ES2295404T3 - Peptidos y moleculas relacionadas que se unen a tall-1. - Google Patents

Abstract

Una composición que comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula f1f2f3Kf5Df7Lf9f10Qf12f13f14 (SEQ ID NO:109) en la que: f1, f2 y f3 están ausentes o son restos aminoácidos; f5 es W, Y o F; f7 es un resto aminoácido; f9 es T o I; f10 es K, R o H; f12 es C, un resto hidrófobo neutro, o un resto básico, preferiblemente W, C o R; f13 es C, un resto hidrófobo neutro, o está ausente; y f14 es cualquier resto aminoácido o está ausente; con la condición de que sólo uno de f1, f2 y f3 puede ser C, y sólo uno de f12, f13 y f14 puede ser C.

Description

Péptidos y moléculas relacionadas que se unen a TALL-1.

Antecedentes de la invención

Después de años de estudios sobre la necrosis de tumores, finalmente se clonaron los factores de necrosis tumoral (TNF) \alpha y \beta en 1984. Los años siguientes fueron testigos de la emergencia de una superfamilia de citoquinas TNF, incluyendo el ligando fas (FasL), el ligando CD27 (CD27L), el ligando CD30 (CD30L), el ligando CD40 (CD40L), el ligando inductor de la apoptosis relacionada con TNF (TRAIL, también denominado AGP-1), la proteína de unión a osteoprotegerina (OPG-BP o ligando OPG), el ligando 4-1BB, LIGHT, APRIL, y TALL-1 (Smith et al. (1994), Cell, 76:959-962; Lacey et al. (1998), Cell, 93:165-176; Chichepotiche et al. (1997), J. Biol. Chem., 272:32401-32410; Mauri et al. (1998), Immunity, 8:21-30; Hahne et al. (1998), J. Exp. Med., 188:1185-1190; Shu et al. (1999), J. Leukocyte Biology, 65:680-683). Esta familia se unifica por su estructura, en particular en el C-terminal. Además, la mayoría de los miembros conocidos hasta la fecha se expresan en compartimentos inmunológicos, aunque algunos miembros también se expresan en otros tejidos u órganos (Smith et al. (1994), Cell, 76:959-962). Todos los miembros ligandos, con la excepción de LT-\alpha, son proteínas transmembrana de tipo II, caracterizados por una región de 150 aminoácidos conservada dentro del dominio extracelular C-terminal. Aunque su identidad está restringida a sólo 20-25%, el dominio de 150 aminoácidos conservado se pliega en un "sándwich" de lámina de plegamiento \beta característica, y trimeriza. Esta región conservada puede ser liberada proteolíticamente, generando, con ello, una forma funcional soluble (Banner et al. (1993), Cell, 73:431-445).

Muchos miembros de esta familia de ligandos se expresan en tejidos enriquecidos en linfoides y desempeñan papeles importantes en el desarrollo y modulación del sistema inmunológico (Smith et al. (1994)). Por ejemplo, el TNF\alpha es sintetizado principalmente por macrófagos y es un mediador importante para las respuestas inflamatorias y las defensas inmunológicas (Tracey y Cerami (1994), Ann. Rev. Med., 45:491-503). El Fas-L, expresado predominantemente en células T activadas, modula la apoptosis mediada por TCR de timocitos (Nagata, S. y Suda, T. (1995), Immunology Today, 16:39-43; Castrim et al. (1996), Immunity, 5:617-627). El CD40L, expresado también por células T activadas, proporciona una señal esencial para la supervivencia, proliferación y cambio de isotipo de inmunoglobulina de células B (Noell (1996), Immunity, 4:415-419).

Se han identificado los receptores cognados para la mayoría de los miembros de la familia de ligandos TNF. Estos receptores comparten múltiples repeticiones ricas en cisteína características dentro de sus dominios extracelulares, y no poseen motivos catalíticos dentro de las regiones citoplásmicas (Smith et al. (1994)). Los receptores señalizan a través de interacciones directas con proteínas de dominio de muerte (por ejemplo, TRADD, FAD y RIP) o con las proteínas TRAF (por ejemplo, TRAF2, TRAF3, TRAF5 y TRAF6), disparando vías de señalización divergentes y solapantes, por ejemplo, apoptosis, activación de NF-\kappaB, o activación de JNK (Wallach et al. (1999), Annual Review of Immunology, 17: 331-367). Estos acontecimientos de señalización conducen a la muerte, proliferación, activación o diferenciación celular. El perfil de expresión de cada miembro receptor varía. Por ejemplo, el TNFR1 es expresado en un amplio espectro de tejidos y células, mientras que el receptor de la superficie celular de OPGL está restringido principalmente a los osteoclastos (Hsu et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96:3540-3545).

Una serie de grupos de investigación han identificado, recientemente, ligandos de la familia de TNF con la misma, o sustancialmente la misma, secuencia. El ligando se ha denominado, de forma diversa, neutroquina \alpha (documento WO 98/18921, publicado el 7 de mayo, 1998), 63954 (documento WO 98/27114, publicado el 25 de junio, 1998), TL5 (documento EP 869180, publicado el 7 de octubre, 1998), NTN-2 (documentos WO 98/55620 y WO 98/55621, publicados el 10 de diciembre, 1998), TNRL1-alfa (documento WO 9911791, publicado el 11 de marzo, 1999), ligando kay (documento WO 99/12964, publicado el 18 de marzo, 1999), y AGP-3 (solicitudes provisionales de EEUU nº 60/119.906, presentada el 12 de febrero, 1999, y 60/166.271, presentada el 18 de noviembre, 1999, respectivamente); y TALL-1 (documento WO 00/68378, publicado el 16 de noviembre, 2000). En lo sucesivo, los ligandos indicados en la presente se denominan colectivamente TALL-1.

El TALL-1 es un miembro de la superfamilia de ligandos TNF que está funcionalmente implicado en la supervivencia y proliferación de células B. Ratones transgénicos que sobreexpresan TALL-1 tienen grave hiperplasia de células B y enfermedad autoinmunológica de tipo lupus (Khare et al. (2000), PNAS, 97(7):3370-3375). Ambos TACI y BCMA actúan como receptores de la superficie celular para TALL-1 (Gross et al. (2000), Nature, 404:995-999; Ware (2000), J. Exp. Med., 192(11):F35-F37; Ware (2000), Nature, 404:949-950; Xia et al. (2000), J. Exp. Med., 192(1):137-143; Yu et al. (2000), Nature Immunology, 1(3):252-256; Marsters et al. (2000), Current Biology, 10:785-788; Hatzoglou et al. (2000), J. of Immunology, 165:1322-1330; Shu et al. (2000), PNAS, 97(16):9156-9162; Thompson et al. (2000), J. Exp. Med., 192(1):129-135; Mukhopadhyay et al. (1999), J. Biol. Chem., 274(23):15978-15981; Shu et al. (1999), J. Leukocyte Biol., 65:680-683; Gruss et al. (1995), Blood, 85(12):3378-3404; Smith et al. (1994), Cell, 76:959-962; patente de EEUU nº 5.969.102, otorgada el 19 de octubre, 1999; documento WO 00/67034, publicado el 9 de noviembre, 2000; documento WO 00/40716, publicado el 13 de julio, 2000; documento WO 99/35170, publicado el 15 de julio, 1999). Ambos receptores se expresan sobre células B y señalizan a través de la interacción con proteínas TRAF. Además, ambos TACI y BCMA también se unen a otro miembro de la familia de ligandos TNF, APRIL (Yu et al. (2000), Nature Immunology, 1(3):252-256). También se ha demostrado que APRIL induce la proliferación de células B.

Hasta la fecha, no se han descrito proteínas recombinantes o modificadas que emplean los moduladores peptídicos de TALL-1. Las proteínas recombinantes y modificadas son una clase emergente de agentes terapéuticos. Las modificaciones útiles de agentes terapéuticos proteicos incluyen la combinación con el dominio "Fc" de un anticuerpo y la unión a polímeros, tales como polietilenglicol (PEG) y dextrano. Estas modificaciones se analizan en detalle en la solicitud de patente titulada "Modified Peptides as Therapeutic Agents", publicada como documento WO 00/24782.

Una aproximación muy diferente al desarrollo de agentes terapéuticos es la selección de bancos peptídicos. La interacción de un ligando proteico con su receptor a menudo tiene lugar en una interfase relativamente grande. Sin embargo, como se demuestra para la hormona del crecimiento humana y su receptor, sólo unos pocos restos clave en la interfase contribuyen a la mayor parte de la energía de unión (Clackson et al. (1995), Science, 267:383-386). El grueso del ligando proteico simplemente muestra los epitopos de unión en la topología correcta, o tiene funciones no relacionadas con la unión. Por tanto, las moléculas de sólo longitud "peptídica" (2 a 40 aminoácidos) pueden unirse a la proteína del receptor de un ligando proteico grande dado. Estos péptidos pueden imitar la bioactividad del ligando proteico grande ("agonistas peptídicos") o, a través de una unión competitiva, inhibir la bioactividad del ligando proteico grande ("antagonistas peptídicos").

Los bancos de péptidos de presentación de fagos han emergido como un método poderoso para identificar estos agonistas y antagonistas peptídicos. Véase, por ejemplo, Scott et al. (1990), Science, 249:386; Devlin et al. (1990), Science, 249:404; patente de EEUU nº 5.223.409, otorgada el 29 de junio, 1993; patente de EEUU nº 5.733.731, otorgada el 31 de marzo, 1998; patente de EEUU nº 5.498.530, otorgada el 12 de marzo, 1996; patente de EEUU nº 5.432.018, otorgada el 11 de julio, 1995; patente de EEUU nº 5.338.665, otorgada el 16 de agosto, 1994; patente de EEUU nº 5.922.545, otorgada el 13 de julio, 1999; documento WO 96/40987, publicado el 19 de diciembre, 1996; y documento WO 98/15833, publicado el 16 de abril, 1998. En estos bancos, secuencias peptídicas aleatorias se presentan mediante una fusión con proteínas del revestimiento de fagos filamentosos. De forma típica, los péptidos presentados se eluyen por afinidad contra una proteína diana inmovilizada. Los fagos retenidos pueden enriquecerse mediante rondas sucesivas de purificación por afinidad y repropagación. Los mejores péptidos de unión pueden secuenciarse para identificar restos clave dentro de una o más familias de péptidos estructuralmente relacionados. Véase, por ejemplo, Cwirla et al. (1997), Science, 276:1696-1699, en el que se identifican dos familias diferenciadas. Las secuencias peptídicas también pueden sugerir qué restos pueden reemplazarse de manera segura mediante búsqueda y selección de alanina, o mediante mutagénesis a nivel de ADN. Pueden crearse bancos de mutagénesis y seleccionarse para optimizar aún más la secuencia de los mejores péptidos de unión (Lowman (1997), Ann. Rev. Biophys. Biomol. Struct., 26:401-424).

El análisis estructural de la unión proteína-proteína también puede utilizarse para sugerir péptidos que imiten la actividad de unión de ligandos proteicos grandes. En este análisis, la estructura cristalina puede sugerir la identidad y orientación relativa de restos críticos del ligando proteico grande, a partir de los cuales puede diseñarse un péptido. Véase, por ejemplo, Takasaki et al. (1997), Nature Biotech., 15:1266-1270. Estos métodos analíticos también pueden emplearse para investigar la interacción entre proteínas y péptidos de receptor seleccionados mediante presentación de fagos, que pueden sugerir otras modificaciones de los péptidos para aumentar la afinidad de unión.

Otros métodos compiten con la presentación de fagos en la investigación de péptidos. Un banco de péptidos puede fusionarse con el carboxilo terminal del represor lac y expresarse en E. coli. Otro método basado en E. coli permite la presentación sobre la membrana externa de la célula mediante fusión con una lipoproteína asociada de peptidoglicano (PAL). En lo sucesivo, estos métodos y otros relacionados se denominan colectivamente "presentación de E. coli". En otro método, se detiene la traducción de ARN aleatorio antes de la liberación del ribosoma, dando como resultado un banco de polipéptidos con su ARN asociado aún unido. En lo sucesivo, estos métodos y otros relacionados se denominan colectivamente "presentación de ribosomas". Otros métodos emplean péptidos unidos a ARN; por ejemplo, la tecnología PROfusion, Phylos, Inc. Véase, por ejemplo, Roberts y Szostak (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:12297-12303. En lo sucesivo, estos métodos y otros relacionados se denominan colectivamente "selección de ARN-péptidos". Se han desarrollado bancos de péptidos químicamente derivados en los que se inmovilizan péptidos sobre materiales estables, no biológicos, tales como varillas de polietileno o resinas permeables a disolventes. Otro banco de péptidos químicamente derivados emplea la fotolitografía para buscar péptidos inmovilizados sobre portaobjetos de vidrio. En lo sucesivo, estos métodos y otros relacionados se denominan colectivamente "selección de péptidos-química". La selección de péptidos-química puede resultar ventajosa, porque permite el uso de D-aminoácidos y otros análogos no naturales, así como de elementos no peptídicos. Ambos métodos biológico y químico se analizan en Wells y Lowman (1992), Curr. Opin. Biotechnol., 3:355-362. Conceptualmente, se pueden descubrir miméticos peptídicos de cualquier proteína empleando la presentación de fagos, la selección de ARN-péptidos, y los otros métodos mencionados anteriormente.

Sumario de la invención

La presente invención, tal como se reivindica, se refiere a agentes terapéuticos que modulan la actividad de TALL-1. Según la presente descripción, los moduladores de TALL-1 pueden comprender una secuencia de aminoácidos Dz^{2}Lz^{4} (SEQ ID NO:108), en la que z^{2} es un resto aminoácido y z^{4} es treonilo o isoleucilo. Estos moduladores de TALL-1 comprenden moléculas de las siguientes fórmulas:

\newpage

I(a)

\hskip1cm

a^{1}a^{2}a^{3}CDa^{6}La^{8}a^{9}a^{10}Ca^{12}a^{13}a^{14}

\hskip1.2cm

(SEQ ID NO:100)

en la que:

a^{1}, a^{2}, a^{3} están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

a^{6} es un resto aminoácido;

a^{9} es un resto básico o hidrófobo;

a^{8} es treonilo o isoleucilo;

a^{10} es un resto aminoácido;

a^{12} es un resto hidrófobo neutro; y

a^{13} y a^{14} están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos.

\vskip1.000000\baselineskip

I(b)

\hskip1cm

b^{1}b^{2}b^{3}Cb^{5}b^{6}Db^{8}Lb^{10}b^{11}b^{12}b^{13}b^{14}Cb^{16}b^{17}b^{18}

\hskip1cm

(SEQ ID NO:104)

en la que:

b^{1} y b^{2} están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

b^{3} es un resto ácido o amida;

b^{5} es un resto aminoácido;

b^{6} es un resto aromático;

b^{8} es un resto aminoácido;

b^{10} es T u I;

b^{11} es un resto básico;

b^{12} y b^{13} son cada uno independientemente restos aminoácidos;

b^{14} es un resto hidrófobo neutro; y

b^{16}, b^{17} y b^{18} están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos.

\vskip1.000000\baselineskip

I(c)

\hskip1cm

c^{1}c^{2}c^{3}Cc^{5}Dc^{7}Lc^{9}c^{10}c^{11}c^{12}c^{13}c^{14}Cc^{16}c^{17}c^{18}

\hskip1cm

(SEQ ID NO:105)

en la que:

c^{1}, c^{2} y c^{3} están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

c^{5} es un resto aminoácido;

c^{7} es un resto aminoácido;

c^{9} es T u I;

c^{10} es un resto básico;

c^{11} y c^{12} son cada uno independientemente restos aminoácidos;

c^{13} es un resto hidrófobo neutro;

\global\parskip0.930000\baselineskip

c^{14} es un resto aminoácido;

c^{16} es un resto aminoácido;

c^{17} es un resto hidrófobo neutro; y

c^{18} es un resto aminoácido o está ausente.

\vskip1.000000\baselineskip

I(d)

\hskip1cm

d^{1}d^{2}d^{3}Cd^{5}d^{6}d^{7}WDd^{10}Ld^{12}d^{13}d^{14}Cd^{15}d^{16}d^{17}

\hskip1cm

(SEQ ID NO:106)

en la que:

d^{1}, d^{2} y d^{3} están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

d^{5}, d^{6} y d^{7} son cada uno independientemente restos aminoácidos;

d^{10} es un resto aminoácido;

d^{12} es T o I;

d^{13} es un resto aminoácido;

d^{15} es un resto aminoácido; y

d^{16}, d^{17} y d^{18} están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos.

\vskip1.000000\baselineskip

I(e)

\hskip1cm

e^{1}e^{2}e^{3}Ce^{5}e^{6}e^{7}De^{9}Le^{11}Ke^{13}Ce^{15}e^{16}e^{17}e^{18}

\hskip1cm

(SEQ ID NO:107)

en la que:

e^{1}, e^{2} y e^{3} están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

e^{5}, e^{6}, e^{7}, e^{9} y e^{13} son cada uno independientemente restos aminoácidos;

e^{11} es T o I; y

e^{15}, e^{16} y e^{17} están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos.

\vskip1.000000\baselineskip

I(f) (la invención reivindicada)

\hskip1cm

f^{1}f^{2}f^{3}Kf^{5}Df^{7}Lf^{9}f^{10}Qf^{12}f^{13}f^{14}

\hskip1cm

(SEQ ID NO:109)

en la que:

f^{1}, f^{2} y f^{3} están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos (prefiriéndose que uno de f^{1}, f^{2} y f^{3} sea C cuando uno de f^{12}, f^{13} y f^{14} es C);

f^{5} es W, Y o F (prefiriéndose W);

f^{7} es un resto aminoácido (prefiriéndose L);

f^{9} es T o I (prefiriéndose T);

f^{10} es K, R o H (prefiriéndose K);

f^{12} es C, un resto hidrófobo neutro, o un resto básico (prefiriéndose W, C o R);

f^{13} es C, un resto hidrófobo neutro, o está ausente (prefiriéndose V); y

f^{14} es cualquier resto aminoácido o está ausente;

con la condición de que sólo uno de f^{1}, f^{2} y f^{3} puede ser C, y sólo uno de f^{12}, f^{13} y f^{14} puede ser C.

\global\parskip1.000000\baselineskip

Los compuestos de las fórmulas I(a) a I(f) anteriores incorporan Dz^{2}Lz^{4}, así como la SEQ ID NO:63 a continuación. La secuencia de I(f) se deriva como una secuencia consenso según se describe en el ejemplo 1 a continuación. De los compuestos dentro de fórmula I(f), se prefieren aquellos con la fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

I(f')

\hskip1cm

f^{1}f^{2}f^{3}KWDf^{7}Lf^{9}KQf^{12}f^{13}f^{14}

\hskip1cm

(SEQ ID NO:125)

\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos que se encuentran dentro de la fórmula I(f') incluyen las SEQ ID NO:32, 58, 60, 62, 66, 67, 69, 70, 114, 115, 122, 123, 124, 147-150, 152-177, 179, 180, 187.

También según la presente descripción se encuentran compuestos que tienen el motivo consenso:

\vskip1.000000\baselineskip

PFPWE

(SEQ ID NO:110)

que también se unen a TALL-1.

También según la presente descripción se encuentran compuestos de fórmulas:

\vskip1.000000\baselineskip

I(g)

\hskip1cm

g^{1}g^{2}g^{3}Cg^{5}PFg^{8}Wg^{10}Cg^{11}g^{12}g^{13}

\hskip1cm

(SEQ ID NO:101)

en la que:

g^{1}, g^{2} y g^{3} están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

g^{5} es un resto hidrófobo neutro;

g^{8} es un resto hidrófobo neutro;

g^{10} es un resto ácido;

g^{12} y g^{13} son cada uno independientemente restos aminoácidos; y

g^{14} está ausente o es un resto aminoácido.

\vskip1.000000\baselineskip

I(h)

\hskip1cm

h^{1}h^{2}h^{3}CWh^{6}h^{7}WGh^{10}Ch^{12}h^{13}h^{14}

\hskip1cm

(SEQ ID NO:102)

en la que:

h^{1}, h^{2} y h^{3} están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

h^{6} es un resto hidrófobo;

h^{7} es un resto hidrófobo;

h^{10} es un resto hidrófobo ácido o polar; y

h^{12}, h^{13} y h^{14} están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos.

\vskip1.000000\baselineskip

I(i)

\hskip1cm

i^{1}i^{2}i^{3}Ci^{5}i^{6}i^{7}i^{8}i^{9}i^{10}Ci^{12}i^{13}i^{14}

\hskip1cm

(SEQ ID NO:103)

en la que:

i^{1} está ausente o es un resto aminoácido;

i^{2} es un resto hidrófobo neutro;

i^{3} es un resto aminoácido;

i^{5}, i^{6}, i^{7} e i^{8} son cada uno independientemente restos aminoácidos;

i^{9} es un resto ácido;

i^{10} es un resto aminoácido;

i^{12} e i^{13} son cada uno independientemente restos aminoácidos; e

i^{14} es un resto hidrófobo neutro.

Los compuestos definidos por las fórmulas I(g) a I(i) también se unen a TALL-1.

También según la presente descripción, los moduladores de TALL-1 comprenden.

a) un dominio modulador de TALL-1 (por ejemplo, una secuencia de aminoácidos de fórmulas I(a) I(i)), preferiblemente la secuencia de aminoácidos Dz^{2}Lz^{4}, o secuencias derivadas de ella mediante presentación de fagos, selección de ARN-péptidos, o las otras técnicas mencionadas anteriormente; y

b) un vehículo, tal como un polímero (por ejemplo, PEG o dextrano) o un dominio Fc, que se prefiere;

en el que el vehículo está unido covalentemente al dominio modulador de TALL-1. El vehículo y el dominio modulador de TALL-1 pueden estar unidos a través del N- o C-terminal del dominio modulador de TALL-1, como se describe más a fondo a continuación. El vehículo preferido es un dominio Fc, y el dominio Fc preferido es un dominio Fc de IgG. Estos péptidos unidos a Fc se denominan en la presente "peptidocuerpos". Los dominios moduladores de TALL-1 preferidos comprenden las secuencias de aminoácidos descritas a continuación en las tablas 1 y 2. Otros dominios moduladores de TALL-1 pueden generarse mediante presentación de fagos, selección de ARN-péptidos, y las otras técnicas mencionadas en la presente.

También según la presente descripción se encuentra un proceso para fabricar moduladores de TALL-1, que comprende:

a. seleccionar al menos un péptido que se une a TALL-1; y

b. unir covalentemente dicho péptido a un vehículo.

El vehículo preferido es un dominio Fc. La etapa (a) se lleva a cabo preferiblemente mediante selección a partir de las secuencias peptídicas en la tabla 2 a continuación, o a partir de presentación de fagos, selección de ARN-péptidos, o las otras técnicas mencionadas en la presente.

Los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante métodos sintéticos convencionales, técnicas de ADN recombinante, o cualquier otro método para preparar péptidos y proteínas de fusión. Los compuestos de esta invención que incluyen porciones no peptídicas pueden sintetizarse mediante reacciones de química orgánica convencionales, además de las reacciones de química de péptidos convencionales cuando sea aplicable.

El principal uso contemplado para los compuestos de esta invención es como agentes terapéuticos o profilácticos. El péptido unido al vehículo puede tener una actividad comparable (o incluso mayor) al ligando natural que imita el péptido.

Los compuestos de esta invención pueden utilizarse para fines terapéuticos o profilácticos formulándolos con materiales vehículo farmacéuticos apropiados, y administrando una cantidad eficaz a un paciente, tal como un ser humano (u otro mamífero) que lo necesite. Otros aspectos relacionados también se incluyen en la presente invención.

Numerosos aspectos y ventajas adicionales de la presente invención serán evidentes tras considerar las figuras y la descripción detallada de la invención.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra ejemplos de dímeros de Fc que pueden derivarse a partir de un anticuerpo IgG1. "Fc" en la figura representa cualquiera de los variantes de Fc dentro del significado de "dominio Fc" en la presente. "X^{1}" y "X^{2}" representan péptidos o combinaciones de conector-péptido como se define a continuación en la presente. Los dímeros específicos son los siguientes:

A, D: dímeros enlazados a través de un único enlace disulfuro. Los anticuerpos IgG1, de forma típica, tienen dos enlaces disulfuro en la región de bisagra del anticuerpo. El dominio Fc en las figuras 1A y 1D puede formarse mediante truncamiento entre los dos sitios de enlaces disulfuro, o mediante la sustitución de un resto cisteinilo por un resto no reactivo (por ejemplo, alanilo). En la figura 1A, el dominio Fc está unido al amino terminal de los péptidos; en D, al carboxilo terminal.

B, E: dímeros enlazados a través de dos enlaces disulfuro. Este dominio Fc puede formarse mediante truncamiento del anticuerpo de origen para mantener ambos restos cisteinilo en las cadenas del dominio Fc, o mediante la expresión a partir de un constructo que incluye una secuencia que codifica dicho dominio Fc. En la figura 1B, el dominio Fc está unido al amino terminal de los péptidos; en 1E, al carboxilo terminal.

C, F: dímeros no covalentes. Este dominio Fc puede formarse mediante eliminación de los restos cisteinilo mediante truncamiento o sustitución. Puede desearse eliminar los restos cisteinilo para evitar impurezas formadas por la reacción del resto cisteinilo con restos cisteinilo de otras proteínas presentes en la célula hospedante. La unión no covalente de los dominios Fc es suficiente para mantener unido el dímero.

Pueden formarse otros dímeros utilizando los dominios Fc derivados de diferentes tipos de anticuerpos (por ejemplo, IgG2, IgM).

La figura 2 muestra la estructura de los compuestos preferidos de la invención que incluyen repeticiones en tándem del péptido farmacológicamente activo. La figura 2A muestra una molécula de cadena sencilla y también puede representar el constructo de ADN para la molécula. La figura 2B muestra un dímero en el que la porción conector-péptido está presente sólo en una cadena del dímero. La figura 2C muestra un dímero que tiene la porción peptídica en ambas cadenas. El dímero de la figura 2C se forma espontáneamente en ciertas células hospedantes tras la expresión de un constructo de ADN que codifica la cadena sencilla que aparece en la figura 3A. En otras células hospedantes, las células pueden colocarse en condiciones que favorecen la formación de dímeros, o los dímeros pueden formarse in vitro.

La figura 3 muestra ejemplos de secuencias de ácidos nucleicos y aminoácidos (SEQ ID NO:1 y 2, respectivamente) de Fc de IgG1 humana que pueden emplearse en esta invención.

Las figuras 4A a 4F muestran secuencias de nucleótidos y aminoácidos (SEQ ID NO:3-27) S de fragmentos NdeI a SalI que codifican el péptido y el conector.

Las figuras 5A a 5M muestran la secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO:28) del vector pAMG21-RANK-Fc, que se utilizó para construir moléculas unidas a Fc de la presente invención. Estas figuras identifican una serie de características del ácido nucleico, que incluyen:

- regiones promotoras PcopB, PrepA, RNAI, APHII, luxPR, y luxPL;

- ARNm para APHII, luxR;

- secuencias codificadoras y secuencias de aminoácidos para las proteínas copB, copT, repAI, repA4, APHII, luxR, RANK, y Fc;

- sitios de unión para las proteínas copB, CRP;

- horquillas T1, T2, T7, y toop;

- un sitio operador para la proteína lux;

- sitios de enzimas de restricción para PfIII08I, BglII, ScaI, BmnI, DrdII, DraIII, BstBI, AceIII, AflII, PfIMI, BglI, SfiI, BstEII, BspLullI, NspV, BplI, EagI, BcgI, NsiI, BsaI, Psp1406I, AatII, BsmI, NruI, NdeI, ApaLI, Acc65I, KpnI, SalI, AccI, BspEI, AhdI, BspHI, EconI, BsrGI, BmaI, SmaI, SexAI, BamHI, y BlpI.

Las figuras 6A y 6B muestran la secuencia de ADN (SEQ ID NO:97) insertada en pCFM1656 entre los sitios de restricción exclusivos AatII (posición nº 4364 en pCFM1656) y SacII (posición nº 4585 en pCFM1656) para formar el plásmido de expresión pAMG21 (ATCC nº de registro 98113).

La figura 7 demuestra que el peptidocuerpo TALL-1 (SEQ ID NO:70) inhibe la proliferación de células B mediada por TALL-1. Células B purificadas (10^{5}) de ratones B6 se cultivaron por triplicado en placas de 96 pocillos con las cantidades indicadas de peptidocuerpo consenso TALL-1 en presencia de TALL-1 10 ng/ml más 2 \mug/ml de anticuerpo anti-IgM. La proliferación se midió mediante captación de [^{3}H]timidina radiactiva en el último 18h de pulso. Los datos mostrados representan la media \pm DE de los pocillos por triplicado.

La figura 8 demuestra que los peptidocuerpos de dímeros en tándem N-terminales TALL-1 (SEQ ID NO:123, 124 en la tabla 5B a continuación) son preferibles para la inhibicón de la proliferación de células B mediada por TALL-1. Células B purificadas (10^{5}) de ratones B6 se cultivaron por triplicado en placas de 96 pocillos con las cantidades indicadas de peptidocuerpo 12-3 TALL-1 y peptidocuerpo consenso TALL-1 (SEQ ID NO:115 y 122 de la tabla 5B) o los peptidocuerpos de dímeros relacionados (SEQ ID NO:123, 124) en presencia de TALL-1 10 ng/ml más 2 \mug/ml de anticuerpo anti-IgM. La proliferación se midió mediante captación de [^{3}H]timidina radiactiva en el último 18h de pulso. Los datos mostrados representan la media \pm DE de los pocillos por triplicado.

Figura 9. El peptidocuerpo AGP3 se une a AGP3 con alta afinidad. Se obtuvo la constante de disociación en equilibrio (K_{D}) a partir de curvas de competición de regresión no lineal usando un modelo de unión homogénea de un sitio de curva dual (programa informático KinEx^{TM}). La K_{D} es aproximadamente 4 pM para la unión del peptidocuerpo AGP3 con AGP3 humana (SEQ ID NO:123).

Figuras 10A y 10B. El peptidocuerpo AGP3 bloquea la AGP3 humana y murina en el ensayo de competición Biacore. Se inmovilizó proteína TACI humana soluble sobre un chip B1. Se incubó 1 nM de proteína AGP3 humana recombinante (panel superior) o 5 nM de proteína AGP3 murina recombinante (panel inferior) con la cantidad indicada de peptidocuerpo AGP3 antes inyectado sobre la superficie del receptor. Se muestra la respuesta de unión relativa de AGP3 humana y AGP3 murina (SEQ ID NO:123).

Figuras 11A y 11B. El peptidocuerpo AGP3 bloquea la unión de AGP3 a los tres receptores TACI, BCMA y BAFFR en el ensayo de competición Biacore. Se inmovilizaron las tres proteínas de los receptores solubles recombinantes TACI, BCMA y BAFFR sobre un chip CM5. Se incubó 1 nM de proteína AGP3 humana recombinante (panel superior) con la cantidad indicada de peptidocuerpo AGP3 antes inyectado sobre la superficie del receptor. Se midió la unión relativa de AGP3. De forma similar, se incubó 1 nM de proteína APRIL recombinante con la cantidad indicada de peptidocuerpo AGP3 antes inyectado sobre la superficie del receptor. El peptidocuerpo AGP3 no inhibió la unión de APRIL a los tres receptores (SEQ ID NO:123).

Figuras 12A y 12B. El peptidocuerpo AGP3 inhibe el aumento en el nivel de inmunoglobulina sérica de ratón inducida por una exposición a AGP3 humana. Ratones Balb/c recibieron 7 inyecciones intraperitoneales diarias de 1 mg/kg de proteína AGP3 humana junto con disolución salina, Fc humana, o peptidocuerpo AGP3 en las dosis indicadas, y se sangraron en el día 8. Se midió el nivel de IgM y IgA total sérico mediante ELISA (SEQ ID NO:123).

Figura 13. El tratamiento con peptidocuerpo AGP3 reduce la gravedad de la artritis en el modelo CIA de ratón. Ratones macho DBA/1 de ocho a doce semanas se inmunizaron con colágeno de tipo II bovino (bCII) emulsionado en adyuvante completo de Freund por vía intradérmica en la base de la cola, y recibieron una inmunización de recuerdo 3 semanas después de la inmunización inicial con bCII emulsionado en adyuvante incompleto de Freund. El tratamiento con la dosificación indicada de peptidocuerpo AGP3 comenzó desde el día de la inmunización de recuerdo durante 4 semanas. Como se describió previamente (Khare et al., J. Immunol., 155:3653-3659, 1995), las cuatro patas se puntuaron individualmente de 0-3 para la gravedad de la artritis (SEQ ID NO:123).

Figura 14. El tratamiento con peptidocuerpo AGP3 inhibe la generación de anticuerpos anticolágeno en el modelo CIA de ratón. Se tomaron muestras de suero una semana después del tratamiento final (día 35) como se describió anteriormente. Se determinó el nivel de anticuerpo anticolágeno II sérico mediante un análisis ELISA (SEQ ID NO:123).

Figuras 15A y 15B. El tratamiento con peptidocuerpo AGP3 retrasa la aparición de proteinuria y mejora la supervivencia en ratones con lupus NZB/NZW. Ratones NZBx NZBWF1 propensos a lupus de cinco meses se trataron por vía intraperitoneal 3 x/semana durante 8 semanas con PBS o las dosis indicadas de peptidocuerpo AGP3 (SEQ ID NO:123) o proteínas Fc humanas. La proteína en la orina se evaluó cada mes a lo largo de la vida del experimento con tiras de reactivo Albustix (Bayer AG).

Las figuras 16A y 16B muestran las secuencias de ácidos nucleico y de aminoácidos de un peptidocuerpo de unión a TALL-1 preferido (SEQ ID NO:189 y 123).

Descripción detallada de la invención Definición de los términos

Los términos utilizados a lo largo de esta descripción se definen como sigue, a menos que se limite de otra forma en casos específicos.

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Definiciones generales

El término "comprende" significa que un compuesto puede incluir otros aminoácidos en cualquiera o ambos N- o C-terminales de la secuencia dada. Por supuesto, estos otros aminoácidos no deben interferir significativamente con la actividad del compuesto.

Además, también se incluyen en la presente las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de esta invención. La expresión "sales fisiológicamente aceptables" se refiere a cualquier sal conocida o descubierta más tarde que es farmacéuticamente aceptable. Algunos ejemplos específicos son: acetato; trifluoroacetato; hidrohaluros, tales como hidrocloruro e hidrobromuro; sulfato; citrato; tartrato; glicolato; y oxalato.

Aminoácidos

La expresión "resto ácido" se refiere a restos aminoácidos en forma D o L que tienen cadenas laterales que comprenden grupos ácidos. Los ejemplos de restos ácidos incluyen D y E.

La expresión "resto amida" se refiere a restos aminoácidos en forma D o L que tienen cadenas laterales que comprenden derivados de amida de grupos ácidos. Los ejemplos de restos incluyen N y Q.

La expresión "resto aromático" se refiere a restos aminoácidos en forma D o L que tienen cadenas laterales que comprenden grupos aromáticos. Los ejemplos de restos aromáticos incluyen F, Y y W.

La expresión "resto básico" se refiere a restos aminoácidos en forma D o L que tienen cadenas laterales que comprenden grupos básicos. Los ejemplos de restos básicos incluyen H, K y R.

La expresión "resto hidrófilo" se refiere a restos aminoácidos en forma D o L que tienen cadenas laterales que comprenden grupos polares. Los ejemplos de restos hidrófilos incluyen C, S, T, N y Q.

La expresión "resto no funcional" se refiere a restos aminoácidos en forma D o L que tienen cadenas laterales que carecen de grupos ácidos, básicos o aromáticos. Los ejemplos de restos aminoácidos no funcionales incluyen M, G, A, V, I, L y norleucina (Nle).

La expresión "resto hidrófobo neutro" se refiere a restos aminoácidos en forma D o L que tienen cadenas laterales que carecen de grupos básicos, ácidos o polares. Los ejemplos de restos aminoácidos hidrófobos neutros incluyen A, V, L, I, P, W, M y F.

La expresión "resto hidrófobo polar" se refiere a restos aminoácidos en forma D o L que tienen cadenas laterales que comprenden grupos polares. Los ejemplos de restos aminoácidos hidrófobos polares incluyen T, G, S, Y, C, Q y N.

La expresión "resto hidrófobo" se refiere a restos aminoácidos en forma D o L que tienen cadenas laterales que carecen de grupos básicos o ácidos. Los ejemplos de restos aminoácidos hidrófobos incluyen A, V, L, I, P, W, M, F, T, G, S, Y, C, Q y N.

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Péptidos

El término "péptido" se refiere a moléculas de 1 a 40 aminoácidos, prefiriéndose moléculas de 5 a 20 aminoácidos. Los ejemplos de péptidos pueden comprender el dominio modulador de TALL-1 de una molécula que aparece en la naturaleza o comprenden secuencias aleatorizadas.

El término "aleatorizado", tal como se utiliza para referirse a secuencias peptídicas, se refiere a secuencias totalmente aleatorizadas (por ejemplo, seleccionadas mediante métodos de presentación de fagos o selección de ARN-péptidos), y secuencias en las que uno o más restos de una molécula que aparece en la naturaleza están reemplazados por un resto aminoácidos que no aparece en esta posición en la molécula que aparece en la naturaleza. Los ejemplos de métodos para identificar secuencias peptídicas incluyen presentación de fagos, presentación de E. coli, presentación de ribosomas, selección de ARN-péptidos, selección química y similares.

La expresión "dominio modulador de TALL-1" se refiere a cualquier secuencia de aminoácidos que se une a TALL-1 y comprende secuencias que aparecen en la naturaleza o secuencias aleatorizadas. Los ejemplos de dominios moduladores de TALL-1 pueden identificarse o derivarse mediante presentación de fagos u otros métodos mencionados en la presente.

La expresión "antagonista de TALL-1" se refiere a una molécula que se une a TALL-1 y aumenta o disminuye uno o más parámetros de ensayo de forma opuesta al efecto sobre estos parámetros por TALL-1 nativa de longitud completa. Esta actividad puede determinarse, por ejemplo, mediante los ensayos descritos en la subsección titulada "Biological activity of AGP-3" en la sección de materiales y métodos de la solicitud de patente titulada "TNF-RELATED PROTEINS", documento WO 00/47740, publicada el 17 de agosto, 2000.

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Vehículos y peptidocuerpos

El término "vehículo" se refiere a una molécula que evita la degradación y/o aumenta la semivida, reduce la toxicidad, reduce la inmunogenicidad, o aumenta la actividad biológica de una proteína terapéutica. Los ejemplos de vehículos incluyen un dominio Fc (que se prefiere), así como un polímero lineal (por ejemplo, polietilenglicol (PEG), polilisina, dextrano, etc.); un polímero de cadena ramificada (véase, por ejemplo, la patente de EEUU nº 4.289.872 de Denkenwalter et al., otorgada el 15 de septiembre, 1981; documento 5.229.490 de Tam, otorgada el 20 de julio, 1993; documento WO 93/21259 de Frechet et al., publicada el 28 de octubre, 1993); un lípido; un grupo colesterol (tal como un esteroide); un carbohidrato u oligosacárido (por ejemplo, dextrano); cualquier proteína, polipéptido o péptido natural o sintético que se une a un receptor de reciclaje; albúmina, incluyendo albúmina de suero humana (HSA), el dominio de cremallera de leucina, y cualquier otra proteína y fragmento de proteína de este tipo. Los vehículos se describen más a fondo a continuación.

La expresión "Fc nativo" se refiere a una molécula o secuencia que comprende la secuencia de un fragmento de no unión al antígeno que resulta de la digestión del anticuerpo completo, tanto en forma monómera como multímera. La fuente de inmunoglobulina original del Fc nativo es preferiblemente de origen humano, y puede ser cualquiera de las inmunoglobulinas, aunque se prefieren IgG1 e IgG2. Los Fc nativos están formados por polipéptidos monómeros que pueden enlazarse para producir formas dímeras o multímeras mediante asociación covalente (es decir, enlaces disulfuro) y no covalente. El número de enlaces disulfuro intermoleculares entre subunidades monómeras de las moléculas Fc nativas varía de 1 a 4 dependiendo de la clase (por ejemplo, IgG, IgA, IgE) o la subclase (por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgA1, IgGA2). Un ejemplo de un Fc nativo es un dímero con enlace disulfuro que resulta de la digestión con papaína de una IgG (véase Ellison et al. (1982), Nucleic Acids Res., 10:4071-4079). La expresión "Fc nativo", tal como se utiliza en la presente, es genérica para las formas monómeras, dímeras y multímeras.

La expresión "variante de Fc" se refiere a una molécula o secuencia que se modifica a partir de un Fc nativo, pero que aún comprende un sitio de unión para el receptor de reciclaje, FcRn. Las solicitudes internacionales WO 97/34631 (publicada el 25 de septiembre, 1997) y WO 96/32478 describen ejemplos de variantes de Fc, así como la interacción con el receptor de reciclaje. Por tanto, la expresión "variante de Fc" comprende una molécula o secuencia que se humaniza a partir de un Fc nativo no humano. Además, un Fc nativo comprende sitios que pueden eliminarse porque proporcionan características estructurales o actividad biológica que no se requieren para las moléculas de fusión de la presente invención. Por tanto, la expresión "variante de Fc" comprende una molécula o secuencia que carece de uno o más sitios Fc nativos o restos que afectan o están implicados en (1) la formación de enlaces disulfuro, (2) la incompatibilidad con una célula hospedante seleccionada, (3) la heterogeneidad N-terminal tras la expresión en una célula hospedante seleccionada, (4) la glicosilación, (5) la interacción con el complemento, (6) la unión a un receptor de Fc distinto del receptor de reciclaje, o (7) la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (DAC). Los variantes de Fc se describen con más detalle a continuación en la presente.

La expresión "dominio Fc" incluye secuencias y moléculas de Fc nativo y variantes de Fc como se definió anteriormente. Al igual que con los variantes de Fc y los Fc nativos, la expresión "dominio Fc" incluye moléculas en forma monómera o multímera, tanto digeridas a partir del anticuerpo completo como producidas por otros medios.

El término "multímero", tal como se aplica a dominios Fc o moléculas que comprenden dominios Fc, se refiere a moléculas que tienen dos o más cadenas polipeptídicas asociadas covalentemente, no covalentemente, o mediante interacciones covalentes y no covalentes. Las moléculas de IgG forman, de manera típica, dímeros; IgM, pentámeros; IgD, dímeros; y IgA, monómeros, dímeros, trímeros o tetrámeros. Pueden formarse multímeros aprovechando la secuencia y actividad resultante de la fuente de Ig nativa del Fc, o mediante la derivatización (como se define a continuación) de dicho Fc nativo.

El término "dímero", tal como se aplica a dominios Fc o moléculas que comprenden dominios Fc, se refiere a moléculas que tienen dos cadenas polipeptídicas asociadas covalentemente o no covalentemente. Por tanto, los ejemplos de dímeros dentro del alcance de esta invención son como se muestra en la figura 1.

Los términos "derivatizante" y "derivado" o "derivatizado" comprenden procesos y los compuestos resultantes, respectivamente, en los que (1) el compuesto tiene una porción cíclica; por ejemplo, el entrecruzamiento entre restos cisteinilo dentro del compuesto; (2) el compuesto está entrecruzado o tiene un sitio de entrecruzamiento; por ejemplo, el compuesto tiene un resto cisteinilo y, por tanto, forma dímeros entrecruzados en cultivo o in vivo; (3) uno o más enlaces peptidilo está reemplazado por un enlace no peptidilo; (4) el N-terminal está reemplazado por -NRR^{1}, NRC(O)R^{1}, -NRC(O)OR^{1}, -NRS(O)_{2}R^{1}, -NHC(O)NHR, un grupo succinimida, o benciloxicarbonil-NH- sustituido o no sustituido, en los que R y R^{1} y los sustituyentes del anillo son como se define en la presente a continuación; (5) el C-terminal está reemplazado por -C(O)R^{2} o -NR^{3}R^{4}, en los que R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se define en la presente a continuación; y (6) compuestos en los que los restos aminoácidos individuales se modifican mediante un tratamiento con agentes capaces de reaccionar con cadenas laterales o restos terminales seleccionados. Los derivados se describen más a fondo a continuación en la presente.

Los términos "peptidocuerpo" y "peptidocuerpos" se refieren a moléculas que comprenden un dominio Fc y al menos un péptido. Estos peptidocuerpos pueden ser multímeros o dímeros o sus fragmentos, y pueden estar derivatizados. En la presente invención, las moléculas de fórmulas II a VI, a continuación, son peptidocuerpos en los que V^{1} es un dominio Fc.

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Estructura de los compuestos

En general. Los presentes inventores identificaron secuencias capaces de unirse y modular la actividad biológica de TALL-1. Estas secuencias pueden modificarse mediante las técnicas mencionadas anteriormente, mediante las cuales uno o más aminoácidos pueden cambiarse mientras que se mantiene, o incluso se mejora, la afinidad de unión del péptido.

En las composiciones de materia preparadas según esta invención, el(los) péptido(s) puede(n) unirse al vehículo a través del N-terminal o C-terminal del péptido. Cualquiera de estos péptidos puede unirse en tándem (es decir, secuencialmente), con o sin conectores. Por tanto, las moléculas de vehículo-péptido de esta invención pueden describirse mediante la siguiente fórmula:

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II(X^{1})_{a}-V^{1}-(X^{2})_{b}

en la que:

V^{1} es un vehículo (preferiblemente un dominio Fc);

X^{1} y X^{2} se seleccionan cada uno independientemente de -(L^{1})_{c}-P^{1}, -(L^{1})_{c}-P^{1}-(L^{2})_{d}-P^{2}, -(L^{1})_{c}-P^{1}-(L^{2})_{d}-P^{2}-(L^{3})_{e}-P^{3}, y -(L^{1})_{c}-P^{1}-(L^{2})_{d}-P^{2}-(L^{3})_{e}-P^{3}-(L^{4})_{f}-P^{4};

P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4} son cada uno independientemente secuencias de dominios moduladores de TALL-1, tales como los de las fórmulas I(a) a I(i);

L^{1}, L^{2}, L^{3} y L^{4} son cada uno independientemente conectores; y

a, b, c, d, e y f son cada uno independientemente 0 ó 1, con la condición de que al menos uno de a y b es 1.

Por tanto, el compuesto II comprende los compuestos preferidos de fórmulas

IIIX^{1}-V^{1}

y sus multímeros, en la que V^{1} es un dominio Fc y está unido al C-terminal de A^{1};

IVV^{1}-X^{2}

y sus multímeros, en la que V^{1} es un dominio Fc y está unido al N-terminal de A^{2};

VV^{1}-(L^{1})_{c}-P^{1}

y sus multímeros, en la que V^{1} es un dominio Fc y está unido al N-terminal de -(L^{1})_{c}-P^{1}-; y

VIV^{1}-(L^{1})_{c}-P^{1}-(L^{2})_{d}-P^{2}

y sus multímeros, en la que V^{1} es un dominio Fc y está unido al N-terminal de -L^{1}-P^{1}-L^{2}-P^{2}.

Péptidos. Los péptidos de esta invención son útiles como péptidos moduladores de TALL-1 o como dominios moduladores de TALL-1 en las moléculas de fórmulas II a VI. Las moléculas de esta invención que comprenden estas secuencias peptídicas pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica.

Las secuencias peptídicas preferidas son aquellas con la anterior fórmula I(a) que tienen los sustituyentes identificados a continuación.

TABLA 1 Sustituyentes del péptido preferidos

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7

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Las secuencias peptídicas preferidas aparecen en la tabla 2 a continuación.

TABLA 2 Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

8

9

Se advierte que los receptores conocidos para TALL-1 presentan alguna homología de secuencia con los péptidos preferidos:

10

(SEQ ID NO:33, 195, 196 y 197, respectivamente).

Cualquier péptido que contiene un resto cisteinilo puede entrecruzarse con otro péptido que contiene Cys, de los cuales uno o ambos pueden estar unidos a un vehículo. Cualquier péptido que tenga más de un resto Cys puede formar un enlace disulfuro intrapéptido, también. Cualquiera de estos péptidos puede derivatizarse como se describe a continuación en la presente.

Otras secuencias peptídicas útiles pueden resultar de las modificaciones conservativas y/o no conservativas de las secuencias de aminoácidos de las secuencias en la tabla 2.

Las modificaciones conservativas producirán péptidos que tienen características funcionales y químicas similares a los del péptido a partir del cual se realizan dichas modificaciones. Por contraste, pueden lograrse unas modificaciones sustanciales en las características funcionales y/o químicas de los péptidos seleccionando sustituciones en la secuencia de aminoácidos que se diferencien significativamente en su efecto sobre el mantenimiento de (a) la estructura del esqueleto molecular en el área de la sustitución, por ejemplo, como una conformación en lámina o hélice, (b) la carga o hidrofobicidad de la molécula en el sitio diana, o (c) el tamaño de la molécula.

Por ejemplo, una "sustitución de aminoácidos conservativa" puede implicar una sustitución de un resto aminoácido nativo por un resto no nativo, de forma que afecte poco o nada a la polaridad o carga del resto aminoácido en esa posición. Además, cualquier resto nativo en el polipéptido también puede sustituirse con alanina, como se ha descrito previamente para la "mutágenesis de barrido de alanina" (véase, por ejemplo, McLennan et al., 1998, Acta Physiol. Scand.
Suppl., 643:55-67; Sasaki et al., 1998, Adv. Biophys., 35:1-24, que analizan la mutagénesis de barrido de alanina).

Los expertos en la técnica pueden determinar las sustituciones de aminoácidos deseadas (conservativas o no conservativas) en el momento en que se deseen dichas sustituciones. Por ejemplo, pueden utilizarse las sustituciones de aminoácidos para identificar restos importantes de la secuencia peptídica, o para aumentar o disminuir la afinidad del péptido o moléculas de vehículo-péptido (véanse las fórmulas anteriores) descritos en la presente. Los ejemplos de sustituciones de aminoácidos se indican en la tabla 3.

TABLA 3 Sustituciones de aminoácidos

12

En ciertas realizaciones, las sustituciones de aminoácidos conservativas también incluyen restos aminoácidos que no aparecen en la naturaleza, que se incorporan, de forma típica, mediante síntesis peptídica química, en lugar de síntesis en sistemas biológicos.

Como se advirtió en la anterior sección "Definición de términos", los restos que aparecen en la naturaleza pueden dividirse en clases basadas en las propiedades comunes de las cadenas laterales que pueden ser útiles para modificaciones en la secuencia. Por ejemplo, las sustituciones no conservativas pueden implicar el intercambio de un miembro de una de estas clases por un miembro de otra clase. Estos restos sustituidos pueden introducirse en regiones del péptido que son homólogas con ortólogos no humanos, o en las regiones no homólogas de la molécula. Además, también se pueden realizar modificaciones utilizando P o G con el fin de influir en la orientación de la cadena.

Cuando se realicen dichas modificaciones hay que tener en cuenta el índice hidropático de los aminoácidos. A cada aminoácido se le ha asignado un índice hidropático basándose en sus características de hidrofobicidad y carga, y éstos son: isoleucina (+4,5); valina (+4,2); leucina (+3,8); fenilalanina (+2,8); cisteína/cistina (+2,5); metionina (+1,9); alanina (+1,8); glicina (-0,4); treonina (-0,7); serina (-0,8); triptófano (-0,9); tirosina (-1,3); prolina (-1,6); histidina (-3,2); glutamato (-3,5); glutamina (-3,5); aspartato (-3,5); asparagina (-3,5); lisina (-3,9); y arginina (-4,5).

La importancia del índice hidropático de los aminoácidos para conferir una función biológica interactiva a una proteína se comprende en la técnica (Kyte et al., J. Mol. Biol., 157:105-131 (1982)). Se sabe que ciertos aminoácidos pueden sustituirse por otros aminoácidos que tengan una puntuación o índice hidropático similar y aún se mantiene una actividad biológica similar. Cuando se realizan cambios basados en el índice hidropático, se prefiere la sustitución de aminoácidos cuyos índices hidropáticos están dentro de \pm2, prefiriéndose particularmente aquellos que están dentro de \pm1, y prefiriéndose aún más aquellos que están dentro de \pm0,5.

También se comprende en la técnica que la sustitución de aminoácidos parecidos puede realizarse de forma eficaz basándose en la hidrofilicidad. La mayor hidrofilicidad media local de una proteína, gobernada por la hidrofilicidad de sus aminoácidos adyacentes, se correlaciona con su inmunogenicidad y antigenicidad, es decir, con una propiedad biológica de la proteína.

Se han asignado los siguientes valores de hidrofilicidad a los restos aminoácidos: arginina (+3,0); lisina (+3,0); aspartato (+3,0 \pm 1); glutamato (+3,0 \pm1); serina (+0,3); asparagina (+0,2); glutamina (+0,2); glicina (0); treonina (-0,4); prolina (-0,5 \pm 1); alanina (-0,5); histidina (-0,5); cisteína (-1,0); metionina (-1,3); valina (-1,5); leucina (-1,8); isoleucina (-1,8); tirosina (-2,3); fenilalanina (-2,5); triptófano (-3,4). Cuando se realizan cambios basándose en valores similares de hidrofilicidad, se prefiere la sustitución de aminoácidos cuyos valores de hidrofilicidad están dentro de \pm2, prefiriéndose particularmente aquellos que están dentro de \pm1, y prefiriéndose aún más aquellos que están dentro de \pm0,5. También se pueden identificar epitopos a partir de secuencias primarias de aminoácidos basándose en la hidrofilicidad. Estas regiones también se denominan "regiones nucleares epitópicas".

Un experto en la técnica es capaz de determinar los variantes adecuados del polipéptido, como se indica en las anteriores secuencias, utilizando técnicas muy conocidas. Para identificar áreas adecuadas de la molécula que pueden cambiarse sin destruir la actividad, un experto en la técnica puede dirigirse a áreas que no se crea que sean importantes para la actividad. Por ejemplo, cuando se conocen polipéptidos similares con actividades similares de la misma especie o de otra especie, un experto en la técnica pueden comparar la secuencia de aminoácidos de un péptido con péptidos similares. Cuando se realiza dicha comparación, se pueden identificar restos y porciones de las moléculas que están conservadas entre polipéptidos similares. Se apreciará que será menos probable que los cambios en las áreas de un péptido que no se conservan, en relación con dichos péptidos similares, afecten de forma adversa a la actividad biológica y/o estructura del péptido. Un experto en la técnica también sabrá que, incluso en regiones relativamente conservadas, se pueden sustituir los restos que aparecen en la naturaleza por aminoácidos químicamente similares manteniendo la actividad (sustituciones conservativas de restos aminoácidos). Por tanto, incluso las áreas que son importantes para la actividad biológica o para la estructura pueden someterse a sustituciones conservativas de aminoácidos sin destruir la actividad biológica o sin afectar de forma adversa a la estructura del péptido.

Además, un experto en la técnica puede analizar los estudios de estructura-función que identifican restos en péptidos similares que son importantes para la actividad o estructura. A la vista de dicha comparación, se pueden predecir la importancia de los restos aminoácidos en un péptido que se corresponden con restos aminoácidos que son importantes para la actividad o estructura en péptidos similares. Un experto en la técnica puede optar por sustituciones de aminoácidos químicamente similares para dichos restos aminoácidos importantes predichos de los péptidos.

Un experto en la técnica también puede analizar la estructura tridimensional y la secuencia de aminoácidos con relación a esta estructura en polipéptidos similares. A la vista de dicha información, un experto en la técnica puede predecir la alineación de los restos aminoácidos de un péptido con respecto a su estructura tridimensional. Un experto en la técnica puede elegir no realizar cambios radicales en los restos aminoácidos de los cuales se predice que están sobre la superficie de la proteína, puesto que estos restos pueden estar implicados en importantes interacciones con otras moléculas. Además, un experto en la técnica puede generar variantes de ensayo que contienen una única sustitución de aminoácido en cada resto de aminoácido deseado. Los variantes entonces pueden seleccionarse utilizando ensayos de actividad conocidos por los expertos en la técnica. Estos datos pueden utilizarse para obtener información acerca de variantes adecuados. Por ejemplo, si se descubre que un cambio en un resto aminoácido concreto da como resultado la destrucción de la actividad, una actividad indeseablemente reducida o no adecuada, los variantes con dicho cambio deben evitarse. En otras palabras, basándose en la información recogida a partir de estos experimentos de rutina, un experto en la técnica puede determinar con facilidad los aminoácidos en los que deben evitarse más sustituciones, por sí solos o en combinación con otras mutaciones.

Una serie de publicaciones científicas se han dirigido a la predicción de la estructura secundaria (véase Moult J., Curr. Op. in Biotech., 7(4):422-427 (1996); Chou et al., Biochemistry, 13(2):222-245; Chou et al., Biochemistry, 113(2):211-222 (1974); Chou et al., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 47:45-148 (1978); Chou et al., Ann. Rev. Biochem., 47:251-276; y Chou et al., Biophys. J., 26:367-384 (1979). Además, en la actualidad están disponibles programas de ordenador para ayudar a predecir la estructura secundaria. Un método para predecir la estructura secundaria se basa en la formación de modelos de homología. Por ejemplo, dos polipéptidos o proteínas que tienen una identidad de secuencia mayor que 30%, o una similitud mayor que 40%, a menudo tienen topologías estructurales similares. El reciente crecimiento de la base de datos estructurales de proteínas (PDB) ha proporcionado una mayor predictabilidad de la estructura secundaria, incluyendo el número potencial de plegamientos dentro de la estructura de un polipéptido o proteína. Véase Holm et al., Nucl. Acid. Res., 27(1):244-247 (1999). Se ha sugerido (Brenner et al., Curr. Op. Struct. Biol., 7(3):369-376 (1997)) que existe un número limitado de plegamientos en un polipéptido o proteína dados, y que cuando se haya resuelto el número crítico de estructuras, la predicción estructural ganará espectacularmente en precisión.

Otros métodos para predecir la estructura secundaria incluyen el "enhebrado" (Jones, D., Curr. Opin. Struct. Biol., 7(3):377-387 (1997); Sippl et al., Structure, 4(1):15-19 (1996)), el "análisis del perfil" (Bowie et al., Science, 253:164-170 (1991); Gribskov et al., Meth. Enzym., 183:146-159 (1990); Gribskov et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84(13):4355-4358 (1987)), y el "enlace evolutivo" (véase Home, supra, y Brenner, supra).

Vehículos. Esta invención requiere la presencia de al menos un vehículo (V^{1}) unido al péptido a través del N-terminal, C-terminal o una cadena lateral de uno de los restos aminoácidos. También pueden emplearse múltiples vehículos: por ejemplo, los Fc en cada terminal o un Fc en un terminal y un grupo PEG en el otro terminal o una cadena lateral. Los ejemplos de vehículos incluyen:

- un dominio Fc;

- otras proteínas, polipéptidos o péptidos capaces de unirse a un receptor de reciclaje;

- albúmina de suero humana (HSA);

- un dominio de cremallera de leucina (LZ);

- polietilenglicol (PEG), incluyendo PEG de 5 kD, 20 kD y 30 kD, así como otros polímeros;

- dextrano;

y otras moléculas conocidas en la técnica por proporcionar una mayor semivida y/o protección frente a la eliminación o degradación proteolítica.

Se prefiere un dominio Fc como vehículo. El dominio Fc puede estar condensado con los N- o C-terminales de los péptidos, o en ambos N- y C-terminales. Se prefiere la fusión al N-terminal.

Como se advirtió anteriormente, los variantes de Fc son vehículos adecuados dentro del alcance de esta invención. Un Fc nativo puede ser extensamente modificado para formar un variante de Fc según esta invención, con la condición de que se mantenga la unión al receptor de reciclaje; véanse, por ejemplo, los documentos WO 97/34631 y WO 96/32478. En estos variantes de Fc se pueden eliminar uno o más sitios de un Fc nativo que proporcionan unas características estructurales o actividad funcional no requerida por las moléculas de fusión de esta invención. Se pueden eliminar estos sitios, por ejemplo, sustituyendo o delecionando restos, insertando restos en el sitio, o truncando porciones que contienen el sitio. Los restos insertados o sustituidos también pueden ser aminoácidos alterados, tales como peptidomiméticos o D-aminoácidos. Los variantes de Fc pueden resultar deseables por una serie de razones, varias de las cuales se describen a continuación. Los ejemplos de variantes de Fc incluyen moléculas y secuencias en las que:

1. Se eliminan los sitios implicados en la formación de enlaces disulfuro. Esta eliminación puede evitar la reacción con otras proteínas que contienen cisteína presentes en la célula hospedante utilizadas para producir las moléculas de la invención. Para este fin, el segmento que contiene cisteína en el N-terminal puede truncarse, o los restos cisteína pueden deleccionarse o sustituirse con otros aminoácidos (por ejemplo, alanilo, serilo). En particular, se puede truncar el segmento de 20 aminoácidos N-terminal de SEQ ID NO:2, o delecionar o sustituir los restos cisteína en las posiciones 7 y 10 de SEQ ID NO:2. Incluso cuando se eliminan los restos cisteína, los dominios Fc de cadena sencilla todavía pueden formar un dominio Fc dimérico que se mantiene unido de forma no covalente.

2. Un Fc nativo se modifica para que sea más compatible con una célula hospedante seleccionada. Por ejemplo, se puede eliminar la secuencia PA cerca del N-terminal de un Fc nativo típico, que puede ser reconocido por una enzima digestiva en E. coli, tal como prolina iminopeptidasa. También se puede añadir un resto metionina N-terminal, en especial cuando la molécula se expresa recombinantemente en una célula bacteriana, tal como E. coli. El dominio Fc de SEQ ID NO:2 es uno de estos variantes de Fc.

3. Se elimina una porción del N-terminal de un Fc nativo para evitar la heterogenicidad N-terminal cuando se expresa en una célula hospedante seleccionada. Para este fin, se puede deleccionar cualquiera de los 20 restos aminoácidos en el N-terminal, en particular aquellos en las posiciones 1, 2, 3, 4 y 5.

4. Se eliminan uno o más sitios de glicosilación. Los restos que están glicosilados de forma típica (por ejemplo, asparagina) pueden conferir una respuesta citolítica. Estos restos pueden delecionarse o sustituirse por restos no glicosilados (por ejemplo, alanina).

5. Se eliminan los sitios implicados en la interacción con el complemento, tal como el sitio de unión C1q. Por ejemplo, se puede delecionar o sustituir la secuencia EKK de IgG1 humana. El reclutamiento del complemento puede no resultar ventajoso para las moléculas de esta invención y, así, puede evitarse con dicho variante de Fc.

6. Se eliminan sitios que afectan a la unión a receptores de Fc distintos del receptor de reciclaje. Un Fc nativo puede tener sitios para la interacción con ciertos leucocitos que no se requieren para las moléculas de fusión de la presente invención y, así, pueden eliminarse.

7. Se elimina el sitio ADCC. Los sitios ADCC son conocidos en la técnica; véase, por ejemplo, Molec. Immunol., 29(5):633-639 (1992) con respecto a los sitios ADCC en IgG1. Estos sitios, también, no se requieren para las moléculas de fusión de la presente invención y, así, pueden eliminarse.

8. Cuando el Fc nativo se deriva de un anticuerpo no humano, el Fc nativo puede humanizarse. De forma típica, para humanizar un Fc nativo se sustituyen restos seleccionados en el Fc nativo no humano, por restos que se encuentran normalmente en el Fc nativo humano. Las técnicas para la humanización de anticuerpos son muy conocidas en la técnica.

Los variantes de Fc preferidos incluyen los siguientes. En la SEQ ID NO:2 (figura 3), la leucina en la posición 15 puede sustituirse por glutamato; el glutamato en la posición 99 por alanina; y las lisinas en las posiciones 101 y 103 por alaninas. Además, pueden sustituirse uno o más restos tirosina por restos fenilalanina.

Un vehículo alternativo puede ser una proteína, polipéptido, péptido, anticuerpo, fragmento de anticuerpo, o molécula pequeña (por ejemplo, un compuesto peptidomimético) capaz de unirse a un receptor de reciclaje. Por ejemplo, se puede emplear como vehículo un polipéptido como se describe en la patente de EEUU nº 5.739.277, otorgada el 14 de abril, 1998 de Presta et al. Los péptidos también pueden seleccionarse mediante presentación de fagos o selección de ARN-péptidos para la unión al receptor de reciclaje FcRn. Estos compuestos de unión al receptor de reciclaje también se incluyen dentro del significado de "vehículo" y están dentro del alcance de esta invención. Estos vehículos deben seleccionarse para que aumenten la semivida (por ejemplo, evitando secuencias reconocidas por proteasas) y disminuyan la inmunogenicidad (por ejemplo, favoreciendo secuencias no inmunogénicas, como se ha descubierto en la humanización de anticuerpos).

Como se advirtió anteriormente, también pueden emplearse vehículos poliméricos para V^{1}. En la actualidad están disponibles diversos medios para unir restos químicos útiles como vehículos, véase, por ejemplo, la publicación internacional del tratado de cooperación de patentes ("PCT") nº WO 96/11953, titulado "N-Terminally Chemically Modified Protein Compositions and Methods". Esta publicación PCT describe, entre otras cosas, la unión selectiva de polímeros hidrosolubles al N-terminal de proteínas.

Un vehículo polimérico preferido es el polietilenglicol (PEG). El grupo PEG puede tener cualquier peso molecular conveniente y puede ser lineal o ramificado. El peso molecular medio del PEG variará preferiblemente de aproximadamente 2 kiloDalton ("kD") a aproximadamente 100 kD, más preferiblemente de aproximadamente 5 kD a aproximadamente 50 kD, lo más preferible de aproximadamente 5 kD a aproximadamente 10 kD. Los grupos PEG se unen, en general, a los compuestos de la invención mediante acilación o alquilación reductora a través de un grupo reactivo sobre el resto PEG (por ejemplo, un grupo aldehído, amino, tiol o éster) con un grupo reactivo sobre el compuesto de la invención (por ejemplo, un grupo aldehído, amino o éster).

Una estrategia útil para la PEGilación de péptidos sintéticos consiste en combinar, a través de la formación de un enlace conjugado en disolución, un péptido y un resto PEG, portando cada uno una funcionalidad especial que es mutuamente reactiva entre sí. Los péptidos pueden prepararse con facilidad con una síntesis en fase sólida convencional. Los péptidos se "preactivan" con un grupo funcional apropiado en un sitio específico. Los precursores se purifican y se caracterizan totalmente antes de hacerlos reaccionar con el resto PEG. El acoplamiento del péptido con PEG normalmente se realiza en fase acuosa y puede controlarse con facilidad mediante HPLC analítica de fase inversa. Los péptidos PEGilados pueden purificarse con facilidad mediante HPLC preparativa y caracterizarse mediante HPLC analítica, análisis de aminoácidos y espectrometría de masas de desorción de láser.

Los polímeros de polisacáridos son otro tipo de polímero hidrosoluble que puede emplearse para la modificación de proteínas. Los dextranos son polímeros de polisacáridos que están formados por subunidades individuales de glucosa enlazada predominantemente por enlaces \alpha1-6. El dextrano, en sí mismo, se encuentra disponible en muchos intervalos de peso molecular, y puede adquirirse con facilidad en pesos moleculares de aproximadamente 1 kD a aproximadamente 70 kD. El dextrano es un polímero hidrosoluble adecuado para su uso en la presente invención como vehículo en sí mismo, o en combinación con otro vehículo (por ejemplo, Fc). Véanse, por ejemplo, los documentos WO 96/11953 y WO 96/05309. Se ha indicado el uso de dextrano conjugado con inmunoglobulinas terapéuticas o de diagnóstico; véase, por ejemplo, la publicación de patente europea nº 0315456. Se prefiere el dextrano de aproximadamente 1 kD a aproximadamente 20 kD cuando se emplea el dextrano como vehículo según la presente invención.

Conectores. Cualquier grupo "conector" es opcional. Cuando está presente, su estructura química no es crítica, puesto que actúa principalmente como espaciador. El conector está formado preferiblemente por aminoácidos unidos entre sí mediante enlaces peptídicos. Así, en realizaciones preferidas, el conector está formado por 1 a 30 aminoácidos unidos mediante enlaces peptídicos, en los que los aminoácidos se seleccionan de los 20 aminoácidos que aparecen en la naturaleza. Algunos de estos aminoácidos pueden estar glicosilados, como entienden los expertos en la técnica. En una realización más preferida, los 1 a 20 aminoácidos se seleccionan de glicina, alanina, prolina, asparagina, glutamina y lisina. Aún más preferiblemente, un conector está formado por una mayoría de aminoácidos que están estéricamente no impedidos, tales como glicina y alanina. Así, los conectores preferidos son poliglicinas (en particular (Gly)_{4},
(Gly)_{5}), poli(Gly-Ala), y polialaninas. Otros ejemplos específicos de conectores son:

(Gly)_{3}Lys(Gly)_{4}

(SEQ ID NO:40);

(Gly)_{3}AsnGlySer(Gly)_{2}

(SEQ ID NO:41);

(Gly)_{3}Cys(Gly)_{4}

(SEQ ID NO:42); y

(GlyProAsnGlyGly)

(SEQ ID NO:43).

Para explicar la anterior nomenclatura, por ejemplo, (Gly)_{3}Lys(Gly)_{4} significa Gly-Gly-Gly-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly (SEQ ID NO:40). Las combinaciones de Gly y Ala también se prefieren. Los conectores indicados en la presente son ejemplos; los conectores dentro del alcance de esta invención pueden ser mucho más largos y pueden incluir otros restos.

Los conectores preferidos son conectores de aminoácidos que comprenden más de 5 aminoácidos, teniendo los conectores adecuados hasta aproximadamente 500 aminoácidos seleccionados de glicina, alanina, prolina, asparagina, glutamina, lisina, treonina, serina o aspartato. Los conectores de aproximadamente 20 a 50 aminoácidos son los más preferidos. Un grupo de conectores preferidos son aquellos de fórmulas

GSGSATGGSGSTASSGSGSATx^{1}x^{2}

(SEQ ID NO:193)

y

GSGSATGGSGSTASSGSGSATx^{1}x^{2}GSGSATGGSGSTASSGSGSATx^{3}x^{4}

(SEQ ID NO:194)

en los que x^{1} y x^{2} son cada uno independientemente restos básicos o hidrófobos, y x^{3} y x^{4} son cada uno independientemente restos hidrófobos. Los conectores específicos preferidos son:

GSGSATGGSGSTASSGSGSATH

(SEQ ID NO:59)

\vskip1.000000\baselineskip

GSGSATGGSGSTASSGSGSATGM

(SEQ ID NO:190)

\vskip1.000000\baselineskip

GSGSATGGSGSTASSGSGSATGS

(SEQ ID NO:191), y

\vskip1.000000\baselineskip

GSGSATGGSGSTASSGSGSATHMGSGSATGGSGSTASSGSGSATHM

(SEQ ID NO:192).

\newpage

También son posibles conectores no peptídicos. Por ejemplo, pueden emplearse conectores de alquilo, tal como -NH(CH_{2})_{s}-C(O)-, en el que s = 2-20. Estos conectores de alquilo pueden sustituirse aún más con cualquier grupo que no produzca impedimento estérico, tal como un alquilo inferior (por ejemplo, C_{1}-C_{4}), acilo inferior, halógeno (por ejemplo, Cl, Br), CN, NH_{2}, fenilo, etc. Un ejemplo de un conector no peptídico es un conector de PEG,

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en el que n es de tal forma que el conector tiene un peso molecular de 100 a 5000 kD, preferiblemente de 100 a 500 kD. Los conectores peptídicos pueden alterarse para formar derivados de la misma manera que la descrita anteriormente.

Derivados. Los inventores también contemplan derivatizar la porción de péptido y/o vehículo de los compuestos. Estos derivados pueden mejorar la solubilidad, absorción, semivida biológica y similares de los compuestos. Estos derivados pueden mejorar la solubilidad, absorción, semivida biológica y similares de los compuestos. Los restos pueden, como alternativa, eliminar o atenuar cualquier efecto secundario indeseable de los compuestos y similares. Los ejemplos de derivados incluyen compuestos en los que:

1. El compuesto o alguna porción del mismo es cíclico. Por ejemplo, la porción peptídica puede modificarse para que contenga dos o más restos Cys (por ejemplo, en el conector), que pueden ciclarse mediante la formación de un enlace disulfuro.

2. El compuesto está entrecruzado o se hace capaz de entrecruzamiento entre moléculas. Por ejemplo, la porción peptídica puede modificarse para que contenga un resto Cys y, por tanto, sea capaz de formar un enlace disulfuro intermolecular con una molécula similar. El compuesto también puede entrecruzarse a través de su C-terminal, como en la molécula que aparece a continuación.

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En la fórmula VIII, cada "V^{1}" puede representar, de forma típica, una cadena del dominio Fc.

3. Uno o más enlaces peptidilo [-C(O)NR-] se sustituye por un enlace no peptidílico. Los ejemplos de enlaces no peptidílicos son -CH_{2}-carbamato [-CH_{2}-OC(O)NR-], fosfonato, -CH_{2}-sulfonamida [-CH_{2}-S(O)_{2}NR-], urea [-NHC(O)NH-], -CH_{2}-amina secundaria, y péptido alquilado [-C(O)NR^{6}-, en el que R^{6} es alquilo inferior].

4. El N-terminal se derivatiza. De forma típica, el N-terminal puede acilarse o modificarse hasta una amina sustituida. Los ejemplos de grupos de derivatización en el N-terminal incluyen -NRR^{1} (distinto de -NH_{2}), -NRC(O)R^{1}, -NRC(O)OR^{1}, -NRS(O)_{2}R^{1}, -NHC(O)NHR^{1}, succinimida, o benciloxicarbonil-NH- (CBZ-NH-), en los que R y R^{1} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior, y en los que el anillo fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{2}-C_{4}, cloro y bromo.

5. El C-terminal libre se derivatiza. De forma típica, el C-terminal se esterifica o se amida. Los ejemplos de grupos de derivatización en el C-terminal incluyen, por ejemplo, -C(O)R^{3}, en el que R^{2} es alcoxi inferior, o -NR^{3}R^{4}, en el que R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} (preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}).

6. Un enlace disulfuro se reemplaza por otro, preferiblemente un resto más estable, de reticulación (por ejemplo, un alquileno). Véase, por ejemplo, Bhatnagar et al. (1996), J. Med. Chem., 39:3814-3819; Alberts et al. (1993), Thirteenth Am. Pep. Symp., 357-359.

7. Uno o más restos aminoácidos individuales se modifican. Se sabe que diversos agentes derivatizantes reaccionan de forma específica con cadenas laterales o restos terminales seleccionados, como se describe en detalle a continuación.

Los restos lisinilo y los restos amino terminales pueden hacerse reaccionar con anhídrico succínico u otros anhídridos de ácido carboxílico, que invierten la carga de los restos lisinilo. Otros reactivos adecuados para derivatizar los restos que contienen alfa-amino incluyen imidoésteres, tales como picolinimidato de metilo; fosfato de piridoxal; piridoxal; cloroborohidruro; ácido trinitrobencensulfónico; O-metilisourea; 2,4-pentandiona; y reacción catalizada con transaminasa de glioxilato.

Los restos arginilo pueden modificarse mediante una reacción con cualquiera o una combinación de varios reactivos convencionales, incluyendo fenilglioxal, 2,3-butandiona, 1,2-ciclohexandiona, y ninhidrina. La derivatización de los restos arginilo requiere que la reacción se realice en condiciones alcalinas debido al elevado pKa del grupo funcional guanidina. Además, estos reactivos pueden hacerse reaccionar con los grupos lisina, así como con el grupo epsilon-amino de arginina.

La modificación específica de los restos tirosilo se ha estudiado a fondo, con un interés especial en la introducción de marcadores espectrales en los restos tirosilo mediante una reacción con compuestos de diazonio aromáticos o tetranitrometano. De forma más habitual, se utiliza N-acetilimidizol y tetranitrometano para formar especies de O-acetiltirosilo y derivados de 3-nitro, respectivamente.

Los grupos de cadena lateral de carboxilo (aspartilo o glutamilo) pueden modificarse selectivamente mediante una reacción con carbodiimidas (R'-N=C=N-R'), tales como 1-ciclohexil-3-(2-morfolinil-(4-etil)carbodiimida o 1-etil-3-(4-azonia-4,4-dimetilpentil)carbodiimida. Además, los restos aspartilo y glutamilo pueden convertirse en restos asparaginilo y glutaminilo mediante una reacción con iones amonio.

Los restos glutaminilo y asparaginilo pueden desaminarse para producir los correspondientes restos glutamilo y aspartilo. Como alternativa, estos restos se desaminan bajo condiciones suavemente ácidas. Cualquiera de las formas de los restos se encuentra dentro del alcance de esta invención.

Los restos cisteinilo pueden reemplazarse por restos aminoácidos u otros restos para eliminar el enlace disulfuro o, al contrario, para estabilizar el entrecruzamiento. Véase, por ejemplo, Bhatnagar et al. (1996), J. Med. Chems., 39:3814-3819.

La derivatización con agentes bifuncionales es útil para el entrecruzamiento de los péptidos o sus derivados funcionales con una matriz de soporte insoluble en agua o con otros vehículos macromoleculares. Los agentes de entrecruzamiento que se emplean habitualmente incluyen, por ejemplo, 1,1-bis(diazoacetil)-2-feniletano, glutaraldehído, ésteres de N-hidroxisuccinimida, por ejemplo, ésteres con ácido 4-azidosalicílico, imidoésteres homobifuncionales, incluyendo ésteres de disuccinimidilo, tales como 3,3'-ditiobis(succinimidilpropionato), y maleimidas bifuncionales, tales como bis-N-maleimido-1,8-octano. Los agentes derivatizantes, tales como metil-3-[(p-azidofenil)ditio]propioimidato, producen intermedios fotoactivables que son capaces de formar entrecruzamientos en presencia de luz. Como alternativa, se emplean matrices reactivas insolubles en agua, tales como carbohidratos activados con bromuro de cianógeno, y los sustratos reactivos descritos en las patentes de EEUU nº 3.969.287; 3.691.016; 4.195.128; 4.247.642; 4.229.537; y 4.330.440 para la inmovilización de proteínas.

Los grupos carbohidratos (oligosacáridos) pueden unirse, de modo conveniente, a sitios que se sabe que son sitios de glicosilación en proteínas. En general, los oligosacáridos O-enlazados se unen a restos serina (Ser) o treonina (Thr), mientras que los oligosacáridos N-enlazados se unen a restos asparagina (Asn) cuando son parte de la secuencia Asn-X-Ser/Thr, en la que X puede ser cualquier aminoácido excepto prolina. X es preferiblemente uno de los 19 aminoácidos que aparecen en la naturaleza distintos de prolina. Las estructuras de los oligosacáridos N-enlazados y O-enlazados, y los restos azúcar que se encuentran en cada tipo son diferentes. Un tipo de azúcar que se encuentra habitualmente en ambos en el ácido N-acetilneuramínico (denominado ácido siálico). El ácido siálico normalmente es el resto terminal en ambos oligosacáricos N-enlazados y O-enlazados y, en virtud de su carga negativa, puede conferir propiedades ácidas al compuesto glicosilado. Este(estos) sitio(s) puede(n) incorporarse en el conector de los compuestos de esta invención y son preferiblemente glicosilados por una célula durante la producción recombinante de los compuestos polipeptídicos (por ejemplo, en células de mamífero, tales como CHO, BHK, COS). Sin embargo, estos sitios pueden glicosilarse aún más mediante procedimientos sintéticos o semisintéticos conocidos en la técnica.

Otras posibles modificaciones incluyen la hidroxilación de prolina y lisina, la fosforilación de grupos hidroxilo de restos serilo o treonilo, la oxidación del átomo de azufre en Cys, la metilación de los grupos alfa-amino de lisina, arginina, y cadenas laterales de histidina (Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties (W. H. Freeman & Co., San Francisco), pp. 79-86 (1983)).

Los compuestos de la presente invención pueden cambiarse también a nivel de ADN. La secuencia de ADN de cualquier porción del compuesto puede cambiarse a codones más compatibles con la célula hospedante seleccionada. Para E. coli, que es la célula hospedante preferida, se conocen codones optimizados en la técnica. Los codones pueden sustituirse para eliminar sitios de restricción, o para que incluyan sitios de restricción silenciosos, que pueden ayudar en el procesamiento del ADN en la célula hospedante seleccionada. Las secuencias del vehículo, conector y ADN del péptido pueden modificarse para incluir cualquiera de los anteriores cambios de secuencia.

Métodos de fabricación

Los compuestos de esta invención, en gran medida, se pueden fabricar en células hospedantes transformadas usando técnicas de ADN recombinante. Para hacerlo, se prepara una molécula de ADN recombinante que codifica el péptido. Los métodos para preparar dichas moléculas de ADN son muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, las secuencias que codifican péptidos pueden escindirse del ADN utilizando enzimas de restricción adecuadas. Como alternativa, la molécula de ADN puede sintetizarse utilizando técnicas de síntesis química, tales como el método de fosforamidato. Además, puede emplearse una combinación de estas técnicas.

La invención también incluye un vector capaz de expresar los péptidos en un hospedante apropiado. El vector comprende la molécula de ADN que codifica los péptidos operativamente ligada a la secuencia de control de la expresión apropiadas. Los métodos para realizar este enlace operativo, antes o después de que la molécula de ADN se inserte en el vector, son muy conocidos. Las secuencias de control de la expresión incluyen promotores, activadores, potenciadores, operadores, sitios de unión ribosómica, señales de inicio, señales de fin, señales de casquete, señales de poliadenilación y otras señales implicadas en el control de la transcripción o traducción.

El vector resultante que tiene la molécula de ADN en él se utiliza para transformar un hospedante apropiado. Esta transformación puede realizarse utilizando métodos muy conocidos en la técnica.

Puede emplearse cualquiera de un gran número de células hospedantes disponibles y bien conocidas en la práctica de esta invención. La selección de un hospedante particular depende de una serie de factores reconocidos en la técnica. Éstos incluyen, por ejemplo, la compatibilidad con el vector de expresión elegido, la toxicidad de los péptidos codificados por la molécula de ADN, la tasa de transformación, la facilidad de recuperación de los péptidos, las características de expresión, la bioseguridad y los costes. Se debe obtener un equilibrio de estos factores comprendiendo que no todos los hospedantes son igualmente eficaces para la expresión de una secuencia de ADN particular. Dentro de estas líneas generales, los hospedantes microbianos útiles incluyen bacterias (tales como E. coli sp.), levaduras (tales como Saccharomyces sp.) y otras células de hongos, insectos, plantas, mamíferos (incluyendo el ser humano) en cultivo u otros hospedantes conocidos en la técnica.

Después, el hospedante transformado se cultiva y purifica. Las células hospedantes pueden cultivarse bajo condiciones de fermentación convencionales de forma que se expresen los compuestos deseados. Estas condiciones de fermentación son muy conocidas en la técnica. Por último, los péptidos se purifican del cultivo mediante métodos muy conocidos en la técnica.

Los compuestos también pueden fabricarse mediante métodos sintéticos. Por ejemplo, pueden emplearse técnicas de síntesis en fase sólida. Las técnicas adecuadas son muy conocidas en la técnica, e incluyen las descritas en Merrifield (1973), Chem. Polypeptides, pp. 335-361 (Katsoyannis y Panayotis eds.); Merrifield (1963), J. Am. Chem. Soc., 85:2149; Davis et al. (1985), Biochem. Intl., 10: 394-414; Stewart y Young (1969), Solid Phase Peptide Synthesis; patente de EEUU nº 3.941.763; Finn et al. (1976), The Proteins (3ª ed.), 2:105-253; y Erickson et al. (1976), The Proteins (3ª ed.), 2:257-527. La síntesis en fase sólida es la síntesis preferida para fabricar péptidos individuales, puesto que es el método más barato para fabricar péptidos pequeños.

Los compuestos que contienen péptidos derivatizados o que contienen grupos no peptídicos pueden sintetizarse mediante técnicas de química orgánica muy conocidas.

Usos de los compuestos

Los compuestos de esta invención pueden ser particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas mediadas por células B. En particular, los compuestos de esta invención pueden ser útiles para tratar, prevenir, mejorar, diagnosticar o pronosticar el lupus, incluyendo el lupus eritematoso sistémico (SLE), y las enfermedades y trastornos asociados con el lupus. Otras indicaciones preferidas incluyen cánceres mediados por células B, incluyendo el linfoma de células B.

Los compuestos de esta invención también pueden utilizarse para tratar trastornos inflamatorios de las articulaciones. Los trastornos inflamatorios de una articulación son enfermedades de articulaciones crónicas que afectan e incapacitan, en grado variable, a millones de personas en el mundo. La artritis reumatoide es una enfermedad de las articulaciones articulares en la que el cartílago y el hueso lentamente son erosionados por un tejido conectivo proliferativo e invasor denominado pannus, que se deriva de la membrana sinovial. La enfermedad puede implicar a estructuras periarticulares, tales como bolsas, revestimientos de tendones y tendones, así como a tejidos extraarticulares, tales como el subcutis, el sistema cardiovascular, los pulmones, el bazo, los nódulos linfáticos, los músculos esqueléticos, el sistema nervioso (central y periférico) y los ojos (Silberberg (1985), Anderson's Pathology, Kissane (ed.), II:1828). La osteoartritis es una enfermedad de las articulaciones común que se caracteriza por cambios degenerativos en el cartílago articular y la proliferación reactiva de hueso y cartílago alrededor de la articulación. La osteoartritis es un proceso activo mediado por células que puede ser el resultado de una respuesta inapropiada de los condrocitos a estímulos catabólicos y anabólicos. Según se informa, en la osteoartritis temprana se producen cambios en algunas moléculas de matriz del cartílago articular (Thonar et al. (1993), Rheumatic disease clinics of North America, Moskowitz (ed.), 19:635-657, y Shinmei et al. (1992), Arthritis Rheum., 35:1304-1308). Se cree que TALL-1, TALL-1R y sus moduladores son útiles en el tratamiento de estos trastornos y otros relacionados.

Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles en el tratamiento de una serie de otras enfermedades y trastornos, incluyendo:

- pancreatitis aguda;

- ALS;

- enfermedad de Alzheimer;

- asma;

- ateroclerosis;

- anemia hemolítica autoinmunológica;

- cáncer, en particular cánceres relacionados con células B;

- caquexia/anorexia;

- síndrome de fatiga crónica;

- cirrosis (por ejemplo, cirrosis biliar primaria);

- diabetes (por ejemplo, diabetes insulínica);

- fiebre;

- glomerulonefritis, incluyendo glomerulonefritis de IgA y glomerulonefritis primaria;

- síndrome de Goodpasture;

- síndrome de Guillain-Barre;

- tiroiditis de Hashimoto;

- choque hemorrágico;

- hiperalgesia;

- enfermedad del intestino inflamatoria;

- trastornos inflamatorios de una articulación, incluyendo osteoartritis, artritis psoriática y artritis reumatoide;

- trastornos inflamatorios resultantes de tensión, torceduras, lesiones en el cartílago, traumatismos, cirugía ortopédica, infección u otros procesos de enfermedad;

- diabetes mellitus dependiente de insulina;

- lesiones isquémicas, incluyendo isquemia cerebral (por ejemplo, lesiones cerebrales como resultado de traumatismos, epilepsia, hemorragia o accidentes cerebrovasculares, cada uno de los cuales puede conducir a una neurodegeneración);

- problemas de aprendizaje;

- enfermedades pulmonares (por ejemplo, ARDS);

- mieloma múltiple;

- esclerosis múltiple;

- miastenia gravis;

- leucemias mielogenosas (por ejemplo, AML y CML) y otras leucemias;

- miopatías (por ejemplo, metabolismo de proteínas musculares, en especial en sepsis);

- neurotoxicidad (por ejemplo, como la inducida por VIH);

- osteoporosis;

- dolor;

- enfermedad de Parkinson;

- pénfigo;

- polimiositis/dermatomiositis;

- inflamación pulmonar, incluyendo inflamación pulmonar autoinmunológica;

- parto prematuro;

- psoriasis;

- enfermedad de Reiter;

- lesiones por reperfusión;

- choque séptico;

- efectos secundarios de la terapia de radiación;

- síndrome de Sjogren;

- trastornos del sueño;

- enfermedad de la articulación mandibular temporal;

- trombocitopenia, incluyendo trombocitopenia idiopática y trombocitopenia neonatal autoinmunológica;

- metástasis tumoral;

- uveitis; y

- vasculitis.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse por sí solos o en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otros fármacos, incluyendo agentes analgésicos, fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad (DMARD), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), y cualquier modulador inmunológico y/o inflamatorio. Por tanto, los compuestos de esta invención pueden administrarse con:

- Moduladores de otros miembros de la familia de receptores de TNF/TNF, incluyendo antagonistas de TNF, tales como etanercept (Enbrel^{TM}), sTNF-RI, onercept, D2E7, y Remicade^{TM}.

- Moduladores del factor de crecimiento nervioso (NGF).

- Inhibidores de IL-1, incluyendo moléculas de ILA-1ra, tales como anakinra y moléculas de tipo IL-1ra descubiertas más recientemente, tales como IL-1Hy1 e IL-1Hy2; moléculas de "atrapamiento" de IL-1, como se describe en la patente de EEUU nº 5.844.099, otorgada el 1 de diciembre, 1998; anticuerpos IL-1; receptor de IL-1 solubilizado, y similares.

- Inhibidores de IL-6 (por ejemplo, anticuerpos contra IL-6).

- Inhibidores de IL-8 (por ejemplo, anticuerpos contra IL-8).

- Inhibidores de IL-18 (por ejemplo, proteína de unión a IL-18, receptor de IL-18 solubilizado, o anticuerpos IL-18).

- Moduladores de la enzima conversora de interleuquina-1 (ICE).

- Factores del crecimiento de tipo insulínico (IGF-1, IGF-2) y sus moduladores.

- Factor del crecimiento transformante-\beta (TGF-\beta), miembros de la familia de TGF-\beta y moduladores de TGF-\beta.

- Factores del crecimiento de fibroblastos FGF-1 a FGF-10, y moduladores de FGF.

- Osteoprotegerina (OPG), análogos de OPG, agentes osteoprotectores, y anticuerpos contra OPG-ligando (OPG-L).

- Agentes anabólicos óseos, tales como la hormona paratiroidea (PTH), fragmentos de PTH, y moléculas que incorporan fragmentos de PTH (por ejemplo, PTH (1-34)-Fc).

- Antagonistas de PAF.

- Factor del crecimiento de queratinocitos (KGF), moléculas relacionadas con KGF (por ejemplo, KGF-2), y moduladores de KGF.

- Inhibidores de COX-2, tales como Celebrex^{TM} y Vioxx^{TM}.

- Análogos de prostaglandina (por ejemplo, prostaglandinas de la serie E).

- Moduladores de metaloproteinasas de matriz (MMP).

- Moduladores de la óxido nítrico sintasa (NOS), incluyendo moduladores de NOS inducible.

- Moduladores del receptor de glucocorticoides.

- Moduladores del receptor de glutamato.

- Moduladores de los niveles de lipopolisacáridos (LPS).

- Agentes anticáncer, incluyendo inhibidores de oncogenes (por ejemplo, fos, jun) e interferones.

- Noradrenalina y sus moduladores y miméticos.

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Composiciones farmacéuticas

En general. La presente invención también proporciona métodos para utilizar composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención. Estas composiciones farmacéuticas pueden ser para la administración para inyección, o para la administración oral, pulmonar, nasal, transdérmica u otras formas de administración. En general, la invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades eficaces de un compuesto de la invención, junto con diluyentes, conservantes, solubilizantes, emulsionantes, adyuvantes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones incluyen diluyentes con diverso contenido en tampón (por ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato), pH y fuerza iónica; aditivos, tales como detergentes y agentes solubilizantes (por ejemplo, Tween 80, polisorbato 80), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio), conservantes (por ejemplo, Thimersol, alcohol bencílico) y sustancias de carga (por ejemplo, lactosa, manitol); la incorporación del material a preparaciones en partículas de compuestos poliméricos, tales como poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), etc. o a liposomas. También puede emplearse el ácido hialurónico, y esto puede tener el efecto de estimular la duración sostenida en la circulación. Estas composiciones pueden influir en el estado físico, estabilidad, velocidad de liberación in vivo, y velocidad de eliminación in vivo de las presentes proteínas y derivados. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Science, 18ª ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042), pp. 1435-1712. Las composiciones pueden prepararse en forma líquida, o pueden estar en forma de polvo seco, tal como una forma liofilizada. También se contemplan formulaciones de liberación sostenida implantables, como son las formulaciones transdérmicas.

Formas de dosificación oral. Se contemplan para su uso en la presente las formas de dosificación sólidas orales, que se describen, en general, en el capítulo 89 de Remington's Pharmaceutical Science (1990), 18ª ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 18042. Las formas de dosificación sólidas incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, trociscos o pastillas, sellos o granza. Además puede emplearse la encapsulación liposómica o proteinoide para formular las presentes composiciones (como, por ejemplo, las microesferas proteinoides indicadas en la patente de EEUU nº 4.925.673). Puede emplearse la encapsulación liposómica, y los liposomas pueden derivatizarse con diversos polímeros (por ejemplo, la patente de EEUU nº 5.013.556). Una descripción de las posibles formas de dosificación sólidas para el uso terapéutico se ofrece en el capítulo 10 de Marshall, K., Modern Pharmaceutics (1979), editado por G.S. Banker y C.T. Rhodes. En general, la formulación incluirá el compuesto de la invención, e ingredientes inertes que permiten una protección frente al entorno estomacal, y la liberación del material biológicamente activo en el intestino.

También se contemplan específicamente las formas de dosificación oral de los anteriores compuestos de la invención. Si es necesario, los compuestos pueden modificarse químicamente para que la administración oral sea eficaz. En general, las modificación química contemplada es la unión de al menos un resto a la molécula del compuesto en sí misma, permitiendo dicho resto (a) la inhibición de la proteolisis; y (b) la captación hacia la corriente sanguínea desde el estómago o intestino. También se desea el aumento en la estabilidad global del compuesto, y el aumento del tiempo de circulación en el cuerpo. Los restos útiles como vehículos unidos covalentemente en esta invención también pueden utilizarse para este fin. Los ejemplos de estos restos incluyen: PEG, copolímeros de etilenglicol y propilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona y poliprolina. Véase, por ejemplo, Abuchowski y Davis, Soluble Polymer-Enzyme Adducts, Enzymes as Drugs (1981), Hocenberg y Roberts, eds., Wiley-Interscience, Nueva York, NY, pp. 367-383; Newmark et al., (1982), J. Appl. Biochem., 4:185-189. Otros polímeros que pueden utilizarse son poli-1,3-dioxolano y poli-1,3,6-tioxocano. Para la utilización farmacéutica se prefieren, como se indicó anteriormente, los restos PEG.

Para las formas de dosificación oral, también es posible emplear una sal de un aminoácido alifático modificado, tal como N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprilato de sodio (SNAC), como vehículo para potenciar la absorción de los compuestos terapéuticos de esta invención. La eficacia clínica de una formulación de heparina que utiliza SNAC se ha demostrado en los ensayos de fase II realizados por Emisphere Technologies. Véase la patente de EEUU nº 5.792.451, "Oral drug delivery composition and methods".

Los compuestos de esta invención pueden incluirse en la formulación como multipartículas finas en forma de gránulos o granza con un tamaño de partícula de aproximadamente 1 mm. La formulación del material para la administración en cápsulas también puede ser como un polvo, lechos cortos ligeramente comprimidos, o incluso como comprimidos. El producto terapéutico puede prepararse mediante compresión.

También pueden incluirse agentes colorantes y aromatizantes. Por ejemplo, la proteína (o derivado) puede formularse (tal como mediante encapsulación en liposomas o microesferas) y después introducirse en un producto comestible, tal como una bebida refrigerada que contenga agentes colorantes y aromatizantes.

Se puede diluir o aumentar el volumen del compuesto de la invención con un material inerte. Estos diluyentes pueden incluir carbohidratos, en especial manitol, \alpha-lactosa, lactosa anhidra, celulosa, sacarosa, dextranos modificados y almidón. Ciertas sales inorgánicas también pueden emplearse como cargas, incluyendo trifosfato de calcio, carbonato de magnesio y cloruro de sodio. Algunos diluyentes disponibles en el mercado son Fast-Flo, Emdex, STA-Rx 1500, Emcompress y Avicell.

Pueden incluirse disgregantes en la formulación del producto terapéutico en una forma de dosificación sólida. Los materiales empleados como disgregantes incluyen, pero no se limitan a almidón, incluyendo el disgregante comercial basado en almidón Explotab. Pueden utilizarse almidón glicolato de sodio, Amberlite, carboximetilcelulosa de sodio, ultramilopectina, alginato de sodio, gelatina, cáscara de naranja, carboximetilcelulosa ácida, esponja natural y bentonita. Otra forma de disgregantes son las resinas de intercambio catiónico insolubles. Pueden emplearse gomas en polvo como disgregantes y como ligantes, y éstas incluyen gomas en polvo, tales como agar, Karaya o tragacanto. El ácido algínico y su sal sódica también son útiles como disgregantes.

Pueden emplearse ligantes para mantener unido el agente terapéutico para formar un comprimido duro, e incluyen materiales procedentes de productos naturales, tales como goma arábiga, tragacanto, almidón y gelatina. Otros incluyen metilcelulosa (MC), etilcelulosa (EC) y carboximetilcelulosa (CMC). Pueden emplearse polivinilpirrolidona (PV) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en disoluciones alcohólicas para granular el producto terapéutico.

Puede incluirse un agente antifricción en la formulación del producto terapéutico para evitar que se pegue durante el proceso de formulación. Pueden emplearse lubricantes como una capa entre el producto terapéutico y la pared del troquel, y éstos pueden incluir, pero no se limitan a ácido esteárico, incluyendo sus sales magnésicas y cálcicas, politetrafluoroetileno (PTFE), parafina líquida, aceites vegetales y ceras. También pueden usarse lubricantes solubles, tales como laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, polietilenglicol de diversos pesos moleculares, Carbowax 4000 y 6000.

Pueden añadirse deslizantes que pueden mejorar las propiedades de flujo del fármaco durante la formulación y que pueden ayudar a la redisposición durante la compresión. Los deslizantes pueden incluir almidón, talco, sílice pirógena, y silicoaluminato hidratado.

Para ayudar a la disolución del compuesto de esta invención en el medio acuoso, puede añadirse un tensioactivo como agente humectante. Los tensioactivos pueden incluir detergentes aniónicos, tales como laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio y dioctilsulfonato de sodio. Pueden emplearse detergentes catiónicos y pueden incluir cloruro de benzalconio o cloruro de bencetonio. La lista de detergentes no iónicos potenciales que pueden incluirse en la formulación como tensioactivos son lauromacrogol 400, estearato de polioxilo 40, aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado 10, 50 y 60, monoestearato de glicerol, polisorbato 40, 60, 65 y 80, éster de ácido graso de sacarosa, metilcelulosa y carboximetilcelulosa. Estos tensioactivos pueden estar presentes en la formulación de la proteína o derivado por sí solos o como una mezcla en diferentes proporciones.

También pueden incluirse aditivos en la formulación para potenciar la captación del compuesto. Los aditivos que potencialmente tienen esta propiedad son, por ejemplo, los ácidos grasos ácido oleico, ácido linoleico y ácido linolénico.

Puede resultar deseable una formulación de liberación controlada. El compuesto de esta invención puede incorporarse en una matriz inerte que permite la liberación mediante mecanismos de difusión o lixiviación; por ejemplo, gomas. También pueden incorporarse matrices de degeneración lenta en la formulación, por ejemplo, alginatos, polisacáridos. Otra forma de liberación controlada de los compuestos de esta invención es mediante un método basado en el sistema terapéutico Oros (Alza Corp.), es decir, el fármaco se encierra en una membrana semipermeable que permite la entrada de agua y empuja al fármaco a través de un único orificio pequeño debido a efectos osmóticos. Algunos revestimientos entéricos también tienen un efecto de liberación retrasada.

Pueden emplearse otros revestimientos para la formulación. Éstos incluyen una diversidad de azúcares que pueden aplicarse en una bandeja de revestimiento. El agente terapéutico también puede administrarse en un comprimido revestido con película, y los materiales utilizados en este caso se dividen en dos grupos. El primero son los materiales no entéricos e incluye metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, providona y los polietilenglicoles. El segundo grupo consiste en los materiales entéricos que son, habitualmente, ésteres del ácido ftálico.

Puede emplearse una mezcla de materiales para proporcionar el revestimiento con película óptimo. El revestimiento con película puede realizarse en un aparato de revestimiento de bandeja o en un lecho fluido o mediante revestimiento por compresión.

Formas de administración pulmonar. También se contempla en la presente la administración pulmonar de la presente proteína (o sus derivados). La proteína (o derivado) se administra a los pulmones de un mamífero mientras se inhala y atraviesa el revestimiento epitelial pulmonar hacia la corriente sanguínea (otros informes de esto incluyen Adjei et al., Pharma. Res. (1990), 7:565-569; Adjei et al. (1990), Internatl. J. Pharmaceutics, 63:135-144 (acetato de leuprolida); Braquet et al., (1989), J. Cardiovasc. Pharmacol., 13 (supl. 5):s.143-146 (endotelina-1); Hubbard et al. (1989), Annals Int. Med., 3:206-212 (\alpha1-antitripsina); Smith et al. (1989), J. Clin. Invest., 84:1145-1146 (\alpha1-proteinasa); Oswein et al. (marzo 1990), "Aerosolization of Proteins", Proc. Symp. Resp. Drug Delivery II, Keystone, Colorado (hormona del crecimiento humana recombinante); Debs et al. (1988), J. Immunol., 140:3482-3488 (interferón-\gamma y factores de necrosis tumoral \alpha); y Platz et al., patente de EEUU nº 5.284.656 (factor estimulante de colonias de granulocitos).

Se contempla para el uso en la práctica de esta invención una amplia gama de dispositivos mecánicos diseñados para la administración pulmonar de productos terapéuticos, incluyendo, pero sin limitarse a nebulizadores, inhaladores de dosis dosificada, e inhaladores de polvos, todos los cuales son familiares para los expertos en la técnica. Algunos ejemplos específicos de dispositivos disponibles en el mercado adecuados para la práctica de esta invención son el nebulizador Ultravent, fabricado por Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Missouri; el nebulizador Acorn II, fabricado por Marquest Medical Products, Englewood, Colorado; el inhalador de dosis dosificada Ventolin, fabricado por Glaxo Inc., Research Triangle Park, Carolina del Norte; y el inhalador de polvos Spinhaler, fabricado por Fisons Corp., Bedford, Massachusetts.

Todos estos dispositivos requieren el uso de formulaciones adecuadas para dispensar el compuesto de la invención. De forma típica, cada formulación es específica del tipo de dispositivo empleado y pueden implicar el uso de un material propelente apropiado, además de diluyentes, adyuvantes y/o vehículos útiles en terapia.

El compuesto de la invención debe prepararse, de modo más ventajoso, en forma de partículas con un tamaño medio de partícula menor que 10 \mum (o micras), más preferiblemente de 0,5 a 5 \mum, para la administración más eficaz al pulmón distal.

Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen carbohidratos, tales como trehalosa, manitol, xilitol, sacarosa, lactosa y sorbitol. Otros ingredientes para su uso en las formulaciones pueden incluir DPPC, DOPE, DSPC y DOPC. Pueden emplearse tensioactivos naturales o sintéticos. El PEG puede utilizarse (incluso aparte de su uso para derivatizar la proteína o análogo). Pueden emplearse dextranos, tales como ciclodextrano. Pueden usarse sales biliares y otros potenciadores relacionados. Pueden emplearse celulosa y derivados de celulosa. Pueden emplearse aminoácidos, tal como se usan en una formulación tampón.

Además, se contempla el uso de liposomas, microcápsulas o microesferas, complejos de inclusión u otros tipos de vehículos.

Las formulaciones adecuadas para su uso con un nebulizador, a chorro o ultrasónico, comprenden, de forma típica, el compuesto de la invención disuelto en agua a una concentración de aproximadamente 0,1 a 25 mg de proteína biológicamente activa por ml de disolución. La formulación también puede incluir un tampón y un azúcar sencillo (por ejemplo, para la estabilización de las proteínas y la regulación de la presión osmótica). La formulación de nebulizador también puede contener un tensioactivo, para reducir o prevenir la agregación de la proteína inducida por superficies, provocada por la atomización de la disolución cuando se forma el aerosol.

Las formulaciones para su uso con un dispositivo inhalador de dosis dosificada comprenden, en general, un polvo finamente dividido que contiene el compuesto de la invención suspendido en un propelente con la ayuda de un tensioactivo. El propelente puede ser cualquier material convencional empleado para este fin, tal como un clorofluorocarbono, un hidroclorofluorocarbono, un hidrofluorocarbono, o un hidrocarbono, incluyendo triclorofluorometano, diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetanol, y 1,1,1,2-tetrafluoroetano o sus combinaciones. Los tensioactivos adecuados incluyen trioleato de sorbitán y lecitina de soja. El ácido oleico también puede ser útil como tensioactivo.

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Las formulaciones para dispensar a partir de un dispositivo inhalador de polvos comprenderán un polvo seco finamente dividido que contiene el compuesto de la invención, y también pueden incluir un agente de carga, tal como lactosa, sorbitol, sacarosa, manitol, trehalosa o xilitol, en cantidades que facilitan la dispersión del polvo a partir del dispositivo, por ejemplo, del 50% al 90% en peso de la formulación.

Formas de administración nasal. También se contempla la administración nasal del compuesto de la invención. La administración nasal permite el paso de la proteína a la corriente sanguínea directamente después de la administración del producto terapéutico a la nariz, sin la necesidad del depósito del producto en el pulmón. Las formulaciones para la administración nasal incluyen aquellas con dextrano o ciclodextrano. También se contempla la administración mediante el transporte a través de otras membranas mucosas.

Dosificaciones. El régimen de dosificación implicado en un método para tratar los trastornos descritos anteriormente será determinado por el médico encargado, considerando diversos factores que modifican la acción de los fármacos, por ejemplo, la edad, trastorno, peso corporal, sexo y dieta del paciente, la gravedad de cualquier infección, el momento de la administración y otros factores clínicos. En general, el régimen diario debe estar en el intervalo de 0,1-1000 microgramos del compuesto de la invención por kilogramo de peso corporal, preferiblemente 0,1-150 microgramos por kilogramo.

Realizaciones específicas preferidas

Los inventores han determinado las estructuras preferidas para los péptidos preferidos listados en la tabla 4 a continuación. El símbolo "\Lambda" puede ser cualquiera de los conectores descritos en la presente o puede representar simplemente un enlace peptídico normal (es decir, no está presente un conector). Las repeticiones en tándem y los conectores se muestran por separado mediante guiones para mejorar la claridad.

TABLA 4 Realizaciones preferidas

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"V^{1}" es un dominio Fc como se definió previamente en la presente. Además de los listados en la tabla 4, los inventores también contemplan heterodímeros en los que cada hebra de un dímero Fc está unida a una secuencia peptídica diferente; por ejemplo, cuando cada Fc está unido a una secuencia diferente seleccionada de la tabla 2.

Todos los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante métodos descritos en la solicitud PCT nº WO 99/25044.

La invención se describirá a continuación mediante los siguientes ejemplos de trabajo, que son ilustrativos y no limitantes.

Ejemplo 1 Péptidos Presentación de fagos de péptidos 1. Preparación de las esferas magnéticas A. Inmovilización de Fc-TALL-1 sobre las esferas magnéticas

La proteína Fc-TALL-1 recombinante se inmovilizó sobre Protein A Dynabeads (Dynal) a una concentración de 8 \mug de Fc-TALL-1 por 100 \mul del surtido de esferas del fabricante. Llevando las esferas a un lado del tubo utilizando un imán y eliminando el líquido con pipeta se lavaron las esferas dos veces con disolución salina tamponada con fosfato (PBS) y se resuspendieron en PBS. Se añadió la proteína Fc-TALL-1 a las esferas lavadas a la anterior concentración y se incubaron mediante rotación durante 1 hora a temperatura ambiente. Las esferas revestidas con Fc-TALL-1 entonces se bloquearon añadiendo albúmina de suero bovina (BSA) hasta una concentración final de 1% e incubando durante la noche a 4ºC con rotación. Las esferas revestidas de Fc-TALL-1 resultantes entonces se lavaron dos veces con PBST (PBS con Tween-20 al 0,05%) antes de someterlas a los procedimientos de selección.

B. Selección negativa de la preparación de esferas

También se prepararon más esferas para las selecciones negativas. Para condición de inmunopurificación, se sometieron 250 \mul del surtido de esferas del fabricante al anterior procedimiento (sección 1A) excepto que la etapa de incubación con Fc-TALL-1 se omitió. En la última etapa de lavado, las esferas se dividieron en cinco partes alícuotas de 50 \mul.

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2. Selección del fago de unión a TALL-1 A. Estrategia general

Se emplearon dos bancos de fagos filamentosos, TN8-IX (5 x 10^{9} transformantes independientes) y TN12-I (1,4 x 10^{9} transformantes independientes (Dyax Corp.), para seleccionar el fago de unión a TALL-1. Cada banco se sometió a una elución a pH 2 o a una "elución de esferas" (sección 2E). Por tanto, se realizaron cuatro condiciones de inmunopurificación diferentes para el proyecto TALL-1 (TNI-IX utilizando el método de elución a pH 2, TN8-IX utilizando el método de elución de esferas, TN12-I utilizando el método de elución a pH 2, y TN12-I utilizando el método de elución de esferas). Se realizaron tres rondas de selección para cada condición.

B. Selección negativa

Para cada condición de inmunopurificación, se formaron partes alícuotas de aproximadamente 100 equivalentes de banco aleatorios (5 x 10^{11} pfu para TN8-IX y 1,4 x 19^{11} pfu para TN12-I) a partir del surtido del banco y se diluyeron hasta 300 \mul con PBST. Después de sacar el último líquido de lavado de la primera parte alícuota de 50 \mul de las esferas preparadas para la selección negativa (sección 1B), se añadieron los 300 \mul del surtido del banco diluidos a las esferas. La mezcla resultante se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente con rotación. El sobrenadante de fagos se extrajo utilizando un imán y se añadió a la segunda parte alícuota de 50 \mul para otra etapa de selección negativa. De esta manera, se realizaron cinco etapas de selección negativa.

C. Selección utilizando las esferas revestidas con Fc-TALL-1

El sobrenadante de fagos después de la última etapa de selección negativa (sección 1B) se añadió a las esferas revestidas de Fc-TALL-1 después de la última etapa de lavado (sección 1A). Esta mezcla se incubó con rotación durante dos horas a temperatura ambiente, permitiendo que los fagos específicos se unieran a la proteína diana. Después de eliminar el sobrenadante, las esferas se lavaron siete veces con PBST.

D. Elución de pH 2 del fago unido

Después de la última etapa de lavado (sección 2C), los fagos unidos se eluyeron de las esferas magnéticas añadiendo 200 \mul de CBST (citrato de sodio 50 mM, cloruro de sodio 150 mM, Tween-20 al 0,05%, pH 2). Después de una incubación de 5 minutos a temperatura ambiente, el líquido que contenía el fago eluido se extrajo y se trasladó a otro tubo. De nuevo se repitió la etapa de elución añadiendo 200 \mul de CBST e incubando durante 5 minutos. Los líquidos de las dos etapas de elución se añadieron juntos, y se añadieron 100 \mul de disolución Tris 2 M (pH 8) para neutralizar el pH. Se añadieron 500 \mul de disolución de sales Min A (K_{2}HPO_{4} 60 mM, KH_{2}PO_{4} 33 mM, (NH_{4})SO_{4} 7,6 mM, y citrato de sodio 1,7 mM) para que el volumen final fuera de 1 ml.

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E."Elución de esferas"

Después de retirar el líquido de lavado final (sección 2C), se añadió 1 ml de disolución salina Min A a las esferas. Esta mezcla de esferas se añadió directamente a una muestra de bacterias concentrada para la infección (sección 3A y 3B).

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3. Amplificación A. Preparación de las placas de células

Un cultivo de E. coli fresco (XL-1 Blue MRF') se cultivó hasta DO_{600} = 0,5 en medio LB que contenía tetraciclina 12,5 \mug/ml. Para cada condición de inmunopurificación, 20 ml de este cultivo se enfrió en hielo y se centrífugo. El sedimento de bacterias se resuspendió en 1 ml de la disolución salina Min A.

B. Transducción

Cada mezcla procedente de diferentes métodos de elución (sección 2D y 2E) se añadió a una muestra de bacterias concentrada (sección 3A) y se incubó a 37ºC durante 15 minutos. Se añadieron 2 ml de medio NZCYM (2XNZCYM, ampicilina 50 \mug/ml) a cada mezcla y se incubó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Los 4 ml de disolución resultantes se cultivaron sobre una placa de agar NZCYM grande que contenía ampicilina 50 \mug/ml y se incubaron durante la noche a 37ºC.

C. Recolección de los fagos

Cada mezcla de bacterias/fagos que se cultivó durante la noche sobre una placa de agar NZCYM grande (sección 3B) se raspó en 35 ml de medio LB, y la placa de agar se volvió a enjuagar con 35 ml más de medio LB. La mezcla de bacterias/fagos resultante en medio LB se centrifugó para eliminar las bacterias mediante sedimentación. Se trasladaron 50 ml del sobrenadante de fagos a un tubo fresco, y se añadieron 12,5 ml de disolución PEG (PEG8000 al 20%, acetato de amonio 3,5 M) y se incubó en hielo durante 2 horas para precipitar los fagos. Los fagos precipitados se separaron mediante centrifugación y se resuspendieron en 6 ml del tampón de resuspensión de fagos (NaCl 250 mM, Tris 100 mM, pH 8, EDTA 1 mM). Esta disolución de fagos se purificó aún más eliminando mediante centrifugación las bacterias remanentes y precipitando el fago por segunda vez añadiendo 1,5 ml de la disolución PEG. Después de una etapa de centrifugación, el sedimento de fagos se resuspendió en 400 \mul de PBS. Esta disolución se sometió a una centrifugación final para eliminar los residuos bacterianos remanentes. La preparación de fagos resultante se valoró mediante un ensayo de formación de placas convencional (Molecular Cloning, Maniatis et al., 3ª edición).

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4. Dos rondas más de selección y amplificación

En la segunda ronda, el fago amplificado (10^{10} pfu) de la primera ronda (sección 3C) se utilizó como fago de entrada para realizar las etapas de selección y amplificación (secciones 2 y 3). El fago amplificado (10^{10} pfu) procedente de la segundo ronda se utilizó, a su vez, como fago de entrada para realizar la tercera ronda de selección y amplificación (secciones 2 y 3). Después de las etapas de elución (secciones 2D y 2E) de la tercera ronda, una pequeña fracción del fago eluido se cultivó en placa como en el ensayo de formación de placas (sección 3C). Las placas individuales se eligieron y se colocaron en placas de microvaloración de 96 pocillos que contenían 100 \mul de tampón TE en cada pocillo. Estas placas maestras se incubaron en un incubador a 37ºC durante 1 hora para permitir que los fagos eluyeran del tampón TE.

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5. Análisis clonal (ELISA de fagos y secuenciación)

Los clones de fagos se analizaron mediante ELISA de fagos y métodos de secuenciación. Las secuencias se clasificaron basándose en los resultados combinados de estos dos ensayos.

A. ELISA de fagos

Un cultivo XL-1 Blue MRF' se cultivó hasta que la DO_{600} alcanzó 0,5. Se formaron partes alícuotas de 30 \mul de este cultivo en cada pocillo de una placa de microvaloración de 96 pocillo. Se añadieron 10 \mul del fago eluido (sección 4) a cada pocillo y se permitió que infectaran a bacterias durante 15 min a temperatura ambiente. Se añadieron 130 \mul de medio LB que contenía 12,5 \mug/ml de tetraciclina y 50 \mug/ml de ampicilina a cada pocillo. La placa de microvaloración entonces se incubó durante la noche a 37ºC. La proteína TALL-1 recombinante (1 \mug/ml en PBS) se dejó que revistiera las placas Maxisorp de 96 pocillos (NUNC) durante la noche y a 4ºC. Como control, la proteína Fc-Trail recombinante se revistió sobre una placa Maxisorp diferente a la misma concentración molar que la proteína TALL-1.

Al día siguiente, los líquidos en las placas Maxisorp revestidas de proteína se eliminaron, y cada pocillo se bloqueó con 300 \mul de una disolución de BSA al 2% a 37ºC durante una hora. La disolución de BSA se eliminó, y los pocillos se lavaron tres veces con la disolución de PBST. Después de la última etapa de lavado se añadieron 50 \mul de PBST a cada pocillo de las placas Maxisorp revestidas con proteína. Cada uno de los 50 \mul de cultivos realizados durante la noche en la placa de microvaloración de 96 pocillos se trasladó a los correspondientes pocillos de las placas revestidas con TALL-1, así como las placas revestidas con Fc-Trail control. Los 100 \mul de las mezclas en los dos tipos de placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. El líquido se eliminó de las placas Maxisorp, y los pocillos se lavaron cinco veces con PBST. El anticuerpo anti-M12 conjugado con HRP (Pharmacia) se diluyó hasta 1:7.500, y se añadieron 100 \mul de la disolución diluida a cada pocillo de las placas Maxisorp para una incubación de 1 hora a temperatura ambiente. El líquido de nuevo se eliminó y los pocillos se lavaron siete veces con PBST. Se añadieron 100 \mul de sustrato de tetrametilbenzidina (TMB) (Sigma) a cada pocillo para que se revelase la reacción de color, y la reacción se detuvo con 50 \mul de la disolución de H_{2}SO_{4} 5 M. La DO_{450} se leyó sobre un lector de placas (Molecular Devices).

B. Secuenciación de los clones de fagos

Para cada clon de fago, se preparó un molde de secuenciación mediante un método PCR. Se empleó el siguiente par de oligonucleótidos para amplificar un fragmento de aproximadamente 500 nucleótidos:

cebador nº 1	(5'-CGGCGCAACTATCGGTATCAAGCTG-3')	(SEQ ID NO:56)
y cebador nº 2	(5'-CATGTACCGTAACACTGAGTTTCGTC-3')	(SEQ ID NO:57).

Se preparó la siguiente mezcla para cada clon.

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El termociclador (GeneAmp PCR System 9700, Applied Biosystems) se utilizó para realizar el siguiente programa: 94ºC durante 5 min; [94ºC durante 30 seg, 55ºC durante 30 seg, 72ºC durante 45 seg] x 30 ciclos; 72ºC durante 7 min; enfriar hasta 4ºC. El producto de PCR se comprobó ensayando 5 \mul de cada reacción PCR en un gel de agarosa al 1%. El producto de PCR en los 45 \mul remanentes de cada reacción se limpió utilizando el kit de purificación de PCR QIAquick Multiwell (Qiagen), siguiendo el protocolo del fabricante. El producto resultante entonces se secuenció utilizando el secuenciador ABI 377 (Perkin-Elmer) siguiendo el protocolo recomendado por el fabricante.

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6. Clasificación de las secuencias y determinación de las secuencias consenso A. Clasificación de las secuencias

Las secuencias peptídicas que se tradujeron de las secuencias de nucleótidos variables (sección 5B) se correlacionaron con los datos de ELISA. Los clones que mostraron una alta DO_{450} en los pocillos revestidos con TALL-1 y una baja DO_{450} en los pocillos revestidos con Fc-Trail se consideraron más importantes. Las secuencias que aparecen múltiples veces también se consideraron importantes. Las secuencias candidatas se eligieron basándose en estos criterios para su posterior análisis como péptidos o peptidocuerpos. Se seleccionaron cinco y nueve secuencias peptídicas candidatas a partir de los bancos TN8-IX y TN12-I, respectivamente.

B. Determinación de las secuencias consenso

La mayoría de las secuencias seleccionadas a partir del banco TN12-I contenían un motivo DBL muy conservado. Este motivo también se observó en secuencias seleccionadas del banco TN8-IB también. Otro motivo, PFPWE (SEQ ID NO:110) también se observó en secuencias obtenidas a partir del banco TN8-IB.

Un péptido consenso, FHDCKWDLLTKQWVCHGL (SEQ ID NO:58), se diseñó basándose en el motivo DBL. Puesto que los péptidos derivados del banco TN12-I eran los más activos, las 26 primeras secuencias peptídicas clasificadas basándose en los anteriores criterios de clasificación (sección 5A) se alinearon según el motivo DBL. La "secuencia de aminoácidos nuclear" subrayada se obtuvo determinando el aminoácido que aparece con más frecuencia en cada posición. Las dos cisteínas adyacentes a las secuencias nucleares son aminoácidos fijos en el banco TN12-I. El resto de la secuencia de aminoácidos en el péptido consenso se toma de uno de los péptidos candidatos, TALL-1-12-10 (tabla 2, SEQ ID NO:37). El péptido y peptidocuerpo que se derivó de esta secuencia consenso eran más activos en el ensayo de proliferación de células B.

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Ejemplo 2 Peptidocuerpos

Se construyó un conjunto de 12 peptidocuerpos inhibidores de TALL-1 (tabla 5) en los que un monómero de cada péptido se condensó dentro del marco con la región Fc de IgG1 humana. Cada peptidocuerpo inhibidor de TALL-1 se construyó asociando los pares de oligonucleótidos que aparecen en la tabla 6, para generar un dúplex que codifica el péptido y un conector formado por 5 restos glicina y un resto valina como un fragmento NdeI a SalI. Estas moléculas dúplex se acoplaron al vector (pAMG21-RANK-Fc, descrito en la presente) que contenía el gen Fc humano, también digerido con NdeI y SalI. La mezclas de acoplamiento resultantes se transformaron mediante electroporación en células de E. coli cepa 2596 (GM221, descritas en la presente). Los clones se seleccionaron por su capacidad para producir el producto de proteína recombinante y para que poseyeran la fusión de genes con la secuencia de nucleótidos correcta. Un solo clon de éstos se seleccionó para cada uno de los pepticuerpos. Las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos de las proteínas de fusión se muestran en la figura 4A a 4F.

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TABLA 5 Secuencias peptídicas y oligonucleótidos utilizados para generar peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

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TABLA 5B Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

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TABLA 6 Secuencias de oligonucleótidos utilizadas en la construcción de peptidocuerpos

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Vector pAMG21-RANK-Fc

pAMG21. El plásmido de expresión pAMG21 (nº de registro ATCC 98113) puede derivarse a partir del vector de expresión de Amgen pCFM1656 (nº ATCC 69576) que, a su vez, puede derivarse a partir del sistema de vectores de expresión de Amgen descrito en la patente de EEUU nº 4.710.473. El plásmido pCFM1656 puede derivarse a partir del plásmido pCFM836 descrito (patente de EEUU nº 4.710.473) mediante:

- la destrucción de los dos sitios de restricción endógenos NdeI rellenando los extremos con la enzima T4 polimerasa, seguido de un acoplamiento de extremos romos;

- la sustitución de la secuencia de ADN entre los sitios de restricción exclusivos AatII y ClaI que contienen el promotor sintético P_{L} por un fragmento similar obtenido a partir de pCFM636 (patente nº 4.710.473) que contiene el promotor P_{L} (véase SEQ ID NO:95, a continuación); y

- la sustitución de la pequeña secuencia de ADN entre los sitios de restricción exclusivos ClaI y KpnI por el oligonucleótido que tiene la secuencia de SEQ ID NO:96.

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El plásmido de expresión pAMG21 entonces puede derivatizarse de pCFM1656 haciendo una serie de cambios en las bases dirigidos a sitio mediante PCR de mutagénesis de oligonucleótidos solapantes y sustituciones en la secuencia de ADN. Comenzando con el sitio BglII (pb nº 180 del plásmido) inmediatamente 5' al promotor de replicación del plásmido P_{copB} y avanzando hacia los genes de replicación del plásmido, los cambios en las pares de bases son como se muestra en la tabla 7 a continuación.

TABLA 7 Cambios en las pares de bases resultantes en pAMG21

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500

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La secuencia de ADN entre los sitios de restricción exclusivos AatII (posición nº 4364 en pCFM1656) y SacII (posición nº 4585 en pCFM1656) se sustituye por la secuencia de ADN que aparece a continuación (SEQ ID NO:97):

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Durante el acoplamiento de los extremos pegajosos de esta secuencia de ADN de sustitución, se destruyeron los sitios externos AatII y SacII. Existen sitios AatII y SacII exclusivos en el ADN sustituido.

Un gen que codifica RANK humano condensado con el N-terminal de Fc se acopló en pAMG21 como un fragmento NdeI a BamHI para generar la cepa Amgen nº 4125. Este constructo se modificó para insertar un codón de valina en la unión de RANK y Fc. Los codones de valina y aspartato adyacentes crearon un sitio SalI exclusivo. Esto permite la fusión de péptidos en el N-terminal de Fc3 entre los sitios NdeI y SacII exclusivos. La secuencia RANK se deleciona tras la inserción de un nuevo fragmento NdeI-SacII. La secuencia del vector se muestra en la figura 5A a
5M.

GM221 (Amgen nº 2596). La cepa hospedante Amgen nº 2596 es una cepa K-12 de E. coli derivada de la cepa de Amgen nº 393, que es un derivado de E. coli W1485, obtenida de E. coli Genetic Stock Center, Yale University, New Haven, Connecticut (cepa CGSC 6159). Se ha modificado para que contenga el represor lambda sensible a la temperatura cI857c7 en la región ebg temprana y el represor lacI^{Q} en la región ebg tardía (68 minutos). La presencia de estos dos genes represores permite el uso de este hospedante con una diversidad de sistemas de expresión, aunque sin embargo estos dos represores son irrelevantes para la expresión a partir de luxP_{R}. El hospedante no transformado no tiene resistencias a antibióticos.

El sitio de unión a ribosoma del gen cI857c7 se ha modificado para incluir un RBS potenciado. Se ha insertado en el operón egb entre los nucleótidos en posición 1170 y 1411, según se numeran en el nº de registro de Genbank M64441Gb_Ba con la deleción de la secuencia intermedia ebg. La secuencia del inserto se muestra a continuación, representando las letras minúsculas las secuencias ebg que flanquean el inserto que aparece a continuación (SEQ ID NO:98):

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El constructo se dirigió al cromosoma utilizando un fago recombinante denominado MMebg-cI857c7enhanced RBS nº 4 en F'tet/393. Después de la recombinación y resolución, sólo el inserto cromosómico descrito anteriormente permanece en la célula. Se renombió F'tet/GM101. Entonces el F'tet/GM101 se modificó mediante el envío de un constructo lacI^{Q} hacia el operón ebg entre los nucleótidos en posición 2493 y 2937, según se numeran en el nº de registro de Genbank M64441Gb_Ba con la deleción de la secuencia intermedia ebg. La secuencia del inserto se muestra a continuación, representando las letras minúsculas las secuencias ebg que flanquean el inserto que aparece a continuación (SEQ ID NO:99):

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El constructo se dirigió al cromosoma utilizando un fago recombinante denominado AGebg-LacIQ nº 5 en F'tet/
GM101. Después de la recombinación y resolución, sólo el inserto cromosómico descrito anteriormente permanece en la célula. Se renombió F'tet/GM221. El episona F'tet se curó de la cepa utilizando naranja de acridina a una concentración de 25 \mug/ml en LB. La cepa curada se identificó como sensible a la tetraciclina y se conservó como GM221.

Expresión en E. coli . Se cultivaron cultivos de cada uno de los constructos de fusión pAMG21-Fc en E. coli GM221 a 37ºC en medio Luria Broth. La inducción de la expresión del producto génico a partir del promotor luxPR se logró tras la adición del autoinductor sintético N-(3-oxohexanoil)-D,L-homoserina lactona al medio de cultivo hasta una concentración final de 20 ng/ml. Los cultivos se incubaron a 37ºC durante 3 horas más. Después de 3 horas, los cultivos bacterianos se estudiaron al microscopio para la presencia de cuerpos de inclusión y después se recogieron mediante centrifugación. Se observaron cuerpos de inclusión refráctiles en cultivos inducidos, indicando que las fusiones-Fc se produjeron, con más probabilidad, en la fracción insoluble de E. coli. Los sedimentos celulares se lisaron directamente mediante resuspensión en tampón de muestra Laemmli que contiene \beta-mercaptoetanol al 10% y se analizaron mediante SDS-PAGE. En cada caso, se observó un banda intensamente teñida con Coomassie con el peso molecular apropiado en un gel SDS-PAGE.

Ejemplo 3 El peptidocuerpo TALL-1 inhibe la proliferación de células B mediada por TALL-1

Se aislan linfocitos B de ratón a partir de bazo C57BL/6 mediante selección negativa (microesferas MACS CD43 (Ly-48), Miltenyi Biotech., Auburn, CA). Se cultivaron células B purificadas (10^{5}) en MEM, FCS inactivado por calor al 10%, 2-mercaptoetanol 5 x 10^{-5} M, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 \mug/ml, por triplicado en placas de cultivo de tejidos de fondo plano de 96 pocillos con proteína TALL-1 10 ng/ml y 2 \mug/ml de F(ab')_{2} anti-IgM de ratón de cabra (Jackson ImmunoResearch Laboratory, West Grove, Pennsylvania) con la cantidad indicada de peptidocuerpo TALL-1 recombinante durante un periodo de 4 días a 37ºC, CO_{2} al 5%. La proliferación se midió mediante la captación de ^{3}[H]timidina radiactiva después de un periodo de incubación de 18 horas.

Ejemplo 4 El peptidocuerpo TALL-1 bloquea la unión de TALL-1 a sus receptores

Reacti-Gel 6x (Pierce) se prerrevistieron con AGP3 humana (también conocida como TALL-1, Khare et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 97:3370-3375, 2000) y se bloquearon con BSA. Se incubaron muestras de pepticuerpo AGP3 de 100 pM y 40 pM con diversas concentraciones indicadas de AGP3 humana a temperatura ambiente durante 8 horas antes de un ensayo a través de esferas revestidas con AGP3 humana. La cantidad de peptidocuerpo unido a las esferas se cuantificó mediante anticuerpo anti-Fc humano de cabra marcado fluorescente (Cy5) (Jackson Immuno Research). La señal de unión es proporcional a la concentración de peptidocuerpo libre en equilibrio de unión. Se obtuvo la constante de disociación en equilibrio (K_{D}) a partir de la regresión no lineal de las curvas de competición utilizando un modelo de unión homogénea de un sitio de curva dual (programa informático KinEx^{TM}). La K_{D} es de aproximadamente 4 pM para la unión del peptidocuerpo AGP3 (SEQ ID NO:123) con AGP3 humana (figura 9).

Para determinar si este peptidocuerpo AGP3 puede neutralizar la unión de AGP3 murina, así como AGP3 humana, se utilizó un ensayo neutralizante BIAcore. Todos los experimentos se realizaron en un BIAcore 3000 a temperatura ambiente. La proteína TACI-Fc humana (Xia et al., J. Exp. Med., 192, 137-144, 2000) se inmovilizó sobre un chip BI utilizando acetato 10 mM, pH 4,0, hasta un nivel de 2900 RU. Se empleó una célula de flujo blanco como control de fondo. Utilizando un tampón de ensayo de PBS (sin calcio ni magnesio) que contiene P2O al 0,005%, se incubó AGP3 humana recombinante 1 nM (en tampón de ensayo más BSA 0,1 mg/ml) con y sin las diversas cantidades indicadas de peptidocuerpo AGP3 (eje x) antes de inyectarse sobre la superficie del receptor. La regeneración se realizó utilizando glicina 8 mM, pH 1,5, durante 1 minuto, ácido 3-[ciclohexilamino]-1-propansulfónico (CAPS) 25 mm, pH 10,5, NaCl 1 M, durante 1 minuto. Para la determinación de la unión de AGP3 murina, se inmovilizó TACI humano marcado con his hasta 1000 RU en el anterior tampón. Se incubó AGP3 murina recombinante (en tampón de ensayo más BSA 0,1 mg/ml) con y sin las diversas cantidades indicadas en la figura 11 del peptidocuerpo AGP3 (eje x) antes de inyectarse sobre la superficie del receptor. La regeneración se realizó con HCl 10 mM, pH 2, dos veces durante 30 segundos. La unión relativa de AGP3 humana y murina en presencia frente a ausencia de peptidocuerpo AGP3 (SEQ ID NO.123) se midió (eje y). Se determinó la respuesta de unión relativa como (RU-RU blanco/RUo-RU blanco). El peptidocuerpo AGP3 (SEQ ID NO:123) inhibió la unión de AGP3 humana y murina a su receptor TACI (figuras 10A y
10B).

Para estudiar si este peptidocuerpo AGP3 bloquea la unión de AGP3 a los tres receptores (TACI, BCMA y BAFFR), las proteínas TACI, BCMA y BAFFR de receptores solubles recombinantes se inmovilizaron sobre un chip CM5. Utilizando acetato 10 mM, pH 4, se inmovilizó TACI-Fc humana hasta 6300 RU, BCMA-Fc humana hasta 5000 RU, y BAFFR-Fc hasta 6000 RU. Se incubó 1 nM de AGP3 humana recombinante (en tampón de ensayo que contiene BSA al 0,1 mg/ml y 0,1 mg/ml de heparina) o 1 nM de proteína APRIL recombinante (Yu et al., Nat. Immunol., 1:252-256, 2000) con la cantidad indicada de peptidocuerpo AGP3 antes de la inyección sobre cada superficie del receptor. La regeneración para el experimento de AGP3 se realizó con glicina 8 mM, pH 1,5, durante 1 minuto, seguido de CAPS 25 mM, pH 10,5, NaCl 1 M, durante 1 minuto. La regeneración para el experimento APRIL se realizó con glicina 8 mM, pH 2, durante un minuto, seguido de CAPS 25 mM, pH 10,5, NaCl 1 M, durante un minuto. La unión relativa de AGP3 o APRIL se midió. El peptidocuerpo AGP3 (SEQ ID NO:123) bloqueó la unión de AGP3 a los tres receptores (figura 11A). El peptidocuerpo AGP3 no afectó a la unión de APRIL a los receptores (figura 11B).

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Ejemplo 5 El peptidocuerpo AGP3 bloquea la proliferación de células B mediada por AGP3

Se aislaron linfocitos B de ratón a partir de bazo C57BL/6 mediante selección negativa (microesferas MACS CD43 (Ly-48), Miltenyi Biotech, Auburn, CA). Se cultivaron células B purificadas (10^{5}) en medio esencial mínimo (MEM), suero de ternera fetal (FCS) inactivado por calor al 10%, 2-mercaptoetanol 5 x 10^{-5} M, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 \mug/ml, por triplicado en placas de cultivo de tejidos de fondo plano de 96 pocillos con proteína AGP3 (TALL-1) 10 ng/ml y 2 \mug/ml de F(ab')_{2} anti-IgM de ratón de cabra (Jackson ImmunoResearch Laboratory, West Grove, Pennsylvania) con la cantidad indicada de peptidocuerpo AGP3 recombinante (SEQ ID NO:123) durante un periodo de 4 días a 37ºC, CO_{2} al 5%. La proliferación se midió mediante la captación de ^{3}[H]timidina radiactiva después de un periodo de incubación de 18 horas.

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Ejemplo 6 El peptidocuerpo AGP3 en la producción de Ig estimulada por AGP3 en ratones

Ratones (hembras Balb/c de 9-14 semanas de edad y 19-21 g de peso) se obtuvieron en Charles River Laboratories, Wilmington, MA. Los ratones (n = 10) se trataron por vía intraperitoneal con 1 mg/kg de AGP3 humana una vez diaria durante cinco días consecutivos, seguido de 5 mg/kg o 0,5 mg/kg de peptidocuerpo AGP3 (SEQ ID NO:123) o con disolución salina o con 5 mg/kg de Fc humano. Otros ratones se dejaron sin tratar. Los ratones se sacrificaron el sexto día para medir la IgM e IgA séricas, que se midió mediante ELISA. Brevemente, las placas se revistieron con anticuerpos de captura específicos para IgM o IgA (Southern Biotechnology Associates, Birmingham, AL), se bloquearon y se añadieron diluciones de patrón (IgM de Calbiochem, San Diego, CA, e IgA de Southern Biotechnology Associates) o muestras de ensayo. La Ig capturada se reveló utilizando anticuerpos biotinilados específicos para IgM o IgA (Southern Biotechnology Associates), peroxidasa conjugada con neutravidina (Pierce, Rockford, IL), y sustrato de peroxidasa de micropocillo de tetrametilbenzidina (TMB) (KPL, Gaithersburg, MD). Las densidades ópticas se cuantificaron en un lector ELISA Thermomax (Molecular Devices, Menlo Park, CA).

El aumento estimulado por AGP3 humana de los niveles séricos de IgM e IgA fue bloqueado por 5 mg/kg del antipeptidocuerpo AGP3 (SEQ ID NO:123) y no por 0,5 mg/kg (figuras 12A y 12B).

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Ejemplo 7 El peptidocuerpo AGP3 reduce el número de células B esplénicas en ratones

Ratones (igual que los anteriores, n = 7) se trataron por vía intraperitoneal durante siete días consecutivos con 5 mg/kg o 0,5 mg/kg de peptidocuerpo AGP3 (SEQ ID NO:123) o con disolución salina o con 5 mg/kg de Fc humano. Los ratones se sacrificaron el octavo día para contar el número de células B esplénicas. Los bazos se recogieron en disolución salina y se disgregaron con suavidad mediante homogeneización manual para producir una suspensión celular. El número total de células se obtuvo con un contador H1E (Técnico, Tarrytown, NY). Los porcentajes de células B se derivaron mediante doble tinción de inmunofluorescencia y citometría de flujo, utilizando Ab conjugado con isotiocianato de fluoresceína (FITC) y conjugado con ficoeritrina (PE) contra CD3 y B220, respectivamente (PharMingen, San Diego, CA) y un analizador FACScan (Becton and Dickinson, Mountain View, CA). Las células B se identificaron como pertenecientes a CD3-B220+. En todas las dosis, el peptidocuerpo AGP3 (SEQ ID NO:123) disminuyó el número de células B esplénicas de manera dosis-respuesta (figuras 12A y 12B) (SEQ ID NO:123).

El tratamiento con el peptidocuerpo AGP3 redujo el número de células B en ratones. Ratones Balb/c recibieron 7 inyecciones intraperitoneales con la cantidad indicada del peptidocuerpo AGP3 (SEQ ID NO:123) o proteína Fc humana. En el día 8, los bazos se recogieron y se sometieron a un análisis FACS para células B B220+, como se indica en la tabla 8.

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TABLA 8 El Pb AGP3 reduce el número de células B en ratones normales

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Ejemplo 8 El peptidocuerpo AGP3 reduce la gravedad de la artritis en un modelo CIA de ratón

Se inmunizaron ratones DBA/1 de 8 a 12 semanas de edad (obtenidos en Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) con colágeno de tipo II bovino (bCII) (obtenido en University of Utah), emulsionado en adyuvante de Freund completo (Difco) por vía intradérmica en la base de la cola. Cada inyección era de 100 \mul que contenían 100 \mug de bCII. Los ratones recibieron un recuerdo 3 semanas después de la inmunización inicial con bCII emulsionado en adyuvante de Freund incompleto. El tratamiento comenzó desde el día de la inmunización de recuerdo durante 4 semanas. Los ratones se estudiaron para el desarrollo de artritis. Como se ha descrito previamente (Khare et al., J. Immunol., 155:3653-3659, 1995), las cuatro patas fueron puntuadas individualmente de 0-3. Por tanto, la gravedad de la artritis puede variar de 0 a 12 para cada animal. El tratamiento con el peptidocuerpo AGP3 (SEQ ID NO:123) redujo significativamente la gravedad de las puntuaciones de artritis (figuras 13).

Se tomaron muestras de suero una semana después del tratamiento final (día 35) para el análisis del nivel de anticuerpos anticolágeno. Placas ELISA de alta unión (Immulon, Nunc) se revistieron con 50 \mul de una disolución 4 \mug/ml de CII bovino en tampón carbonato y se mantuvieron enfriadas durante la noche en la nevera. Las placas se lavaron tres veces con agua fría. Se utilizaron 75 \mul de disolución de bloqueo preparada con PBS/Tween 20 al 0,05%/BSA al 1% para bloquear la unión no específica durante una hora. Las muestras se diluyeron (en tampón de bloqueo) en placas de dilución a 1:25, 1:100, 1:400 y 1:1600, y se añadieron 25 \mul de estas muestras a cada pocillo de la placa ELISA para una dilución final de 100, 400, 1600 y 6400, con un volumen final de 100 \mul/pocillo. Después de una incubación a temperatura ambiente durante 3 horas, las placas se lavaron de nuevo tres veces. Se añadieron 100 \mul del anticuerpo secundario diluido en tampón de bloqueo (anti-IgM, IgG2a, IgG2b, IgG1, IgG3-HRP de ratón de rata) a cada pocillo y las placas se incubaron durante al menos 2 horas. Las placas se lavaron cuatro veces. Se añadieron 100 \mul de disolución TMB (Sigma) a cada pocillo y la reacción se detuvo utilizando 50 \mul de ácido sulfúrico al 25%. Las placas se leyeron utilizando un lector de placas ELISA a 450 nm. Se comparó la DO con un conjunto patrón que se representa en unidades/ml. El tratamiento con el peptidocuerpo AGP3 (SEQ ID NO:123) redujo los niveles de anticolágeno II IgG1, IgG3, IgG2a e IgG2b séricos comparado con los grupos de control del tratamiento de Fc o PBS (figura 14).

Ejemplo 9 Tratamiento con peptidocuerpo AGP3 en ratones con lupus NZB/NZW

Se trataron ratones NZBx NZBWF1 propensos a lupus de cinco meses por vía intraperitoneal 3X/semana durante 8 semanas con PBS o las dosis indicadas de peptidocuerpo AGP3 o proteínas Fc humanas. Antes del tratamiento, los animales se preseleccionaron para la proteína en la orina con tiras reactivas Albustix (Bayer AG). Los ratones que tenían más de 100 mg/dl de proteína en la orina no se incluyeron en el estudio. La proteína en la orina se evaluó mensualmente durante el transcurso del experimento. El tratamiento con el peptidocuerpo AGP3 (SEQ ID NO:123) condujo a un retraso en la aparición de la proteinuria y una mejor supervivencia (figuras 15A y 15B).

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<110> AMGEN INC.

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<120> PÉPTIDOS Y MOLÉCULAS RELACIONADAS QUE SE UNEN A TALL-1

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<130> A-743

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<140> AÚN NO ASIGNADO

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<141> 13-05-2002

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<150> US 60/290.196

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<151> 11-05-2001

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<160> 197

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<170> PatenIn versión 3.1

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<210> 1

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<211> 684

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<212> ADN

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<213> Homo sapiens

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(684)

\vskip0.400000\baselineskip

<223>

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 1

\vskip1.000000\baselineskip

31

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 2

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 228

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Homo sapiens

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 2

32

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 3

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 62

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmento de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(61)

\vskip0.400000\baselineskip

<223>

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 3

33

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmento de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 4

501

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 62

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmento de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(61)

\vskip0.400000\baselineskip

<223>

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 5

34

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 6

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmento de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 6

502

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 7

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 62

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(61)

\vskip0.400000\baselineskip

<223>

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 7

35

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 8

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 8

503

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 9

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(73)

\vskip0.400000\baselineskip

<223>

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 9

36

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 10

504

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 11

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(73)

\vskip0.400000\baselineskip

<223>

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 11

37

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 12

505

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 13

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(73)

\vskip0.400000\baselineskip

<223>

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 13

38

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 14

506

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(73)

\vskip0.400000\baselineskip

<223>

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 15

39

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 16

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 16

507

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 17

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(73)

\vskip0.400000\baselineskip

<223>

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 17

40

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 18

508

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(73)

\vskip0.400000\baselineskip

<223>

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 19

41

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 20

509

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(73)

\vskip0.400000\baselineskip

<223>

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 21

42

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 22

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 22

510

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(73)

\vskip0.400000\baselineskip

<223>

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 23

43

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 24

511

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 25

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(73)

\vskip0.400000\baselineskip

<223>

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 25

44

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 26

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 26

512

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 27

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 7285

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Vector pAMG21-RANK-Fc

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 27

46

47

48

49

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 28

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 7285

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Vector pAMG21-RANK-Fc

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 1, 2, 3, 15, 16, 17) están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

\hskip1cm

Xaa (posición 5, 6, 7, 9, 13) son cada uno independientemente restos aminoácidos.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 28

\vskip1.000000\baselineskip

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

\hskip1.7cm

513

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 29

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 29

514

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 30

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 30

515

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 31

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 31

516

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 32

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 32

517

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 33

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 33

518

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 34

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 34

519

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 35

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 35

520

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 36

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 36

521

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 37

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 37

\vskip1.000000\baselineskip

522

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 38

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 38

\vskip1.000000\baselineskip

523

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 39

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 39

\vskip1.000000\baselineskip

524

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 8

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Conectores de poliglicina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 40

5240

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 41

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 8

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Conectores de poliglicina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (4)..(4)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N es asparagina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 41

\vskip1.000000\baselineskip

5241

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 42

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 8

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Conectores de poliglicina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 42

\vskip1.000000\baselineskip

5242

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 43

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Conectores de poliglicina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 43

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip1.1cm

5243

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 44

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 19 al C-terminal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 44

\vskip1.000000\baselineskip

525

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 45

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 1 al N-terminal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 45

\vskip1.000000\baselineskip

526

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 46

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 38

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (38)..(38)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 38 al C-terminal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 46

\vskip1.000000\baselineskip

79

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 47

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 38

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 1 al N-terminal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (20)..(20)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 47

\vskip1.000000\baselineskip

80

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 48

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 19 al C-terminal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 48

\vskip1.000000\baselineskip

527

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 49

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 1 al N-terminal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 49

\vskip1.000000\baselineskip

528

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 50

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (36)..(36)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 36 al C-terminal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (18)..(18)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 50

\vskip1.000000\baselineskip

81

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 51

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 1 al N-terminal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 51

\vskip1.000000\baselineskip

82

83

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 52

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 19 al C-terminal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 52

\vskip1.000000\baselineskip

529

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 53

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 1 al N-terminal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 53

\vskip1.000000\baselineskip

530

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 54

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 38

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (38)..(38)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 38 al C-terminal

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 54

84

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 55

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 38

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 1 al N-terminal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (20)..(20)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 55

85

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 56

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 25

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 56

851

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 57

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 26

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 57

852

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 58

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Péptido consenso

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 58

531

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 59

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Secuencia conectora preferida

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 59

532

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 60

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 60

533

\vskip0.400000\baselineskip

<220> 61

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 61

534

535

\vskip0.400000\baselineskip

<220> 62

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 62

536

\vskip0.400000\baselineskip

<220> 63

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 63

537

\vskip0.400000\baselineskip

<220> 64

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 64

538

\vskip0.400000\baselineskip

<220> 65

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 65

539

\vskip0.400000\baselineskip

<220> 66

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 66

540

\vskip0.400000\baselineskip

<220> 67

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 67

541

\vskip0.400000\baselineskip

<220> 68

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 68

542

\vskip0.400000\baselineskip

<220> 69

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 69

543

\vskip0.400000\baselineskip

<220> 70

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 70

544

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 71

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 62

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 71

545

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 72

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 64

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 72

546

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 73

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 62

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 73

547

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 64

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 74

548

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 75

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 62

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 75

549

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 64

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 76

550

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 77

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 77

551

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 78

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 78

552

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 79

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 79

553

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 80

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 80

554

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 81

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 81

555

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 82

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 82

556

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 83

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 83

557

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 84

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 84

558

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 85

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 85

559

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 86

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 86

560

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 87

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 87

561

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 88

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 88

562

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 89

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 89

563

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 90

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 90

564

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 91

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 91

565

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 92

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 92

566

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 93

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 93

567

568

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 94

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 94

569

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 95

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 141

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Vector pAMG21-RANK-Fc

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 95

86

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 96

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 55

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Vector pAMG21-RANK-Fc

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 96

860

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 97

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 1546

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> pAMG21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 97

\vskip1.000000\baselineskip

87

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 98

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 872

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> GM221

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 98

\vskip1.000000\baselineskip

88

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 99

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 1197

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> GM221

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 99

\vskip1.000000\baselineskip

89

90

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 100

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Moduladores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1, 2, 3, 13)..(14)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 1, 2, 3, 13, 14) están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (6)..(6)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 6) es un resto aminoácido; Xaa (posición 9) en un resto básico o hidrófobo;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (12)..(12)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 12) es un resto hidrófobo neutro.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 100

570

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 101

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Moduladores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1, 2, 3, 12 y)..(13)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 1, 2, 3, 12, 13) están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (5 y)..(8)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 5, 8) es un resto hidrófobo neutro; Xaa (posición 10) en un resto ácido;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (14)..(14)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 14) está ausente o es un resto aminoácido.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 101

571

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 102

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Modulador de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1, 2, 3, 12, 13 y)..(14)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 1, 2, 3, 12, 13, 14) están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (6 y)..(7)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 6, 7) es un resto hidrófobo;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 10) es un resto ácido o hidrófobo polar.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 102

572

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 103

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Modulador de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 1) está ausente o es un resto aminoácido;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2 y)..(14)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 2, 14) es un resto hidrófobo neutro;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (3 y)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 3, 10) es un resto aminoácido;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (5, 6, 7, 8, 12 y)..(13)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 5, 6, 7, 8, 12, 13) son cada uno independientemente restos aminoácidos;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (9)..(9)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 9) es un resto ácido.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 103

573

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 104

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Modulador de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1, 2, 12, 13, 16, 17, y)..(18)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 1, 2, 12, 13, 16, 17, 18) están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (3)..(3)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 3) es un resto ácido o amida;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (5 y)..(8)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 5, 8) es un resto aminoácido;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (6)..(6)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 6) es un resto aromático;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (11)..(11)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 11) es un resto básico;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (14)..(14)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 14) es un resto hidrófobo neutro.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 104

574

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 105

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Modulador de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1, 2 y)..(3)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 1, 2, 3) están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (5, 7, 14 y)..(16)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 5, 7, 14, 16) es un resto aminoácido;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 10) es un resto básico;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (11 y)..(12)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 11, 12) son cada uno independientemente restos aminoácidos;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (13 y)..(17)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 13, 17) es un resto hidrófobo neutro;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (18)..(18)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 18) es un resto aminoácido o está ausente.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 105

575

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 106

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Modulador de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1, 2, 3, 16, 17 y)..(18)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 1, 2, 3, 16, 17, 18) están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (5, 6, 7, 10, 13 y)..(14)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 5, 6, 7, 10, 13, 14) son cada uno independientemente restos aminoácidos.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 106

576

577

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 107

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Modulador de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1, 2, 3, 15, 16, 17)..(18)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 1, 2, 3, 15, 16, 17, 18) están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (5, 6, 7, 9 y)..(13)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 5, 6, 7, 9, 13) son cada uno independientemente restos aminoácidos;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (11)..(11)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 11) es T o I; y

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 107

578

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 108

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Modulador de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(2)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 2) es un resto aminoácido;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (4)..(4)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 4) es treonilo o isoleucilo.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 108

\hskip1cm

5780

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 109

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Modulador de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1, 2 y)..(3)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 1, 2, 3) están ausentes o son restos aminoácidos (prefiriéndose que uno de X1, X2 y X3 sea C cuando uno de X12, X13 y X14 es C);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (5)..(5)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 5) es W, Y o F (prefiriéndose W);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (7)..(7)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 7) es un resto aminoácido (prefiriéndose L);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (9)..(9)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 9) es T o I (prefiriéndose T);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 10) es K, R o H (prefiriéndose K);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (12)..(12)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 12) es C, un resto hidrófobo neutro, o un resto básico (prefiriéndose W, C o R);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (13)..(13)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 13) es C, un resto hidrófobo neutro, o está ausente (prefiriéndose V);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (14)..(14)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 14) es cualquier resto aminoácido o está ausente.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 109

579

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 110

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Modulador de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 110

\hskip1cm

5790

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 111

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 248

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 111

91

92

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 112

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 248

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 112

93

94

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 113

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 248

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 113

95

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 114

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 252

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 114

96

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 115

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 252

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 115

\vskip1.000000\baselineskip

97

98

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 116

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 252

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 116

\vskip1.000000\baselineskip

99

100

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 117

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 252

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 117

\vskip1.000000\baselineskip

101

102

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 118

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 252

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 118

\vskip1.000000\baselineskip

103

104

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 119

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 252

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 119

\vskip1.000000\baselineskip

105

106

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 120

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 252

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 120

\vskip1.000000\baselineskip

107

108

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 121

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 252

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 121

\vskip1.000000\baselineskip

109

110

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 122

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 252

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 122

\vskip1.000000\baselineskip

111

112

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 123

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 293

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 123

\vskip1.000000\baselineskip

113

114

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 124

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 293

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 124

\vskip1.000000\baselineskip

115

116

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 125

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Secuencia consenso

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1, 2 y)..(3)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 1, 2, 3) están ausentes o son restos aminoácidos (prefiriéndose que uno de X1, X2 y X3 sea C cuando uno de X12, X13 y X14 es C);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (7)..(7)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 7) es un resto aminoácido (prefiriéndose L);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (9)..(9)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 9) es T o I (prefiriéndose T);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (12)..(12)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 12) es C, un resto hidrófobo neutro, o un resto básico (prefiriéndose W, C o R);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (13)..(13)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 13) es C, un resto hidrófobo neutro, o está ausente (prefiriéndose V);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (14)..(14)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 14) es cualquier resto aminoácido o está ausente.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 125

5801

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 126

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 126

580

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 127

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 127

581

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 128

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 128

582

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 129

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 129

583

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 130

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 130

584

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 131

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 131

585

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 132

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 132

586

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 133

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 133

587

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 134

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 134

588

589

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 135

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 135

590

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 136

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 136

591

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 137

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 137

592

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 138

\vskip0.400000\baselineskip

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593

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<220>

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594

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<220>

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<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

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<400> 140

595

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<220>

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<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

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596

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<212> PRT

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<220>

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<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

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597

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599

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<220>

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<220>

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<220>

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609

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<220>

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<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

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610

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<220>

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<220>

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

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<212> PRT

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<220>

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<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

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<212> PRT

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<213> Secuencia artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

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<212> PRT

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<213> Secuencia artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

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<400> 162

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<212> PRT

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<213> Secuencia artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

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619

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<212> PRT

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<213> Secuencia artificial

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<220>

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<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

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<400> 164

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620

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<212> PRT

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<213> Secuencia artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

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621

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<220>

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<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

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<212> PRT

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<213> Secuencia artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

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<212> PRT

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<213> Secuencia artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

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<212> PRT

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<213> Secuencia artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

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<212> PRT

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<213> Secuencia artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

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<211> 18

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<212> PRT

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<213> Secuencia artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

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<210> 174

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<211> 18

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<212> PRT

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<213> Secuencia artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 174

\vskip1.000000\baselineskip

631

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 175

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 175

\vskip1.000000\baselineskip

632

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 176

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 176

633

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 177

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 177

634

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 178

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 178

635

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 179

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 179

636

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 180

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 180

637

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 181

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 181

638

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 182

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 182

639

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 183

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 183

640

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 184

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 184

641

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 185

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 185

\vskip1.000000\baselineskip

642

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 186

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 186

\vskip1.000000\baselineskip

643

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 187

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 187

\vskip1.000000\baselineskip

644

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 188

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 188

645

\hskip1.2cm

646

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 189

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 882

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dímero en tándem TALL-1 12-3

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 189

117

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 190

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Conector preferido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 190

647

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 191

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Conector preferido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 191

648

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 192

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 46

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Conector preferido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 192

118

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 193

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Conector preferido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (22)..(23)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 22) es independientemente un resto básico o hidrófobo, y

\hskip1cm

Xaa (posición 23) es independientemente un resto hidrófobo.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 193

\vskip1.000000\baselineskip

649

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 194

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 46

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Conector preferido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (22, 23, 45 y)..(46)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 22, 45) son cada uno independientemente restos básicos o hidrófobos, y

\hskip1cm

Xaa (posición 23, 46) son cada uno independientemente restos hidrófobos.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 194

119

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 195

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 38

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Humana

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 195

120

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 196

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 41

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Humana

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 196

121

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 197

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 42

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Humana

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 197

\vskip1.000000\baselineskip

122

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

LISTADO DE SECUENCIAS

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<110> AMGEN INC.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<120> PÉPTIDOS Y MOLÉCULAS RELACIONADAS QUE SE UNEN A TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<130> A-743 (PCT)

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<140> PCT/US 02/15273

\vskip0.400000\baselineskip

<141> 13-05-2002

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<150> US 60/290.196

\vskip0.400000\baselineskip

<151>11-05-2001

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<160> 197

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<170> PatenIn versión 3.2

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 1

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 684

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Homo sapiens

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(684)

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 1

\vskip1.000000\baselineskip

123

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 2

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 228

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Homo sapiens

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 2

124

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 3

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 62

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmento de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(61)

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 3

\vskip1.000000\baselineskip

125

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Constructo artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 4

650

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 62

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmento de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(61)

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 5

\vskip1.000000\baselineskip

126

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 6

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Constructo sintético

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 6

\vskip1.000000\baselineskip

651

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 7

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 62

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(61)

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 7

\vskip1.000000\baselineskip

127

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 8

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Constructo sintético

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 8

\vskip1.000000\baselineskip

652

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 9

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(73)

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 9

\vskip1.000000\baselineskip

128

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Constructo sintético

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 10

\vskip1.000000\baselineskip

653

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 11

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(73)

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 11

\vskip1.000000\baselineskip

129

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Constructo sintético

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 12

\vskip1.000000\baselineskip

654

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 13

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(73)

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 13

\vskip1.000000\baselineskip

130

131

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Constructo sintético

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 14

\vskip1.000000\baselineskip

655

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(73)

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 15

\vskip1.000000\baselineskip

132

\hskip0.1cm

133

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 16

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Constructo sintético

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 16

\vskip1.000000\baselineskip

656

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 17

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(73)

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 17

\vskip1.000000\baselineskip

134

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Constructo sintético

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 18

\vskip1.000000\baselineskip

657

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(73)

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 19

\vskip1.000000\baselineskip

135

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Constructo sintético

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 20

658

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(73)

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 21

136

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 22

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Constructo sintético

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 22

659

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(73)

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 23

\vskip1.000000\baselineskip

137

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Constructo sintético

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 24

\vskip1.000000\baselineskip

660

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 25

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> fragmentos de NdeI a SalI

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(73)

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 25

\vskip1.000000\baselineskip

138

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 26

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Constructo sintético

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 26

\vskip1.000000\baselineskip

661

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 27

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 7285

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Vector pAMG21-RANK-Fc

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 27

\vskip1.000000\baselineskip

139

140

141

142

143

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 28

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 7285

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Vector pAMG21-RANK-Fc

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 1, 2, 3, 15, 16, 17) están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

\hskip1cm

Xaa (posición 5, 6, 7, 9, 13) son cada uno independientemente restos aminoácidos.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 28

\vskip1.000000\baselineskip

144

145

146

147

148

149

150

151

152

153

154

155

156

157

158

159

160

161

162

163

164

165

166

167

168

169

170

171

172

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 29

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 29

\vskip1.000000\baselineskip

662

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 30

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 30

\vskip1.000000\baselineskip

663

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 31

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 31

\vskip1.000000\baselineskip

664

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 32

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 32

\vskip1.000000\baselineskip

665

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 33

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 33

666

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 34

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 34

667

668

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 35

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 35

669

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 36

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 36

670

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 37

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 37

\vskip1.000000\baselineskip

671

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 38

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 38

\vskip1.000000\baselineskip

672

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 39

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 39

\vskip1.000000\baselineskip

673

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 8

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Conectores de poliglicina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 40

6730

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 41

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 8

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Conectores de poliglicina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (4)..(4)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N es asparagina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 41

\vskip1.000000\baselineskip

6731

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 42

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 8

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Conectores de poliglicina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 42

\vskip1.000000\baselineskip

6732

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 43

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Conectores de poliglicina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 43

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip1cm

6733

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 44

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 19 al C-terminal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 44

\vskip1.000000\baselineskip

674

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 45

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 1 al N-terminal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 45

\vskip1.000000\baselineskip

675

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 46

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 38

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (38)..(38)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 38 al C-terminal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 46

\vskip1.000000\baselineskip

173

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 47

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 38

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 1 al N-terminal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (20)..(20)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 47

\vskip1.000000\baselineskip

174

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 48

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 19 al C-terminal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 48

\vskip1.000000\baselineskip

676

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 49

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 1 al N-terminal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 49

\vskip1.000000\baselineskip

677

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 50

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (18)..(18)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (36)..(36)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 36 al C-terminal

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 50

\vskip1.000000\baselineskip

175

\hskip0.9cm

176

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 51

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 1 al N-terminal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 51

\vskip1.000000\baselineskip

177

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 52

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 19 al C-terminal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 52

\vskip1.000000\baselineskip

678

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 53

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 1 al N-terminal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 53

\vskip1.000000\baselineskip

679

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 54

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 38

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (38)..(38)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 38 al C-terminal

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 54

178

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 55

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 38

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\hskip1cm

Dominio Fc unido en la posición 1 al N-terminal

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (20)..(20)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa = un enlace peptídico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 55

179

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 56

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 25

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 56

\vskip1.000000\baselineskip

1790

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 57

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 26

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 57

\vskip1.000000\baselineskip

1791

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 58

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Péptido consenso

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 58

6790

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 59

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Secuencia conectora preferida

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 59

680

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 60

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 60

681

\vskip0.400000\baselineskip

<220> 61

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 61

\vskip1.000000\baselineskip

682

\vskip0.400000\baselineskip

<220> 62

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 62

\vskip1.000000\baselineskip

683

\vskip0.400000\baselineskip

<220> 63

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 63

\vskip1.000000\baselineskip

684

\vskip0.400000\baselineskip

<220> 64

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 64

685

\vskip0.400000\baselineskip

<220> 65

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 65

686

\vskip0.400000\baselineskip

<220> 66

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 66

687

\vskip0.400000\baselineskip

<220> 67

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 67

688

\vskip0.400000\baselineskip

<220> 68

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 68

689

\vskip0.400000\baselineskip

<220> 69

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 69

690

\vskip0.400000\baselineskip

<220> 70

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 70

691

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 71

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 62

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 71

\vskip1.000000\baselineskip

692

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 72

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 64

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 72

693

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 73

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 62

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 73

694

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 64

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 74

695

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 75

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 62

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 75

696

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 64

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 76

697

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 77

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 77

698

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 78

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 78

699

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 79

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 79

700

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 80

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 80

701

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 81

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 81

702

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 82

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 82

703

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 83

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 83

704

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 84

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 84

705

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 85

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 85

706

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 86

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 86

707

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 87

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 87

708

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 88

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 88

709

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 89

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 89

710

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 90

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 90

711

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 91

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 91

712

713

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 92

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 92

714

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 93

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 93

715

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 94

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Oligonucleótidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 94

716

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 95

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 141

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Vector pAMG21-RANK-Fc

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 95

180

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 96

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 55

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Vector pAMG21-RANK-Fc

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 96

\vskip1.000000\baselineskip

1800

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 97

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 1546

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> pAMG21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 97

\vskip1.000000\baselineskip

181

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 98

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 872

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> GM221

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 98

\vskip1.000000\baselineskip

182

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 99

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 1197

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> GM221

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 99

183

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 100

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Moduladores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1, 2, 3, 13)..(14)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 1, 2, 3, 13, 14) están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (6)..(6)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 6) es un resto aminoácido;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (8)..(8)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 8) es treonilo o isoleucilo;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (9)..(9)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 9) es un resto básico o hidrófobo;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 10) es un resto aminoácido;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (12)..(12)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 12) es un resto hidrófobo neutro.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 100

717

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 101

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Moduladores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1, 2, 3, 12 y)..(13)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 1, 2, 3, 12, 13) están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (5 y)..(8)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 5, 8) es un resto hidrófobo neutro;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 10) en un resto ácido;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (14)..(14)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 14) está ausente o es un resto aminoácido.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 101

718

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 102

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Modulador de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1, 2, 3, 12, 13 y)..(14)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 1, 2, 3, 12, 13, 14) están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (6 y)..(7)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 6, 7) es un resto hidrófobo;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 10) es un resto ácido o hidrófobo polar.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 102

719

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 103

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Modulador de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 1) está ausente o es un resto aminoácido;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2 y)..(14)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 2, 14) es un resto hidrófobo neutro;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (3 y)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 3, 10) es un resto aminoácido;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (5, 6, 7, 8, 12 y)..(13)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 5, 6, 7, 8, 12, 13) son cada uno independientemente restos aminoácidos;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (9)..(9)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 9) es un resto ácido.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 103

720

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 104

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Modulador de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1, 2, 12, 13, 16, 17, y)..(18)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 1, 2, 12, 13, 16, 17, 18) están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (3)..(3)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 3) es un resto ácido o amida;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (5 y)..(8)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 5, 8) es un resto aminoácido;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (6)..(6)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 6) es un resto aromático;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 10) es T o I;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (11)..(11)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 11) es un resto básico;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (14)..(14)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 14) es un resto hidrófobo neutro.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 104

721

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 105

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Modulador de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1, 2 y)..(3)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 1, 2, 3) están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (5, 7, 14 y)..(16)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 5, 7, 14, 16) es un resto aminoácido;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (9)..(9)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 9) es T o I;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 10) es un resto básico;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (11 y)..(12)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 11, 12) son cada uno independientemente restos aminoácidos;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (13 y)..(17)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 13, 17) es un resto hidrófobo neutro;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (18)..(18)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 18) es un resto aminoácido o está ausente.

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 105

722

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 106

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Modulador de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1, 2, 3, 16, 17 y)..(18)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 1, 2, 3, 16, 17, 18) están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (5, 6, 7, 10 y)..(14)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 5, 6, 7, 10, 14) son cada uno independientemente restos aminoácidos;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (12)..(12)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 12) es T o I;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (13)..(13)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 13) es un resto aminoácido.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 106

723

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 107

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Modulador de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1, 2, 3, 15, 16, 17)..(18)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 1, 2, 3, 15, 16, 17, 18) están cada uno independientemente ausentes o son restos aminoácidos;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (5, 6, 7, 9 y)..(13)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 5, 6, 7, 9, 13) son cada uno independientemente restos aminoácidos;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (11)..(11)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 11) es T o I; y

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 107

724

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 108

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Modulador de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(2)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 2) es un resto aminoácido;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (4)..(4)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 4) es treonilo o isoleucilo.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 108

\hskip1cm

7240

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 109

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Modulador de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1, 2 y)..(3)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 1, 2, 3) están ausentes o son restos aminoácidos (prefiriéndose que uno de X1, X2 y X3 sea C cuando uno de X12, X13 y X14 es C);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (5)..(5)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 5) es W, Y o F (prefiriéndose W);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (7)..(7)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 7) es un resto aminoácido (prefiriéndose L);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (9)..(9)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 9) es T o I (prefiriéndose T);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 10) es K, R o H (prefiriéndose K);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (12)..(12)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 12) es C, un resto hidrófobo neutro, o un resto básico (prefiriéndose W, C o R);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (13)..(13)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 13) es C, un resto hidrófobo neutro, o está ausente (prefiriéndose V);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (14)..(14)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 14) es cualquier resto aminoácido o está ausente.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 109

725

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 110

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Modulador de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 110

\hskip1cm

7250

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 111

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 248

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 111

184

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 112

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 248

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 112

185

186

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 113

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 248

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 113

187

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 114

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 252

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 114

188

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 115

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 252

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 115

189

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 116

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 252

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 116

191

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 117

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 252

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 117

192

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 118

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 252

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 118

194

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 119

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 252

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 119

195

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 120

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 252

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 120

196

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 121

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 252

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 121

197

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 122

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 252

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 122

198

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 123

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 293

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 123

199

200

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 124

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 293

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Peptidocuerpos inhibidores de TALL-1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 124

201

202

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 125

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Secuencia consenso

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1, 2 y)..(3)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 1, 2, 3) están ausentes o son restos aminoácidos (prefiriéndose que uno de X1, X2 y X3 sea C cuando uno de X12, X13 y X14 es C);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (7)..(7)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 7) es un resto aminoácido (prefiriéndose L);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (9)..(9)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 9) es T o I (prefiriéndose T);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (12)..(12)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 12) es C, un resto hidrófobo neutro, o un resto básico (prefiriéndose W, C o R);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (13)..(13)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 13) es C, un resto hidrófobo neutro, o está ausente (prefiriéndose V);

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (14)..(14)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 14) es cualquier resto aminoácido o está ausente.

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 125

726

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 126

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 126

727

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 127

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 127

728

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 128

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 128

729

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 129

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 129

730

731

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 130

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 130

732

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 131

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 131

733

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 132

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 132

734

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 133

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 133

735

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 134

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 134

736

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 135

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 135

737

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 136

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 136

738

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 137

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 137

\vskip1.000000\baselineskip

739

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 138

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 138

\vskip1.000000\baselineskip

740

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 139

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 139

\vskip1.000000\baselineskip

741

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 140

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 140

742

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 141

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 141

743

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 142

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 142

744

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749

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\hskip1cm

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774

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775

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\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 179

783

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 180

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 180

784

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 181

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 181

\vskip1.000000\baselineskip

785

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 182

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 182

\vskip1.000000\baselineskip

786

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 183

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 183

\vskip1.000000\baselineskip

787

\hskip1cm

788

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 184

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 184

789

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 185

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 185

790

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 186

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 186

791

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 187

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 187

792

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 188

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dominios moduladores de TALL-1 preferidos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 188

\vskip1.000000\baselineskip

793

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 189

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 882

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Dímero en tándem TALL-1 12-3

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 189

\vskip1.000000\baselineskip

203

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 190

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Conector preferido

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 190

794

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 191

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Conector preferido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 191

795

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 192

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 46

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Conector preferido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 192

204

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 193

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Conector preferido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (22)..(23)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 22) es independientemente un resto básico o hidrófobo, y

\hskip1cm

Xaa (posición 23) es independientemente un resto hidrófobo.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 193

\vskip1.000000\baselineskip

796

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 194

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 46

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Conector preferido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> característica_misc

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (22, 23, 45 y)..(46)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa (posición 22, 45) son cada uno independientemente restos básicos o hidrófobos, y

\hskip1cm

Xaa (posición 23, 46) son cada uno independientemente restos hidrófobos.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 194

\vskip1.000000\baselineskip

205

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 195

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 38

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Humana

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 195

\vskip1.000000\baselineskip

206

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 196

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 41

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Humana

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 196

207

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 197

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 42

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Humana

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 197

208

Claims (31)

1. Una composición que comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

f^{1}f^{2}f^{3}Kf^{5}Df^{7}Lf^{9}f^{10}Qf^{12}f^{13}f^{14}

(SEQ ID NO:109)

en la que:

f^{1}, f^{2} y f^{3} están ausentes o son restos aminoácidos;

f^{5} es W, Y o F;

f^{7} es un resto aminoácido;

f^{9} es T o I;

f^{10} es K, R o H;

f^{12} es C, un resto hidrófobo neutro, o un resto básico, preferiblemente W, C o R;

f^{13} es C, un resto hidrófobo neutro, o está ausente; y

f^{14} es cualquier resto aminoácido o está ausente;

con la condición de que sólo uno de f^{1}, f^{2} y f^{3} puede ser C, y sólo uno de f^{12}, f^{13} y f^{14} puede ser C.

2. La composición según la reivindicación 1, en la que f^{7} es L.

3. La composición según la reivindicación 1, en la que f^{9} es T.

4. La composición según la reivindicación 1, en la que f^{10} es K.

5. La composición según la reivindicación 1, en la que f^{12} es C, y uno de f^{1}, f^{2} y f^{3} es C.

6. La composición según la reivindicación 1, en la que f^{13} es V.

7. La composición según la reivindicación 1, que comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

f^{1}f^{2}f^{3}KWDf^{7}Lf^{9}KQf^{12}f^{13}f^{14}

(SEQ ID NO:125).

\vskip1.000000\baselineskip

8. La composición según la reivindicación 7, que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO:32, 33, 58, 60, 63, 66, 67, 69, 114, 115, 122, 123, 124, 147-150, 152-177, 179, 180
y 187.

9. La composición según la reivindicación 8, que comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula

LPGCKWDLLIKQWVCDPL (SEQ ID NO:33).

10. Una composición que tiene la fórmula

(X^{1})_{a}-V^{1}-(X^{2})_{b}

y sus multímeros, en la que:

V^{1} es un dominio Fc;

X^{1} y X^{2} se seleccionan cada uno independientemente de -(L^{1})_{c}-P^{1}, -(L^{1})_{c}-P^{1}-(L^{2})_{d}-P^{2}, -(L^{1})_{c}-P^{1}-(L^{2})_{d}-P^{2}-(L^{3})_{e}-P^{3}, y -(L^{1})_{c}-P^{1}-(L^{2})_{d}-P^{2}-(L^{3})_{e}-P^{3}-(L^{4})_{f}-P^{4};

en la que uno o más de P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4} comprenden cada uno independientemente

\vskip1.000000\baselineskip

f^{1}f^{2}f^{3}Kf^{5}Df^{7}Lf^{9}f^{10}Qf^{12}f^{13}f^{14}

(SEQ ID NO:109)

como se definió en la reivindicación 1;

L^{1}, L^{2}, L^{3} y L^{4} son cada uno independientemente conectores; y

a, b, c, d, e y f son cada uno independientemente 0 ó 1, con la condición de que al menos uno de a y b es 1.

11. La composición según la reivindicación 10, de fórmula

P^{1} -(L^{1})_{c}-P^{2}-(L^{2})_{d}-V^{1}.

12. La composición según la reivindicación 10, de fórmula

V^{1} -(L^{1})_{c}-P^{1}-(L^{2})_{d}-P^{2}.

13. La composición según la reivindicación 10, en la que V^{1} es un dominio Fc de IgG.

14. La composición según la reivindicación 10, en la que V^{1} es un dominio Fc de IgG1.

15. La composición según la reivindicación 10, en la que V^{1} comprende la secuencia de SEQ ID NO:2.

16. La composición de materia de la reivindicación 10, en la que:

f^{5} es W;

f^{7} es L;

f^{10} es K; y

f^{13} es V.

17. La composición según la reivindicación 10, en la que uno o más de P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4} comprenden cada uno independientemente

f^{1}f^{2}f^{3}KWDf^{7}Lf^{9}KQf^{12}f^{13}f^{14}

(SEQ ID NO:125).

18. La composición según la reivindicación 17 de fórmula

P^{1} -(L^{1})_{c}-P^{2}-(L^{2})_{d}-V^{1}.

19. La composición según la reivindicación 17 de fórmula

V^{1} -(L^{1})_{c}-P^{1}-(L^{2})_{d}-P^{2}.

20. La composición según la reivindicación 17, que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada de SEQ ID NO:122, 123 y 124.

21. La composición según la reivindicación 18, en la que L^{2} es mayor que 5 aminoácidos.

22. La composición según la reivindicación 21, en la que L^{2} se selecciona de

GSGSATGGSGSTASSGSGSATx^{1}x^{2}

(SEQ ID NO:193)

y

GSGSATGGSGSTASSGSGSATx^{1}x^{2}GSGSATGGSGSTASSGSGSATx^{3}x^{4}

(SEQ ID NO:194)

en los que x^{1} y x^{2} son cada uno independientemente restos básicos o hidrófobos, y x^{3} y x^{4} son cada uno independientemente restos hidrófobos.

23. La composición según la reivindicación 19, en la que L^{2} se selecciona de

GSGSATGGSGSTASSGSGSATH

(SEQ ID NO:59)

\vskip1.000000\baselineskip

GSGSATGGSGSTASSGSGSATGM

(SEQ ID NO:190)

\vskip1.000000\baselineskip

GSGSATGGSGSTASSGSGSATGS

(SEQ ID NO:191), y

\vskip1.000000\baselineskip

GSGSATGGSGSTASSGSGSATHMGSGSATGGSGSTASSGSGSATHM

(SEQ ID NO:192).

24. Un ADN que codifica una composición de la reivindicación 13.

25. Un vector de expresión que comprende el ADN de la reivindicación 24.

26. Una célula hospedante que comprende el vector de expresión de la reivindicación 25.

27. La célula de la reivindicación 26, en la que la célula es una célula de E. coli.

28. Una composición según las reivindicaciones 1 ó 10, para su uso en un método para tratar una enfermedad autoinmunológica mediada por células B.

29. Una composición según la reivindicación 28, en la que dicha enfermedad autoinmunológica mediada por células B es lupus.

30. Una composición según las reivindicaciones 1 ó 10, para su uso en un método para tratar un cáncer mediado por células B.

31. Una composición según la reivindicación 30, en la que dicho cáncer mediado por células B es un linfoma de células B.