ES2297913T3 - Transformacion microbiana usando microorganismos del genero monosporium o thamostylum. - Google Patents
Transformacion microbiana usando microorganismos del genero monosporium o thamostylum. Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a la utilización de microorganismos del género Monosporium y Thamostylum para O-demetilación diasteroselectiva de intermedios farmacéuticos, para producir compuestos de fórmula: *fórmulas *.
Description
Transformación microbiana usando microorganismos
del género monosporium o thamostylum.
La presente invención está dirigida al uso de la
biotransformación microbiana para O-desmetilar
ciertos compuestos farmacéuticos intermedios. Más específicamente,
está dirigida al uso de ciertos microorganismos para
O-desmetilar ciertos compuestos farmacéuticos
intermedios.
Un artículo en Analytica Chimica Acta (1990)
233, 191-198 se refiere al uso de Cunninghamella
elegans para desmetilar ciertos compuestos de
n-propilnoraporfina.
Un artículo en Biomedical and Enviromental Mass
Spectrometry (1986) 13, 223-229 se refiere al uso de
Cunninghamella elegans para producir metabolitos potenciales
de N-n-propil norapomorfina.
Un artículo de revisión publicado en Enzime and
Microbial Technology (1984) 6.242-6.253 en las
páginas 250-252 resume ampliamente el uso de
ciertos microorganismos, por ejemplo especies fúngicas tales como
Cunninghamella, Aspergillus, Thamnostylum,
Penicillium y Sepedonium para
O-desalquilar ciertos compuestos.
El capítulo 5.5 de Biotransformations in Organic
Chemistry de H.G. Davies y col. se refiere al uso de Sepedonium
chrysospermum y Cunninghamella elegans para desmetilar
ciertos compuestos, que incluyen vindolina y
10,11-dimetoxiaporfina.
Un artículo en Phytochemistry (1997) 44 (8),
1479-1482, se refiere al uso de Aspergillus
niger para producir
(-)-pinoresinol a través de la O-desmetilación de (+/-)-eudesmina.
(-)-pinoresinol a través de la O-desmetilación de (+/-)-eudesmina.
La patente de Estados Unidos número 5.618.707
concedida el 18 de abril de 1997 se refiere al uso de
Zygosaccharomyces bailii ATCC 38924 para reducir
estereoselectivamente un compuesto de ácido pentanoico en un
producto de feniloxazolidinona.
La patente de Estados Unidos número 5.580.764 se
refiere al uso de óxido/reductasas de Lactobacillus
plantarum, Pichia haplophila, Candida utilis,
Lactobacillus buchmans, Aspergillus flavus y de
Neuroespora crassa para reducir compuestos intermedios en la
síntesis de inhibidores de la anhidrasa carbónica.
Las Figuras 1-4 ilustran los
perfiles de Cromatografía Líquida de Alta Presión generados usando
biotransformación microbiana por medio de 3 cultivos fúngicos.
En una forma de realización, la presente
invención está dirigida a un procedimiento para la producción de un
compuesto de la fórmula:
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a partir de un compuesto de la fórmula:
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que comprende desmetilar
selectivamente un compuesto de fórmula II en presencia de una enzima
derivada de un cultivo de un microorganismo del género
Monosporium.
Resulta de preferencia el procedimiento en el
que dicho microorganismo es Monosporium olivaceum.
Resulta también de preferencia el procedimiento
en el que dicho Monosporium olivaceum es Monosporium
olivaceum ATCC 36300.
En otra forma de realización, la presente
invención está dirigida a un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula:
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\newpage
a partir de un compuesto de la fórmula:
que comprende desmetilar
selectivamente un compuesto de fórmula II en presencia de una enzima
derivada de un microorganismo del género
Thamnostylum.
Resulta de preferencia el procedimiento en el
que dicho microorganismo es Thamnostylum piriforme.
Resulta también de preferencia el procedimiento
en el que dicho Thamnostylum piriforme es Thamnostylum
piriforme ATCC 8992.
También está descrito el uso de un compuesto de
la fórmula:
para producir un compuesto de la
fórmula:
También está descrito el uso en el que se
desmetila no selectivamente un compuesto de fórmula II.
Esta invención comprende el uso de
microorganismos para llevar a cabo la
O-desmetilación de un compuesto intermedio en la
síntesis de CP-336.156 (agonista de
estrógeno/osteoporosis). El uso de microbios elimina la etapa
química que produce bromuro de metilo, un gas de invernadero que es
difícil y caro de atrapar, como un subproducto.
La biotransformación puede llevarse a cabo
usando cultivos celulares completos de los microorganismos,
extractos celulares de los microorganismos, o enzimas purificadas
de los microorganismos.
El material de partida para esta
biotransformación microbiana es CP-324.098, que es
una mezcla de los diastereómeros cis. Se han encontrado tres hongos
que realizan esta reacción con diferentes estereoselectividades.
Cunninghamella echinulata O-desmetila ambos
diastereómeros para formar la mezcla racémica denominada
CP-319.609, que comprende los diastereómeros
CP-336.156 y CP-335.992.
Monosporium olivaceum y Thamnostylum piriforme sólo
actúan sobre uno de los diastereómeros en
CP-324.098 y dan un único producto de diastereómeros
como se indica a continuación.
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El material de partida y los productos obtenidos
por estos tres organismos se determinaron por medio de HPLC quiral
como se muestran en las Figuras 1-4. Los productos
finales de las reacciones de los tres microorganismos se aislaron
del cultivo de fermentación y se caracterizaron por medio de RNM EM,
y HPLC quiral para confirmar su identidad.
Habiendo descrito la invención en términos
generales, a continuación se hace referencia a ejemplos específicos.
Debe entenderse que estos ejemplos no tienen la intención de
limitar la presente invención, cuyo alcance está determinado por
las reivindicaciones.
Monosporium olivaceum ATCC 36300 y
Thamnostylum piriforme ATCC 8992 pueden obtenerse de la
American Type Culture Collection. Se añade un cultivo obtenido de
esa manera a un medio de cultivo adecuado y se incuba con agitación
hasta que se produzca el crecimiento. Los cultivos preparados de
esta manera se usan para inocular biseles de medio de cultivo. Se
congelan porciones de estos biseles como cultivos patrón. Los
microorganismos respectivos se inoculan a partir de los biseles en
dos matraces que contienen un medio de cultivo cuya composición se
muestra a continuación. La fermentación se lleva a cabo a
temperaturas que varían desde aproximadamente 22ºC hasta
aproximadamente 32ºC; sin embargo, para obtener resultados óptimos
resulta de preferencia realizar la fermentación aproximadamente a
28ºC. El pH del medio se controla en aproximadamente pH
6-7 por medio del uso de tampones orgánicos o
inorgánicos adecuados incorporados en el medio de fermentación o
mediante la adición periódica de una base. Se obtiene un buen
crecimiento del microorganismo dentro de las 48 a 72 horas. Se
transfiere el contenido de los matraces a un frasco de Fernbach que
contiene medio de cultivo fresco con la misma composición que el
medio de cultivo usado previamente. La variación del medio alterará
el rendimiento del compuesto y su tasa de producción. La
composición de preferencia del medio se establece en la sección del
ejemplo. Tras agitar durante otro día, se adiciona una solución
esterilizada por filtración de rapamicina en un disolvente adecuado
tal como sulfóxido de dimetilo o dimetilformamida. La fermentación
continúa durante uno a seis días. Resulta de preferencia continuar
la fermentación durante aproximadamente dos días.
Un medio de cultivo adecuado para uso en el
procedimiento de esta invención contendrá una fuente o fuentes de
carbono asimilable, nitrógeno asimilable y sales inorgánicas que
contengan minerales esenciales. En general, pueden usarse muchos
carbohidratos tales como glucosa, maltosa, manosa, sacarosa,
almidón, glicerol, jalea de mijo, melazas, soja y similares como
fuentes de carbono asimilable. Las fuentes de nitrógeno asimilable
incluyen materiales tales como levaduras e hidrolizados de caseína,
levadura primaria, extractos de levadura, harina de semilla de
algodón, sólidos de soja, germen del trigo, extractos de carne,
peptona, licor de maceración de maíz, y sales de amonio. Los
nutrientes de sales inorgánicas que pueden incorporarse en el medio
de cultivo son las sales habituales que dan sodio, hierro,
magnesio, potasio, cobalto, fosfato y similares. En general, por
supuesto, las técnicas usadas no pretenden ser limitantes.
Los medios de cultivo adecuados incluyen (a)
dextrosa (20 g), extracto de levadura (5 g), harina de soja (5 g),
NaCl (5 g), K_{2}HPO_{4} (5 g) y agua destilada (1000
mililitros) en el que el pH se ajusta hasta 7,0 con HCI acuoso; (b)
dextrina (10 g), extracto de carne de vaca (3 g), ardamine pH (5 g),
N-Z amina tipo E (5 g), MgSO_{4}\cdot7H_{2}O
(0,5 g), KH_{2}PO_{4} (0,37 g), CaCO_{3} (0,5 g), agua
destilada (1000 mililitros) en el que el pH se ajusta hasta 7,1 con
HCI acuoso seguido por una segunda etapa de glucosa (10 g),
Hy-Case SF (2 g), extracto de carne de vaca (1 g),
licor de maceración de maíz (3 g), agua destilada (1000 mililitros)
en la que el pH se ajusta hasta 7,0; (c) glucosa (10 g), licor de
maceración de maíz (6 g), KH_{2}PO_{4} (3 g), CaCO_{3} (3,5
g), aceite de soja (bruto, 2,2 mililitros), extracto de levadura
(2,5 g), agua destilada (1000 mililitros) en el que el pH se ajusta
hasta 7,0 - 7,3 con HCI acuoso; (d) jarabe de la malta (20 g),
medio de soja (5 g), caseína (1 g), levadura seca (1 g), NaCl (5 g),
agua destilada (1000 mililitros); (e) lactosa (75 g), Pharmamedia
(sustituto de extracto de levadura, 40 g), CaCO_{3} (10 g),
Na_{2}SO_{3} (4 g), agua destilada (1000 mililitros); (f) ISP
#3; (h) ISP #4; (i) ISP #5 y similares.
Cultivos: Cunninghamella
Echinulata ATCC 9244 y ATCC 36190; Monosporium Olivaceum
ATCC 36300 y Thamnostylum piriforme ATCC 8992.
- glucosa
- 20 g/l hasta pH 7,0
- harina de soja o alimento de soja
- 5
- extracto de levadura
- 5
- NaCl
- 5
- K_{2}HPO_{4}
- 5
25 ml por matraz de Erlenmeyer de 125 ml para
inóculo y biotransformación.
Inocular a partir de biseles o cultivos patrón
congelados en 25 ml del medio anterior en un matraz de Erlenmeyer
de 125 ml e incubar con agitación a 28ºC durante 2-3
días. Transferir 2,5 ml en 25 ml de caldo fresco en un matraz de
Erlenmeyer y agitar durante otro día. Añadir
CP-324.098 disuelto en DMSO y esterilizado por
filtración hasta una concentración final de 0,2 mg/ml. Se puede
añadir más substrato en intervalos de 1 día. Continuar la
incubación con agitación durante 1-6 días.
Se extrajo el caldo con dos veces su volumen de
acetato de etilo en un embudo de separación. Se separaron las fases
por centrifugación a 1000 x g durante 5 minutos tras lo cual se
retiró cuidadosamente la fase superior de acetato de etilo y se
evaporó hasta sequedad. El metanol funciona también adecuadamente
como un disolvente de extracción. El producto puede purificarse
usando extracción en fase sólida y HPLC preparativa.
- Columna
- Chiral OD, 4,6 x 250 mm (Daicel, Chiral Technologies)
- Caudal
- 0,7 ml/min
- Tamaño de la muestra
- 20 \mul
- Concentración
- 0,1 mg/ml
- Temperatura
- 30ºC
- Detección
- UV a 220 nm
- Fase móvil
- 100 ml de alcohol etílico (USP, deshidratado, 200 proof) más 900 ml de hexano más 1 ml de N'N'-dietilamina.
Las muestras se disuelven en etanol.
Claims (6)
1. Un procedimiento para la producción de un
compuesto de la fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
a partir de un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
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que comprende desmetilar
selectivamente un compuesto de fórmula II en presencia de una enzima
derivada de un cultivo de un microorganismo del género
Monosporium.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que dicho microorganismo es Monosporium olivaceum.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2 en
el que dicho Monosporium olivaceum es Monosporium
olivaceum ATCC36300.
\newpage
4. Un procedimiento para la producción de un
compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a partir de un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende desmetilar
selectivamente un compuesto de fórmula II en presencia de una enzima
derivada de un microorganismo del género
Thamnostylum.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4 en
el que dicho microorganismo es Thamnostylum piriforme.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5 en
el que dicho Thamnostylum es Thamnostylum piriforme
ATCC
8992.
8992.
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