ES2294733T3 - Proceso para la preparacion de telitromicina. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la separación del componente de la fórmula (I) (Telitromiceno) o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico donde R es el proceso comprende los siguientes pasos (a) el componente reactivo de la fórmula (IX) con carbonildiimidazol en presencia de un disolvente polar y una base para obtener el componente de la fórmula (X) donde R1 y R2 son el mismo grupo de protección o diferente representados por Rb es C1 a C10 grupo alquilo o arilo, preferiblemente Rb es C1 - C4 grupo alquilo, arilo se representa sustituido o insustituido el grupo fenil; preferiblemente R1 y R2 son los mismos o elegidos de entre acetil, bencil o grupo benzoil (b) condensando los componentes de la fórmula (X) con R-NH2 en un disolvente polar apropiado para obtener el componente de la fórmula (XI) donde R está definido arriba y R1 y R2 son el mismo grupo de protección o diferente tal y como se describe arriba; (c) tratando el componente obtenido de la fórmula (XI) con ácido para dar con elcomponente de la fórmula (XII) (d) oxidando el componente resultante de la fórmula (XII) en presencia de un agente oxidante para formar el componente de la fórmula (XIII) (e) eliminando el grupo de protección en la posición 2'' de la fórmula (XIII) al tratarla con alcohol y obtener el Telitromiceno de la Fórmula (I)
Description
Proceso para la preparación de
telitromicina.
La presente invención refleja el proceso de
preparación de la fórmula Telitromicina (I) y su sal aceptada para
fines farmacéuticos.
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\vskip1.000000\baselineskip
La fórmula del Telitromicina (I) tiene actividad
antibiótica.
Los componentes del macrólido son conocidos por
sus actividades anti bacteriales. El rápido desarrollo de la
resistencia antibiótica entre la mayoría de las enfermedades
respiratorias ha hecho que surjan serios problemas a la hora de
curar infecciones en los tractos respiratorios de manera efectiva.
Hay una gran necesidad médica de nuevos antibióticos que solventen
el problema de la resistencia a otros antibióticos. En estas
circunstancias, se han introducido recientemente nuevas series de
macrólidos con grupo común de centona C-3, los
cuales con conocidos comúnmente como ketólidos.
Los ketólidos representan una nueva clase de
antibióticos macrólidos que han recibido mucha atención
recientemente debido a su excelente actividad contra organismos
resistentes. La mayoría de los ketólidos son derivados de la
eritromicina, un antibiótico potente y seguro prescrito
habitualmente para el tratamiento de infecciones de tractos
respiratorios durante las últimas cuatro décadas. Los ketólidos son
unos derivados del macrólido con 14 segmentos en forma de anillo.
Los ketólidos se caracterizan por pertenecer al grupo de los keto
en la posición C-3 [Curr. Med. Chem. -
Anti-Infective Agents, 2002, 1,
15-34]. Muchos componentes de los ketólidos están
aún en fase de investigación clínica. Sin embargo, la Fórmula de la
Telitromicena (I) es el primer agente que recibe el estado de
aprobado como clase de medicina.
La patente estadounidense 5635485 releva a
muchos de los componentes de los ketólidos, lo que se prepara
mediante la condensación de componentes de la Fórmula (II) con la
amina de la fórmula (III) en un disolvente durante unas horas para
producir el componente de la fórmula (IV). Tal y como se ve en el
esquema 1, después se elimina la protección del grupo Z en la
posición 2 mediante hidrólisis. Además, la Fórmula (II) ha sido
preparada de acuerdo a la US 5527780.
\newpage
Esquema
1
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Donde R y Z' son tal y como se define en la
patente referida anteriormente.
Por consiguiente, la preparación del
telitromiceno es mediante la condensación del componente de la
fórmula (II) con la amina de la fórmula (III), 35 en el que
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a continuación se elimina la
protección del grupo para obtener la fórmula (I) del telitromiceno.
La preparación de la fórmula II se ha divulgado en el Current
Medicinal chemistry, 2001, Vol. 8, 1727-1758. El
proceso descrito en el US 5635485 adolece de distintos
inconvenientes tales
como:
- (i)
- Difícil condensación de la fórmula II con la fórmula III. Así mismo, es muy difícil quitar los reactivos que no han reaccionado así como las impurezas formadas durante la reacción.
- (ii)
- El aislamiento y la purificación del componente deseado de la Fórmula (I) no se puede hacer sin una cromatografía laboriosa, lo que la hace inviable a nivel de producción comercial.
En Current Medicinal Chemistry, 2001, Vol. 8,
1727-1758 también se describe el proceso de
preparación de varios ketólidos, incluyendo la telitromicina, en la
cual la claritromicina (fórmula V) tiene una reacción con el ácido
hidroclórico para eliminar el segmento del cladinose en la
posición C-3 (fórmula VI); después, mediante una
acetilación selectiva del grupo hidróxido 2' en la fórmula VI y una
oxidación selectiva en el grupo hidróxido 3 se genera el ketólido
de la fórmula VII. Más tarde, el componente del grupo hidróxido 11
de la fórmula (VII) el cual, mediante la inducción de una base
\beta- se obtiene una ketona insaturada \alpha, \beta-
(fórmula VIII).
El componente de la fórmula (VIII) se vuelve a
tratar con un hídrido de sodio y un CDI para obtener una fórmula
(II) de acilimidazol 12-O, la cual mediante la
ciclización estereo-selectiva con
(4-(3-piridinil)-imidazol-1-yl)-butylamina
y la posterior y subsecuente desprotección del grupo hidróxido 2',
se obtiene la fórmula (I) de telitromicina. Este proceso se muestra
en el siguiente Esquema 2.
\newpage
Esquema
2
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
No obstante, este proceso también conlleva
diversas dificultades tal y como se ha explicado anteriormente y
algunas otras más tales como el uso de materiales de combustión
espontánea como el NaH, el cual es peligroso y extremadamente
difícil de manejar a nivel industrial.
A tenor de las dificultades anteriormente
expuestas en la preparación del telitromiceno, este proceso no es
apropiado para una producción a nivel comercial.
Por lo tanto, el objetivo básico de esta
invención es obtener un proceso de preparación del
telitromiceno.
Otro objetivo de la presente invención es el de
conseguir un proceso de preparación de telitromiceno, el cual pueda
ser fabricado al menor coste y que sea fácil de poner en una
producción a escala industrial, lo que significaría que no tiene
que haber componentes de combustión instantánea tales como el
hidruro de sodio.
Otro objetivo de la presente invención es lograr
un proceso de fabricación de telitromiceno, el cual conlleve la
eliminación de reactivos y partículas mediante la cristalización.
Por lo tanto, el aislamiento del producto final permitiría una
producción óptima y pura, sin necesidad de cromatografía.
El objetivo más allá de la invención es
conseguir tener un proceso de fabricación de telitromiceno que
pueda ser en condiciones de reacción suaves.
Otro objetivo más allá de la invención es
obtener un proceso de fabricación de telitromiceno que pueda ser
factible a nivel industrial.
Finalmente, otro objetivo de la presente
invención es conseguir un componente novedoso de la fórmula (Xa),
(XIa), (XIIa) y (XIIIa), el cual sea útil como intermediario para la
preparación del telitromiceno (I).
La presente invención hace que haya un proceso
de preparación de la fórmula del telitromiceno (I) o bien una sal
que sea aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
En la que, R es
en base
a
(a) componente reactivo de la fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
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Con CDI en presencia del disolvente polar y la
base para obtener el componente de la fórmula (X)
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{1} y R_{2} son
los mismos o diferentes grupos de protección representados
por
R_{b} es C_{1} a C_{10} grupo alquilo o
grupo arilo, preferiblemente R_{b} es C_{1} - C_{4} grupo
alquilo, el arilo representa substituido o insustituido por el grupo
benzoilo (b) condensando el componente de la fórmula (X) con
R-NH_{2} en el disolvente polar adecuado para dar
los componentes de la fórmula (XI).
donde R está definido por el
anterior y R_{1} y R_{2} son los mismos que como anteriormente
se han
definido.
(c) tratando el componente de la formula (XI)
con el ácido para obtener el componente de la fórmula (XII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(d) oxidando el componente resultante de la
formula (XII) en presencia del agente oxidante para obtener los
componentes de la fórmula (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
(e) eliminando el grupo protector en la posición
2' de la fórmula (XIII) mediante el tratamiento con alcohol para
obtener la fórmula del telitromiceno (I).
El esquema de la reacción de la preparación del
telitromiceno (I) es tal y como se muestra en el esquema de a
continuación número 3:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, el proceso de preparación de
la formula del telitromiceno o su sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico es la que consta de
(a) componente reactivo de la fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
con CDI en presencia del disolvente
polar y la base para obtener el componente de la fórmula
(X)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} y R_{2} son los
mismos o diferentes grupos de protección representados
por
R_{b} es C_{1} a C_{10} grupo alquilo o
grupo arilo, preferiblemente R_{b} es C_{1} - C_{4} grupo
alquilo, el arilo representa el grupo fenil sustituido o no; más
preferiblemente aún R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes al
acetil, benzilo, acetil o el grupo benzoil.
(b) Considerando el componente de la formula (X)
con R-NH_{2} en el disolvente polar adecuado para
obtener los componentes de la fórmula (XI).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R está definido como el
anterior y R_{1} y R_{2} están también definidos por el
anterior.
(c) tratando el componente de la formula (XI)
con un ácido para obtener el componente de la fórmula (XII)
\vskip1.000000\baselineskip
(f) tratando los componentes de la formula (XII)
tal y como hemos mencionado en el paso (c) con alcohol para obtener
los componentes de la fórmula (XIV)
(g) oxidación selectiva de los componentes
resultantes de la formula (XIV) del paso (f) en la presencia de un
agente oxidante para obtener el componente ketólido deseado de la
fórmula (I)
Opcionalmente, el componente de la formula XIV
puede cristalizarse utilizando un disolvente polar de acetona,
alcohol, etil acetate o preferiblemente acetona.
El esquema de reacción es tal y como se muestra
a continuación en la figura 4:
Esquema
4
Además, la presente invención consigue un
componente novedoso de la fórmula (Xa), (XIa), (XIIa), (XIIIa),
donde R_{1} y/o R_{2} es Bz tal y como se ven en los componentes
de las fórmulas anteriores (X), (XI), (XII) y (XIII)
respectivamente.
donde es R tal y como se define
anteriormente.
El disolvente polar utilizado en el paso (a) es
elegido de entre el dimetilformanida, tetrahidrofurano,
acetonitrilo y mezclas de los mismos.
La base utilizada en el paso (a) es elegida de
entre DBU, trietilamina, diispropilitilamina:
El disolvente polar utilizado en el paso (b) es
un disolvente aprótico o un disolvente polar prótico. El disolvente
es elegido del grupo que incluye el metanol, el etanol, el
isopropanol, n-propanol, n-butanol,
iso butil acohol, tetributil alcohol, metoxietanol, etoxietanol,
pentanol, neo-pentil alcohol,
t-pentil alcohol, ciclohexanol, etylenoglicol,
propilenoglicol, benzil alcohol, fenol, glicerol, dimetilformamida
(DMF), dimetilacetamida (DMAC),
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinone
(DMPU),
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida,
N-metilacetamida, N-metilformamida,
acetonitrilo, dimetilsulfoxido, propionitrilo, etil formato, metil
acetato, hexacloroacetona, HMPA, HMPT, acetona, etil metil ketona,
etil acetato, isopropil acetato, t-butil acetato,
sulfolán, N,N-dimetilpropionamida, nitrometano,
nitrobenzano, teteahidrofurán (THF), dioxano, agua, poliéter o
mezclas de los anteriores.
El ácido al que se hace referencia en el paso
(c) es un ácido orgánico o inorgánico elegido del grupo que
comprende el ácido hidroclórico, HBr, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico, ácido perclórico o ácido hidrofluorico.
El ácido preferido es el ácido hidroclórico. La reacción del paso
(c) se lleva a cabo en el disolvente elegido del agua, el
disolvente polar orgánico tal y como alcoholes tales como el
metanol, el etanol, isopropanol, n-propanol,
tert-butanol, n-butanol o mezcla de
los anteriores.
El paso mencionado se lleva a cabo a una
temperatura entre 0º y 70ºC e incluso más preferiblemente entre 20
y 60ºC.
La oxidación descrita en el paso (d) se lleva a
cabo utilizando los reactivos más comunes, tales como el método
Corey-Kim, el reactivo Dess-Martins,
el método Pfitzner o modificaciones de los anteriores. También se
puede hacer con el (CH_{3})_{2}SO en presencia del
(COCl)_{2} o del P_{4}O_{10} o C7H7ClO2S o
(CH3CO)2O o anhídrido acético o
N-clorosuccinimida. La oxidación también puede ser
llevada a cabo con el manganasio, por el cromo o por reactivos de
selenio, óxido de tetramina o por cualquier oxideante de los
anteriores en fase de transferencia de catalizador.
El alcohol al que se refiere en el paso (e) es
elegido de un grupo que incluye el metanol, el etanol,
n-propanol, isopropanol, tetrabutanol,
n-butanol o mezclas de los anteriores. El alcohol
preferido es el metanol.
La reacción del paso (e) se lleva a cabo a
temperatura entre 0 y 100ºC, si bien es preferible que sea a una
temperatura que oscile entre 20 y 70ºC. El paso (e) puede llevarse a
cabo en presencia de ácidos minerales elegidos entre HCl o
H_{2}SO_{4}.
En un proceso alternativo de la preparación del
telitromiceno, la reacción del paso (f) se lleva a cabo en
presencia de alcohol para dar con los componentes de la fórmula
(XIV). El alcohol en el paso (f) es elegido de entre un grupo que
incluye el metanol, el etanol, n-propanol,
isopropanol, tetrabutanol, n-butanol o mezclas de
los anteriores. El alcohol preferido es el metanol.
La reacción del paso (f) se lleva a cabo a
temperatura entre 0 y 100ºC, si bien es preferible que sea a una
temperatura que oscile entre 20 y 70ºC. El paso (f) puede llevarse a
cabo en presencia de ácidos minerales elegidos entre HCl o
H_{2}SO_{4}.
Se hace una oxidación selectiva en el paso (g)
del componente de la formula (XIV) para obtener telitromiceno de
fórmula (I). La oxidación mencionada se lleva a cabo con el reactivo
Corey-Kim, el método Pfitzner o bien con
modificación de los anteriores o bien con (CH_{3})_{2}SO
en presencia de (COCl)_{2} o P4O10 o
(CH_{3}CO)_{2}O o
N-chlrosuccinimida.
De acuerdo a otra reformulación de la presente
invención, se ha conseguido obtener un proceso de preparación de un
componente nuevo de la fórmula (Xa), (XIa), (XIIa), (XIIIa).
El proceso de la preparación de componentes de
la formula (XIIIa), lo que incluye
(a') reaccionando 2',4''-di-
O-benzoil-6-O-metileritromicino
A componente de la fórmula (IXa)
con carbonildiimidazol en presencia
de un disolvente polar y una base para obtener
10,11-anhidro-2',4''-di-O-benzoil-12-O-imidazolilcarbonil-6-O-metileritromicino
A
(Xa)
(b') condensando los componentes de la formula
(Xa) con R-NH_{2} en un disolvente polar adecuado
en presencia de una base para obtener
2',4''-di-O-benzoil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-pindil)imidazol-1-il]butyl]-11-deoxi-6-O-metileritromicino
A 11,12-ciclicocarbamato de fórmula (XIa)
\vskip1.000000\baselineskip
(c') tratando el componente obtenido de la
formula (XIa) con un ácido para obtener
2'-O-benzoil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-
metileritronolido A 11,12-ciclocarbamato de fórmula
(XIIa)
\vskip1.000000\baselineskip
(d') oxidando los componentes resultantes de la
formula (XIIa) en presencia del agente oxidante para obtener el
componente de la fórmula (XIIIa).
\vskip1.000000\baselineskip
El componente de la fórmula (XIIIa) obtenido del
proceso anterior puede convertirse en telitromiceno (I) o en su sal
aceptable farmacéuticamente mediante el tratamiento con
alcoholes.
El disolvente polar utilizado en el paso (a') es
elegido de entre el dimetilformamida, tetrahidrofurán, acetonitrilo
y mezclas de las anteriores.
La reacción del paso (a') se lleva a cabo en
presencia de una base de ya sea DBU, trietilamina, o
diisopropiletilamina.
El disolvente utilizado en el paso (b') está
entre el grupo del metanol, etanol, isopropanol,
n-propanol, n-butanol, iso butil
alcohol, tetra-butyl alcohol, metoxietanol,
etoxietanol, pentanol, neo-pentil alcohol,
tetra-pentil alcohol, ciclohexanol, etilenglicol,
propilen glycol, benzil alcohol, fenol, glicerol, dimetilformamida
(DMF), dimetilacetamida (DMAC), 1,3-
dimetil-3,4,5,6-
tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(DMPU),
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida,
N-metilacetamida, N-metilformamida,
acetonitril, dimetil-sulfoxida, propionitrilo, etil
format, metil acetato, hexacloroacetona, HMPA, HMPT, acetona, etil
metil quetona, etil acetato, isopropil acetato,
t-butil acetato, sulfolan,
N,N-dimetilpropionamida, nitrometan, nitrobenzeno,
tetrahidrofuran (THF), dioxan, agua, poliéter o mezclas de los
anteriores. El disolvente preferido es el dimetilformamida o el
acetonitrilo.
La reacción del paso (b') se lleva a cabo en
presencia de una base, ya sea DBU, trietilamina,
diisopropiletilamina. Dicho paso debe llevarse a una temperatura
entre 30 y 60ºC.
El ácido al que se refiere en el paso (c') es un
ácido ya sea orgánico o inorgánico elegido entre el ácido
clorhídrico, ácido bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico,
perclórico o hidrofluorídrico. El ácido preferido es el
hidroclorídrico. La reacción del paso (c') se lleva a cabo con un
disolvente ya sea agua, un disolvente orgánico polar tales como los
alcoholes como el metanol, el etanol, el isopropanol,
n-propanol, tetrabutanol, n-butanol
o una mezcla de los anteriores.
El paso mencionado anteriormente se lleva a cabo
a una temperatura entre 0 y 70ºC, si bien es deseable que sea entre
20 y 60ºC.
El paso de la oxidación (d') se lleva a cabo
utilizando los reactivos oxidantes más comunes, tales como el
método Corey-Kim, Dess-Martin,
Pfitzner o modificaciones de los métodos anteriores. También se
puede hacer con (CH_{3})_{2}SO en presencia de
(COCl)_{2} o P4O10 o C7H7ClO2S o (CH3CO)2O o
N-clorosuccinimida. La oxidación también puede ser
llevada a cabo con el manganasio, por el cromo o por reactivos de
selenio, óxido de tetramina o por cualquier oxidante de los
anteriores en fase de transferencia de catalizador.
En otra reformulación de la presente invención,
el proceso de la preparación de la fórmula (I) del telitromiceno
incluye
(i) reactivo
2'4''-di-O-acetil-6-O-metileritromicino
A (obtenido tal y como se indica en el ejemplo 1(1) de la
patente US 5591837) con carbonildiimidazol en presencia de un
disolvente polar y una base que obtenga
10,11-Anhidro-2'4''-di-O-acetil-12-O-imidazolil
carbonil-6-O-metileritromicino
A, el disolvente polar elegido de entre el Dimetilformamida,
Tetrahidrofuran, Acetonitrilo y mezcla de los anteriores, así como
una base que puede ser DBU, Trietilamina, o bien
diisopropiletilamina.
(ii) condensando
10,11-anhidro-2'4''-di-O-acetil-12-O-imidazolil
carbonil-6-O-metileritromicino
A con
4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butaneamina
en un disolvente polar a una temperatura de entre 5º y 120ºC para
así obtener
2',4''-di-O-acetil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-6-O-metileritromicino
A 11,12-ciclocarbamato. El disolvente polar
mencionado es uno aprótico o prótico;
(iii) reactivo
2',4''-di-O-acetil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-6-O-metileritromicino
A 11,12-ciclocarbamato con un ácido a temperatura
entre 0ºC y 100ºC mediante la eliminación de cladinose en
C-3 para así lograr tener
2'-O-acetil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolido
A 11,12-ciclocarbamato.
(iv) Además,
2'-O-acetil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritonolida
A 11,12-ciclocarbamato es oxidado en la posición
C-3 para otener
2'-O-acetil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-3-oxo-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolida
A 11, 12-ciclocarbamato;
(v)
2'-O-acetil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-3-oxo-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolida
A 11,12-ciclocarbamato es después tratado con
alcoholes para quitar el grupo de protección en la posición 2' y
obtener así la fórmula (I) telitromiceno.
\vskip1.000000\baselineskip
En el paso (ii) del proceso los disolventes
polares son elegidos de un grupo tal como metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, n-butanol,
isobutil alcohol, tetra-butil alcohol, metoxietanol,
etoxyetanol, pentanol, neopentyl alcohol, t-pentil
alcohol, ciclohexanol, etilenglicol, propilenglicol, benzil alcohol,
fenol, glicerol, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC),
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(DMPU),
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida,
N-metilacetamida, N-metilformamida,
acetonitrilo, dimetilsulfoxido, propionitrilo, etil formato, metil
acetato, hexacloroacetona, HMPA, HMPT, acetona, etil metyl quetona,
etil acetato, isopropil acetato, t-butil acetato,
sulfolan, N,N-dimetilpropionamida, nitrometano,
nitrobenzeno, tetrahidrofuran (THF), dioxan, polieter o agua o bien
mezcla de cualquiera de los anteriores.
El disolvente polar preferido es el
dimetilformamida (DMF) y el acetonitrilo.
El disolvente preferido es el
dimetilformamida.
La reacción del paso se lleva a cabo a una
temperatura entre 5 y 120ºC, si bien es preferible que sea entre 30
y 60ºC. La reacción también se puede llevar a cabo en agua o en una
mezcla de agua con disolventes orgánicos (tal y como se mencionó
anteriormente).
El ratio de substrato de amina es 1: 3 mole
aunque preferiblemente sería 1:2 mole.
En el paso (iii) del proceso el ácido es
seleccionado de uno orgánico, inorgánico o una mezcla de ambos. El
ácido inorgánico puede ser un mineral de entre el ácido
hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, nítrico, fosfórico,
perclórico e hidrofluórico. El ácido preferible es el
hidroclórico.
El disolvente puede ser agua, disolvente
orgánico polar como los alcoholes o mezcla de los anteriores. El
disolvente preferible es el agua, el metanol, el etanol, el iso
propanol, n-butanol, tetrabutanol o mezclas de los
anteriores.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura de
entre 0 y 100ºC, si bien es preferible entre 20 y 60ºC durante
6-48 horas.
El paso (iv) del proceso de oxidación se puede
llevar a cabo con el método Corey-Kim,
Dess-Martins, Pfitzner, modificaciones de los
anteriores o con (CH_{3})_{2}SO en presencia de
(COCl)_{2} o P4O10, o bien cloruro de
p-tolueno sulfonil o (CH_{3}CO)_{2}O o
N-clorosuccinimida. La oxidación también se puede
llevar a cabo con manganese, cromo o reactivos de selenio, óxido de
tetramina o cualquier oxidante en presencia de fase de
transferencia catalítica.
En el paso (v) del proceso el alcohol está
elegido de entre el metanol, el etanol, el
n-propanol, isopropanol, n-butanol,
tetra-butanol o mezclas de los anteriores o con agua
a una temperatura entre 0ºC y 100ºC para obtener el componente
quetólido de la fórmula (I)
Alternativamente, el proceso puro y
comercialmente viable para la preparación del telitromiceno se
lleva ante una desprotección del
2'-O-acetil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolida
A 11, 12-ciclocarbamato tal y como se obtiene en el
paso (iii) de purificación y después oxidación del componente
resultante.
El proceso detallado es tal y como se describe a
continuación:
(vi)
2'-O-acetil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolida
A 11, 12-ciclocarbamato es tratado con un alcohol a
una temperatura de entre 0 y 70ºC o con agua entre 0 y 100ºC para
eliminar el grupo protector acetil y formar
2'-hidroxi-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolida
A 11,12-ciclocarbamato o con agua a 0ºC - 100ºC
para obtener el componente deseado de la fórmula (XIV) que se
cristaliza al utilizarse un disolvente polar.
(vii)
2'-hidroxi-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolida
A 11,12-ciclocarbamato es oxidado selectivamente en
la posición C-3 para formar telitromiceno de la
fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
En el paso (vi) el alcohol es seleccionado del
grupo que incluye el metanol, etanol, n-propanol,
isopropanol, n-butanol, tetrabutanol o mezclas de
los anteriores. En el paso anteriormente descrito, el disolvente
polar puede ser la acetona o el alcohol o bien un etilacetato o
mezcla de los anteriores. El disolvente utilizado para la
cristalización de la fórmula (XIV) es preferiblemente acetona.
En el paso (vii) la oxidación se hace mediante
el método Corey-Kim, el reactivo
Dess-Martin o bien el método Pfitzner. También se
puede hacer una modificación de los anteriores o bien con
(CH3)2SO en presencia de (COCl)_{2}
o P4O10 o bien cloruro de p-tolueno sulfonil o (CH_{3}CO)_{2}O. La oxidación también se puede llevar a cabo con manganesio, cromo o reactivos de selenio, óxido de tetramina o cualquier oxidante en presencia de fase de transferencia catalítica.
o P4O10 o bien cloruro de p-tolueno sulfonil o (CH_{3}CO)_{2}O. La oxidación también se puede llevar a cabo con manganesio, cromo o reactivos de selenio, óxido de tetramina o cualquier oxidante en presencia de fase de transferencia catalítica.
El proceso de la presente invención está
descrito con los ejemplos siguientes, los cuales son únicamente
ilustrativos y no se deben interpretar fuera del ámbito de la
presente invención de ninguna manera.
\vskip1.000000\baselineskip
Mezclar 10 gm de
2',4''-di-O-acetil-6-O-metileritromicina
A, 10 gm de carbonildiimidazole, 40 ml dimetilformamida y 4 ml DBU
a temperatura ambiente. Aclarar la solución. Remover la solución
durante 3 horas. Verter 400 ml de agua en la mezcla. Filtrar el
sólido y limpiarlo con agua. El sólido - aún húmedo - ha de ser
disuelto en diclorometano para separar el sustrato orgánico. El
disolvente debe ser también quitado mediante vaciado. Añadir
diisopropileter (40 ml) y remover de nuevo la reacción durante media
hora. Filtrar el sólido y limpiarlo con disopropileter (2x5 ml) el
sólido debe ser secado a temperatura ambiente y darle 9.0 gm de
10,11-Anhidro-2'4''-di-O-acetil-12-O-imidazolil
carbonil-6-O-metileritromicina
A.
\vskip1.000000\baselineskip
20 gm de
10,11-Anhidro-2'4''-di-O-acetil-12-O-imidazolil
carbonil-6-O-metileritromicina
A debe ser añadido en 9.6 gm de
4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butanamina
y 100 ml Dimetil formamida y removerlo a 50ºC durante 18 horas.
La mezcla resultante debe después diluirse en
agua y moverse durante 30 minutos. El sólido precipitado debe ser
filtrado y limpiado con agua. Después, se debe secar a 50ºC en vacío
para darle 18 gm de
2'4''-di-O-acetil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-6-O-metileritromicina
A 11,12-ciclocarbamato.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
23 g de
2'4''-di-O-acetil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-6-O-metileritromicina
A 11,12-ciclocarbamato fue disuelto en una solución
de 23 ml de ácido hidroclórico concentrado y 230 ml de agua.
Remover la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla
se habrá convertido en una base con hidróxido de sodio cuando
obtenga un sólido blanco. El sólido se puede filtrar y lavar con
agua. Secarlo a temperatura ambiente hasta que alcance 16 gm de
2'-O-acetil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolida
A 11,12-ciclocarbamato. Se puede usar el producto
para el próximo paso sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
15 g de
2'-O-acetil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolida
A 11,12-ciclocarbamato fueron disueltos en 150ml de
diclorometano y 22.5 g del reactivo Dess Martin añadido al lote.
Remover la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Después,
añadir la mezcla de 260 ml de solución de bicarbonato de sodio
saturado y solución de tiosulfato de sodio saturado. Remover la
mezcla durante 20 minutos. Filtrar el sólido precipitándolo y
separar el sustrato orgánico. Lavarlo con agua, secarlo con sulfato
de sodio y destilarlo al vacío hasta que dé 13 gm de
2'-O-acetil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-3-oxo-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolida
A 11,12-ciclocarbamato.
\vskip1.000000\baselineskip
10 g de
2'-O-acetil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolida
A 11,12-ciclocarbamato fue disuelto en 100 ml
diclorometano. (CH3)2SO (16.6 ml), Ciclohexil Dimetil amino
propil carbodimida Hidro clorida (25.0 g) y Piridina HCl (12.1 gm)
que fue añadida en el lote.
Mezclarlo a temperatura ambiente durante 6 horas
(20-30ºC). Después, añadir 500 ml de agua y remover
la mezcla 50 durante 30 minutos. El sustrato orgánico se separará y
hay que limpiar la mezcla con agua, secarlo con sulfato de sodio al
vacío hasta que dé 7.05 gm de
2'-O-acetil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-3-oxo-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolida
A 11,12-ciclocarbamato.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir N-Clorosuccinimida (4.68
gm) a la reacción bajo una atmósfera de nitrógeno y agregar
lentamente diclorometano (200 ml). Enfriar la masa a 0ºC, añadir
dimetil sulfuroso (3.5 ml) lentamente mientras se remueve a la
misma temperatura durante media hora. La reacción se debe entonces
enfriar a -25ºC y añadir también despacio
2'-O-acetil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolida
A 11,12-ciclocarbamato (10 g) disuelto en 50 ml
diclorometano. Remover la mezcla a -25ºC durante dos horas. A esa
misma temperatura añadir Diisopropiletil (0.6 ml) y seguir
removiendo durante media hora. Se habrá separado el sustrato
orgánico, así que se puede limpiar con agua, secar con sulfato de
sodio y destilar con un disolvente al vacío hasta que no dé 7.5 gm
de
2'-O-acetil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-3-oxo-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolida
A 11,12-ciclocarbamato.
\vskip1.000000\baselineskip
Remover una solución de 10 g de
2'-O-acetil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-3-oxo-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolida
A 11,12-ciclocarbamato en 100 ml de metanol a
temperatura ambiente durante 16 horas. Después, destilar el
disolvente al vacío y remover el sólido con un éter de diisoproil
de 50 ml hasta que dé 7 gm del deseado componente
11-Amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-3-oxo-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolida
A 11,12-ciclocarbamato [Telithromycin] (I).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Remover a temperatura ambiente durante 24 horas
una solución para 10 g de
2'-O-acetil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-3-oxo-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolide
A 11,12-ciclocarbamato en 100 ml
Isopropanol. Después, destilar el disolvente al vacío y
equilibrar el sólido remanente con 50 ml de éter diisoproil para
alcanzar los 7 gm del componente deseado,
11-Amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-3-oxo-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolide
A 11,12-ciclocarbamato [Telitromiceno] (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Remover durante 6 horas a la temperatura de
reflujo 10 g de
2'-O-acetil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolide
A 11,12-ciclocarbamato en 100 ml metanol. Destilar
el disolvente al vacío y añadir producto crudo como espuma blanca.
Después, el producto crudo ha de ser purificado mediante un reflujo
en 20 ml de acetona y después hay que removerlo durante 1 hora a
10ºC. Filtrar la solución y limpiar el sólido con 2x5 ml de acetona
congelada para darle 8.0 gm
2'-hidroxi-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolide
A 11,12-ciclocarbamato.
\vskip1.000000\baselineskip
Remover a temperatura de reflujo 10 g de
2'-O-acetil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolide
A 11,12-ciclo carbamato en 100 ml
Isopropanol durante 18 horas. Destilar el disolvente al vacío
y añadir producto crudo como espuma blanca. Después, el producto
crudo ha de ser purificado mediante un reflujo en 20 ml de acetona
y después hay que removerlo durante 1 hora a 10ºC. Filtrar la
solución y limpiar el sólido con 2x5 ml de acetona congelada para
darle 8.0 gm
2'-hidroxi-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolide
A 11,12-ciclocarbamato.
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver 10 g de
2'-hidroxi-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolide
A 11,12-ciclocarbamato en 200 ml diclorometano y
añadir 15 g de reactivo Dess Martin en el lote. Remover la mezcla a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, añadir 260 ml de
solución de bicarbonato de sodio saturada y remover la mezcla
durante 30 min. Filtrar el sólido precipitándolo y separar el
sustrato orgánico. Limpiar el sustrato orgánico con agua y secarlo
con sulfato de sodio. Destilarlo al vacío para darle mayor solidez.
Después, removerlo con 40 ml de éter diisoproil, filtrarlo y secarlo
para obtener 9 gm de
11-Amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-3-oxo-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolide
A 11,12-ciclocarbamato [Telitromiceno] (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver 10 g de
2'-hidroxi-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolide
A 11,12-ciclocarbamato en 100 ml de diclorometano.
Añadir al lote dimetil sulfóxido (16.6 ml), Ciclohexil dimetil
amino propil carbodimide Hidro clorido (25.0 g) y Piridin HCl (12.1
gm). Remover la mezcla a temperatura ambiente
(20-30ºC) durante 6 horas. Después, añadir 500 ml de
agua y mover la mezcla durante 30 minutos. Separar el sustrato
orgánico y limpiar con agua, secar con sulfato de sodio y destilar
el disolvente al vacío para obtener 8.05 gm de
11-Amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-3-oxo-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolide
A 11,12-ciclocarbamato [Telitromiceno] (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir a la reacción N-Cloro
succinimida (4.68 gm) así como diclorometano (200 ml) lentamente en
una atmósfera de nitrógeno. Enfriar la masa a 0ºC, añadir
lentamente dimetil sulfuro (3.5 ml) y continuar removiéndolo a la
misma temperatura durante media hora. Enfriar la masa a -25ºC y
2'-hidroxi-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolide
A 11,12-ciclocarbamato (10 g) disuelto en 50 ml
diclorometano que añadimos lentamente. Remover la mezcla durante
dos horas a una temperatura de -25ºC. Añadir a la misma temperatura
Diisopropiletil amina (0.6 ml) y removerlo durante media hora.
Añadir agua (500 ml) y remover la mezcla durante 30 minutos. Separar
el sustrato orgánico y limpiarlo con agua; secarlo con sulfato de
sodio y destilarlo al vacío para obtener 6.5 gm de
11-Amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-3-oxo-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolide
A 11,12-ciclo carbamato [Telitromiceno] (Formula
I).
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir 1250 ml de etil acetato a los 250 gm de
Claritromicina A. 264.65 g benzoic anhydride, 57.20 g
4-dimetilamino piridin y añadir 67.60 g tri etil
amina a la mezcla a una temperatura de entre 25ºC a 35ºC. Remover la
mezcla durante unas 70 horas a temperatura ambiente. Después,
destilar la reacción resultante para obtener
2',4''-di-O-benzoil-6-O-metileritromicina
A.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir 1000 ml Dimetilformamide a
2',4''-di-O-benzoil-6-O-metileritromicina
A a 25ºC -35ºC. Añadir 63.70 g DBU
(1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene)
a la mezcla resultante y removerla a temperatura ambiente. Después,
añadir 170 g 1,1-Carbonyl a la masa y removerla
hasta que se termine la reacción a temperatura ambiente. Añadir
agua para aislar el componente deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir 1000 ml de dimetilformamide a 200 g
10,11-anhidro-2',4''-di-O-benzoil-12-O-imidazoilcarbonil-6-O-metileritromicina
A a 25ºC - 35ºC. Añadir 63 g de
4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butilamina
y 29.50 g DBU a la mezcla. Removerlo a 25ºC - 35ºC hasta que se
termine la reacción. Después, se puede tratar con agua fría y
obtener un sólido con diclorometano después de la extracción y
eliminación de disolvente para obtener
2',4''-di-O-benzoil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-6-O-metileritromicina
A 11,12-ciclo carbamato.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir 400 ml acetona a 200 g
2',4''-di-O-benzoil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-6-O-metileritronolide
A 11,12-ciclo carbamato para obtener una solución
limpia a una temperatura de entre 25ºC a 35ºC. Añadir ácido Dilute
Hidro clórico (400 ml) a la reacción y remover durante 24 horas a
temperatura ambiente. Después de terminar la reacción, extraer la
mezcla con una solución de hidróxido sódico para obtener
2'-O-benzoil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolide
A 11,12-ciclo carbamato (XIIa)
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir 180 ml de diclorometano a 8.0 g
N-clorosuccinimida bajo nitrógeno a temperatura
ambiente a 0ºC. Añadir 7.2 ml dimetilsulfuro lentamente a la mezcla
en reacción a una temperatura de 0ºC mientras se remueve. Disolver
20 g
2'-O-benzoil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolide
A 11,12-ciclo carbamato en 80 ml que fue añadido a
la reacción a 0ºC mientras se mueve. Después, enfriarlo a -20ºC y
disolver 16 ml Trietilamina en 20 ml diclorometano añadido en la
reacción mientras se mezcla durante 30 minutos. Después de terminar
la reacción, se trata con una solución de bicarbonato saturado y se
separa el sustrato orgánico. Se obtiene el producto mediante la
destilación del disolvente del sustrato orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir 100 ml metanol a 10 g
2'-benzoil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolide
A 11,12-ciclo carbamato a 25ºC - 30ºC y calentar la
mezcla a reflujo durante 7 horas. Después de terminarse la
reacción, destilar el metanol al vacío a una temperatura de 45ºC.
Añadir 100 ml diluto Hidro clórico al residuo y acuar el extracto
con etil acetato (3 x 40 ml) y bicarbonato de sodio. Separar el
sustrato orgánico. Se obtiene el producto por destilación del
disolvente del sustrato orgánico y se recristaliza el éter
Metil-tetrabutil (MTBE) y ciclohexanol para obtener
telitromiceno.
\vskip1.000000\baselineskip
La lista de referencias citada por el candidato
es sólo para conveniencia del lector. No forma parte del documento
de la patente Europea. Incluso teniendo mucho cuidado en la
compilación de referencias, no hay que excluir errores, omisiones y
el EPO declina cualquier responsabilidad a este efecto.
U S 56 35 485 A [0004] [0005] \bullet
U S 55 27 780 A [0004]
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Current Medicinal Chemistry, 2001,
vol. 8, 1727 - 1758 [0005]
Current Medicinal Chemistry, 2001,
vol. 8, 1727 - 1758 [0006]
Claims (42)
1. Un proceso para la separación del componente
de la fórmula (I) (Telitromiceno) o su sal aceptable desde el punto
de vista farmacéutico
donde R
es
el proceso comprende los siguientes
pasos
(a) el componente reactivo de la fórmula
(IX)
con carbonildiimidazol en presencia
de un disolvente polar y una base para obtener el componente de la
fórmula
(X)
donde R_{1} y R_{2} son el
mismo grupo de protección o diferente representados
por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{b} es C_{1} a C_{10} grupo alquilo o
arilo, preferiblemente R_{b} es C_{1} - C_{4} grupo alquilo,
arilo se representa sustituido o insustituido el grupo fenil;
preferiblemente R_{1} y R_{2} son los mismos o elegidos de
entre acetil, bencil o grupo benzoil
(b) condensando los componentes de la fórmula
(X) con R-NH_{2} en un disolvente polar apropiado
para obtener el componente de la fórmula (XI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R está definido arriba y
R_{1} y R_{2} son el mismo grupo de protección o diferente tal y
como se describe
arriba;
(c) tratando el componente obtenido de la
fórmula (XI) con ácido para dar con el componente de la fórmula
(XII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(d) oxidando el componente resultante de la
fórmula (XII) en presencia de un agente oxidante para formar el
componente de la fórmula (XIII)
(e) eliminando el grupo de protección en la
posición 2' de la fórmula (XIII) al tratarla con alcohol y obtener
el Telitromiceno de la Fórmula (I).
2. Un proceso de preparación de la fórmula (I) o
su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
donde, R
es
\vskip1.000000\baselineskip
el proceso comprende los siguientes
pasos
(a) componente reactivo de la fórmula (IX)
con carbonildiimidazol en presencia
de disolvente polar y una base para obtener el componente de la f
fórmula
(X),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} y R_{2} son el
mismo grupo de protección o diferentes representados
por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{b} es C_{1} a C_{10} grupo alquilo o
arilo, preferiblemente R_{b} es C_{1} - C_{4} grupo alquilo,
el arilo se representa sustituido o insustituido el grupo fenil, más
preferiblemente R_{1} y R_{2} son el mismo o diferente ya sea
acetil, bencil o grupo benzoil;
(b) condensando los componentes de la fórmula
(X) con R-NH_{2} en un disolvente polar adecuado
para obtener los componentes de la fórmula (XI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R es tal y como se define
arriba y R_{1} y R_{2} son el mismo grupo de protección o
diferente tal y como se describe
arriba;
(c) tratando el componente obtenido de la
fórmula (XI) con un ácido para obtener el componente de la fórmula
(XII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(f) tratando el componente obtenido de la
fórmula (XII) con un ácido para obtener el componente de la fórmula
(XIV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(g) Oxidando el componente resultante de la
fórmula (XIV) del paso (f) selectivamente en presencia del agente
de oxidación para obtener la fórmula (I) del Telitromiceno.
3. El proceso de la reivindicación 1, donde el
disolvente polar mencionado en el paso (a) es elegido de entre
dimetilformamida, tetrahidrofurán, acentonitrilo y mezclas de los
anteriores.
4. El proceso de la reivindicación 1, donde la
base mencionada en el paso (a) es elegida entre los siguientes:
DBU, trietilamina, diisopropiletilamina.
5. El proceso de la reivindicación 1, donde el
disolvente polar mencionado en el paso (b) es elegido de entre los
grupos que incluyen el metanol, etanol, isopropanol,
n-propanol, n-butatlol, iso butil
alcohol, tetra-butil alcohol, metoxietanol,
etoxietanol, pentanol, neo-pentil alcohol,
tetra-pentil alcohol, ciclohexanol, etileno glicol,
propileno glicol, bencil alcohol, phenol, glicerol, dimetilformamida
(DMF), dimetilacetamida (DMAC),
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirimidinona
(DMPU),
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida,
N-metilacetamida, N-metilformamida,
acentonitrilo, dimetilsulfoxida, propionitrilo, etil formato, metil
acetato, hexacloroacetona, HMPA, HMPT, acetona, etil metil quetona,
etil acetato, isopropil acetato, t-butil acetato,
sulfolán, N,N-dimetilpropionamide, nitrometano,
nitrobenzona, tetrahidrofurán (THF), dioxán, agua, poliéter y
mezclas de los anteriores.
6. El proceso de la reivindicación 5, donde el
disolvente polar es elegido de entre la dimetilformamida o el
acentonitrilo.
7. El proceso de la reivindicación 1, donde el
mencionado paso (b) se lleva a cabo en presencia o ausencia de una
base elegida de entre DBU, trietilamina, diisopropiletilamina.
8. El proceso de la reivindicación 1, donde el
mencionado paso (b) se lleva a cabo a una temperatura de entre 5ºC
y 120ºC.
9. El proceso de la reivindicación 8, donde el
paso mencionado (b) se lleva a cabo preferiblemente a una
temperatura 30ºC a 60ºC.
10. El proceso de la reivindicación 1, donde el
ácido mencionado en el paso (c) es elegido de entre el ácido
orgánico e inorgánico.
11. El proceso de la reivindicación 10, donde el
ácido mencionado es elegido de entre el grupo que incluye el ácido
hidroclórico, el ácido hidrobrómico, el ácido sulfúrico, el ácido
nítrico, el fosfórico, perclórico hidrofluórico.
12. El proceso de la reivindicación 11, donde el
ácido preferido es el hidroclórico.
13. El proceso de la reivindicación 1, donde el
paso (c) se lleva a cabo con un disolvente, ya sea agua, disolvente
polar orgánico o mezclas de los anteriores.
14. El proceso de la reivindicación 13, donde el
disolvente mencionado puede ser agua, alcohol o mezclas de los
anteriores.
15. El proceso de la reivindicación 14, donde el
disolvente mencionado puede ser agua, metanol, etanol, isopropanol,
n-propanol, tetra-butanol,
n-butanol o mezclas de los anteriores.
16. El proceso de la reivindicación 1, donde el
paso mencionado (c) se lleva a cabo a una temperatura de entre 0ºC
y 70ºC.
17. El proceso de la reivindicación 16, donde el
paso (c) se lleva a cabo a una temperatura de entre 20ºC y
60ºC.
18. El proceso de la reivindicación 1, donde la
oxidación mencionada en el paso (d) se lleva a cabo utilizando el
método de oxidación Corey-Kim, el reactivo
Dess-Martin, el método Pfitzner o modificaciones de
los anteriores. También se puede hacer con dimetil sulfuroso en
presencia de cloruro de oxalil o pentóxido de fósforo o cloruro
sulfonil de p-Tolueno o
N-clorosuccinimida o manganesio o cromo o agentes de
selenio, óxido de tetra-amina oxides o cualquiera
de los oxidantes mencionados en presencia o ausencia de un
catalizador.
19. El proceso de la reivindicación 1, donde el
alcohol mencionado en el paso (e) es elegido de entre el metanol,
etanol, n-propanol, iso propanol,
tetra-butanol o mezclas de los anteriores.
20. El proceso de la reivindicación 19, donde el
mencionado alcohol preferido es el metanol.
21. El proceso de la reivindicación 1, donde el
mencionado paso (e) se lleva a cabo en presencia o ausencia de un
ácido mineral ya sea: HCl, H_{2}SO_{4}.
22. El proceso de la reivindicación 1, donde el
mencionado paso (e) se lleva a cabo a una temperatura de entre 0ºC
y 100ºC.
23. El proceso de la reivindicación 22, donde el
paso (e) se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de entre
20ºC y 70ºC.
24. El proceso de la reivindicación 2, donde el
mencionado alcohol del paso (f) puede ser metanol, etanol,
-n-propanol, iso propanol,
tetra-butanol, n-butanol o mezclas
de los anteriores.
25. El proceso de la reivindicación 24, donde el
mencionado alcohol preferido es el metanol.
26. El proceso de la reivindicación 2, donde el
mencionado paso (g) es llevado a cambio a una temperatura de entre
0 y 70ºC.
27. El proceso de la reivindicación 26, donde la
temperatura es 20 - 65ºC.
28. El proceso de la reivindicación 2, donde la
oxidación en el paso (g) se lleva a cabo utilizando el método de
oxidación Corey-Kim, el reactivo
Dess-Martin, el método Pfitzner o modificaciones de
los anteriores. También puede ser en presencia de dimetil
sulfuroso, cloruro oxalil o pentóxido de fósforo o cloruro sulfúrico
de pt-Tolueno o anhídrido acético o
N-clorosucinimida.
29. El proceso de la reivindicación 2, donde la
oxidación del paso (g) se lleva a cabo con reactivos de manganesio,
cromo, selenio, óxido de tetra-amine o los oxidantes
anteriores en presencia de un catalizador.
\newpage
30. Los nuevos compuestos
(i)
10,11-Anhidro-2',4''-di-O-benzoil-12-O-imidazolilcarbonil-6-O-metileritromicina
A de fórmula (Xa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(ii)
2',4''-di-O-benzoil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-11-il]butil]-11-deoxi-6-O-metileritromicina
A 11,
12-ciclic carbamato de fórmula (XIa)
12-ciclic carbamato de fórmula (XIa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(iii)
2'-O-benzoil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolide
A 11,12-ciclo carbamato de fórmula (XIIa)
\vskip1.000000\baselineskip
(iv)
2'-benzoil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolide
A 11,12-ciclo carbamato de fórmula (XIIIa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
31. El proceso para la preparación del
componente de la fórmula (XIIIa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el proceso comprende los siguientes
pasos:
(a') reactivo
2',4''-di-O-benzoil-6-O-metileritromicina
A componente de la fórmula (IXa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con carbonildiimidazol en presencia
de un disolvente polar y una base para obtener
10,11-Anhidro-2',4''-di-O-benzoil-12-O-imidazolilcarbonil-6-O-metileritromicina
A
(Xa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b') condensando los componentes de la fórmula
(Xa) con R-NH_{2} en un disolvente polar adecuado
en presencia de una base para obtener
2',4''-di-O-benzoil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-6-O-metileritromicina
A 11,12-ciclo carbamato de la fórmula (XIa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R es como se define
arriba
(c') tratando el componente obtenido de la
fórmula (XIa) con un ácido para dar
2'-O-benzoil-11-amino-11-N-[4-[4-(3-piridil)imidazol-1-il]butil]-11-deoxi-5-O-desosaminil-6-O-metilerythronolide
A 11,12-ciclo carbamato de la fórmula (XIIa)
(d') oxidando los componentes resultantes de la
fórmula (XIIa) en presencia de un agente oxidante para obtener la
fórmula (XIIIa).
32. El proceso de la reivindicación 31, donde en
el mencionado disolvente polar en el paso (a') puede ser:
dimetilformamida, tetrahidrofurán, acentonitrilo y mezclas de los
anteriores.
33. El proceso de la reivindicación 31, donde la
base mencionada en el paso (a)' puede ser DBU, trietilamina,
diisopropiletilamina.
34. El proceso de la reivindicación 31, donde el
disolvente polar del paso (b') puede ser metanol, etanol,
isopropanol, n-propanol, n-butanol,
iso butil alcohol, tetra-butil alcohol,
metoxietanol, etoxietanol, pentanol, neo-pentil
alcohol, tetra-pentil alcohol, ciclohexanol, etileno
glicol, propileno glicol, bencil alcohol, phenol, glicerol,
dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC),
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(DMPU),
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida,
N-metilacetamida, N-metilformamida,
acentonitrilo, dimetilsulfoxida, propionitrilo, etil formato, metil
acetato, hexacloroacetona, HMPA, HMPT, acetona, etil metil quetona,
etil acetato, isopropil acetato, t-butil acetato,
sulfolán, N,N-dimetilpropianamida, nitrometano,
nitrobenzona, tetrahidrofurán (THF), dioxán, agua, poliéter y
mezclas de los anteriores.
35. El proceso de la reivindicación 31, donde el
mencionado disolvente polar puede ser dimetilformamida o
acentonitrilo.
36. El proceso de la reivindicación 31, donde la
base mencionada en el paso (b') puede ser DBU, trietilamina,
diisopropiletilamina.
37. El proceso de la reivindicación 31, donde el
paso mencionado (b') se lleva a cabo preferiblemente a temperatura
30ºC - 60ºC.
38. El proceso de la reivindicación 31, donde el
mencionado ácido en el paso (c') puede ser orgánico o inorgánico
del grupo que comprende: ácido hidroclórico, hidrobrómico,
sulfúrico, nítrico, fosfórico, perclórico e hidrofluórico.
39. El proceso de la reivindicación 31, donde el
paso (c') se lleva a cabo con un disolvente ya sea agua, metanol,
etanol, isopropanol, n-propanol,
tetra-butanol, n-butanol o mezclas
de los anteriores.
40. El proceso de la reivindicación 31, donde el
paso (c') se lleva a cabo en una temperatura comprendida entre 20ºC
y 60ºC.
41. El proceso de la reivindicación 31, donde la
oxidación mencionada en el paso (d') se lleva a cabo utilizando el
método de oxidación Corey-Kim, el reactivo
Dess-Martin, el método Pfitzner o modificaciones de
los anteriores. También se puede hacer con oxalil cloruro,
pentóxido de fósforo, cloruro de sulfuro de
p-Toluene, anhídrido acético o
N-clorosuccinimida mediante un reactivo de
manganesio, cromo o selenio, óxido de tetra-amina
oxides o cualquier oxidante mencionando con un catalizador.
42. Uso de los componentes de la fórmula (Xa),
(XIa), (XIIa), (XIIIa) para la preparación del Telitromiceno
(I).
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