ES2256499T3 - Dimetil(1-(1-fenilciclohexil)piperidin-3-imetil) aminas sustituidas y su utilizacion como analgesicos. - Google Patents

Dimetil(1-(1-fenilciclohexil)piperidin-3-imetil) aminas sustituidas y su utilizacion como analgesicos.

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ES2256499T3 ES02750542T ES02750542T ES2256499T3 ES 2256499 T3 ES2256499 T3 ES 2256499T3 ES 02750542 T ES02750542 T ES 02750542T ES 02750542 T ES02750542 T ES 02750542T ES 2256499 T3 ES2256499 T3 ES 2256499T3
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Abstract

Dimetil[1-(1-fenilciclohexil)piperidin-3-ilmetil]aminas sustituidas de fórmula general I donde R1 = H, alquilo (C1-12) (ramificado, no ramificado), vinilo, fenilo (sustituido de forma simple o múltiple con alquilo (C1-5) (ramificado, no ramificado), H, F, Cl, Br, OMe, OEt, OPr, OBu, SMe, OH y/o CF3), bencilo (sustituido de forma simple o múltiple con alquilo (C1-5) (ramificado, no ramificado), H, F, Cl, Br, OMe, OEt, OPr, OBu, SMe, OH y/o CF3), fenetilo (sustituido de forma simple o múltiple con alquilo(C1-5) (ramificado, no ramificado), H, F, Cl, Br, OMe, OEt, OPr, OBu, SMe, OH y/o CF3), o naftilo (sustituido de forma simple o múltiple con alquilo(C1-5) (ramificado, no ramificado), H, F, Cl, Br, OMe, OEt, OPr, OBu, OBz, SMe, OH y/o CF3), y R2 = H, F, Cl, Br, OMe, OEt, OPr, OBu, OBz, SMe, OH, CF3 o un enlace para enlace doble, y/o sus enantiómeros, diastereómeros, bases o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.

Description

Dimetil[1-(1-fenilciclohexil)piperidin-3-ilmetil]aminas sustituidas y su utilización como analgésicos.
La invención se refiere a dimetil[1-(1-fenilciclohexil)piperidin-3-ilmetil]aminas sustituidas, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y también a la utilización de estas sustancias para la producción de medicamentos.
El dolor forma parte de los síntomas clínicos básicos. Existe una necesidad mundial de terapias para el dolor eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se documenta en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre nocicepción. Por ejemplo, en J. Med. Chem. 1981, 24,
496 - 499 y en Arzneim.-Forsch./Drug Res. 44 (II), nº 10 (1994), 1141 - 1144 se dan a conocer derivados de fenciclidina con efecto analgésico. El documento WO 0006545 da a conocer piperidinas de estructura similar que, entre otras aplicaciones, son adecuadas para el tratamiento del dolor.
Los opioides clásicos, por ejemplo la morfina, son eficaces para la terapia de dolores severos a muy severos. Sin embargo, presentan efectos secundarios no deseables, entre otros depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y desarrollo de tolerancia. Además son poco eficaces en caso de dolores neuropáticos o incidentales, en particular los padecidos frecuentemente por pacientes de tumores.
El clorhidrato de tramadol, (1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol, ocupa una posición especial entre los analgésicos de efecto central ya que este principio activo provoca una fuerte inhibición del dolor sin los conocidos efectos secundarios de los opioides (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 33 (1993)).
Un objetivo de la invención consistía en poner a disposición sustancias de efecto analgésico que fueran adecuadas para el tratamiento de dolores fuertes, en particular para el tratamiento de dolores crónicos y neuropáticos. Además, estas sustancias principios activos debían presentar menores efectos secundarios posibles que los analgésicos basados en opioides, tales como nauseas, vómitos, dependencia, depresión respiratoria o estreñimiento.
De acuerdo con la invención, este objetivo se logra gracias a las dimetil[1-(1-fenilciclohexil)piperidin-3-ilmetil]aminas sustituidas de fórmula general I, que son compuestos que presentan un marcado efecto analgésico.
Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en dimetil[1-(1-fenilciclohexil)piperidin-3-ilmetil]aminas sustituidas de fórmula general I
1
donde
R1 =
H, alquilo(C_{1-12}) (ramificado, no ramificado), vinilo, fenilo (sustituido de forma simple o múltiple con alquilo(C_{1-5}) (ramificado, no ramificado), H, F, Cl, Br, OMe, OEt, OPr, OBu, SMe, OH y/o CF_{3}),
\quad
bencilo (sustituido de forma simple o múltiple con alquilo(C_{1-5}) (ramificado, no ramificado), H, F, Cl, Br, OMe, OEt, OPr, OBu, SMe, OH y/o CF_{3}),
\quad
fenetilo (sustituido de forma simple o múltiple con alquilo(C_{1-5}) (ramificado, no ramificado), H, F, Cl, Br, OMe, OEt, OPr, OBu, SMe, OH y/o CF_{3}), o
\quad
naftilo (sustituido de forma simple o múltiple con alquilo(C_{1-5}) (ramificado, no ramificado), H, F, Cl, Br, OMe, OEt, OPr, OBu, OBz, SMe, OH y/o CF_{3}), y
R2 =
H, F, Cl, Br, OMe, OEt, OPr, OBu, OBz, SMe, OH, CF_{3} o un enlace para enlace doble,
y/o sus enantiómeros, diastereómeros, bases o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.
Son especialmente preferentes las siguientes dimetil[1-(1-fenilciclohexil)piperidin-3-ilmetil]aminas sustituidas:
\bullet
3-dimetilaminometil-4-metil-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol o su diclorhidrato correspondiente,
\bullet
3-dimetilaminometil-4-etil-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol o su diclorhidrato correspondiente,
\bullet
3-dimetilaminometil-1-(1-fenilciclohexil)-4-vinilpiperidin-4-ol o su diclorhidrato correspondiente,
\bullet
4-butil-3-dimetilaminometil-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol o su diclorhidrato correspondiente,
\bullet
3-dimetilaminometil-4-octil-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol o su diclorhidrato correspondiente,
\bullet
3-dimetilaminometil-4-(3-metoxifenil)-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol o su diclorhidrato correspon- diente,
\bullet
3-dimetilaminometil-4-(2-fluorofenil)-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol o su diclorhidrato correspondiente,
\bullet
4-(3-clorofenil)-3-dimetilaminometil-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol o su diclorhidrato correspondiente,
\bullet
4-bencil-3-dimetilaminometil-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol o su diclorhidrato correspondiente,
\bullet
3-dimetilaminometil-4-fenetil-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol o su diclorhidrato correspondiente,
\bullet
3-dimetilaminometil-4-(3-hidroxifenil)-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol o su diclorhidrato correspon- diente.
Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para la preparación de dimetil[1-(1-fenilciclohexil)piperidin-3-ilmetil]aminas de fórmula general I donde R1 y R2 pueden presentar sustituciones diferentes. Si sólo está presente R1 o R2, el anillo piperidina presenta un enlace doble entre las posiciones 3 y 4.
2
La preparación de los compuestos según la invención tiene lugar en los siguientes pasos:
A partir de ciclohexanona II y de 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano III se forma la enamina IV:
3
La enamina IV se somete a reacción directamente con cloruro de fenil-magnesio V para obtener la amina VI:
4
La amina VI se hidroliza en otro paso y precipita VII en forma de clorhidrato.
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Este clorhidrato VII se somete a reacción con una variante de la sal de Eschenmoser VIII para obtener la base de Mannich IX.
6
A continuación se lleva a cabo la reacción con un reactivo de Grignard X para obtener los productos XI.
7
Los compuestos de fórmula general XI se pueden someter a reacción con una serie de reactivos que introducen el grupo R2 arriba definido, en particular hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, ureas, amidas, carbonatos y compuestos similares, para obtener los compuestos XII.
8
Los compuestos según la invención se pueden transformar en sus sales de forma conocida en sí con ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y/o ácido aspártico. La salificación se lleva a cabo preferentemente en un disolvente, por ejemplo dietil éter, diisopropil éter, acetato de alquilo, acetona y/o 2-butanona. Además, para la preparación de los clorhidratos también es adecuado el trimetilclorosilano en metil etil cetona.
Las dimetil[1-(1-fenilciclohexil)piperidin-3-ilmetil]aminas sustituidas de fórmula general I según la invención son toxicológicamente inocuas y, en consecuencia, constituyen principios activos farmacéuticos adecuados.
Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen como principio activo como mínimo una dimetil[1-(1-fenilciclohexil)piperidin-3-ilmetil]amina sustituida de fórmula general I y/o sus enantiómeros, diastereómeros, bases o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.
Preferentemente contienen mezclas enantioméricas del principio activo en cantidades no equimolares, presentando uno de los enantiómeros una proporción relativa de mezcla de un 5 a un 45 por ciento en masa.
Los medicamentos según la invención son adecuados para el tratamiento del dolor.
Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en la utilización de como mínimo una dimetil[1-(1-fenilciclohexil)piperidin-3-ilmetil]amina sustituida de fórmula general I, y/o sus enantiómeros, diastereómeros, bases o sales de ácidos fisiológicamente compatibles, para producir un medicamento para el tratamiento del dolor.
Para preparar las formulaciones farmacéuticas correspondientes, además de como mínimo una dimetil[1-(1-fenilciclohexil)piperidin-3-ilmetil]amina sustituida de fórmula general I también se utilizan materiales de soporte, materiales de carga, disolventes, diluyentes, colorantes y/o ligantes. La elección de las sustancias auxiliares y de la cantidad a utilizar de las mismas depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o local, por ejemplo sobre infecciones de la piel, las mucosas o los ojos. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes, y para la administración parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles. Los compuestos de fórmula general I según la invención en un depósito en forma disuelta o en un emplasto, dado el caso añadiendo agentes promotores de penetración en la piel, son preparados adecuados para la administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o percutánea pueden liberar de forma retardada los compuestos de fórmula general I según la invención.
La cantidad de principio activo a administrar a los pacientes varía en función del peso del paciente, el tipo de administración, la indicación y la gravedad de la afección. Normalmente se administran entre 50 y 500 mg/kg de como mínimo una dimetil[1-(1-fenilciclohexil)piperidin-3-ilmetil]amina de fórmula general I.
Ejemplos Observaciones generales
Los siguientes ejemplos sirven para explicar más detalladamente la invención, pero no limitan el objeto general de la misma.
Los rendimientos de los compuestos producidos no han sido optimizados.
Todas las temperaturas de fusión están sin corregir.
Siempre que no se indique de otra manera, se utilizó éter de petróleo con un intervalo de ebullición de 50 a 70ºC. La indicación "éter" indica dietil éter.
Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se utilizó Kieselgel 60 (0,040 a 0,063 mmm) de la firma E. Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se llevaron a cabo mediante placas preparadas para HPLC, Kieselgel 60 F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de los eluyentes para todos los análisis cromatográficos siempre se indican en volumen/volumen.
Ejemplo 1 Diclorhidrato de 3-dimetilaminometil-4-metil-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol (1)
1ª Etapa
9
Para sintetizar 8-ciclohex-1-enil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano IV se disolvieron 54 ml (0,5 mol) de ciclohexanona junto con 200 ml (1,5 mol) de 1,4- dioxa-8-azaespiro[4.5]decano III en 0,5 l de dietil éter y la solución se agitó durante media hora. Después se añadieron gota a gota 31 ml de tetracloruro de titanio en 0,5 l de n-hexano a 0ºC durante un período de 60 minutos. Una vez finalizada la adición, la carga se calentó lentamente a 20ºC y se agitó durante otras 24 h. El precipitado formado se aspiró y se separó. El filtrado se concentró y la reacción continuó directamente. Se obtuvo un rendimiento de 83 g (0,37 mol, 71%).
2ª Etapa
10
83 g (0,37 mol) de 8-ciclohex-1-enil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano IV se sometieron a reacción con 200 ml de una solución de cloruro de fenil-magnesio 2M V. Para ello se cargaron 52 ml de trimetilclorosilano en 0,75 l de cloruro de metileno con 2 ml de agua y después se añadió gota a gota la enamina IV. A continuación se añadió el reactivo de Grignard enfriando en baño helado y la mezcla se agitó durante 3 h. Después se hidrolizó con 200 ml de una disolución de cloruro amónico y la fase acuosa se extrajo con 0,5 l de cloruro de metileno. El producto VI se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con diisopropil éter. Se obtuvo un rendimiento de 36 g (0,12 mol, 32%).
3ª Etapa
11
La amina VI se hidrolizó en un siguiente paso y se precipitó en forma de clorhidrato VII. Para ello se mezclaron 36 g (0,12 mol) de VI con 250 ml de HCl concentrado a 20ºC y la mezcla se agitó durante 12 h. Después se alcalinizó con una solución amoniacal y se extrajo con dietil éter. La base libre precipitó en forma de clorhidrato con trimetilclorosilano. Se obtuvo un rendimiento de 21 g (0,072 mol, 60%).
4ª Etapa
12
El clorhidrato VII se sometió a reacción con una variante de la sal de Eschenmoser VIII para obtener la base de Mannich IX. Para ello, 6,0 g (20 mmol) del compuesto VII se agitaron junto con 2,1 g (22 mmol) del compuesto VIII en 50 ml de tetrahidrofurano seco durante 48 h a 20ºC. A continuación, la carga de reacción se vertió en una solución amoniacal acuosa básica y la base libre de IX se extrajo con 3 x 100 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se purificaron, se secaron y el disolvente se separó a vacío. El residuo se disolvió en 50 ml de metil etil cetona y se mezcló con 5 ml de cloruro de trimetilsililo. Se obtuvieron 3,0 g (8 mmol, 40%) del compuesto IX.
5ª Etapa
Después de liberar el clorhidrato IX en la base libre se llevó a cabo la reacción de IX con cloruro de metil-magnesio X para obtener XI y después de precipitación en forma de diclorhidrato (1).
13
Para ello, 0,57 g (1,8 mmol) de IX se disolvieron en 2,5 ml de tetrahidrofurano y la solución se enfrió a -20ºC. Después se añadió, bajo gas protector, 1,0 ml (3 mmol) de una solución de cloruro de metil-magnesio 3M en THF y la mezcla se agitó a lo largo de una noche. A continuación se añadieron 2 ml de una disolución de cloruro amónico para la hidrólisis y la fase acuosa se extrajo con éter. Después de la precipitación en forma de clorhidrato, el rendimiento de (1) fue de 0,2 g (0,3 mmol, 16%). El compuesto (1) tenía un punto de descomposición de aproximadamente 220ºC.
Ejemplo 2 Diclorhidrato de 3-dimetilaminometil-4-etil-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol (2)
Las instrucciones de síntesis son las descritas en el Ejemplo 1. En lugar de cloruro de metil-magnesio se utilizó cloruro de etil-magnesio. Con la reacción de 0,57 g (1,8 mmol) de IX se obtuvo un rendimiento de (2) de 21 mg (0,036 mmol, 2%). El compuesto se descomponía a partir de 190ºC.
Ejemplo 3 Diclorhidrato de 3-dimetilaminometil-4-vinil-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol (3)
Las instrucciones de síntesis son las descritas en el Ejemplo 1. En lugar de cloruro de metil-magnesio se utilizó cloruro de vinil-magnesio. Con la reacción de 0,57 g (1,8 mmol) de IX se obtuvo un rendimiento de (3) de 37 mg (0,09 mmol, 3%). El compuesto se descomponía a partir de 190ºC.
Ejemplo 4 Diclorhidrato de 4-butil-3-dimetilaminometil-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol (4)
Las instrucciones de síntesis son las descritas en el Ejemplo 1. En lugar de cloruro de metil-magnesio se utilizó cloruro de butil-magnesio. Con la reacción de 0,57 g (1,8 mmol) de IX se obtuvo un rendimiento de (4) de 37 mg (0,09 mmol, 3%). El compuesto tenía un punto de fusión de 225ºC.
Ejemplo 5 Diclorhidrato de 4-octil-3-dimetilaminometil-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol (5)
Las instrucciones de síntesis son las descritas en el Ejemplo 1. En lugar de cloruro de metil-magnesio se utilizó cloruro de octil-magnesio. Con la reacción de 0,57 g (1,8 mmol) de IX se obtuvo un rendimiento de (5) de 104 mg (0,22 mmol, 12%).
Ejemplo 6 Diclorhidrato de 3-dimetilaminometil-4-(3-metoxifenil)-1-(1- fenilciclohexil)piperidin-4-ol (6)
Las instrucciones de síntesis son las descritas en el Ejemplo 1. En lugar de cloruro de metil-magnesio se utilizó bromuro de 3-metoxifenil-magnesio. Con la reacción de 0,57 g (1,8 mmol) de IX se obtuvo un rendimiento de (6) de 491 mg (1,07 mmol, 60%). El compuesto tenía un punto de fusión de 245ºC.
Ejemplo 7 Diclorhidrato de 3-dimetilaminometil-4-(2-fluorofenil)-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol (7)
Las instrucciones de síntesis son las descritas en el Ejemplo 1. En lugar de cloruro de metil-magnesio se utilizó yoduro de 2-fluorofenil-magnesio. Con la reacción de 0,57 g (1,8 mmol) de IX se obtuvo un rendimiento de (7) de 267 mg (0,55 mmol, 31%). El compuesto se descomponía a partir de 96ºC.
Ejemplo 8 Diclorhidrato de 3-dimetilaminometil-4-(3-clorofenil)-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol (8)
Las instrucciones de síntesis son las descritas en el Ejemplo 1. En lugar de cloruro de metil-magnesio se utilizó yoduro de 3-clorofenil-magnesio. Con la reacción de 0,57 g (1,8 mmol) de IX se obtuvo un rendimiento de (8) de 177 mg (0,35 mmol, 19%). El compuesto se descomponía a partir de 96ºC.
Ejemplo 9 Diclorhidrato de 3-dimetilaminometil-4-(bencil)-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol (9)
Las instrucciones de síntesis son las descritas en el Ejemplo 1. En lugar de cloruro de metil-magnesio se utilizó cloruro de bencil-magnesio. Con la reacción de 0,57 g (1,8 mmol) de IX se obtuvo un rendimiento de (9) de 213 mg (0,48 mmol, 27%).
Ejemplo 10 Diclorhidrato de 3-dimetilaminometil-4-(fenetil)-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol (10)
Las instrucciones de síntesis son las descritas en el Ejemplo 1. En lugar de cloruro de metil-magnesio se utilizó bromuro de fenil-magnesio. Con la reacción de 0,57 g (1,8 mmol) de IX se obtuvo un rendimiento de (10) de 255 mg (0,56 mmol, 31%). El compuesto se descomponía a partir de 234ºC.
Ejemplo 11 Diclorhidrato de 3-dimetilaminometil-4-(3-hidroxifenil)-1-(1- fenilciclohexil)piperidin-4-ol (11)
Las instrucciones de síntesis son análogas a la descripción del Ejemplo 6 hasta el último paso. A continuación, el éter metílico se disoció en fenol. Para ello, 0,5 g (1,2 mmol) de la base libre del compuesto (6) se disolvieron en 5 ml de tolueno y se mezclaron a 0ºC y bajo atmósfera de nitrógeno con 10 ml de una disolución de hidruro de dibutilaluminio (1,5M en tolueno). Después de 12 h de agitación, la carga se hidrolizó con 5 ml de acetato de etilo y 5 ml de etanol, el disolvente se separó a vacío y el residuo se disolvió en metil etil cetona y se mezcló con 1,0 ml de cloruro de trimetilsililo. Se obtuvo un rendimiento de (11) de 71 mg (0,15 mmol, 12%). El compuesto se fundió entre 245 y 248ºC.
Estudios Farmacológicos Test Writhing en ratones
El efecto analgésico de los compuestos según la invención se investigó en ratones mediante el test Writhing inducido por fenilquinona, modificado según I.C. Hendershot, J. Forsaith en J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 - 240 (1959). Para ello se utilizaron ratones macho con un peso de 25 a 30 g. Se formaron grupos de 10 animales por dosis de sustancia que, 10 minutos después de la administración intravenosa de las sustancias a ensayar, recibieron una administración vía intraperitoneal de 0,3 ml/ratón de una solución acuosa al 0,02% de fenilquinona (Phenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen; preparación de la solución mediante adición de un 5% de etanol y conservación en baño de agua a 45ºC). Los animales se introdujeron individualmente en jaulas de observación. Mediante un contador de pulsaciones se contó la cantidad de movimientos de extensión inducidos por dolor (denominados reacciones Writhing = presión del cuerpo con extensión de las extremidades traseras) de 5 a 20 minutos después de la administración de fenilquinona. Como control se utilizaron animales a los que sólo se les administró una solución fisiológica de sal común con fenilquinona.
Todas las sustancias se ensayaron a la dosis estándar de 10 mg/kg. La inhibición porcentual (% de inhibición) de las reacciones Writhing por una sustancia se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
% Inhibición = 100 - \frac{\text{Reacciones Writhing animales tratados}}{\text{Reacciones Writhing control}} x 100
Todos los compuestos según la invención estudiados mostraron un efecto analgésico de intensidad media a fuerte.
En la Tabla 1 se resumen los resultados de los análisis Writhing seleccionados.
TABLA 1 Prueba de analgesia en el test Writhing en ratones
Ejemplo Nº % de inhibición de las reacciones Writhing
10 mg/kg i.v.
1 33
5 31
6 54
8 40
9 35
11 73
Test de formalina en ratones
Los estudios para determinar el efecto antinociceptivo de los compuestos 6 y 11 según la invención se llevaron a cabo en el test de formalina en ratones macho (NMRI, 20 a 30 g).
En el test de formalina se distingue entre la primera fase (temprana) (0 a 15 minutos después de la inyección de formalina) y la segunda fase (tardía) (15 a 60 minutos después de la inyección de formalina) (D. Dubuisson, S.G. Dennis, Pain 4, 161 - 174 (1977)). La fase temprana representa un modelo de dolor agudo como reacción directa a la inyección de formalina, mientras que la fase tardía se considera un modelo de dolor persistente (crónico) (T.J. Coderre, J. Katz, A.L. Vaccarino, R. Melzack, Pain 52, 259 - 285 (1993)).
Los compuestos según la invención se estudiaron en la segunda fase del test de formalina, para obtener información sobre el efecto de las sustancias en el dolor crónico/inflamatorio. Mediante una sola inyección subcutánea de formalina (20 \mul, al 1%) en la parte dorsal de la pata trasera derecha se indujo una reacción nociceptiva en animales de experimentación con libertad de movimiento, que se manifestaba por el hecho de que los animales se lamían y mordían la pata en cuestión. Durante un período de estudio de tres minutos en la segunda fase (tardía) del test de formalina (21 a 24 minutos después de la administración de formalina), el comportamiento nociceptivo se registró continuamente por observación de los animales. La cuantificación del comportamiento frente al dolor se llevó a cabo sumando los segundos en los que los animales se lamían y mordían la pata en cuestión durante el período de estudio. Después de inyectar sustancias con efecto antinociceptivo en el test de formalina, los comportamientos descritos de los animales se redujeron y en algunos casos incluso se eliminaron. La comparación se llevó a cabo con animales control que habían recibido un vehículo (disolvente) antes de la administración de formalina. El efecto de la sustancia en el test de formalina se calculó como variación del control en porcentaje en base a la cuantificación del comportamiento frente al dolor. El momento de la administración de la inyección de formalina se eligió en función del tipo de administración de los compuestos según la invención (intravenosa: 5 min).
En la siguiente tabla se resumen los resultados de análisis seleccionados en el test de formalina en ratones.
TABLA 2 Efecto antinociceptivo de los compuestos según la invención en el test de formalina en ratones
Ejemplo Nº % de inhibición con respecto al control
10 mg/kg i.v.
6 55
11 59

Claims (14)

1. Dimetil[1-(1-fenilciclohexil)piperidin-3-ilmetil]aminas sustituidas de fórmula general I
14
donde
R1 =
H, alquilo(C_{1-12}) (ramificado, no ramificado), vinilo, fenilo (sustituido de forma simple o múltiple con alquilo(C_{1-5}) (ramificado, no ramificado), H, F, Cl, Br, OMe, OEt, OPr, OBu, SMe, OH y/o CF_{3}),
\quad
bencilo (sustituido de forma simple o múltiple con alquilo(C_{1-5}) (ramificado, no ramificado), H, F, Cl, Br, OMe, OEt, OPr, OBu, SMe, OH y/o CF_{3}),
\quad
fenetilo (sustituido de forma simple o múltiple con alquilo(C_{1-5}) (ramificado, no ramificado), H, F, Cl, Br, OMe, OEt, OPr, OBu, SMe, OH y/o CF_{3}), o
\quad
naftilo (sustituido de forma simple o múltiple con alquilo(C_{1-5}) (ramificado, no ramificado), H, F, Cl, Br, OMe, OEt, OPr, OBu, OBz, SMe, OH y/o CF_{3}), y
R2 =
H, F, Cl, Br, OMe, OEt, OPr, OBu, OBz, SMe, OH, CF_{3} o un enlace para enlace doble,
y/o sus enantiómeros, diastereómeros, bases o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.
2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es alquilo(C_{1-8}) no ramificado y R2 tiene el significado según la reivindicación 1.
3. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es vinilo y R2 tiene el significado según la reivindicación 1.
4. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es un grupo fenilo sustituido con F, Cl, OH u OMe y R2 tiene el significado según la reivindicación 1.
5. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es bencilo y R2 tiene el significado según la reivindicación 1.
6. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es fenetilo y R2 tiene el significado según la reivindicación 1.
7. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R2 es OH y R1 tiene el significado según la reivindicación 1.
8. Compuestos según la reivindicación 1:
3-dimetilaminometil-4-metil-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol o su diclorhidrato correspondiente,
3-dimetilaminometil-4-etil-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol o su diclorhidrato correspondiente,
3-dimetilaminometil-1-(1-fenilciclohexil)-4-vinilpiperidin-4-ol o su diclorhidrato correspondiente,
4-butil-3-dimetilaminometil-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol o su diclorhidrato correspondiente,
3-dimetilaminometil-4-octil-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol o su diclorhidrato correspondiente,
3-dimetilaminometil-4-(3-metoxifenil)-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol o su diclorhidrato correspondiente,
3-dimetilaminometil-4-(2-fluorofenil)-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol o su diclorhidrato correspondiente,
4-(3-clorofenil)-3-dimetilaminometil-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol o su diclorhidrato correspondiente,
4-bencil-3-dimetilaminometil-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol o su diclorhidrato correspondiente,
3-dimetilaminometil-4-fenetil-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol o su diclorhidrato correspondiente,
3-dimetilaminometil-4-(3-hidroxifenil)-1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ol o su diclorhidrato correspondiente.
9. Procedimiento para la preparación de dimetil[1-(1-fenilciclohexil)piperidin-3-ilmetil]aminas sustituidas de fórmula general I según la reivindicación 1, en el que se somete a reacción ciclohexanona (fórmula II) con 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (fórmula III) en presencia de tetracloruro de titanio para obtener la enamina de fórmula IV
15
La cual, a su vez, se somete a reacción con cloruro de fenil-magnesio (fórmula V) en presencia de trimetilclorosilano para obtener la amina de fórmula VI
16 
\vskip1.000000\baselineskip
a continuación la amina obtenida de fórmula VI se hidroliza y precipita como clorhidrato de fórmula VII
17
que se somete a reacción con una variante de la sal de Eschenmoser de fórmula VIII para obtener la base de Mannich de fórmula IX
18
y a continuación se lleva a cabo la reacción de la base libre de fórmula IX con un reactivo de Grignard de fórmula X que presenta el grupo orgánico R1, para obtener los compuestos de fórmula XI
19
que se purifican mediante métodos habituales y se aíslan en forma de sales de ácidos fisiológicamente compatibles,
\bullet
obteniéndose compuestos de fórmula XII si los compuestos de fórmula XI se someten a reacción con reactivos que sustituyen el grupo OH en la posición 4 de los compuestos de fórmula XI por el grupo R2 arriba definido, excepto el grupo OH, en particular hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, ureas, amidas, carbonatos y compuestos similares
20
\bullet
obteniéndose compuestos de fórmula XIII si los compuestos de fórmula XI se deshidratan
21
y
\bullet
obteniéndose compuestos de fórmula XIV si los compuestos de fórmula XIII se reducen con hidrógeno
22
10. Medicamento que contiene como principio activo como mínimo un compuesto de fórmula general I según la reivindicación 1 y/o sus enantiómeros, diastereómeros, bases o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.
11. Medicamento según la reivindicación 10, que contiene como principio activo una mezcla de un compuesto de fórmula general I según la reivindicación 1, encontrándose los dos enantiómeros en cantidades no equimolares.
12. Medicamento según la reivindicación 11, en el que uno de los enantiómeros presenta una proporción relativa de un 5 a un 45 por ciento en masa en la mezcla enantiomérica.
13. Medicamento según una de las reivindicaciones 10 a 12 para el tratamiento del dolor.
14. Utilización de como mínimo un compuesto de fórmula general I según la reivindicación 1 y/o de sus enantiómeros, diastereómeros, bases o sales de ácidos fisiológicamente compatibles para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor.
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