ES2293982T3 - Formulacion de principios activos en forma de una dispersion solida. - Google Patents

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Abstract

Formulaciones libres de disolvente de principios activos como dispersión sólida, estando formada la dispersión sólida de al menos un principio activo distribuido de manera molecularmente dispersa y un vehículo, siendo el vehículo una mezcla de polivinilpirrolidona (PVP) con un promedio en peso del peso molecular <=1.500.000 Da y un componente de polietilenglicol (PEG), que está compuesto por PEG sólido o semisólido a temperaturas de 17-22°C con una masa molar media de 950-3.300 Da.

Description

Formulaciones de principios activos en forma de una dispersión sólida.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Son objeto de la presente invención formulaciones libres de disolvente de principios activos como dispersión sólida, estando formada la dispersión sólida de al menos un principio activo distribuido de manera molecularmente dispersa y un vehículo, un vehículo de polivinilpirrolidona (PVP) y polietilenglicol (PEG), un procedimiento libre de disolvente para la producción de las formulaciones según la invención así como el uso de PEG fundido para disolver PVP.
La mala solubilidad en agua de muchos principios activos nuevos implica problemas de biodisponibilidad de modo creciente. Por regla general, la mala solubilidad en agua significa concretamente también la mala solubilidad del principio activo en el líquido gastrointestinal acuoso. Dado que la disolución del principio activo representa sin embargo la condición previa para su absorción en la circulación sanguínea, los principios activos con una mala solubilidad en agua y por tanto, una velocidad de disolución reducida asociada con ello resultan críticos.
El objetivo de la formulación farmacéutica debe ser en estos casos la mejora de las propiedades de disolución en el líquido gastrointestinal. Según la ley de Noyes y Whitney la velocidad de disolución del principio activo es proporcional a la superficie humectada del principio activo y a la solubilidad del principio activo en el tracto gastrointestinal.
Ambos parámetros pueden verse influidos de manera favorable por la inclusión del principio activo en un vehículo inerte muy soluble en agua. Los productos se llaman dispersiones sólidas. El grado de dispersión del principio activo en la dispersión determina su tamaño de partícula y por tanto su superficie, el grado de cristalinidad su solubilidad en medios acuosos. Además, el vehículo hidrófilo puede mejorar la humectación.
Según el estado de la técnica se obtienen dispersiones sólidas mediante inclusión por pulverización, extrusión por fusión o inclusión por fusión.
Además también se aplican procedimientos combinados.
La producción de inclusiones por pulverización tiene lugar mediante la disolución del principio activo por lo general cristalino con el vehículo en un disolvente orgánico común. En esta fase de la producción ni el fármaco ni el vehículo se encuentran ya en una unión molecular, sino que están distribuidos de manera molecularmente dispersa en la solución. Mediante la pulverización de la solución en un lavador rociador y la destilación simple del disolvente se genera un coprecipitado de principio activo y vehículo, permaneciendo el principio activo de manera molecularmente dispersa en el vehículo dependiendo de las propiedades de ambos componentes, aunque también puede precipitar de manera amorfa o de nuevo de manera cristalina. Un vehículo típico para inclusiones por pulverización es polivinilpirrolidona.
Los inconvenientes del procedimiento según el estado de la técnica son especialmente el despliegue de aparatos muy alto para la pulverización de la solución y la recuperación posterior del disolvente, que por motivos medioambientales, pero también por motivos de toxicidad y estabilidad de almacenamiento del producto final debe ser completa. La ventaja del procedimiento se muestra en que debido a las propiedades inhibidoras de la recristalización de la polivinilpirrolidona, el principio activo precipita en el vehículo preferiblemente de forma amorfa o de manera molecularmente dispersa y durante el almacenamiento también permanece de esta forma. Esto asegura en comparación con los principios activos que precipitan de manera cristalina, una solubilidad elevada y con ello una velocidad de disolución elevada del principio activo en medios acuosos.
Evitando la problemática del disolvente se producen productos extruidos por fusión mediante plastificación del vehículo con el principio activo y el moldeado posterior de la masa plástica. Un vehículo típico para productos extruidos por fusión es polivinilpirrolidona.
Si el principio activo debe precipitar en este procedimiento de manera molecularmente dispersa o amorfa en el vehículo, entonces el principio activo cristalino debe transformarse en el transcurso de la producción en primer lugar al estado molecularmente disperso. Esto sólo se logra cuando el principio activo puede disolverse en el vehículo. A menudo es necesario para esto un aporte de calor no insignificante, que dado el caso conduce a conseguir la fusión de al menos uno de los componentes. Los principios activos que sólo se disuelven cuando todos los componentes están fundidos, ya no pueden extruirse, porque entonces el material es líquido y ha perdido sus propiedades plásticas. En todos los demás casos, en los que el principio activo no puede llevarse al estado molecularmente disperso en el transcurso de la producción, permanece su cristalinidad original y la solubilidad en medios acuosos es peor en comparación con los productos finales, que contienen el principio activo de manera amorfa. El despliegue de aparatos para la producción de productos extruidos por fusión es muy alto.
La obtención de inclusiones por fusión tiene lugar mediante el fundido del vehículo y la disolución del principio activo en la masa fundida y el enfriamiento posterior de esta solución. Un vehículo típico es polietilenglicol.
El procedimiento se caracteriza en comparación con los dos métodos mencionados anteriormente por el más bajo despliegue de aparatos. La producción garantiza al contrario que la extrusión por fusión en primer lugar la transformación del principio activo al estado molecularmente disperso, condición previa para la existencia del principio activo en estado amorfo o molecularmente disperso en el producto final. Por regla general, a este respecto, la tensión térmica es baja para muchos principios activos, debido al bajo punto de fusión del polietilenglicol (según el peso molecular entre 35ºC y 60ºC) y su buen poder de disolución en estado fundido. Sólo las propiedades inhibidoras de la recristalización inferiores del polietilenglicol en comparación con polivinilpirrolidona y su propia tendencia fuerte a la cristalización implican que el principio activo pueda recristalizarse fácilmente durante el almacenamiento.
Como representativo de una clase típica de la formulación de principios activos según el estado de la técnica en forma de una dispersión sólida se recurre al documento WO-A-90/06115. El documento WO-A-90/06115 se refiere a preparaciones de oxipurinol y/o sus sales alcalinas o alcalinotérreas en forma no cristalina que contienen el principio activo en forma de una dispersión sólida con excipientes farmacológicamente inofensivos. Presentan una velocidad de disolución más rápida y una solubilidad superior que el oxipurinol y/o sus sales alcalinas o alcalinotérreas. Pueden usarse para la producción de fármacos con elevada biodisponibilidad del principio activo oxipurinol. Estas preparaciones también pueden contener otros principios activos o encontrarse mezclados con estos. La producción de las preparaciones descritas tiene lugar por ejemplo porque el oxipurinol y/o sus sales alcalinas o alcalinotérreas se disuelven junto con los excipientes o se disuelven en una masa fundida de excipientes y las masas fundidas o soluciones obtenidas se enfrían y/o se secan. Como disolvente se usa preferiblemente agua.
Como excipientes se tienen en cuenta aquellos que o bien pueden fundirse o bien pueden disolverse con ayuda de un disolvente. En caso de que las masas fundidas o soluciones de este tipo se sequen y/o enfríen rápidamente, entonces se generan dispersiones sólidas o las denominadas "soluciones sólidas", en las que el oxipurinol se encuentra en forma no cristalina.
La producción de las preparaciones descritas en ese documento tiene lugar por ejemplo porque el principio activo y los excipientes se funden entre sí y se enfrían mediante vertido para obtener láminas, mediante goteo sobre bases enfriadas para obtener perlas, mediante colada en vasos de tipo ampolla preferidos o mediante solidificación por pulverización. Dado el caso, estas masas fundidas también pueden introducirse por dosificación directamente en cápsulas.
La producción de las soluciones puede tener lugar por ejemplo porque en primer lugar sólo se disuelva previamente el principio activo en el disolvente y a continuación se mezcle con una solución de los excipientes. También es posible agregar el principio activo posteriormente a una solución del adyuvante. La eliminación del disolvente tiene lugar posteriormente mediante evaporación, evaporización a vacío, mediante secado por pulverización o liofilización.
Como excipientes para la producción de las dispersiones sólidas de oxipurinol se utilizan polietilenglicoles con pesos moleculares promedios de desde 200 hasta aproximadamente 35.000, polivinilpirrolidona (por ejemplo Kollidon® 17, 25, 30, 90), poli(acetato de vinilo), polímeros de mezcla de polivinilpirrolidona/poli(acetato de vinilo) (por ejemplo Kollidon® VA 64), poli(alcoholes vinílicos) con grados de saponificación muy diferentes, derivados de celulosa tal como carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de ácido acrílico tal como poli(ácido acrílico) (por ejemplo Carbopol®) solos o como mezcla. Excipientes especialmente preferidos son polietilenglicoles y polivinilpirrolidonas.
El documento EP-A-232877 describe la extrusión de una composición que contiene PVP y varios PEG.
El problema técnico en el que se basa la invención consiste en proporcionar un procedimiento lo más sencillo y económico posible sin un despliegue de aparatos elevado, que evitando la problemática de la disolución pero simultáneamente con una baja tensión térmica del material permite la producción de formulaciones de principio activo en forma de una dispersión sólida. Las formulaciones deben tener propiedades de liberación del principio activo favorables y conservar las mismas durante el almacenamiento. También debe eliminarse una recristalización de principios activos.
El problema técnico se soluciona mediante formulaciones de principios activos como dispersión sólida, estando formada la dispersión sólida de al menos un principio activo y un vehículo, caracterizadas porque el vehículo es una mezcla de polivinilpirrolidona (PVP) con un promedio en peso del peso molecular \leq1.500.000 Da y un polietilenglicol (PEG) sólido o semisólido a temperaturas de 17-22ºC con una masa molar media de 950-3.300 Da.
La elección acertada según la invención de PEG y PVP para la obtención de las formulaciones según la invención no se deriva del documento WO-A-90/06115. Sorprendentemente se encontró que la polivinilpirrolidona se disuelve en polietilenglicol fundido. Esto parece fuera de lo común, dado que la miscibilidad de polímeros entre sí no es favorable energéticamente debido a la ganancia de entropía muy reducida.
Además se encontró que la adición de polivinilpirrolidona puede garantizar la estabilidad de almacenamiento de inclusiones por fusión a base de polietilenglicol con principio activo amorfo.
Los productos que se encuentran actualmente en el comercio PEG 1000, PEG 1350, PEG 2000 y PEG 3000 se caracterizan por sus masas molares medias (Polyethylenglykole, Produktbeschreibung; Hoechst Aktiengesellschaft, Frankfurt am Main 1992.). Las masas molares medias de PEG 1000 se encuentran por ejemplo entre 950 y 1.050 Da, las de PEG 3000 entre 2.700 y 3.300 Da. La distribución de las masas molares correspondiente a la masa molar media sigue la fórmula de Poisson (Polyethylenglykole, Produktbeschreibung; Hoechst Aktiengesellschaft, Frankfurt am Main 1992).
La caracterización de los productos comerciales de PVP tiene lugar de manera similar con valores K de 12, 17, 25, 30 y 90 mediante el promedio en peso del peso molecular (Bühler V.: Kollidon® Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry; BASF Aktiengesellschaft Feinchemie, Ludwigshafen 1993). Este asciende para PVP K12 por ejemplo a de 2.000 a 3.000 Da, para PVP K90 de 1.000.000 a 1.500.000 Da. La distribución del peso molecular correspondiente al promedio en peso del peso molecular corresponde en el caso ideal a una campana de Gauss (Bühler V.: Kollidon® Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry; BASF Aktiengesellschaft Feinchemie, Ludwigshafen 1993).
Esta amplia especificación condicionada por la producción con respecto a la masa molar de PEG o el peso molecular de PVP puede influir en un caso extremo en la solubilidad del PVP en PEG o modificar el tiempo necesario para la disolución del PVP en PEG. A este respecto la solubilidad del PVP en PEG aumenta a medida que disminuye el peso molecular del PVP y a medida que disminuye la masa molar del PEG.
Preferiblemente, la razón en peso de PEG:PVP en las formulaciones según la invención asciende al menos a 0,25, preferiblemente a 0,25-19, especialmente a de 1,5 a 9. En otra forma de realización preferida la razón en peso de PEG:PVP asciende al menos a 1,0 preferiblemente a 1,0-19, especialmente a de 1,5 a 9.
Preferiblemente, el promedio en peso del peso molecular de PVP asciende a \leq4.000 Da, especialmente a \leq34.000 Da o \leq1.000 Da.
La masa molar media del PEG se encuentra en las formulaciones según la invención preferiblemente en valores \leq2.200 Da.
Como principio activo, que puede usarse en la formulación según la invención, se tiene en consideración fundamentalmente cualquier sustancia que interaccione con el entorno y produzca una modificación del entorno que pueda medirse directa o indirectamente.
Especialmente, el principio activo es un fármaco, profármaco, producto cosmético, complemento dietético, producto fitosanitario, herbicida, pesticida, producto para combatir plagas.
También es objeto de la invención un vehículo de PVP con un promedio en peso del peso molecular \leq1.500.000 Da y un polietilenglicol (PEG) sólido o semisólido a temperaturas de 17-22ºC con una masa molar media de 950-3.300 Da. Este vehículo puede utilizarse como producto intermedio en el transcurso de la producción de una formulación según la invención, por ejemplo fundiéndose el vehículo según la invención y mezclándose con el principio activo.
También es objeto de la invención un procedimiento libre de disolvente para la producción de las formulaciones según la invención. A este respecto se mezclan PEG y PVP con el principio activo y se funden juntos en una etapa de procedimiento o se disuelve PVP en PEG fundido, a continuación se añade el principio activo, consiguiéndose una distribución molecularmente dispersa del principio activo. Tras el enfriamiento puede obtenerse entonces la formulación de principio activo según la invención.
Las formulaciones de principio activo que pueden obtenerse por medio del procedimiento según la invención presentan sorprendentemente una elevada estabilidad de almacenamiento.
Preferiblemente se usa según la invención para la producción de la dispersión sólida un polietilenglicol (PEG) sólido o semisólido a temperaturas de 17-22ºC con una masa molar media de 950-3.300 Da. Se utiliza PVP preferiblemente con un promedio en peso del peso molecular de \leq1.500.000 Da.
Además es objeto de la invención el uso de un polietilenglicol (PEG) sólido o semisólido a temperaturas de 17-22ºC con una masa molar media de 950-3.300 Da en estado fundido para la disolución de PVP con un promedio en peso del peso molecular de \leq500.000 Da.
La invención se explica en más detalle mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos 1 y 2
Producción y propiedades de formulaciones
100
La producción de dispersiones sólidas de un principio activo con una mezcla de polietilenglicol 2000 (masa molar media 1.800-2.200 Da) y polivinilpirrolidona K 17 (promedio en peso del peso molecular 7.000-11.000) tiene lugar mediante inclusión por fusión. Para esto se fundió en primer lugar polietilenglicol 2000 y a continuación se disolvió en la masa fundida primero polivinilpirrolidona K 17 y luego nimodipina como principio activo. Se vertió la solución en moldes. El estudio del comportamiento de liberación tuvo lugar tras un almacenamiento de un día y 4 o 24 semanas.
La figura 1 muestra el perfil de liberación de las dispersiones sólidas del 20% en peso de nimodipina, del 32% en peso de polivinilpirrolidona K 17 y del 48% en peso de polietilenglicol 2000 (ejemplo 1) tras un almacenamiento de un día y 4 semanas. Se caracteriza por una velocidad de liberación elevada y una sobresaturación del principio activo en el medio de liberación. Esta característica de liberación no se modifica tras un almacenamiento de 4 semanas.
La figura 2 muestra el perfil de liberación de dispersiones del 20% en peso de nimodipina, del 16% en peso de polivinilpirrolidona K 17 y del 64% en peso de polietilenglicol 2000 (ejemplo 2) tras un almacenamiento de un día y 24 semanas. Se caracteriza por una velocidad de liberación elevada y una sobresaturación extremadamente elevada del principio activo en el medio de liberación. Esta característica de liberación no se modifica tras un almacenamiento de 24 semanas.
La figura 3 muestra por el contrario el comportamiento de liberación de dispersiones sólidas sin polivinilpirrolidona (un 80% en peso de PEG 2000 y un 20% en peso de nimodipina). La velocidad de liberación es ya claramente menor tras un almacenamiento de un día en comparación con los preparados que contienen polivinilpirrolidona y empeora tras un almacenamiento de 24 semanas de nuevo.
Los estudios por difracción de rayos X prueban que en el caso de productos libres de polivinilpirrolidona el principio activo se encuentra de manera cristalina tras el almacenamiento, mientras que en el caso de productos que contienen polivinilpirrolidona permanece en forma amorfa:
La figura 4 muestra el difractograma de dispersiones sólidas del 20% en peso de nimodipina, el 32% en peso de polivinilpirrolidona K 17 y el 48% en peso de polietilenglicol 2000 (ejemplo 1) tras un almacenamiento de 4 semanas, la figura 5 el difractograma de dispersiones del 20% en peso de nimodipina, el 16% en peso de polivinilpirrolidona K 17 y el 64% en peso de polietilenglicol 2000 (ejemplo 2) tras un almacenamiento de 24 semanas. Las flechas indican en cada caso las señales del polietilenglicol cristalino. Faltan indicios de principio activo cristalino.
Por el contrario, en la figura 6, que muestra el difractograma de los preparados libres de polivinilpirrolidona tras un almacenamiento de 24 semanas, aparecen indicios de principio activo cristalino con respecto a las señales del polietilenglicol cristalino. Estas se caracterizan por flechas con puntas abiertas.
Los resultados demuestran que la adición de polivinilpirrolidona a dispersiones sólidas a base de polietilenglicol puede evitar la recristalización del principio activo amorfo del producto final. La polivinilpirrolidona garantiza de este modo una estabilidad de almacenamiento destacada de la inclusión por fusión de polietilenglicol y un comportamiento de liberación excelente constante.
Mediante el procedimiento según la invención ha sido posible de aquí en adelante aprovechar las ventajas de la inclusión por fusión convencional a base de polietilenglicol, sin tener que asumir el inconveniente de la inestabilidad de almacenamiento.
En comparación con las tecnologías conocidas, el procedimiento según la invención se caracteriza por sus posibilidades de aplicación universal. Debido al buen poder de disolución del polietilenglicol fundido para muchos principios activos, la aplicación no está limitada a casos particulares. El procedimiento robusto permite con un despliegue técnico comparativamente bajo, evitando la problemática de los disolventes orgánicos y la alta tensión térmica, la producción de formulaciones, especialmente formas farmacéuticas con excelentes propiedades de liberación y estabilidad de almacenamiento destacada.
Ejemplos 3, 4 y 5
Producción de vehículos
101
La producción de los vehículos de polietilenglicol y polivinilpirrolidona tuvo lugar mediante la fusión del polietilenglicol y la disolución posterior de la polivinilpirrolidona. Se enfrió la solución y se solidificó para dar el vehículo sólido.
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Claims (9)

1. Formulaciones libres de disolvente de principios activos como dispersión sólida, estando formada la dispersión sólida de al menos un principio activo distribuido de manera molecularmente dispersa y un vehículo, siendo el vehículo una mezcla de polivinilpirrolidona (PVP) con un promedio en peso del peso molecular \leq1.500.000 Da y un componente de polietilenglicol (PEG), que está compuesto por PEG sólido o semisólido a temperaturas de 17-22ºC con una masa molar media de 950-3.300 Da.
2. Formulaciones según la reivindicación 1, caracterizadas porque la razón en peso de PEG:PVP asciende al menos a 0,25, preferiblemente a de 0,25 a 19, especialmente a de 1,5 a 9.
3. Formulaciones según la reivindicación 1, caracterizadas porque la razón en peso de PEG:PVP asciende al menos a 1,0, preferiblemente a de 1,0 a 19, especialmente a de 1,5 a 9.
4. Formulaciones según al menos una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque el promedio en peso del peso molecular de PVP asciende a \leq54.000 Da, preferiblemente a \leq34.000 Da o \leq11.000 Da.
5. Formulaciones según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque la masa molar media del PEG es \leq2.200 Da.
6. Formulaciones según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque el principio activo es una sustancia que interacciona con el entorno y produce una modificación del entorno que puede medirse directa o indirectamente.
7. Formulaciones según la reivindicación 6, caracterizadas porque el principio activo es un fármaco, profármaco, producto cosmético, complemento dietético, producto fitosanitario, herbicida, pesticida, producto para combatir plagas.
8. Procedimiento libre de disolvente para la producción de formulaciones según al menos una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque PEG y PVP se mezclan con el principio activo y se funden juntos en una etapa de procedimiento o se disuelve PVP en PEG fundido, a continuación se añade el principio activo, consiguiéndose una distribución molecularmente dispersa del principio activo y obteniéndose tras el enfriamiento una formulación de principio activo.
9. Formulación según al menos una de las reivindicaciones 1 a 7, que puede obtenerse mediante un procedimiento según la reivindicación 8.
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