelante también
denominado en el presente texto como compuesto objetivo (I)], que es
el nuevo compuesto de la presente invención, tiene la fórmula
(I):
en la
que
R^{1} es
2-cloro-4-(feniletinil)fenilo;
R^{2} es etilo;
R^{3} es cloro;
R^{4} es E-(1-pentenilo);
A es metileno; y
L es E-etenileno.
Las sales preferidas del compuesto objetivo (I)
son sales convencionales que son no tóxicas y aceptables para ser
usadas como productos farmacéuticos. Los ejemplos de las mismas
incluyen sales con metales alcalinos tales como sodio y potasio,
sales con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio,
sales con una base inorgánica tales como las sales de amonio, sales
con una amina orgánica tal como trietilamina, piridina, picolina,
etanolamina y trietanolamina, sales con un ácido inorgánico tal
como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido
fosfórico, sales con un ácido orgánico carboxílico tal como el ácido
fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico y
ácido tartárico, sales de adición con un ácido sulfónico tal como
ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido
p-toluenosulfónico, y sales o sales de adición con
una base tal como un aminoácido básico o ácido tal como arginina,
ácido aspártico y ácido glutámico.
El compuesto objetivo (I) y una sal del mismo de
la presente invención puede ser preparado por el método indicado por
las siguientes fórmulas de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
Método de producción
1
\vskip1.000000\baselineskip
en donde cada símbolo que aparece
en las fórmulas es como se definió
anteriormente.
Varias de las definiciones en lo mencionado
anteriormente y más adelante en el presente texto se exponen con
detalle a continuación.
Los métodos de preparación del compuesto
objetivo (I) se exponen con detalle a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de Producción
1
El compuesto objetivo (I) y una sal del mismo
pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto (II) o un
derivado reactivo del mismo en el grupo carboxi o una sal del mismo,
con el compuesto (III) o una sal del mismo.
Los ejemplos de sal preferida del compuesto
(II), de derivado reactivo del mismo en el grupo carboxi y de
compuesto (III) incluyen los indicados en relación con el compuesto
(I).
El derivado reactivo preferido en el grupo
carboxi del compuesto (II) es haluro de ácido, anhídrido de ácido
incluyendo anhídrido de ácido intramolecular, anhídrido de ácido
intermolecular y anhídrido de ácido mixto, amida activa, éster
activo y similares. Los ejemplos preferidos de los mismos incluyen
cloruro de ácido, azida de ácido, anhídrido de ácido mixto con un
ácido tal como ácido fosfórico sustituido (p. ej. ácido
dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico,
ácido dibencilfosfórico y ácido fosfórico halogenado), ácido
dialquilfosforoso, ácido sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido
sulfúrico, ácido sulfónico (p. ej. ácido metanosulfónico), ácido
carboxílico alifático (p. ej. ácido acético, ácido propiónico, ácido
butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido pentanoico,
ácido isopentanoico, ácido 2-etilbutírico y ácido
tricloroacético), ácido carboxílico aromático (p. ej. ácido
benzoico) y similares; anhídrido de ácido simétrico; amida activa
con imidazol, imidazol 4-sustituido,
dimetilpirazol, triazol o tetrazol; éster activo (p. ej. cianometil
éster, metoximetil éster, dimetiliminometil
[(CH_{3})_{2}N^{+}=CH-] éster, vinil éster, propargil
éster, p-nitrofenil éster,
2,4-dinitrofenil éster, triclorofenil éster,
mesilfenil éster, fenilazofenil éster, feniltio éster,
p-nitrofeniltio éster, p-cresiltio
éster, carboximetiltio éster, piranil éster, piridil éster,
piperidil éster y 8-quinoleiltio éster); ésteres
con un compuesto N-hidroxi (p. ej.
N,N-dimetilhidroxilamina,
1-hidroxihidroxi-2-1H-piridona,
N-hidroxisuccinimida y
1-hidroxi-1H-benzotriazol);
y similares. Estos derivados reactivos pueden ser elegidos
apropiadamente de acuerdo con el tipo de compuesto (II) a usar.
La reacción tiene lugar generalmente en un
disolvente convencional tal como agua, alcohol (p. ej. metanol y
etanol), acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de
metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida y piridina, o una mezcla de los
mismos, o en cualquier otro disolvente que no afecte negativamente
a la reacción. Estos disolventes convencionales pueden usarse solos
o en combinación.
Cuando el compuesto (II) se usa en forma de
ácido libra o de una sal del mismo en esta reacción, dicha reacción
se lleva a cabo preferentemente en presencia de un agente de
condensación convencional tal como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
N-ciclohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida,
N-ciclohexil-N'-(4-dietilaminociclohexil)carbodiimida,
N-N'-dietilcarbodiimida,
N-N'-diisopropilcarbodiimida,
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
N,N'-carbonilbis(2-metilimidazol),
pentametilenceten-N-ciclohexilimina,
difenilceteno-N-ciclohexilimina,
etoxiacetileno,
1-alcoxi-1-cloroetileno,
fosfito de trialquilo, polifosfato de etilo, polifosfato de
isopropilo, oxicloruro fosforoso (cloruro de fosforilo), tricloruro
de fósforo, difenilfosforil azida, clorofosfato de difenilo, cloruro
difenilfosfínico, cloruro de tionilo, cloruro de oxarilo,
haloformiato de alquilo inferior (p. ej. cloroformiato de etilo y
cloroformiato de isopropilo), trifenilfosfina, sal de
2-etil-7-hidroxibencisoxazorio,
sal intramolecular de
2-etil-5-(m-sulfofenil)-isoxazorio,
1-(p-clorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol,
el llamado reactivo de Vilsmeyer (preparado por la reacción de
N,N-dimetilformamida con cloruro de tionilo,
fosgeno, cloroformiato de triclorometilo, oxicloruro de fósforo,
etc.), y similares.
La reación puede llevarse a cabo en presencia de
una base inorgánica u orgánica, tal como bicarbonato de metal
alcalino, tril(alquilo inferior)amina, piridina,
4-dimetilaminopiridina, N-(alquilo
inferior)morfolina, N,N-di(alquilo
inferior)anilina (p. ej. N,N-dimetilanilina),
N,N-di(alquilo inferior)bencilamina y
similares.
La temperatura de reacción no está limitada de
un modo particular, y la reacción se lleva a cabo generalmente a una
temperatura entre enfriamiento y calentamiento.
Los compuestos anteriormente mencionados pueden
ser convertidos en sales preferibles, según las necesidades, por
métodos convencionales. Todos ellos pueden ser purificados según las
necesidades de acuerdo con un método convencional para purificar un
compuesto orgánico (es decir, recristalización, cromatografía en
columna, cromatografía en capa fina, cromatografía de líquidos de
alto rendimiento y similares). El compuesto puede ser identificado
por análisis del espectro de NMR, análisis del espectro de masas,
análisis del espectro de IR, análisis elemental, medida del punto de
fusión, y métodos similares.
El compuesto de la presente invención y una sal
del mismo pueden estar en forma de solvato, lo que también está
comprendido en el alcance de la presente invención. El solvato se
ejemplifica preferentemente por el hidrato y el solvato de
etanol.
Los datos farmacéuticos del compuesto (I) se
muestran en lo que sigue para demostrar la utilidad del compuesto
objetivo (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
1
(Ejemplo de
Referencia)
Compuesto
A
(E)-3-[4-cloro-1-(2-cloro-4-fenilbencil)-2-metilimidazol-5-il]-N-((4-metilbenceno)sulfonil)-2-propenamida
(compuesto del Ejemplo de Referencia 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se adquirieron ratones hembra
C57BL/KsJ-dbm db+/db+, C57BL/KsJ-dbm
m+/m+ (Jackson Laboratory) de 5 semanas de edad y se les sometió a
la prueba al cabo de 2 a 3 semanas de periodo de aclimatación.
El fármaco de ensayo se mezcló con un alimento
en polvo (CE-2, Clea Japan, Inc.) en un mortero. En
el caso de la administración en 100 mg/kg, la proporción de mezcla
fue 0,1%, en el caso de 30 mg/kg la proporción fue 0,03% y en el
caso de 10 mg/kg la proporción fue 0,01%. El alimento se cambió dos
veces por semana para cada grupo. Se registró la cantidad de
alimento administrado y la cantidad dejada, y la ingesta de alimento
se calculó determinando la diferencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ratones hembra db/db se agruparon de acuerdo
con el peso corporal, nivel de azúcar en sangre y concentración de
triglicéridos en el plasma. Después se administró el alimento
mezclado con fármaco durante 14 días, periodo durante el cual los
ratones eran de 8 a 10 semanas de edad. En el día 7 y el día 14 por
la mañana se tomó sangre del plexo venoso orbital usando un tubo
capilar de vidrio heparinizado (Chase Heparinized Capillary Tube) y
se centrifugó para dar fracciones de plasma. El valor del azúcar en
sangre, concentración de triglicéridos en el plasma y concentración
de insulina en el plasma fueron medidos el día 0 y el día 14, y el
valor del azúcar en sangre y concentración de triglicéridos en el
plasma se midieron el día 7. El peso corporal se midió el día 0, el
día 7 y el día 14. Después de la toma de muestra de sangre final,
los ratones fueron sacrificados con gas CO_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
El valor del azúcar en sangre se midió usando 10
a 15 \mul de plasma y de acuerdo con el método de la glucosa
oxidasa (CII-Test de glucosa de Wako, Wako Pure
Chemicals Co., Ltd.). La concentración de triglicéridos en el
plasma se midió usando 10 a 15 \mul de plasma y de acuerdo con el
método del GPO-p-clorofenol
(G-Test de triglicéridos de Wako) o el método del
GPO-DAOS (E-Test de triglicéridos de
Wako). La medida se hizo inmediatamente después de la toma de la
muestra de sangre. La concentración de insulina en el plasma se
midió usando 20 \mul de plasma (conservable a -20ºC) y de acuerdo
con un método de anticuerpo (kit para RIA de insulina
Phadesef, Kabi
Pharmacia).
Pharmacia).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando la diferencia entre el grupo testigo de
ratones db/db y ratones +/+ en el valor del azúcar en sangre y la
concentración de triglicéridos en el plasma como 100%, se determinó
la proporción (%) de disminución del valor de azúcar en sangre y
concentración de triglicéridos en el plasma del grupo al que se
administró el fármaco de ensayo. Los resultados se muestran en la
Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (I) de la presente invención puede
usarse con fines terapéuticos en forma de preparado farmacéutico.
Este preparado farmacéutico contiene uno cualquiera de los
compuestos (I) como ingrediente activo, mezclado con un excipiente
orgánico o inorgánico aceptable farmacéuticamente que es un sólido,
un semisólido o un líquido y que es adecuado para administración
oral, parenteral o externa (local). Los ejemplos de preparado
farmacéutico incluyen cápsulas, comprimidos, comprimidos
recubiertos con azúcar, gránulos, supositorios, líquidos, lociones,
suspensiones, emulsiones, pomadas, geles y similares. Cuando se
desee, estos preparados pueden contener coadyuvantes, sustancias
auxiliares, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes,
agentes tampón, y otros aditivos convencionales. Aunque la dosis de
compuesto (I) varía dependiendo de la edad y los síntomas de los
pacientes, para la terapia de las enfermedades antes mencionadas
serían efectivas cantidades de dosis individuales medias de
aproximadamente 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg o
1000 mg de compuesto (I). En general, su dosis diaria es de 0,1 mg
por paciente a aproximadamente 1000 mg por paciente.
La presente invención se describe con más
detalle por medio de los siguientes Ejemplos de Preparación y
Ejemplos.
\newpage
Ejemplo de Preparación
0-1
Se disolvió
4,5-dibromo-2-metilimidazol
(4,91 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) y se añadió
gradualmente hidruro sódico al 60% (901 mg) mientras se enfría con
hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se
añadió gradualmente gota a gota cloruro de
2-(trimetilsilil)etoximetilo (3,75 mg) enfriando con hielo,
y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El
disolvente se evaporó bajo presión reducida y se añadió acetato de
etilo al residuo. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa
saturada de hidrógeno-carbonato sódico y con
salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar
4,5-dibromo-2-metil-1-((2-trimetilsilil)etoxi)metil)-imidazol
(7,6 g) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 0,00
(9H, s); 0,92 (2H, t, J = 8 Hz); 2,47 (3H, s); 3,55 (2H, t, J = 8
Hz); 5,24 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
0-2
Se disolvió
4,5-dibromo-2-metil-1-((2-trimetilsilil)-etoxi)metil)imidazol
(29,2 g) en tetrahidrofurano (250 ml), y se añadió gota a gota una
solución 1,63 N de
1-butil-litio/hexano (58,1 ml) a lo
largo de 20 minutos a una temperatura entre -55ºC y -60ºC. La
mezcla se agitó a -60ºC durante 30 minutos y se añadió gradualmente
gota a gota N,N-dimetilformamida (58 g) a una
temperatura entre -55ºC y -60ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora
a temperatura ambiente. Se añadió salmuera saturada y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre
sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó bajo presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar
4-bromo-2-metil-1-((2-trimetilsilil)etoxi)metil)-imidazol-5-carbaldehído
(18,5 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 0,00
(9H, s); 0,91 (2H, t, J = 8 Hz); 2,52 (3H, s); 3,58 (2H, t, J = 8
Hz); 5,70 (2H, s); 9,71 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
0-3
Se disolvió
4-bromo-2-metil-1-((2-trimetilsilil)etoxi)metil)imidazol-5-carbaldehído
(18,5 g) en etanol (80 ml) y se añadió ácido clorhídrico 6N (80
ml). La mezcla se sometió a reflujo calentando durante 1 hora. El
disolvente se evaporó bajo presión reducida y se añadió una solución
acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico
mientras se enfría con hielo, hasta que la mezcla adoptó una débil
alcalinidad. Los cristales precipitados se recogieron mediante
filtración y los cristales se lavaron con metanol y se secaron
calentando bajo presión reducida para dar
5-bromo-2-metilimidazol-4-carbaldehído
(9,17 g) en forma de cristales blancos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 2,45
(3H, s); 9,53 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
0-4
Se disolvió
5-bromo-2-metilimidazol-4-carbaldehído
(400 mg) en ácido clorhídrico concentrado (6 ml) y la mezcla se
calentó a reflujo calentando durante 24 horas. Se añadió una
solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato
sódico mientras se enfría con hielo, hasta que la mezcla adoptó una
débil alcalinidad, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato sódico y después con salmuera.
La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el
disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se añadió hexano al
residuo y los cristales se recogieron por filtración para dar
5-cloro-2-metilimidazol-4-carbaldehído
(222 mg) en forma de cristales amarillos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 2,45
(3H, s); 9,58 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
1-1
A una solución de
5-cloro-2-metilimidazol-4-carbaldehído
(433 mg) en N,N-dimetilformamida (4,3 ml) se
añadieron carbonato potásico en polvo (616 mg) y bromuro de
2-cloro-4-yodobencilo
(1,2 equivalentes) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la mezcla de reacción se
añadió agua y salmuera saturada, y el producto resultante se
extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se
reunieron, se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo
se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar
4-cloro-1-(2-cloro-4-yodobencil)-2-metilimidazol-5-carbaldehído
(1,01 g) en forma de polvo blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) : 2,33
(3H, s); 5,56 (2H, s); 6,21 (1H, d, J = 8 Hz); 7,50 (1H, dd, J = 8 y
2 Hz); 7,78 (1H, d, J = 2 Hz); 9,75 (1H, s).
Masas (ESI): m/e 395 (M + H)^{+}.
Ejemplo de Preparación
1-2
A una solución de
4-cloro-1-(2-cloro-4-yodobencil)-2-metilimidazol-5-carbaldehído
(1,01 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió
(trifenilfosforaniliden)acetato de metilo (1,27 g) y la
mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se
evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-yodobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenato
de metilo (974 mg) en forma de un polvo blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 2,33
(3H, s); 3,75 (3H, s); 5,15 (2H, s); 6,17 (1H, d, J = 8 Hz); 6,49
(1H, d, J = 16 Hz); 7,28 (1H, d, J = 16 Hz); 7,53 (1H, dd, J = 8 y 2
Hz); 7,81 (1H, d, J = 2 Hz).
Masas (ESI): m/e 451 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
1-3
Una mezcla de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (89 mg),
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-yodobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenato
de metilo (350 mg), ácido 2-furilborónico (135 mg),
carbonato potásico en polvo (321 mg) y
N,N-dimetilformamida (3,5 ml) se agitó bajo una
atmósfera de nitrógeno a 80ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción
se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió agua. El
precipitado se recogió mediante filtración. El precipitado se
disolvió en cloroformo, se lavó sucesivamente con solución acuosa
saturada de hidrógeno-carbonato sódico y salmuera
saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se
evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo = 10/1) para dar
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-(2-furil)bencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenato
de metilo (336 mg) en forma de un polvo de color amarillo
pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 2,36
(3H, s); 3,74 (3H, s); 5,22 (2H, s); 6,44-6,50 (2H,
m); 6,50 (1H, d, J = 16 Hz); 6,68 (1H, d, J = 3 Hz); 7,34 (1H, d, J
= 16 Hz); 7,43-7,50 (2H, m); 7,76 (1H, d, J = 2
Hz).
Masas (ESI): m/e 391 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
1-4
A una suspensión de
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-(2-furil)bencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenato
de metilo (319 mg) en 1,4-dioxano (1,6 ml) se
añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (1,2 ml) y la
mezcla se agitó a 50ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se
enfrió con hielo y se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1N (1,2
ml) para neutralizar la mezcla. El producto resultante se extrajo 3
veces con cloroformo-metanol (4/1). Las capas
orgánicas se reunieron, se lavaron son salmuera saturada y se
secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó para
dar ácido
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-(2-furil)bencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propénico
(310 mg) en forma de un polvo blanco grisáceo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 2,34 (3H, s); 5,41 (2H, s); 6,26
(1H, d, J = 16 Hz); 6,58 (1H, d, J = 8 Hz); 6,62 (1H, dd, J = 3 y 2
Hz); 7,09 (1H, d, J = 3 Hz); 7,22 (1H, d, J = 16 Hz); 7,62 (1H, dd,
J = 8 y 2 Hz); 7,79 (1H, d, J = 2 Hz); 7,88 (1H, d, J = 2 Hz).
Masas (ESI): m/e 375 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
2-1
A una mezcla de
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-yodobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenato
de metilo (360 mg),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (28 mg) y
yoduro de cobre (7,6 mg) se añadió una solución de fenilacetileno
(326 mg) en diisopropilamina (20 ml) en una atmósfera de nitrógeno,
y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de
reacción se dejó enfriar. Se añadió agua y la mezcla se extrajo dos
veces con cloroformo. Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron
con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato
sódico y con salmuera saturada, y se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro. El producto resultante se filtró bajo presión
reducida y se concentró para dar un producto crudo. El producto se
aplicó a cromatografía rápida en columna de gel de sílice (10 g de
gel de sílice) para dar de
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-(feniletinil)bencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenato
de metilo (331 mg) en forma de un sólido amorfo marrón a partir de
la fracción eluída de hexano/acetato de etilo =
5/1-1-1.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 2,35
(3H, s); 3,75 (3H, s); 5,23 (2H, s); 6,45 (1H, d, J = 8 Hz); 6,50
(1H, d, J = 16 Hz); 7,27-7,40 (5H, m);
7,48-7,56 (2H, m); 7,63 (1H, s).
Masas (ESI): m/z 425 (M + 1).
\newpage
Ejemplo de Preparación
2-2
De la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 1-4 anteriormente expuesto, se obtuvo
ácido
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-(feniletinil)bencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propénico
en forma de cristales de color ocre pálido (283 mg) a partir de
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-(feniletinil)-bencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenato
de metilo (413 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 2,36
(3H, s); 5,23 (2H, s); 6,45 (1H, d, J = 8 Hz); 6,48 (1H, d, J = 16
Hz); 7,32-7,41 (5H, m); 7,48-7,55
(2H, m); 7,64 (1H, d, J = 2 Hz).
Masas (ESI): m/z 409 (M - 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
2a-1
De la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 1-1 anteriormente expuesto, se obtuvo
4-cloro-1-(2-cloro-4-fenilbencil)-2-metilimidazol-5-carbaldehído
(1,23 g) en forma de un aceite incoloro a partir de
5-cloro-2-metilimidazol-4-carbaldehído
(600 mg) y bromuro de
2-cloro-4-fenilbencilo
(1,4 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 2,36
(3H, s); 5,67 (2H, s); 6,56 (1H, d, J = 8 Hz);
7,35-7,55 (6H); 7,65 (1H, s); 9,80 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
2a-2
De la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 1 -2 anteriormente expuesto, se obtuvo
(E)-3-[4-cloro-1-(2-cloro-4-fenilbencil)-2-metilimidazol-5-il]-2-propenato
de metilo (1,13 g) en forma de un polvo blanco, a partir de
4-cloro-1-(2-cloro-4-fenilbencil)-2-metilimidazol-5-carbaldehído
(1,23 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 2,37
(3H, s); 3,74 (3H, s); 5,25 (2H, s); 6,46-6,57 (2H);
7,30-7,55 (7H); 7,68 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
2a-3
De la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 1-4 anteriormente expuesto, se obtuvo
ácido
(E)-3-[4-cloro-1-(2-cloro-4-fenilbencil)-2-metilimidazol-5-il]-2-propénico
(1,18 g) en forma de un polvo blanco, a partir de
(E)-3-[4-cloro-1-(2-cloro-4-fenilbencil)-2-metilimidazol-5-il]-2-propenato
de metilo (1,35 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 2,35 (3H, s); 5,45 (2H, s); 6,30
(1H, d, J = 16 Hz); 6,58 (1H, d, J = 8 Hz); 7,25 (1H, d, J = 16 Hz);
7,36-7,52 (3H); 7,62 (1H, d, J = 8 Hz); 7,69 (2H, d,
J = 8 Hz); 7,86 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
2b-1
De la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 1-1 anteriormente expuesto, se obtuvo
4-cloro-1-[2-cloro-4-(1-pentiloxi)bencil]-2-metilimidazol-5-carbaldehído
(460 mg) en forma de un aceite amarillo pálido a partir de
5-cloro-2-metilimidazol-4-carbaldehído
(200 mg) y bromuro de
2-cloro-4-(1-pentiloxi)bencilo
(378 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 0,93
(3H, t, J = 6 Hz); 1,40 (4H, m); 1,76 (2H, m); 2,32 (3H, s); 3,90
(2H, t, J = 6 Hz); 5,57 (2H, s); 6,45 (1H, d, J = 8 Hz); 6,70 (1H,
dd, J = 8, 2 Hz); 6,95 (1H, d, J = 2 Hz); 9,76 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
2b-2
De la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 1-2 anteriormente expuesto, se obtuvo
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-(1-pentiloxi)bencil]-2-metilimidazol-5-il)-2-propenato
de metilo en forma de un sólido blanco lechoso (427 mg) a partir de
4-cloro-1-[2-cloro-4-(1-pentiloxi)bencil]-2-metilimidazol-5-carbaldehído
(439 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 0,93
(3H, t, J = 7 Hz); 1,32-1,49 (4H, m);
1,71-1,83 (2H, m); 2,34 (3H, s); 3,75 (3H, s); 3,92
(2H, t, J = 7 Hz); 5,15 (2H, s); 6,37 (1H, d, J = 8 Hz); 6,49 (1H,
d, J = 16 Hz); 6,70 (1H, dd, J = 2, 8 Hz); 6,99 (1H, d, J = 2 Hz);
7,34 (1H, d, J = 16 Hz).
Masas (ESI): m/z 411 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
2b-3
De la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 1-4 anteriormente expuesto, se obtuvo
ácido
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-(1-pentiloxi)bencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propénico
en forma de cristales amarillos finos (370 mg), a partir de
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-(1-pentiloxi)bencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenato
de metilo (403 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 0,92
(3H, t, J = 7 Hz); 1,30-1,50 (4H, m);
1,70-1,83 (2H, m); 2,36 (3H, s); 3,92 (2H, t, J = 7
Hz); 5,16 (2H, s); 6,38 (1H, d, J = 8 Hz); 6,47 (1H, d, J = 16 Hz);
6,71 (1H, dd, J = 2, 8 Hz); 6,99 (1H, d, J = 2 Hz); 7,40 (1H, d, J =
16 Hz).
Masas (ESI) : m/z = 395 (M - 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
3a-1
Se disolvió 2-etilimidazol (1,0
g) en etanol seco (10 ml) y se añadió bromo (1,2 ml) gota a gota
mientras se enfría con hielo. La mezcla se reacción se agitó a la
misma temperatura durante 3 horas y a temperatura ambiente durante
3 horas, y se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente.
Después de neutralizar con solución acuosa de hidróxido sódico 5N,
se añadieron nitrito sódico (1,4 g) y agua (10 ml) y la mezcla se
sometió a reflujo calentando durante 10 horas. La mezcla de reacción
se repartió entre cloroformo y agua y la capa acuosa se extrajo dos
veces con cloroformo. Las capas orgánicas se reunieron, se secaron
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a sequedad bajo
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 98:2) para dar
4-bromo-2-etilimidazol
(1,02 g) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,32
(3H, t, J = 6 Hz); 2,75 (2H, q, J = 6 Hz); 6,89 (1H, s).
Masas (ESI) : m/z = 176 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
3a-2
Se disolvió
4-bromo-2-etilimidazol
(24,4 g) en etanol (244 ml) y se añadieron una solución acuosa de
hidróxido sódico 1N (105 ml) y formalina al 37% (15,6 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla
de reacción se neutralizó enfriando con hielo y se concentró a
sequedad bajo presión reducida. El residuo se extrajo con
cloroformo-metanol (4/1) y el material insoluble se
separó mediante filtración. El residuo se concentró a sequedad bajo
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo/metanol =
49:1-19:1) para dar
4-bromo-2-etil-5-(hidroximetil)imidazol
(18,9 g) en forma de un polvo amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 1,16 (3H, t, J = 6 Hz); 2,55 (2H, q,
J = 6 Hz); 4,30 (2H, d, J = 4 Hz); 5,14 (1H, t, J = 4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
3a-3
Se disolvió
4-bromo-2-etil-5-(hidroximetil)imidazol
(18,9 g) en dimetilformamida seca (189 ml) y se añadió dióxido de
manganeso (80,1 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 5 horas y se dejó reposar durante la noche. La mezcla de
reacción se filtró a través de celite y el material insoluble se
lavó con cloroformo. El filtrado y los líquidos de lavado se
reunieron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El
residuo se lavó con agua para dar
5-bromo-2-etilimidazol-4-carbaldehído
(12,9 g) en forma de un polvo marrón.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,37
(3H, t, J = 6 Hz); 2,86 (2H, q, J = 6 Hz); 9,58 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
3a-4
De la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 0-4, se obtuvo
5-cloro-2-etilimidazol-4-carbaldehído
en forma de cristales de color naranja (6,6 g) a partir de
5-bromo-2-etilimidazol-4-carbaldehído
(12 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 1,20 (3H, t, J = 7 Hz); 2,66 (2H, q,
J = 7 Hz); 9,59 (1H, s).
Masas (ESI): m/z 157 (M - 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
4-1
De la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 1-1, se obtuvo
4-cloro-1-(2-cloro-4-yodobencil)-2-etilimidazol-4-carbaldehído
en forma de una goma de color amarillo pálido (2,68 g) a partir de
bromuro de
5-cloro-4-yodobencilo
(3,76 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,28
(3H, t, J = 7 Hz); 2,58 (2H, q, J = 7 Hz); 5,56 (2H, s); 6,20 (1H,
d, J = 8 Hz); 7,50 (1H, dd, J = 8, 1 Hz); 7,78 (1H, d, J = 1 Hz);
9,75 (1H, s).
Masas (ESI): m/z 409 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
4-2
De la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 1-2, se obtuvo
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-yodobencil)-2-etilimidazol-5-il)-2-propenato
de metilo en forma de cristales de color amarillo pálido (2,53 g) a
partir de
4-cloro-1-(2-cloro-4-yodobencil)-2-etilimidazol-5-carbaldehído
(2,65 g) y (trifenilfosforaniliden)acetato de metilo
(3,25 g).
(3,25 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,28
(3H, t, J = 7 Hz); 2,59 (2H, q, J = 7 Hz); 3,75 (3H, s); 5,15 (2H,
s); 6,16 (1H, d, J = 8 Hz); 6,49 (1H, d, J = 15 Hz); 7,27 (1H, d, J
= 15 Hz); 7,51 (1H, dd, J = 8, 1 Hz); 7,81 (1H, d, J = 1 Hz).
Masas (ESI): m/z 465 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
4-3
De la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 2-1, se obtuvo
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-(feniletinil)-bencil)-2-etilimidazol-5-il)-2-propenato
de metilo en forma de cristales de color gris (522 mg) a partir de
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-yodobencil)-2-etilimidazol-5-il)-2-propenato
de metilo (600 mg) y fenilacetileno (439 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,28
(3H, t, J = 7 Hz); 2,62 (2H, q, J = 7 Hz); 3,75 (3H, s); 5,23 (2H,
s); 6,44 (1H, d, J = 8 Hz); 6,50 (1H, d, J = 15 Hz);
7,28-7,40 (4H, m); 7,47-7,55 (2H,
m); 7,63 (1H, d, J = 1 Hz).
Masas (ESI): m/z 439 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
4-4
De la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 1-4, se obtuvo ácido
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-(feniletinil)bencil-2-etilimidazol-5-il)-2-propénico
en forma de cristales de color gris (410 mg) a partir de
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-(feniletinil)bencil)-2-etilimidazol-5-il)-2-propenato
de metilo (500 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 1,15 (3H, t, J = 7 Hz); 2,67 (2H, q,
J = 7 Hz); 5,46 (2H, s); 6,27 (1H, d, J = 15 Hz); 6,54 (1H, d, J = 8
Hz); 7,23 (1H, d, J = 15 Hz); 7,40-7,60 (6H, m);
7,79 (1H, d, J = 1 Hz).
Masas (ESI): m/z 423 (M - 1).
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo de
Referencia)
A una suspensión de ácido
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-(2-furil)bencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propénico
(155 mg) en N,N-dimetilformamida (0,8 ml) se añadió
1,1'-carbonildiimidazol (101 mg) a temperatura
ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. A dicha mezcla se
añadió (4-metilbenceno)sulfonamida (106 mg) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno
(96 mg), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 5 horas. La mezcla de
reacción se enfrió con hielo y se añadió gota a gota ácido
clorhídrico 1N (1,7 ml) para neutralizar la solución. Se añadió agua
(4 ml) y se recogió el precipitado mediante filtración. Este
producto crudo se recristalizó en acetona - agua para dar
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-(2-furil)bencil)-2-etilimidazol-5-il)-N-((4-metilbenceno)-sulfonil)-2-propenamida
(152 mg) en forma de un polvo de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 2,34
(3H, s); 2,40 (3H, s); 5,17 (2H, s); 6,38 (1H, d, J = 8 Hz); 6,49
(1H, dd, J = 3 y 2 Hz); 6,53 (1H, d, J = 16 Hz); 6,68 (1H, d, J = 3
Hz); 7,31 (2H, d, J = 8 Hz); 7,35 (1H, d, J = 16 Hz); 7,43 (1H, dd,
J = 8 y 2 Hz); 7,49 (1H, d, J = 2 Hz); 7,74 (1H, d, J = 2 Hz); 7,92
(2H, d, J = 8 Hz).
Masas (ESI): m/z 528 (M - H)^{-}.
P. de f. 242-243ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo de
Referencia)
De la misma manera que en el Ejemplo de
Referencia 1, se obtuvo
(E)-3-[4-cloro-1-(2-cloro-4-fenilbencil)-2-metilimidazol-5-il]-N-((4-metilbenceno)-sulfonil)-2-propenamida
(137 mg) en forma de cristales incoloros a partir de ácido
(E)-3-[4-cloro-1-(2-cloro-4-fenilbencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propénico
(150 mg).
\newpage
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 2,35
(3H, s); 2,40 (3H, s); 5,19 (2H, s); 6,43 (1H, d, J = 8 Hz); 6,57
(1H, d, J = 15 Hz); 7,24-7,55 (8H, m); 7,65 (1H, d,
J = 1 Hz); 7,92 (2H, d, J = 8 Hz); 8,41 (1H, br s).
Masas (ESI): m/z 540 (M + H).
P. de f. 229-232ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo de
Referencia)
Se disolvió ácido
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-(1-pentiloxi)bencil-2-metilimidazol-5-il)-2-propénico
(150 mg) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) y se
añadió carbonildiimidazol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió sal sódica de
(E)-1-penten-1-ilsulfonamida
(97 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas
y se dejó reposar durante un día. La mezcla de reacción se diluyó
con agua (1,5 ml) y se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico 1N
enfriando con hielo. El polvo precipitado se recogió mediante
filtración y se lavó con agua. El polvo blanco resultante se
suspendió en etanol (0,75 ml) y se calentó. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se recogió
mediante filtración, se lavó con etanol y se disolvió en
N,N-dimetilformamida (0,75 ml) a 80ºC. Se añadió
agua (0,25 ml) a la misma temperatura y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales precipitados se
recogieron mediante filtración, se lavaron con
N,N-dimetilformamida - agua (1:1) y después con
agua para dar
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-(1-pentiloxi)bencil)-2-metilimidazol-5-il)-N-((E)-1-penten-1-ilsulfonil)-2-propenamida
(160 mg) en forma de cristales incoloros.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 0,92
(3H, t, J = 6 Hz); 0,94 (3H, t, J = 6 Hz); 1,30-1,60
(6H); 1,78 (2H, m); 2,25 (2H, q, J = 6 Hz); 2,35 (3H, s); 3,92 (2H,
t, J = 6 Hz); 5,15 (2H, s); 6,33 (1H, d, J = 8 Hz); 6,49 (1H, d, J =
16 Hz); 6,54 (1H, d, J = 16 Hz); 6,70 (dd, J = 8, 2 Hz); 6,99 (1H,
d, J = 2 Hz); 7,04 (1H, dt, J = 16, 6 Hz); 7,41 (1H, d, J = 16 Hz);
8,00 (1H, br s).
Masas (ESI): m/z 528 (M - 1).
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo de
Referencia 3, se obtuvo
(E)-3-[4-cloro-1-(2-cloro-4-(feniletinil)bencil)-2-etilimidazol-5-il)-N-((E)-1-penten-1-ilsulfonil)-2-propenamida
(106 mg) en forma de cristales incoloros a partir de ácido
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-(feniletinil)bencil)-2-etilimidazol-5-il)-2-propénico
(130 mg) y sal sódica de
(E)-1-penten-1-ilsulfonamida
(78 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 0,93
(3H, t, J = 7 Hz); 1,28 (3H, t, J = 7 Hz); 1,45-1,55
(2H, m); 2,19-2,30 (2H, m); 2,62 (2H, d, J = 7 Hz);
5,22 (2H, s); 6,40 (1H, d, J = 8 Hz); 6,48 (1H, d, J = 16 Hz); 6,58
(1H, d, J = 16 Hz); 6,98-7,10 (1H, m);
7,29-7,45 (5H, m); 7,47-7,56 (2H,
m); 7,62 (1H, d, J = 1Hz).
Masas (ESI): m/z 554 (M - 1).
P. de f. 173-175ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-(feniletenil)bencil)-2-etilimidazol-5-il)-N-((E)-1-penten-1-il)sulfonil-2-propenamida
(853 mg) en etanol (7 ml), y se añadió solución acuosa de hidróxido
sódico 1N (1,53 ml). El disolvente se evaporó bajo presión reducida.
Al residuo se añadió acetato de etilo (17 ml), y se calentó la
mezcla y se filtró estando caliente. El filtrado se dejó enfriar y
el polvo precipitado se recogió mediante filtración y se secó
calentando bajo presión reducida para dar sal sódica de
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-(feniletinil)bencil)-2-etilimidazol-5-il)-N-((E)-1-penten-1-ilsulfonil)-2-propenamida
(737 mg) en forma de un polvo incoloro.
IR (KBr): 2958, 2227, 2202, 1635, 1552, 1498,
1460, 1383, 1335, 1296, 1263, 1238, 1101, 1066, 1049, 966, 866, 839
cm^{-1}.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 0,85 (3H, t, J = 7 Hz); 1,13 (3H, t,
J = 7 Hz); 1,30-1,43 (2H, m); 2,02 (2H, q, J = 7
Hz); 2,57 (2H, q, J = 7 Hz); 5,34 (2H, s); 6,20-6,30
(2H, m); 6,47 (1H, d, J = 7 Hz); 6,55 (1H, d, J = 15 Hz); 6,93 (1H,
d, J = 15 Hz); 7,41-7,45 (3H, m); 7,48 (1H, dd, J =
8, 2 Hz); 7,54-7,58 (2H, m); 7,78 (1H, d, J = 2
Hz).
Masas (ESI): m/z 554 (M - H)^{-}.
\newpage
Los compuestos de imidazol anteriormente
mencionados y sus sales aceptables farmacéuticamente de la presente
invención son útiles como preparados farmacéuticos que, basándose en
su acción hipoglucémica, se usan para la prevención y el
tratamiento, por ejemplo, de trastornos de la alteración de la
tolerancia a la glucosa, diabetes (p. ej. diabetes del tipo II),
diabetes gestacional, complicaciones diabéticas (p. ej. gangrena
diabética, artropatía diabética, osteopenia diabética,
glomeruloesclerosis diabética, nefropatía diabética, dermatopatía
diabética, neuropatía diabética, catarata diabética, retinopatía
diabética, y similares), síndrome de resistencia a la insulina (p.
ej. anomalía del receptor de insulina, síndrome de
Rabson-Mendenhall, leprechaunismo, síndrome de
Kobberling-Dunnigan, síndrome de Seip, síndrome de
Lawrence, síndrome de Cushing, acromegalia, y similares), síndrome
de ovario poliquístico, hiperlipidemia, aterosclerosis, enfermedades
cardiovasculares (p. ej., estenocardia, insuficiencia cardíaca y
similares), hiperglucemia (por ejemplo la caracterizada por un
sacarometabolismo anómalo tal como los trastornos alimentarios),
pancreatitis, osteoporosis, hiperuricemia, hipertensión,
enfermedades intestinales inflamatorias, y trastornos de la piel
relacionados con una anomalía en la diferenciación de las células
epidérmicas; y, que, basadas en la acción inhibidora de
cGMP-PDE (en particular PDE-V),
acción relajante de la musculatura lisa, acción broncodilatadora,
acción vasodilatadora, acción inhibidora de las células de la
musculatura lisa, acción supresora de alergia y similares, se usan
para la angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar,
insuficiencia cardíaca congestiva, glomerulopatía (p. ej.
glomeruloesclerosis diabética), trastornos túbulointersticiales (p.
ej. enfermedades renales inducidas por FK506, ciclosporina y
similares), insuficiencia renal, aterosclerosis, angiostenosis (p.
ej. después de una arterioplastia percutánea), enfermedades
vasculares periféricas, apoplejía cerebral, deficiencia obstructiva
reversible crónica (p. ej. bronquitis, asma, incluyendo asma
crónica y asma alérgica), enfermedades autoinmunitarias, rinitis
alérgica, urticaria, glaucoma, enfermedades caracterizadas por la
deficiencia de la movilidad intestinal (p. ej. el síndrome del
intestino irritable), impotencia (p. ej. impotencia orgánica,
impotencia psíquica y similares), nefritis, caquexia del cáncer o
reestenosis después de una PTCA, caquexia (p. ej. la pérdida de peso
progresiva debida a lipólisis, miólisis, anemia, edema, anorexia y
similares, en enfermedades crónicas tales como el cáncer, la
tuberculosis, enfermedades endocrinológicas y SIDA), y similares.
Una combinación de un compuesto de fórmula (I) o sales del mismo
aceptables farmacéuticamente y un retinoide, es útil para tratar
estados patológicos causados por una proliferación de células
incontrolada, incluyendo cáncer, reestenosis y aterosclerosis.
Esta solicitud está basada en las solicitudes
números 10-367362 y 11-228838
presentadas en Japón el 24 de diciembre de 1998 y el 12 de agosto de
1999, respectivamente, cuyos contenidos se incorporan al presente
texto como referencia.
Claims (5)
1. Un compuesto de imidazol, que es
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-(feniletinil)bencil)-2-etilimidazol-5-il)-N-((E)-1-penten-1-il-sulfonil)-2-propenamida,
o una sal del mismo.
2. Un compuesto de imidazol según la
reivindicación 1ª, que es la sal sódica de
(E)-3-(4-cloro-1-(2-cloro-4-(feniletinil)bencil)-2-etilimidazol-5-il)-N-((E)-1-penten-1-ilsulfonil)-2-propenamida.
3. Una composición farmacéutica que contiene el
compuesto de imidazol según cualquiera de las reivindicaciones 1ª o
2ª, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
4. Un preparado farmacéutico que contiene el
compuesto de imidazol según cualquiera de las reivindicaciones 1ª o
2ª, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, que se usa como
agente para la prevención y/o el tratamiento de trastornos de
alteración de la tolerancia a la glucosa, diabetes, diabetes
gestacional, complicaciones diabéticas, síndrome de resistencia a la
insulina, síndrome de ovario poliquístico, hiperlipidemia,
aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hiperglucemia,
pancreatitis, osteoporosis, hiperuricemia, hipertensión,
enfermedades intestinales inflamatorias, o trastornos de la piel
relacionados con una anomalía en la diferenciación de las células
epidérmicas.
5. El uso del compuesto de imidazol según
cualquiera de las reivindicaciones 1ª o 2ª, o una sal del mismo
aceptable farmacéuticamente, para la producción de agente para la
prevención y/o el tratamiento de trastornos de la alteración de la
tolerancia a la glucosa, diabetes, diabetes gestacional,
complicaciones diabéticas, síndrome de resistencia a la insulina,
síndrome de ovario poliquístico, hiperlipidemia, aterosclerosis,
enfermedades cardiovasculares, hiperglucemia, pancreatitis,
osteoporosis, hiperuricemia, hipertensión, enfermedades intestinales
inflamatorias, o trastornos de la piel relacionados con una anomalía
en la diferenciación de las células epidérmicas.
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