ES2308304T3 - Procedimientos de preparacion de la olanzapina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para sintetizar olanzapina que comprende: calentar una mezcla de reacción de N-metilpiperazina y 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepina (TBD) o una sal ácida estable de la misma a una temperatura comprendida entre 110ºC y 145ºC; mantener la mezcla de reacción a una temperatura comprendida entre 110ºC y 145ºC durante por lo menos 5 horas; enfriar la mezcla de reacción; añadir agua, por lo menos dos disolventes orgánicos, o bien agua y por lo menos un disolvente orgánico hasta que precipita la olanzapina; y recoger la olanzapina.
Description
Procedimientos de preparación de la
olanzapina.
La presente invención se refiere a
procedimientos para sintetizar olanzapina sin disolventes o
utilizando disolventes orgánicos de punto de ebullición bajo.
La olanzapina es un antagonista de los
receptores D-1 y D-2 de dopamina, y
muestra asimismo propiedades antimuscarínicas y anticolinérgicas y
una actividad antagonista en sitios receptores
5HT-2. La olanzapina también actúa como antagonista
de los receptores noradrenérgicos alfa. Estas propiedades indican
que la olanzapina puede presentar propiedades relajantes,
ansiolíticas o antieméticas, y puede ser adecuada para su
utilización como neuroléptico. En consecuencia, la olanzapina
resulta útil en el tratamiento de afecciones psicóticas, incluyendo
esquizofrenia, trastornos esquizoides y manía aguda.
Adicionalmente, la olanzapina puede ser utilizada en el tratamiento
de estados leves de ansiedad administrándose en dosis bajas.
Las evaluaciones clínicas de pacientes
psiquiátricos que las sufren han puesto de manifiesto que la
olanzapina muestra altos niveles de actividad para niveles de
dosificación sorprendentemente bajos, haciendo de la misma un
candidato terapéutico muy deseable para el tratamiento de pacientes
psicóticos. Desafortunadamente, la olanzapina presenta típicamente
un color no deseable para su uso farmacéutico comercial,
particularmente por el hecho de que dicho color cambia con el
tiempo debido a la exposición al aire.
Los presentes procedimientos de síntesis de
olanzapina requieren condiciones estrictas de reacción, tales como
temperaturas altas y/o bases fuertes, tales como bases de
alquil-litio, con catalizadores que pueden
contribuir a dichos cambios de color no deseados. Con el fin de
alcanzar las elevadas temperaturas de reacción necesarias en los
procedimientos presentes de síntesis de olanzapina, se utilizan
disolventes con puntos de ebullición elevados que son difíciles de
eliminar una vez obtenido el producto.
El documento WO2004/0943 da a conocer un
procedimiento para la síntesis de olanzapina que incluye una etapa
de condensación de un producto intermedio protegido frente a N, tal
como
4-amino-2-metil-10-benzil-tieno[2,3-b]
[1,5]benzodiazepina con N-metilpiperazina
pura con el fin de formar una olanzapina protegida frente a N,
seguida de una etapa de desprotección. Se indica que los
rendimientos globales a lo largo de estas dos etapas están
comprendidos entre el 9% y el 13,5% (ejemplo 5 y ejemplo 6).
El documento WO2004/065390 da a conocer un
procedimiento para preparar olanzapina a través de un producto
intermedio sustituido con
bis-N-metilpiperazinilo.
La patente US nº 5.229.382 y el documento
Calligaro, D.O., et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett.,
7(1), 25-30, 1997, dan a conocer una
síntesis de olanzapina por condensación de tienobenzodiazepina
(4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b]
[1,5]benzodiazepina) y N-metilpiperazina en
una mezcla de tolueno y dimetilsulfóxido, que son disolventes
orgánicos con punto de ebullición alto. El rendimiento del
procedimiento es relativamente bajo, y la recuperación del
disolvente resulta muy dificultosa.
La invención comprende procedimientos para
sintetizar olanzapina que no requieren disolventes de punto de
ebullición alto ni temperaturas elevadas.
Una forma de realización de la invención
comprende un procedimiento para sintetizar olanzapina en condiciones
puras, que comprende calentar una mezcla de reacción de
N-metilpiperazina y
4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b]
[1,5]benzodiazepina ("tienobenzodiazepina" o
"TBD") o una sal ácida estable de la misma a una temperatura
comprendida entre 110ºC y 145ºC; mantener la mezcla de reacción a
una temperatura comprendida entre 110ºC y 145ºC durante, por lo
menos, 5 horas, hasta que se ha sintetizado la olanzapina; enfriar
la mezcla de reacción; añadir agua, por lo menos dos disolventes
orgánicos, o bien agua y por lo menos un disolvente orgánico, hasta
que precipita la olanzapina; y recoger la olanzapina precipitada.
Opcionalmente, el procedimiento puede incluir otras etapas de
refrigeración.
La invención también comprende procedimientos
para sintetizar olanzapina que comprenden combinar TBD con
N-metilpiperazina en un disolvente orgánico de
punto de ebullición bajo con el fin de formar una mezcla de
reacción, calentar la mezcla de reacción a la temperatura de
reflujo durante un periodo comprendido entre 20 y 24 horas; enfriar
la mezcla de reacción; añadir agua a la mezcla de reacción, hasta
que precipita la olanzapina; y recoger la olanzapina.
Los procedimientos según la invención pueden
comprender además el purgado de la mezcla de reacción durante el
calentamiento.
La invención comprende procedimientos para
sintetizar olanzapina sin utilizar disolventes o utilizando
disolventes orgánicos de punto de ebullición bajo fáciles de
recuperar y temperaturas de reacción moderadas, en los cuales es
relativamente simple la recuperación del disolvente. Los
"disolventes orgánicos de punto de ebullición bajo" son
disolventes farmacéuticamente aceptables con puntos de ebullición
inferiores a 120ºC, y preferentemente con puntos de ebullición
inferiores a 100ºC. Los disolventes orgánicos de punto de ebullición
bajo preferidos son los que presentan puntos de ebullición
comprendidos entre 40ºC y 120ºC, y más preferentemente aquellos
disolventes con puntos de ebullición comprendidos entre 50ºC y 90ºC.
Los disolventes orgánicos con puntos de ebullición bajos preferidos
incluyen el acetonitrilo, que tiene un punto de ebullición de 81ºC a
82ºC y es medioambientalmente más respetuoso que los disolventes
utilizados en la técnica anterior. Otro disolvente orgánico de
punto de ebullición bajo preferido es la acetona, que tiene un punto
de ebullición de aproximadamente 56ºC. Se ha descubierto que la
ausencia de disolventes orgánicos de punto de ebullición alto
aumenta la pureza de la olanzapina pura, simplifica la síntesis de
la misma y disminuye la posibilidad de cambios de color no deseados
al exponer la olanzapina al aire.
Durante la síntesis de la olanzapina, la mezcla
de reacción se puede purgar con gas. El purgado de gas a través de
la mezcla de reacción durante el calentamiento agita la mezcla de
reacción y elimina compuestos que se pueden convertir en impurezas
en el producto final, dando lugar a una olanzapina con menos
impurezas y, en consecuencia, simplificando el proceso de
purificación. Por ejemplo, eliminar amoníaco de la mezcla de
reacción mediante purgado da lugar a una olanzapina con menos
subproductos, simplificándose de este modo el proceso de
purificación.
La tienobenzodiazepina (TBD) utilizada en la
invención se refiere a
4-ammo-2-metil-10H-tieno-[2,3-b]
[1,5]benzodiazepina. La TBD puede estar presente como la sal
ácida de hidrocloruro o en forma de otra sal ácida estable.
Preferentemente, la TBD está presente en forma de hidrocloruro de
tienobenzodiazepina. La tienobenzodiazepina puede estar presente en
la mezcla de reacción como reactivo estequiométricamente limitante.
La N-metilpiperazina está presente en la mezcla de
reacción en exceso.
Una forma de realización de la invención
comprende un procedimiento para sintetizar olanzapina en condiciones
puras, y dicha forma de realización comprende calentar una mezcla
de reacción de N-metilpiperazina y TBD a una
temperatura comprendida entre 110ºC y 145ºC; mantener la mezcla de
reacción a una temperatura comprendida entre 110ºC y 145ºC durante,
por lo menos, cinco horas, hasta que se sintetiza la olanzapina;
enfriar la mezcla de reacción; añadir agua, por lo menos dos
disolventes orgánicos, o bien agua y por lo menos un disolvente
orgánico, con el fin de precipitar la olanzapina; y recoger la
olanzapina.
La TBD se puede añadir después de calentar la
N-metilpiperazina. Típicamente, la relación molar de
hidrocloruro de tienobenzodiazepina con respecto a
N-metilpiperazina está comprendida entre 1:3 y 1:8,
y preferentemente, dicha relación molar es de aproximadamente 1:8.
Preferentemente, la mezcla de reacción se calienta bajo atmósfera
de nitrógeno. Típicamente, la mezcla de reacción se mantiene a una
temperatura comprendida entre 110ºC y 145ºC durante entre 5 y 6
horas, y preferentemente durante aproximadamente 5 horas.
Preferentemente, la mezcla se calienta a aproximadamente 125ºC.
Preferentemente, la mezcla de reacción se purga durante el
calentamiento mediante burbujeo de gas a través de la misma.
Preferentemente, dicho gas es nitrógeno gaseoso, y más
preferentemente dicho gas es nitrógeno gaseoso seco.
Preferentemente, la mezcla de reacción se enfría
a una temperatura inferior a 100ºC, más preferentemente
a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 80ºC,
y todavía más preferentemente a aproximadamente 80ºC.
Los disolventes orgánicos preferidos utilizados
para precipitar la olanzapina incluyen por lo menos uno de entre
acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), tolueno y DMSO.
Cuando se utilizan dos disolventes orgánicos, la relación entre los
dos disolventes está comprendida entre 1:2 y 1:10 en volumen. Los
disolventes se pueden añadir simultánea o consecutivamente, por
ejemplo, de golpe o gota a gota. El experto en la materia puede
determinar fácilmente la cantidad de disolventes y agua necesaria
para inducir la precipitación de la olanzapina con poca o ninguna
experimentación.
Opcionalmente, el procedimiento puede incluir
otras etapas de refrigeración después de añadir agua, por lo menos
dos disolventes orgánicos, o bien agua y por lo menos un disolvente
orgánico, comprendiendo la refrigeración gradual de la mezcla de
reacción hasta temperaturas comprendidas entre 70ºC y -5ºC.
Preferentemente, las otras etapas de refrigeración comprenden el
enfriamiento de la mezcla de reacción a temperaturas comprendidas
entre 70ºC e inferiores a 10ºC, más preferentemente entre 70ºC y
0ºC, aún más preferentemente entre 70ºC y 50ºC, y de la manera más
preferida entre 70ºC y 60ºC.
Opcionalmente, la mezcla de reacción puede
agitarse durante una noche antes de recoger la olanzapina. La
olanzapina se puede separar y recoger de la mezcla de reacción
utilizando una variedad de técnicas conocidas por el experto en la
materia, por ejemplo, por filtración o decantación.
Otra forma de realización de la invención
comprende procedimientos para sintetizar olanzapina que comprenden
combinar TBD con N-metilpiperazina en un disolvente
orgánico de punto de ebullición bajo con el fin de formar una
mezcla de reacción; calentar la mezcla de reacción hasta la
temperatura de reflujo durante un periodo comprendido entre 20 y 24
horas, hasta que se sintetiza la olanzapina; enfriar la mezcla de
reacción; añadir agua hasta que precipita la olanzapina; y recoger
la olanzapina.
Típicamente, la relación molar de TBD con
respecto a N-metilpiperazina está comprendida entre
1:3 y 1:8. Los disolventes orgánicos de punto de ebullición bajo
preferidos que pueden ser utilizados en el presente procedimiento
incluyen, sin limitarse a los mismos, acetona, acetonitrilo, hexano,
heptano y dimetilformamida. La mezcla de reacción se puede purgar
durante el calentamiento. Preferentemente, la olanzapina se
sintetiza en aproximadamente 2,2 horas. Preferentemente, la mezcla
de reacción se enfría a una temperatura comprendida entre 22ºC y
28ºC.
Se añade agua a la mezcla de reacción en una
cantidad suficiente para inducir la precipitación de la olanzapina.
El experto en la materia puede determinar fácilmente la cantidad de
agua necesaria para inducir la precipitación de la olanzapina con
poca o ninguna experimentación. Los factores que se deben tener en
cuenta incluyen el disolvente orgánico de punto de ebullición bajo
utilizado, el volumen de disolvente orgánico de punto de ebullición
bajo, la cantidad de reacción y otros factores que afectan
típicamente a la escala de dicha reacción. Tras la adición de agua,
la mezcla de reacción se puede enfriar además a una temperatura
comprendida entre 10ºC y -5ºC. La olanzapina precipitada se puede
separar y recoger de la mezcla de reacción utilizando una variedad
de técnicas conocidas por el experto en la materia.
Habiendo descrito la invención haciendo
referencia a determinadas formas de realización preferidas, otras
formas de realización resultarán evidentes para el experto en la
materia a partir de la consideración de la descripción. La
invención se define además haciendo referencia a los ejemplos
siguientes, que describen con detalle las composiciones, la
preparación de las mismas, y los procedimientos de administración de
la presente invención.
Se añadieron hidrocloruro de tienobenzodiazepina
(TBD, 8,6 g, 32,3 mmol), N-metilpiperazina (30 ml,
27,1 g, 270 mmol), y acetona (30 ml) a un matraz de fondo redondo
de 100 ml provisto de agitador magnético y condensador de reflujo,
formando una mezcla de reacción. Dicha mezcla de reacción se calentó
a reflujo (aproximadamente 56ºC) bajo atmósfera de nitrógeno. Tras
22 horas, la mezcla de reacción se enfrió aproximadamente a
temperatura ambiente. Se añadió agua (30 ml) a la mezcla de
reacción, y dicha mezcla de reacción se refrigeró en un baño de
hielo hasta que precipitó la olanzapina. Se recogió la olanzapina
(5,2 g) por filtración con un rendimiento del 51%, determinado por
HPLC.
Se añadieron hidrocloruro de tienobenzodiazepina
(TBD, 8 g, 30 mmol), N-metilpiperazina (15 ml, 13,5
g, 135 mmol), y acetonitrilo (15 ml) a un matraz de fondo redondo
de 100 ml provisto de agitador magnético y condensador de reflujo,
y se calentó a reflujo (aproximadamente 81-82ºC)
bajo atmósfera de nitrógeno. Tras 22 horas, la mezcla de reacción
se enfrió aproximadamente a temperatura ambiente. Se añadió agua (25
ml) a la mezcla de reacción. Tras la formación de un precipitado,
se añadió agua adicional (25 ml) hasta que dicho
precipitado se disolvió, y la mezcla se agitó durante 30 min. Se
recogió la olanzapina (5 g) por filtración con un rendimiento del
53%, determinado por HPLC.
Se añadieron hidrocloruro de tienobenzodiazepina
(TBD, 8 g, 30 mmol), N-metilpiperazina (10 ml, 9,02
g, 90 mmol), y DMSO (15 ml) a un matraz de fondo redondo de 100 ml
provisto de agitador magnético y condensador de reflujo, formando
una mezcla de reacción. Dicha mezcla de reacción se calentó a
reflujo (aproximadamente 138ºC) bajo atmósfera de nitrógeno. Tras
22 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente.
Se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción, y dicha mezcla de
reacción se refrigeró en un baño de hielo hasta que precipitó la
olanzapina. Se recogió la olanzapina (5,1 g) por filtración con un
rendimiento del 54%, determinado por HPLC.
Se añadieron hidrocloruro de tienobenzodiazepina
(TBD, 8 g, 30 mmol),
N-metilpiperazina (10 ml, 9,02 g, 90 mmol), y
acetona (16 ml) a un matraz de fondo redondo de 100 ml provisto de
agitador magnético y condensador de reflujo, formando una mezcla de
reacción. Dicha mezcla de reacción se calentó a reflujo
(aproximadamente 56ºC) bajo atmósfera de nitrógeno. Tras 24 horas,
la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se formó
un sólido. Se añadió agua (50 ml) a dicho sólido, que se volvió
granular. Se recogió la olanzapina por filtración con un rendimiento
del 91,6%, determinado por HPLC.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se
calentó N-metilpiperazina (9,75 ml, 8,8 g, 88 mmol)
en un baño de aceite a 125ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 10
min. A continuación, se añadió hidrocloruro de tienobenzodiazepina
(8 g, 30 mmol) con el fin de formar una mezcla de reacción. Tras 12
horas, dicha mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente.
Se añadió agua (12 ml) gota a gota a la mezcla de reacción. Tras la
formación de un precipitado, se añadió agua adicional (12 ml) a la
mezcla de reacción. Dicha mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente. Se formó un sólido granular y se añadió agua adicional (18
ml). Se recogió olanzapina por filtración con un rendimiento del
84%, determinado por HPLC.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se
calentó N-metilpiperazina (11 ml, 10
g, 100 mmol) en un baño de aceite a 125ºC bajo atmósfera de
nitrógeno durante 10 min. A continuación, se añadió
hidrocloruro de tienobenzodiazepina (8 g, 30 mmol) con el fin de
formar una mezcla de reacción. Tras 12 horas, dicha mezcla de
reacción se enfrió a 80ºC. Se añadió lentamente acetonitrilo (20 ml)
a la mezcla de reacción a través de un embudo, tras lo cual se
formó un precipitado. Se añadió acetonitrilo adicional (30 ml)
hasta que se disolvió dicho precipitado. La mezcla de reacción se
retiró del baño de aceite y se enfrió a temperatura ambiente con
agitación. Tras 10 min precipitó un sólido cristalino y, tras 90
min, la mezcla de reacción se refrigeró en un baño de hielo. El
sólido se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo y se
determinó por HPLC que era olanzapina (4,53 g, 93,3% de
rendimiento).
En un matraz de tres cuellos, se calentó una
mezcla de reacción de N-metilpiperazina (48 g, 480
mmol) e hidrocloruro de tienobenzadiazepina (16 g, 60 mmol) en un
baño de aceite a 125ºC con agitación y purgado durante 5 horas. A
continuación, se dejó enfriar la mezcla de reacción a 80ºC y se
añadieron por separado tetrahidrofurano (5 ml) y tolueno (50 ml).
La reacción se agitó durante una noche, se refrigeró en un baño de
hielo durante 1 hora y se formó un precipitado. Dicho precipitado
se recogió por filtración y se secó durante 2 horas bajo vacío, con
una presión menor de 100 mmHg, a 65ºC, y se determinó por HPLC que
era olanzapina (91,5% de rendimiento).
En un matraz de tres cuellos, se calentó una
mezcla de reacción de N-metilpiperazina (30 g, 300
mmol) e hidrocloruro de tienobenzadiazepina (10 g, 37,6 mmol) en un
baño de aceite a 125ºC con agitación y purgado durante 5 horas. A
continuación, se dejó enfriar la mezcla de reacción a 80ºC. Se
añadió tetrahidrofurano (5 ml) a la mezcla de reacción, y se añadió
tolueno (32 ml) a dicha mezcla. La reacción se agitó durante una
noche a temperatura ambiente (de 25ºC a 27ºC), se refrigeró en un
baño de hielo durante 1 hora y se formó un precipitado. Dicho
precipitado se recogió por filtración y se lavó (2 x THF:tolueno
5:32). A continuación se secó el precipitado durante 2 horas bajo
vacío, a 65ºC, y se determinó por HPLC que era olanzapina (88,8% de
rendimiento).
En un matraz de tres cuellos, se calentó una
mezcla de reacción de N-metilpiperazina (96 g, 960
mmol) e hidrocloruro de tienobenzadiazepina (32 g, 120 mmol) en un
baño de aceite a 125ºC con agitación y purgado durante 5 horas. A
continuación, se dejó enfriar la mezcla de reacción a 80ºC y se
añadió tolueno (100 ml), seguido de una adición gota a gota de agua
(50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a
temperatura ambiente, se refrigeró en un baño de hielo durante 1
hora y se formó un precipitado. Dicho precipitado se recogió por
filtración y se lavó (2 x tolueno:agua 2:1). A continuación se secó
el precipitado durante 2 horas bajo vacío, a 65ºC, y se determinó
por HPLC que era olanzapina (91% de rendimiento).
En un matraz de tres cuellos, se calentó una
mezcla de reacción de N-metilpiperazina (150 g, 1,5
mol) e hidrocloruro de tienobenzadiazepina (50 g, 0,188 mol) en un
baño de aceite a 145ºC con agitación y purgado durante 1,5 horas en
reflujo suave, y luego durante 4,5 horas adicionales. La mezcla de
reacción se controló por HPLC hasta que quedaba solamente un 0,18%
de tienobenzodiazepina. A continuación, la mezcla de reacción se
enfrió a una temperatura menor de 100ºC y se añadieron tolueno (200
ml), dimetilsulfóxido (200 ml) y agua (200 ml). La mezcla de
reacción se enfrió a 70ºC. Dicha mezcla de reacción se enfrió
adicionalmente a 50ºC, y se formó un precipitado. La mezcla de
reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se
refrigeró en un baño de hielo durante 1 hora y se formó un
precipitado. Dicho precipitado se recogió por filtración y se lavó
(2 x agua, 40 ml). Se recogió un sólido húmedo (66,2 g) y a
continuación se secó durante una noche bajo vacío, a 65ºC,
obteniéndose olanzapina (49,3 g, 85%).
El sólido húmedo recogido (5 g) se mezcló en
acetonitrilo (36 ml) y agua (22 ml) y se calentó a 80ºC hasta que
el material se disolvió, formando una solución. Dicha solución se
enfrió, formándose un precipitado. La solución se dejó reposar
durante una noche. Esta solución se refrigeró en un baño de hielo,
se filtró, y se recogió el precipitado por filtración. Dicho
precipitado se secó durante una noche bajo vacío, a 65ºC, y se
determinó por HPLC que era olanzapina con una pureza del 99,5%.
Se añadieron hidrocloruro de tienobenzodiazepina
(50 g) y N-metilpiperazina (150 g) a un
reactor de 1 litro provisto de agitador mecánico, condensador y
termómetro, con el fin de formar una mezcla de reacción. Dicha
mezcla de reacción se calentó a 125ºC durante cinco
horas y se enfrió a 80ºC. Se añadieron DMSO (200 ml) y
tolueno
(200 ml). La mezcla de reacción se enfrió adicionalmente a 60ºC y se añadieron 200 ml de agua. Dicha mezcla de reacción se enfrió adicionalmente a 10ºC durante 2 horas y se calentó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 10ºC y se calentó a 50ºC del modo anterior dos veces más. Dicha mezcla de reacción se enfrió a 10ºC y se agitó durante 2 horas. Se obtuvo un lodo. Dicho lodo se filtró bajo vacío y se lavó con tolueno (100 ml) y agua
(150 ml), y se determinó por HPLC que era olanzapina (80,5 g, 99,5% de pureza).
(200 ml). La mezcla de reacción se enfrió adicionalmente a 60ºC y se añadieron 200 ml de agua. Dicha mezcla de reacción se enfrió adicionalmente a 10ºC durante 2 horas y se calentó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 10ºC y se calentó a 50ºC del modo anterior dos veces más. Dicha mezcla de reacción se enfrió a 10ºC y se agitó durante 2 horas. Se obtuvo un lodo. Dicho lodo se filtró bajo vacío y se lavó con tolueno (100 ml) y agua
(150 ml), y se determinó por HPLC que era olanzapina (80,5 g, 99,5% de pureza).
Claims (26)
1. Procedimiento para sintetizar olanzapina que
comprende:
- calentar una mezcla de reacción de N-metilpiperazina y 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepina (TBD) o una sal ácida estable de la misma a una temperatura comprendida entre 110ºC y 145ºC;
- mantener la mezcla de reacción a una temperatura comprendida entre 110ºC y 145ºC durante por lo menos 5 horas;
- enfriar la mezcla de reacción;
- añadir agua, por lo menos dos disolventes orgánicos, o bien agua y por lo menos un disolvente orgánico hasta que precipita la olanzapina; y
- recoger la olanzapina.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que se utiliza hidrocloruro de
4-amino-2-metil-10H-tieno-[2,3-b]
[1,5]benzodiazepina.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que la mezcla de reacción se calienta y se mantiene a una
temperatura comprendida entre 110ºC y 145ºC durante 5 a 6 horas.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en
el que la mezcla de reacción se calienta y se mantiene a una
temperatura comprendida entre 110ºC y 145ºC durante aproximadamente
5 horas.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la
N-metilpiperazina se calienta antes de añadir la
TBD.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la etapa de calentamiento se
lleva a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla de reacción se
calienta y se mantiene a aproximadamente 125ºC.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla de reacción se
enfría a una temperatura inferior a 100ºC.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que la mezcla de reacción se enfría a una temperatura comprendida
entre la temperatura ambiente y 80ºC, preferentemente a
aproximadamente 80ºC.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además el enfriamiento
gradual de la mezcla de reacción a una temperatura comprendida entre
70ºC y -5ºC.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente orgánico es
por lo menos uno de entre acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano,
tolueno o DMSO.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que se añaden por lo menos dos
disolventes orgánicos.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que la relación entre los dos disolventes es de 1:2 a 1:10 en
volumen.
14. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la relación molar de TBD con
respecto a la N-metilpiperazina es de 1:3 a 1:8.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en
el que la relación molar de TBD con respecto a la
N-metilpiperazina es de aproximadamente 1:8.
16. Procedimiento para sintetizar olanzapina que
comprende:
- combinar 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepina (TBD) o una sal ácida estable de la misma con N-metilpiperazina en un disolvente orgánico de punto de ebullición bajo con el fin de formar una mezcla de reacción;
- calentar la mezcla de reacción hasta aproximadamente la temperatura de reflujo durante un periodo de 20 a 24 horas;
- enfriar la mezcla de reacción;
- añadir agua a la mezcla de reacción; y
- precipitar la olanzapina.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en
el que se utiliza el hidrocloruro de
4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b]
[1,5]benzodiazepina.
18. Procedimiento según la reivindicación 16 ó
17, en el que el disolvente orgánico de punto de ebullición bajo es
un disolvente farmacéuticamente aceptable con un punto de ebullición
inferior a 120ºC, preferentemente inferior a 100ºC.
19. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 18, en el que el disolvente orgánico de punto
de ebullición bajo presenta un punto de ebullición comprendido entre
40ºC y 120ºC, preferentemente entre 50ºC y 90ºC.
20. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 19, en el que el disolvente orgánico de punto
de ebullición bajo es por lo menos uno de entre acetona,
acetonitrilo, hexano, heptano y dimetilformamida.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en
el que el disolvente orgánico de punto de ebullición bajo es la
acetona o el acetonitrilo.
22. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 21, en el que la relación molar de TBD con
respecto a la N-metilpiperazina es de 1:3 a 1:8.
23. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 22, en el que la mezcla de reacción se enfría
a temperatura ambiente, preferentemente a una temperatura
comprendida entre 22ºC y 28ºC.
24. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 23, que comprende además enfriar la mezcla de
reacción a una temperatura comprendida entre 10ºC y -5ºC después de
la adición de agua.
25. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además el purgado de la
mezcla de reacción durante el calentamiento, preferentemente por
burbujeo de gas a través de la mezcla de reacción.
26. Procedimiento según la reivindicación 25, en
el que el purgado se lleva a cabo con nitrógeno gaseoso.
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