ES2298262T3 - Estabilizacion de formulaciones de farmacos tiroideos solidas. - Google Patents

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Abstract

Un método para preparar una dosificación de fármaco estable que comprende las etapas de: sustancialmente hacer resistente al agua una hormona tiroidea mediante la mezcla de dicha hormona tiroidea con un polvo sólido hidrófobo farmacéuticamente aceptable, subsecuentemente mezclar partículas de al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y compactar la composición resultante en una forma de dosificación unitaria usando presiones de compresión de menos de 34.474 kPa/g (5.000 psi/g), en donde dicho polvo sólido hidrófobo comprende estearato magnésico.

Description

Estabilización de formulaciones de fármacos tiroideos sólidas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a métodos para producir formulaciones de fármacos estables. En particular, la presente invención se refiere a métodos para producir formulaciones estables de fármacos tiroideos que son susceptibles a la degradación inducida por la humedad.
Antecedentes de la invención
Se conoce en el campo farmacéutico que muchos fármacos y clases de fármacos muestran una estabilidad de almacenaje pobre o modesta. Por ejemplo, un número de formulaciones de fármacos sólidas experimentan tal inestabilidad que después de periodos relativamente cortos de tiempo, cantidades significativas de los materiales activos en el fármaco se han transformado químicamente en otros compuestos. Mientras que tales compuestos son a menudo relativamente benignos, ocasionalmente el producto o productos de degradación pueden actualmente comprender un antagonista del fármaco o dar lugar a la elevación de efectos secundarios adversos. En cualquier caso, la disminución del deseado ingrediente activo en tales formulaciones del fármaco es obviamente de efecto pernicioso, lo que hace la terapia con tales fármacos menos segura. Según esto, hay una necesidad largamente sentida de formulaciones de fármacos y formas de dosificación unitarias de fármacos que experimenten degradación disminuida cuando se las compara con las formulaciones típicas.
Entre las clases de fármacos que se conoce que son propensos a la degradación inducida por la humedad (por ejemplo, hidrolítica) y estabilidad de almacenaje disminuida están las hormonas tiroideas. Las hormonas tiroideas son adecuadas para la aplicación terapéutica en el tratamiento de alteraciones hormonales. Particularmente útiles son las hormonas tiroideas de origen natural o sintético que tienen alrededor de dos a cuatro átomos de yodo. Ejemplos de tales hormonas tiroideas son la levotiroxina, liotironina, dextrotiroxina, ácido triyodoacético, tiroglobulina, diyodotiroxina, y análogos y sales de las mismas.
La levotiroxina es el isómero levo de la tiroxina, una hormona tiroidea fisiológicamente activa obtenida de la glándula del tiroides de animales o preparada sintéticamente. Clínicamente, la levotiroxina se prescribe en la terapia de reemplazamiento tiroideo para función tiroidea reducida o ausente de cualquier etiología, que incluye condiciones tales como mixedema, cretinismo y obesidad. La levotiroxina sódica, la sal sódica de la levotiroxina, es la forma preferida de administración de la levotiroxina y se expresa por la fórmula química C_{15}H_{10}I_{4}NaO_{4}xH_{2}O. Es bien conocido que la estabilidad de la levotiroxina es pobre ya que es higroscópica y se degrada rápidamente en condiciones de humedad alta o en la presencia de otras fuentes de humedad. La levotiroxina también se degrada rápidamente en la presencia de luz, bajo condiciones de temperatura alta, o en la presencia de otros excipientes farmacéuticos, que incluyen carbohidratos tales como, por ejemplo, lactosa, sacarosa, dextrosa y almidón y ciertos colorantes. Por consiguiente las formulaciones de comprimidos de levotiroxina sódica comercialmente disponibles muestran una vida de almacenaje corta.
Las hormonas tiroideas se usan terapéuticamente para enfermedades del tiroides de varios orígenes, incluyendo hipotiroidismo, hipotirosis, deficiencia de yodo y otras enfermedades secundarias relacionadas. Las hormonas tiroideas se usan también profilácticamente. Las hormonas tiroideas se usan como medicamentos y son extremadamente susceptibles a la temperatura, humedad y oxidación. Son también propensas a la descomposición por varios mecanismos de reacción. Adicionalmente, reaccionan con muchos excipientes farmacéuticos lo que hace difícil preparar formulaciones farmacéuticas que contengan hormonas tiroideas que permanezcan eficaces por un periodo de tiempo suficiente en las condiciones de almacenaje habituales.
Esfuerzos significativos se han dirigido al desarrollo de formulaciones farmacéuticas estables que contienen hormonas tiroideas para uso como agentes terapéuticos. El documento de patente de los Estados Unidos U.S. 5.225.204 (6 de Julio, 1993) se dirige a una forma de dosificación que contiene levotiroxina sódica que incluye un complejo estable de levotiroxina sódica y un compuesto de celulosa, polivinilpirrolidona o un Poloxamer en donde el complejo se adsorbe sobre la superficie de un vehículo de compuesto de celulosa.
El documento de patente de los Estados Unidos U.S. 5.635.209 (3 de Junio, 1997) describe una medicación que consiste en la combinación de levotiroxina sódica con yoduro potásico. Esta patente además describe métodos para fabricar una medicación que contiene levotiroxina sódica combinando juntos levotiroxina mezclada con un vehículo, yoduro potásico mezclado con un vehículo, un desintegrante, y un lubricante.
El documento de patente de los Estados Unidos U.S. 5.955.105 (21 de Setiembre, 1999) describe una preparación farmacéutica de forma de dosificación sólida estable, adecuada para el tratamiento de trastornos del tiroides que comprende un fármaco de tiroxina, un polímero de glucosa soluble en agua, y un polímero de celulosa insoluble o parcialmente soluble. Esta patente también describe una preparación farmacéutica estable que comprende un fármaco de tiroxina, un polisacárido soluble en agua y un polímero de celulosa insoluble o parcialmente soluble. Esta patente además describe una preparación farmacéutica estable que comprende levotiroxina sódica, maltodextrina y celulosa microcristalina.
El documento de patente de los Estados Unidos U.S. 5.958.979 (28 de Setiembre, 1999) se dirige a medicamentos estables que contienen hormonas tiroideas en donde el medicamento contiene tiosulfato sódico como el componente estabilizador. Esta patente también describe métodos para la preparación de medicamentos estables que comprenden la adición de tiosulfato sódico en un estado disuelto a una mezcla de matriz que contiene hormonas tiroi-
deas.
El documento de patente internacional WO 97/17951 describe un fármaco tiroideo en combinación con una sal inorgánica, un carbohidrato que tiene un peso molecular mayor de 500, o glicina.
En vista de la extrema inestabilidad de las hormonas tiroideas, tal como la levotiroxina, en la presencia de humedad, luz y calor, hay una necesidad largamente esperada de formulaciones estables de hormonas tiroideas y de métodos para hacer tales formulaciones. Es deseable desarrollar formulaciones estables que contienen hormonas tiroideas que demuestren una vida de almacenaje suficientemente larga para usar como agentes terapéuticos. También se necesitan métodos para preparar tales formulaciones en donde la degradación de las hormonas tiroideas en las formulaciones está grandemente reducida, proporcionando por tanto formulaciones farmacéuticas estables que contienen hormonas tiroideas para usar como agentes terapéuticos en el tratamiento de trastornos asociados con la reducción o ausencia de la producción de hormona tiroidea.
Según esto, es un objeto principal de la presente invención proporcionar formas de dosificación unitaria de formulaciones sólidas de fármacos que tienen una tendencia reducida a degradarse con el tiempo cuando se comparan con formulaciones tradicionales de tales fármacos. Un objeto adicional de la invención es proporcionar métodos de terapia que comprenden administrar a un paciente con necesidad de una forma de dosificación del fármaco según la invención que tiene tal tendencia a degradarse disminuida. Otro objeto de la invención es permitir el registro en Estados Unidos e internacionalmente y el permiso para poner en el mercado de ciertas formulaciones que, en ausencia de la estabilización de la presente invención, no serían registrables debido a una inaceptable alta velocidad de degradación. Otros objetos serán aparentes con una revisión de la presente especificación y las reivindicaciones anexadas.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona un método para preparar una dosificación de fármaco estable que comprende las etapas de:
sustancialmente hacer resistente al agua una hormona tiroidea mediante la mezcla de dicha hormona con un polvo sólido hidrófobo farmacéuticamente aceptable,
subsecuentemente mezclar partículas de al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y
compactar la composición resultante en formas de dosificación unitaria usando presiones de compresión de menos de 34.474 kPa/g (5.000 psi/g), en donde dicho polvo sólido hidrófobo comprende estearato magnésico.
La presente invención se refiere a un método para preparar una forma de dosificación del fármaco que comprende un fármaco tiroideo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable preparado bajo las condiciones de compresión baja. El fármaco está sujeto a compresiones no más grandes de 34.474 kPa/g (5.000 psi/g), y más preferiblemente a compresiones no mayores de alrededor de 13.790 kPa/g (2.000 psi/g). La formulación del fármaco en las formas de dosificación en condiciones de baja compresión da lugar preferiblemente a formas encapsuladas, tales como cápsulas de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC).
La presente invención se refiere a un método para preparar formas de dosificación del fármaco que comprende un fármaco tiroideo y al menos un polvo hidrófobo farmacéuticamente aceptable, en donde el polvo hidrófobo es estearato magnésico. Preferiblemente, el polvo hidrófobo se tritura directamente con el fármaco.
Descripción de las realizaciones preferidas
La presente invención emplea, a no ser que se indique de otro modo, métodos convencionales de química, síntesis de fármacos y formulación, todos dentro del conocimiento de aquellos con conocimientos de la técnica. Tales técnicas se explican completamente en la bibliografía. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, edición 18 (Easton, Pensilvania: Mack Publishing Company, 1990).
La presente invención puede aplicarse a cualesquiera fármacos sólidos que se sabe que están sujetos a degradación inducida por la humedad en forma de comprimidos. Así, las hormonas tiroideas tales como levotiroxina, inhibidores de la ACE tales como quinaprilo, aminoácidos cíclicos tales como gabapentina, agentes para disminuir el colesterol tales como las estatinas (por ejemplo lovastatina), agentes antiinflamatorios no esteroídicos tales como aspirina, péptidos y proteínas tales como insulina, fármacos de oncología y anticancerosos tales como metrotrexato, esteroides y ésteres esteroideos tales como succinato de metilprednisolona sódica, antibióticos tales como mitomicina C, Nistatina, Rifamicina, y otros, otros fármacos cardiacos tales como nitroglicerina y dioxina, y otras clases de fármacos pueden beneficiarse de la presente invención, y su aplicación a todas dichas clases se contemplan aquí. Adicionalmente, en una aplicación particular, el fármaco está opcionalmente purificado antes de su uso.
La frase "degradación inducida por la humedad" como se usa aquí incluye, pero no esta limitada a, degradación del fármaco debida solamente a la hidrólisis. En lugar de esto, la frase "degradación inducida por la humedad" también incluye cualquier otro tipo de caminos de degradación tales como oxidación, fotodegradación, ciclación, e incluso degradación debida a atracciones iónicas, que pueden estar inducidas o catalizadas por la humedad. La degradación térmica iniciada por compresión y facilitada por la humedad se incluye también en la frase anterior.
El término "excipiente" como se usa aquí incluye, pero no está limitado a, la familia de celulosas modificadas (por ejemplo, carboximetil y etil celulosa, hidroximetil y etilcelulosa, celulosa microcristalina y otras), dióxido de silicio amorfo, estearato magnésico, almidón, glicolato sódico de almidón, o una combinación de los mismos. En una realización, el excipiente es al menos uno de celulosa microcristalina, almidón, y glicolato sódico de almidón.
La celulosa microcristalina se conoce per se y una variedad de ellas se comercializan. Ejemplo de entre estas es la familia de productos vendidos por FMC Corporation con el nombre registrado de Avicel®. Cualquiera de los miembros de esta familia pueden usarse en conexión con la práctica de una o más realizaciones de la presente invención y todas están contempladas aquí. Otros productos de celulosa que son similares en naturaleza a la celulosa microcristalina pueden encontrar utilidad aquí, tales como una celulosa de célula del parenquima.
Además de las celulosas microcristalinas preferidas y materiales similares, otros materiales celulósicos pueden también emplearse en conexión con una o más realizaciones de la presente invención. Así, las celulosas modificadas tales como metil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, metilhidroxietil celulosa, metilhidroxipropil celulosa, sales y ésteres de carboximetil celulosa (por ejemplo, sales de sodio, potasio etc.), y otros derivados de celulosa pueden emplearse. Será apreciado por personas de habilidad ordinaria en la técnica que tales materiales celulósicos deberían ser consistentes con el espíritu total de la invención. Así, tales materiales pueden emplearse que no afecten adversamente al procedimiento establecido aquí y que no interfieran con la estabilidad de los productos resultantes.
Se ha encontrado un camino adicional que reduce grandemente la degradación inducida por la humedad indeseada en fármacos. Por ejemplo con respecto a la levotiroxina, sorprendentemente se ha descubierto ahora que un factor importante que puede usarse para alcanzar formulaciones de polvo estables de levotiroxina y otros fármacos sólidos que pueden experimentar velocidades indeseables de degradación inducidas por la humedad, es el evitar altos grados de compresión. Sin estar atados por la teoría, se ha encontrado ahora que cuando una formulación en polvo que comprende levotiroxina mezclada con excipientes en polvo farmacéuticamente aceptables se comprime en comprimidos, algo de la humedad de equilibrio poseída inherentemente por tales excipientes inertes en polvo se exprime fuera del grueso de las partículas del polvo al exterior de la superficie de las partículas del polvo; estas superficies están en contacto con las partículas del fármaco. Tal contacto humedad-fármaco se cree que origina el inicio, de la hidrólisis de la levotiroxina a sus productos de degradación a una velocidad relativamente alta.
Se ha descrito actualmente que la degradación de la levotiroxina en sistemas altamente comprimidos, por ejemplo comprimidos, es bifásica en donde, en una primera etapa inmediatamente después de la compresión en comprimidos, el fármaco se degrada a una velocidad mucho más alta comparada con una segunda etapa de degradación más lenta. Se ha encontrado ahora que la etapa de degradación del fármaco que ocurre inmediatamente después de la compresión está asociada con el contacto anteriormente mencionado de las partículas del fármaco con la humedad inherente de equilibrio exprimida a la superficie de las partículas de los excipientes de polvo inerte incluidos en la mezcla de compresión. Varios excipientes en polvo farmacéuticamente aceptables usados corrientemente pueden poseer niveles de humedad inherentes equivalentes a hasta el 10% de su peso. Sin embargo, es deseable continuar con el uso de tales excipientes, especialmente aquellos con contenidos de humedad del 5% e incluso 10% en peso. Así, la compresión de tales materiales puede forzar cantidades de humedad muy significativamente a la superficie de tales partículas con la consecuencia de rápida degradación inducida por la humedad de fármacos en contacto con tales partículas comprimidas.
Según esto, se ha encontrado ahora que la presentación de levotiroxina en formas de dosificación que están muy comprimidas, tales como los comprimidos, debería evitarse cuando ni el fármaco ni los excipientes se han tratado previamente como se describió anteriormente. Más bien, según la invención, el fármaco preferiblemente se proporciona en formas de dosificación unitaria en las que el fármaco no ha sido comprimido en presencia de excipientes que contengan humedad hasta un grado en que la humedad exuda a la superficie de las partículas del excipiente. Por ejemplo, una cápsula dura de levotiroxina, en la que la mezcla de polvo no está fuertemente comprimida muestra una estabilidad muy mejorada en cuanto a la degradación inducida por la humedad cuando se la compara con los comprimidos previamente comercializados, muy comprimidos del fármaco.
Las personas de habilidad ordinaria en la técnica de la formulación farmacéutica reconocerán que la presente invención distingue entre formas de fármaco y unidades de dosificación muy comprimidas y dichas forma y dosificaciones que no han sido muy comprimidas. Se cree que la relación entre la compresión de formas sólidas de fármacos susceptibles a la degradación inducida por la humedad y la velocidad de o la tendencia hacia dicha degradación para dichos fármacos no ha sido apreciada hasta ahora. Para los propósitos de esta invención, el grado de compresión puede definirse funcionalmente. Así, una forma de fármaco o unidad de dosificación ha sido "muy comprimida" si la cantidad de presión aplicada a la forma o dosificación es tal como para exacerbar la degradación inducida por la humedad del fármaco que comprende la forma o dosificación. Esta cantidad de compresión puede variar con la identidad del fármaco, excipiente y otros factores. Sin embargo, se cree que no se necesita más que una habilidad ordinaria y una evaluación rutinaria para determinar si las condiciones anteriores se han cumplido en relación a cualquier composición de fármaco, forma, formulación o dosis unitaria específicos. Sin apartarnos de la generalidad de lo anterior, se cree que compresiones mayores de alrededor de 68.948 kPa/g (10.000 libras por pulgada cuadrada por gramo de masa compactada (psi/g)), preferiblemente alrededor de 34.474 kPa/g (5.000 psi/g) y todavía más preferido alrededor de 13.790 kPa/g (2.000 psi/g) deberían evitarse en dichos procedimientos. Para los propósitos de la presente invención, la formulación de formas de fármacos, formas de dosificación y semejantes evitando la compresión mayor de alrededor de 68.948 kPa/g (10.000 psi/g) o que de otra manera eviten exacerbar la degradación inducida por la humedad de fármacos que son susceptibles a dicha degradación es referida como "condiciones de compresión baja".
Como se usan aquí, los términos "forma de dosificación", "forma de dosificación farmacéutica", "formulación farmacéutica" y "preparación farmacéutica" se refieren al producto final sólido farmacéutico. Estos términos incluyen, pero no están limitados a, comprimidos incluidos comprimidos moldeados, comprimidos en forma de cápsulas, cuentas, obleas, y cápsulas (incluyendo tanto cápsulas duras como cápsulas de gelatina blanda). Estos términos se refieren también a sistemas sólidos-líquidos que son formas en polvo fluidas y comprimibles de medicaciones líquidas. Los procedimientos para preparar preparaciones farmacéuticas y formas de dosificación son bien conocidos a aquellos versados en la técnica. Véase, por ejemplo, Theory & Practice of Industrial Pharmacy, 3ª edición, editores Liberman, Lachman, y Kanig, (Philadelphia, Pensilvania: Lea & Fabiger), que se incorpora aquí como referencia.
La formulación de fármacos sólidos en formas de dosificación en condiciones de compresión baja puede conveniente y preferiblemente hacerse como formas encapsuladas. Cápsulas duras rellenas de una composición de fármaco en polvo de baja compresión son las más convenientes; su fabricación y procesamiento es bien conocido y rutinario. Un tipo de cubierta de cápsula particularmente preferido es uno que comprende hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), aunque todas las formas de cápsulas pueden usarse beneficiosamente en conjunción con esta invención. Otras cubiertas de cápsulas, tales como las que consisten en glicoles de polietileno u otros derivados de celulosa pueden también usarse aquí de forma ventajosa.
Otros ejemplos de formas de dosificación sólidas que no requieren condiciones de compresión alta durante su preparación son las pelets, cuentas, sistemas sólidos-líquidos, cápsulas de gelatina blanda que contienen líquidos, cápsulas de cubierta dura especialmente selladas que contienen líquidos, comprimidos moldeados, obleas, etc.
Un "sistema sólido-líquido" se refiere a las formulaciones formadas por la conversión de fármacos líquidos, suspensiones de fármacos o soluciones de fármacos en disolventes no volátiles a mezclas de polvos secos, no adheribles, capaces de fluir y de ser comprimidos mezclando la suspensión o solución con vehículos seleccionados y materiales de recubrimiento seleccionados. Basado en el tipo de medicación líquida contenida, los sistemas sólido-líquido se clasifican en tres categorías: (i) solución de fármaco en polvo (que contiene una solución de fármaco); (ii) suspensión de fármaco en polvo (que contiene una suspensión de fármaco); e (iii) fármaco líquido en polvo (que contiene un fármaco líquido). Los sistemas sólido-líquido se describen en los documentos de patente de Estados Unidos U.S. 5.968.550 y U.S. 5.800.834, cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Se apreciará que tales sistemas sólido-líquido pueden prepararse según la presente invención y que los mismos están dentro del espíritu de la misma. Aunque no es generalmente preferido, cuando el fármaco y/o el excipiente se trata previamente con un líquido no miscible con el agua según la presente invención, los sistemas sólido-líquido en polvo pueden también comprimirse como comprimidos. Dichos comprimidos poseen propiedades de estabilidad superiores a las de los productos comercializados.
Se ha descubierto también beneficios de aumento de la estabilidad significativos cuando se mezcla previamente el fármaco con algunos polvos tradicionalmente hidrófobos como una forma de reducir la degradación de fármacos inducida por la humedad no deseada. Los polvos hidrófobos preferiblemente se trituran directamente con el fármaco. En una realización particular, los polvos hidrófobos se trituran directamente con el fármaco antes de mezclar el fármaco con otros excipientes en polvo, incluyendo excipientes en polvo mezclados previamente con un aceite no volátil. Polvos hidrófobos adecuados incluyen, pero no están limitados a, lubricantes tales como el estearato magnésico, antioxidantes, otros agentes resistentes al agua sólidos, y combinaciones de los mismos. Según la presente invención, el polvo hidrófobo comprende estearato magnésico. Será apreciado por aquellos versados en la técnica que este método puede usarse en varias intensidades y en combinación con uno o más de los otros métodos aquí descritos. Sin embargo, se sabe bien que el uso extenso de tales polvos hidrófobos (por ejemplo, estearato magnésico) pude afectar de forma negativa la disolución de los fármacos en un medio acuoso haciendo a los fármacos resistentes al agua hasta niveles irreversibles. Según esto, el uso de polvos hidrófobos debería ser optimizado para también mantener propiedades de disolución de los fármacos aceptables.
Como se usa aquí, "sustancialmente libre" se refiere a composiciones que tienen concentraciones significativamente reducidas de productos de descomposición detectables o productos de degradación. Los términos "productos de descomposición" y "productos de degradación" se refieren a contaminantes no deseados formados por la descomposición o degradación de las hormonas tiroideas. La descomposición o degradación de las hormonas tiroideas puede estar causada por exposición de las hormonas tiroideas a la humedad, calor o luz.
Por "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" quiere decirse un material que no es biológicamente o de otra forma indeseable, o sea, el material puede administrarse a un individuo junto con la formulación de fármaco estabilizada sin causar ningún efecto biológico indeseado o interacción de forma nociva con ningún componente de la formulación en que está contenido.
Ejemplos
Se han descubierto beneficios significativos de aumento de la estabilidad cuando se mezcla el fármaco con algunos polvos tradicionalmente hidrófobos tales como el lubricante estearato magnésico. En general, el uso de antioxidantes y otros agentes sólidos resistentes al agua en combinación con los métodos anteriores puede ser también beneficioso. Como se muestra en la Tabla 1, se obtiene también una mejor estabilidad de la levotiroxina cuando se trata previamente el fármaco con un polvo sólido hidrófobo (el método de "hacer resistente al agua con un polvo hidrófobo"). Según esto, el fármaco se mezcló primero con un polvo hidrófobo, el estearato magnésico, en varias concentraciones. El resto de los excipientes en polvo se mezclaron después con esta mezcla. Se prepararon varios lotes piloto de 2-3 kg cada uno usando esta metodología y equipo que podía usarse a mayor escala.
TABLA 1
1
Los datos de la Tabla 1 muestran que se obtienen propiedades de estabilidad superiores para las formulaciones fabricadas según el método de hacer resistente al agua con un polvo hidrófobo.
Mientras que se ha descrito la presente invención según ciertas de sus realizaciones preferidas, esto no debe entenderse como que esté limitada a ellas.

Claims (13)

1. Un método para preparar una dosificación de fármaco estable que comprende las etapas de:
sustancialmente hacer resistente al agua una hormona tiroidea mediante la mezcla de dicha hormona tiroidea con un polvo sólido hidrófobo farmacéuticamente aceptable,
subsecuentemente mezclar partículas de al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y
compactar la composición resultante en una forma de dosificación unitaria usando presiones de compresión de menos de 34.474 kPa/g (5.000 psi/g), en donde dicho polvo sólido hidrófobo comprende estearato magnésico.
2. Un método como se ha reivindicado en la reivindicación 1, en donde la forma de dosificación es una cápsula.
3. Un método como se ha reivindicado en la reivindicación 2, en donde la cápsula está formada de hidroxipropil metilcelulosa.
4. Un método como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la hormona está contenida en forma sólida dentro de una cápsula.
5. Un método como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la forma farmacéutica no está sometida a una compresión mayor de 13.790 kPa/g (2.000 psi/g).
6. Un método como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable es la hidroxipropil metilcelulosa, carboxi metilcelulosa, celulosa microcristalina, dióxido de silicio amorfo, estearato magnésico, almidón, glicolato sódico de almidón, o una combinación de los mismos.
7. Un método como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el excipiente tiene un contenido residual de humedad de menos del 10% en peso.
8. Un método como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la forma de dosificación de fármaco muestra una estabilidad mejorada a la degradación de la hormona inducida por la humedad cuando se la compara con una forma en comprimido de la hormona.
9. Un método como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la forma de dosificación de fármaco es una forma de dosificación unitaria.
10. Un método como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho polvo hidrófobo comprende un antioxidante.
11. Un método como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la disminución en porcentaje de peso de la hormona tiroidea después de ser almacenada a 60ºC y a una humedad relativa de 75% durante 5 días es menor de 9,5%.
12. Un método como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la hormona tiroidea es la levotiroxina.
13. Un método como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la forma de dosificación de fármaco se usa para tratar trastornos tiroideos.
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