UA68343C2 - Sustained delivery formulation - Google Patents

Sustained delivery formulation Download PDF

Info

Publication number
UA68343C2
UA68343C2 UA99073900A UA99073900A UA68343C2 UA 68343 C2 UA68343 C2 UA 68343C2 UA 99073900 A UA99073900 A UA 99073900A UA 99073900 A UA99073900 A UA 99073900A UA 68343 C2 UA68343 C2 UA 68343C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pharmaceutical composition
complex
fact
analogue
subject
Prior art date
Application number
UA99073900A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Praecis Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Praecis Pharm Inc filed Critical Praecis Pharm Inc
Publication of UA68343C2 publication Critical patent/UA68343C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Опис винаходу
Галузь винаходу 2 Різноманітні хвороби і клінічні розлади можна лікувати за допомогою введення фармацевтично активного пептиду. Одним таким прикладом є рак простати, який залежить від статевого гормону і який можна лікувати введенням аналогу гормону, що вивільнює лютеїнезуючий гормон (ІНКН), який стимулює вивільнення лютеїнезуючого гормону (ІН), що регулює синтез чоловічих гормонів. Зокрема, для зменшення вивільнення ІН використовували пептидні аналоги ІНЕКН, які діють як суперагоністи рецептору гормону, що вивільнює 70 лютенізуючий гормон, такий як лейпролід і гозерелін.
В багатьох випадках, терапевтична ефективність фармацевтично активного пептиду залежатиме від його подовженої присутності іп мімо протягом тривалих термінів часу. Для досягнення тривалої доставки пептиду іп мімо є бажаною композиція з пролонгованим вивільненням або пролонгованою доставкою, для того, щоб уникнути потреби у повторюваних введеннях. Одним підходом з тривалою доставкою ліків є мікроінкапсуляція, 72 де активний інгредієнт включають всередину полімерної мембрани з утворенням мікрочасток. Наприклад, суперагоністи І НЕН, такі як лейпролід і гозерелін, типово включають всередину мікрочастки, що складається з полілактид/полігліколідного сополімеру, для одержання композиції, придатної для депонованої ін'єкції, що приводить до пролонгованої доставки суперагоністу протягом від кількох тижнів до місяців (див наприклад,
Патенти США 4,675,189; 4.677,191; 5,480,656 і 4,728,721).
Необхідні додаткові композиції з пролонгованою доставкою для безперевного введення фармацевтично активних пептидів іп мімо протягом тривалого терміну часу.
Стислий опис винаходу
Цей винахід пропонує фармацевтичні композиції що складаються зі стабільного водонерозчинного комплексу, що містить пептидну сполуку (наприклад, пептид, поліпептид, білок, пептидоміметик тощо), краще с фармацевтично активну пептидну сполуку і макромолекулу-носій, яке забезпечує тривале виділення пептидної (3 сполуки іп мімо при введенні комплексу. Таким чином, комплекс винаходу може забеспечити безперервну доставку фармацевтично активної пептидної сполуки протягом тривалих періодів часу, наприклад, одного місяця. Крім того, сполучення пептидної сполуки і макромолекули-носія у міцний, стабільний комплекс дозволяє завантаження високих концентрацій пептидної сполуки у композицію. о
Комплекс винаходу одержують сполученням пептидної сполуки і макромолекули-носія за таких умов, що «І утворюється суттєво водонерозчинний комплекс, наприклад, водні розчини пептидної сполуки і макромолекули-носія змішують доки комплекс не осаджується. Комплекс може бути у формі твердої речовини о (наприклад, пасти, гранул, порошка або ліофілізату), або порошкоподібна форма комплексу може бути о достатньо дрібно розтерта, щоб утворити стабільні рідкі суспензії або напівтверді дисперсії. 3о У кращому втіленні, пептидною сполукою водонерозчинного комплексу є аналог | НКН, ще краще антагоніст ее,
ІНКН, а макромолекула-носій є аніонним полімером, краще карбоксиметилцелюлозою. Комплекс винаходу придатний для стерилізації, такої як Г-опромінення або опромінення пучком електронів, перед введенням іп мімо.
Також запропоновано спосіб лікування суб'єкта зі станом, що прямокутники) у собак протягом часу після « внутрішньом'язової ін'єкці РРІ-1449-СМС у вказаних дозах при 28 добових проміжках, що показує тривале З 50 пригнічення рівнів тестостерону в плазмі. с Детальний опис винаходу з» Цей винахід стосується фармацевтичних композицій, що складаються зі стабільного водонерозчинного комплексу, що містить пептидну сполуку (наприклад, пептид, поліпептид, білок, пептидоміметик тощо) і макромолекулу-носій, способів приготування таких композицій і способів використання таких композицій. До переваг фармацевтичних композицій винаходу нележить здатність доставляти фармацевтично активну б пептидну сполуку або по всьому організму, або локально протягом тривалого часу (наприклад кілька тижнів,
Ге | один місяць або кілька місяців), і здатність завантажувати високі концентрації пептидної сполуки у комплекс.
Для того, щоб винахід був якомога більше зрозумілий, спочатку слід розглянути певні терміни. о Як використано тут, термін "пептидна сполука" стосується сполук, що складаються, принаймні частково, із «їз» 20 залишків амінокислот, з'єднаних амідними зв'язками (тобто, пептидними зв'язками). Термін "пептидна сполука" стосується пептидів, поліпептиду і білків. Типово, пептид складатиметься з менш, ніж приблизно 100 с» амінокислот, ще типовіше менше, ніж приблизно 50 залишків амінокислот і навіть ще типовіше, менше, ніж приблизно 25 залишків амінокислот. Термін "пептидна сполука" також стосується аналогів пептиду, похідних пептидів і пептидоміметиків, які є копією хімічної структури пептиду, що містить природні амінокислоти. До 52 прикладів аналогів пептиду належать пептиди, що складаються з однієї або кількох неприродних амінокислот. До
ГФ) прикладів похідних пептидів належать пептиди, у яких амінокислотний боковий ланцюг, головний ланцюг юю пептиду, або аміно- чи карбокси-кінець дериватизували (наприклад, пептидні сполуки з метильованими амідними зв'язками). До прикладів пептидоміметиків належать пептидні сполуки, у яких головний ланцюг пептиду заміщений на одну або кілька молекул бензодіазепіну (див., наприклад, датев, (С.Ї. еї аїЇ. (1993) Зсіепсе бо 260:1937-1942), "Інвертовані" пептиди, в яких всі І-амінокислоти заміщені на відповідні ЮО-амінокислоти, "ретро-інвертовані" пептиди (див. Патент США Мо 4,522,752 Бівіо), у яких послідовність амінокислот змінена ("ретро"), і всі І-амінокислоти заміщені на О-амінокислоти) "Іінвертовані", й інші ізостери, такі як міметики головного ланцюгу пептиду (тобто, амідний зв'язок), включаючи модифікації амідного азоту, А-вуглецю, амідного карбонілу, повне заміщення амідного зв'язку, продовжень, делецій або поперечних зв'язків поміж головними бо ланцюгами. Відомі кілька модифікацій головного ланцюгу пептиду, включаючи хд(СН»ез), ФІСнНоМНІ, чЧ(СЗМН»), ху
ІМНСОЇ, щСОСсН»Ї, і фі (Е) або (7) СНАСНІ. У номенклатурі, що використана вище, у вказує на відсутність амідного зв'язку. Структура, що заміщує амідну групу, зазначена всередині дужок. До інших можливих модифікацій належать М-алкіл (або арил) заміщення (уІСОМК|), поперечне зв'язування головних ланцюгів для побудови лактамів і інших циклічних структур й інших похідних, включаючи С-кінцеві гідроксиметильні похідні,
О-модифіковані похідні і М-кінцеві модифіковані похідні, включаючи заміщені аміди, такі як алкіламіди і гідразиди.
Як використано тут, термін "фармацевтично активна пептидна сполука" стосується пептидної сполуки, що виявляє фармакологічну активність у її існуючої формі або при перетворенні іп мімо (тобто, до фармацевтично активних пептидних сполук належать пептидні сполуки з конститутивною фармакологічною активністю і пептидні 70 сполуки у формі "проліків", що мають метаболізуватися або перетворюватися певним чином іп мімо після введення для того, щоб виявити фармакологічну активність).
Як використано тут, терміни "мультивалентна катіонна пептидна сполука" і "мультивалентна аніонна пептидна сполука" стосується пептидних сполук, що складаються з багаточисельних позитивних або негативних зарядів, відповідно. "Двовалентна катіонна" або "двовалентна аніонна" пептидна сполука стосується пептидної 75 сполуки, що складається з двох позитивних або двох негативних зарядів, відповідно. "Тривалентна катіонна" або "тривалентна аніонна" пептидна сполука стосується пептидної сполуки, що включає три позитивні або три негативні заряди, відповідно.
Як використано тут, термін "аналог І НКН" стосується пептидних сполук, що імітують структуру гормону, який вивільнює лютенізуючий гормон. Аналогом І НКН може бути агоніст | НКН або антагоніст | НКН.
Як використано тут, "агоніст |ІНКН" стосується сполуки, яка стимулює рецептор гормону, що вивільнює лютенізуючий гормон (ІНКН-К), так, що стимулюється вивільнення лютеїнезуючого гормону, або "антагоніст
ІНКН", який стосується сполуки, що інгібує | НКН-К так, що інгібується вивільнення лютеїнезуючого гормону. До прикладів агоністів | НКН належать лейпролід (торгова марка: І иргоп?; АрроШшТАР), гозерелін (торгова марка: 70Іадехе); 7епеса), бузерелін (Ноесізі), трипторен (також відомі, як Декапептил, О-Тгр-6-І НКН і ДебіофармФф); Га
Ірзеп/Веаціоциг), нафарелін (торгова марка" Зупагекю, Зупіех), лутрелін (УУуе(й), цисторелін (Ноеспз), гонадорелін (Ауегзві|) і гістерелін (Огіпо). і)
Як використано тут, термін "антагоніст |ІНКН" стосується сполуки, що інгібує рецептор гормону, який вивільнює лютенізуючий гормон, так, що вивільнення лютеїнезуючого гормону інгібується. До прикладів антагоністів |(НКН: належать Антид (Апіїде), Цетрорелікс (Сейгогеїїх), сполуки, описані у Патенті США «з 5,470,947, виданому РоїКеге еї аІ;; РСТ Публікація МоМ/О 89/01944 ру РоїКегз еї а); Патенті США 5,413,990, виданому Намім; Патенті США 5,300,492, виданому Намім; Патенті США 5,371,070, виданому Коегрег еї аї.; М
Патенті США 5,296,468, виданому Ноедег еї а); Патенті США 5,171,835, виданому ЧдапакКу еї аІ.; Патенті США се 5,003,011, виданому Соу еї а|.; Патенті США 4,431,635, виданому Соу; Патенті США 4,992,421, виданому Ое ей(аі;; Патенті США 4,851,385, виданому КоезКе; Патенті США 4,801,577, виданому Мезіог, г. еї аї; і Патенті со
США 4,689,396, виданому КоевзКе еї а). і сполуки, описані у Патенті США Мо08/480,494, що має назву «0 "Пептиди-антагоністи ІНКН" і відповідна їх РСТ заявка (РСТ Заявка МоРСТ/О596/09852), також названа "Пептиди-антагоністи | НКН", повний вміст яких спеціально включений сюди шляхом посилання. Особливо кращий антагоніст | НКН має структуру: «
Ас-О-Маї!!, 4-СІ-О-Рне?2, р-Раї?, М-Ме-Туг?, О-Азп?, І ув (ІРг)З, О-Аіа"9-| НЕН, що має тут назву, РРІ-149.
Як використано тут, термін "макромолекула-носій" стосується макромолекули, що може вступати в комплекс - с з пептидною сполукою з утворенням водонерозчинного комплексу. Перед утворенням комплексу з пептидною а сполукою макромолекула-носій типово є водорозчинною. Краще, якщо макромолекула має молекулярну масу ,» принаймні 5кДа, ще краще 1ОкДа. Термін "аніонна макромолекула-носій" стосується молекули, що містить негативно заряджені молекули з великою молекулярною масою, такі як аніонні полімери. Термін "катіонна макромолекула-носій" стосується молекули, що містить позитивно заряджені молекули з великою молекулярною
Ге) масою, такі як катіонні полімери. со Як використано тут, термін "водонерозчинний комплекс" стосується фізично і хімічно стабільного комплексу, що утворюється при певній комбінації пептидної сполуки і макромолекули-носія згідно з процедурами, описаними (95) тут. Цей комплекс типово приймає форму осаду, що утворюється при змішуванні водних препаратів пептидної їх 50 сполуки і макромолекули-носія. Хоча, немає наміру обмежувати за механізмом, утворення кращих водонерозчинних комплексів винаходу включає в себе (тобто, опосередковується принаймні частково), іонні (45) взаємодії у випадках, де пептидна сполука є катіонною і молекула носія є аніонною, або навпаки. Крім того або як альтернатива, утворення водонерозчинного комплексу винаходу може скаладатися з (тобто, опосередковується принаймні частково) гідрофобними взаємодіями. Ще утворення водонерозчинного комплексу винаходу може включати (тобто, опосередковується принаймні частково) ковалентні взаємодії. При описі о комплексу як "водонерозчинного" варто відмітити, що комплекс не суттєво або легко розчиняється у воді, як зазначено по його осадженню у водних розчинах. Проте, повинно бути зрозумілим, що "водонерозчинний" іме) комплекс винаходу може виявляти обмежену розчинність (тобто, часткову розчинність) у воді іп міго або у водному фізіологічному середовищі іп мімо. 60 Як використано тут, термін "пролонгована доставка" стосується подовженої доставки фармацевтичного агента іп мімо протягом періоду часу після введення, краще принаймні кількох днів, тижня або кількох тижнів.
Пролонгована доставка агента може бути показана, наприклад, тривалим терапевтичним впливом агента протягом часу (наприклад, для аналога І НКН, пролонгована доставка аналога може бути показана тривалим пригніченням синтезу тестостерону протягом часу). Як альтернатива, пролонгована доставка агента може бути 65 показана виявленням присутності агента іп мімо протягом часу.
Як використано тут, термін "суб'єкт" стосується теплокровних тварин, краще ссавців, ще краще приматів і найкраще людини.
Як використано тут, термін "введення суб'єктові" стосується роздачі, передачі або застосування композиції (наприклад, фармацевтичної композиції) об'єктові будь-яким придатним шляхом для доставки композиції у бажане місце у суб'єкті, включаючи доставку парентеральним або оральним шляхом, внутрішньом'язовою ін'єкцією, підшкірною/внутрішньошкірною ін'єкцією, внутрішньовенною ін'єкцією, введенням у щоку, черезшкірною доставкою і введенням ректально, Через ободову кишку, вагінально, через носову порожнину або дихальний шлях.
Як використано тут, термін "стани, які можна лікувати аналогом І НКН" стосуються хвороб, розладів й інших 70 станів, у яких введення агоністу | НКН або антагоністу ІНКН має бажаний вплив, наприклад, терапевтично корисний вплив. До прикладів станів, що можуть лікуватися аналогом І НКН, належать гормон-залежний рак (включаючи рак простати, рак грудей, рак яєчників, рак матки і рак яєчок), доброякісна гіпертрофія простати, завчасна статева зрілість, ендометріоз, фібрози матки, безплідність (через запліднення іп міго) та плідність (тобто, використання контрацептивів).
Один аспект цього винаходу стосується фармацевтичної композиці, що складається з водонерозчинного комплексу фармацевтично активної пептидної сполуки і макромолекули-носія. У кращому втіленні, утворення водонерозчинного комплексу опосередковується принаймні частково іонними взаємодіями між фармацевтично активною пептидною молекулою і макромолекулою-носієм. В цих втіленнях фармацевтично активна пептидна сполука є катіонною і макромолекула-носій є аніонною або фармацевтично активна пептидна сполука є аніонною 2о макромолекула-носій є катіонною. У іншому втіленні, утворення водонерозчинного комплексу опосередковується принаймні частково гідрофобними взаємодіями між фармацевтично активною пептидною сполукою і макромолекулою-носієм. У кращому втіленні, пептидна сполука, використана у комплексії, є мультивалентною катіонною пептидною сполукою, такою як двовалентна або тривалентна катіонна пептидна сполука, і макромолекула-носій є аніонною макромолекулою. с
Фармацевтичні композиції винаходу дозволяють пролонговану доставку пептидної сполуки об'єктові іп мімо після введення композиції об'єктові, де тривалість пролонгованої доставки може змінюватись залежно від (8) концентрації пептидної сполуки і макромолекули-носія, використаної для утворення комплексу. Наприклад, у одному втіленні, одинична доза водонерозчинного комплексу забезпечує пролонговану доставку пептидної сполуки об'єктові протягом принаймні одного тижня після ведення фармацевтичної композиції об'єктові. У с зо іншому втіленні, одинична доза водонерозчинного комплексу забезпечує пролонговану доставку пептидної сполуки об'єктові протягом принаймні двох тижнів після ведення фармацевтичної композиції об'єктові. У ще - іншому одному втіленні одинична доза водонерозчинного комплексу забезпечує пролонговану доставку (є пептидної сполуки об'єктові протягом принаймні трьох тижнів після ведення фармацевтичні композиції об'єктові.
У ще іншому втіленні, одинична доза водонерозчинного комплексу забезпечує пролонговану доставку пептидної со
Зв сполуки об'єктові протягом принаймні чотирьох тижнів після ведення фармацевтичної композиції об'єктові. «о
Композиції, що забезпечують пролонговану доставку протягом довшого або коротшого терміну, також належать винаходу, такі як композиції, що забезпечують тривалу доставку протягом 1 дня, 1-7 днів, одного місяця, двох місяців, трьох місяців тощо. Пролонгована доставка пептидної сполуки протягом кількох місяців може бути досягнена, наприклад, повторними щомісячним дозуванням, кожне з яких забезпечує пролонговану доставку « пептидної сполуки протягом приблизно одного місяця (див., наприклад, Приклад 14). з с Пептидна сполука будь-якого розміру може бути придатною для використання у комплексі протягом часу, коли пептидна сполука має здатність утворювати водонерозчинний нековалентний комплекс з ;» макромолекулою-носієм при комбінації пептидної сполуки і макромолекули-носія. Проте, у певних кращих втіленнях пептидною сполукою є пептид, що є довжиною приблизно від 5 до приблизно 20 амінокислот, від приблизно 8 до приблизно 15 амінокислот або приблизно 8 до приблизно 12 амінокислот. Різноманітні
Ге» фармацевтично активні пептиди можуть бути використані у композиції, до необмежених прикладів яких належать аналоги ІНКН (що обговорюватимуться нижче), аналоги брадикініну, паратиреоїдного гормону, со аденокортикотропного гормону (АСТН), кальцитоніну і аналоги вазопресину (наприклад, І-дезаміно-8-ЮО-аргінін 2) вазопресин (ОБАМР)).
Хоча різноманітні макромолекули-носії можуть бути придатними для утворення водонерозчинних комплексів ве винаходу, кращими макромолекулуми є полімери, краще водорозчинні полімери. У кращому втіленні, 4) макромолекула-носій є аніонним полімером, таким як аніонна похідна багатоатомного спирту або її фрагмент і її солі (наприклад, натрієві солі). До аніонних складових, якими багатоатомний стир може бути дериватизований, належать, наприклад, карбоксилатні, фосфатні або сульфатні групи. Особливо кращим аніонним полімером є дв аніонна полісахаридна похідна або її фрагмент і її солі (наприклад, натрієві солі). Макромолекула-носій може містити одини тип молекул (наприклад один тип полімеру) або два чи кілька різних видів молекул (наприклад,
Ф) суміш двох типів полімерів). До прикладів специфічних аніонних полімерів належать карбоксиметилцелюлоза, ка альгін, альгінат, аніонні ацетатні полімери, аніонні акрильні полімери, ксантамові смоли, натрій-крохмальний гліколат і фрагменти, похідні і фармацевтично прийнятні її солі, також, як і аніонна похідні карагінану, бо аніонні похідні полігалактуронової кислоти і сульфатовані і сульфоновані похідн полістиролу. Кращим аніонним полімером є натрієва сіль карбоксиметилцелюлози. До прикладів катіонних полімерів належать полі-| -лізин й інші полімери основних амінокислот.
У особливо кращому втіленні винаходу, пептидною сполукою водонерозчинного комплексу є аналог І НКН, наприклад, агоніст І НКН або, ще краще, антагоніст І НКН. Такі аналоги І НКН містять типово 10 амінокислот. До 65 кращих антагоністів | НКН належать антагоністи І НКН, що містять пептидну сполуку, де залишок пептиду, що відповідає амінокислоті у положенні б природного | НКН ссавців, містить структуру Ю-аспарагіну (О-Авп). Як використано тут, термін "структура Ю-аспарагіну" стосується ЮО-Авп і аналогів, похідних і його імітантів, що зберігають функціональну активність О-Азп. До інших кращих антагоністів | НКН належать антагоністи І НКН, що містять пептидну сполуку, що складаються з структури:
А-В-С-0-Е-Е-6-Н-І-) де
А це піро-СІШ, Ас-О-Ма! , Ас-О-Оаї, Ас-Заг, або Ас-О-Раї
В це Нів або 4-СІ-0О-Рпе
С це Тгр, О-Раї, О-Маї, І -Маї, О-Раї (М-О), або О-Ттр 70 О це Зег
Е це М-Ме-Аїа, Туг, М-Ме-Туг, Зег, І уз (ІРг), 4-СІ-РНе, Ніз, Азп, Меї, Аа, Агу або Ііе;
Е це
Х І р
Кк де
К і Х це, незалежно, Н або алкіл; і Ї містить малу полярну складову; о це Ге або Тгр;
Н це Гуз (ІРг), Сіп, Меї, або Ага
Ї це Ро; і
У це СІу-МН» або О-АІа-МН»; або фармацевтично прийнятну її сіль.
Термін "мала полярна складова" стосується складової, яка має малий стеричний об'єм і є відносно полярною.
Полярність вимірюється як гідрофільність по шкалі Р. Коефіцієнт розподілення, Р, між 1-октанолом і водою сч використовували як посилання для вимірювання гідрофільності сполуки. Гідрофільність може бути виражена як о логарифм Р, логарифм коефіцієнта розподілення (Напвсіп еї аїЇ.. Маїшге 194:178 (1962); Еційа еї аї.А. у). Ат.
Спет. бос. 86:5175 (1964)). Були складені стандартні таблиці гідрофільності для багатьох молекул і константи заміщення ліпофільності (гідрофобності) (позначені як П) для багатьох функціональних груп (див. наприклад,
Напвсі і Гео, "З!ибвійцепі Сопвіапів Тог Соітеїайоп Апаїузів іп Спетівігу апа Віоіоду", УМПеу, Мем ЖМогКк. Мем о 3о Могк, (1979)). Гідрофільність великої кількості гідрофільних складових може бути досить точно передбачена з. чї допомогою цих таблиць. Наприклад, виміряний Ісд Р (октанол/вода) нафталіну складає 3,45. Константа заміщення р для -ОН становить -0,67. Таким чином, передбачений Ід Р для (З-нафтолу складає о 3,454(-0,67)-2,78. Це значення добре передбачений Ісд Р для В-нафтолу дорівнює 3,45-(-0,67)-2,78. Це (ее) значення добре узгоджується з виміряним Ісд Р для р-нафтолу, яке складає 2,84. Як використано тут, термін "мала полярна складова" стосується складової, що має Ісд Р між -1 і 2 і стеричний об'єм, що є меншим, ніж ї-о стеричний об'єм Ттгр.
У певних втіленнях, І містить малу полярну складову за умови, що Е це не О-СІії, О-Нсі або похідна нижчого алкілу О-СІЇї або О-Нсі. Краще, якщо Е вибрана з групи, що складається з ЮО-Авзп, Ю-СіІп і О-ТНг. Ще краще, якщо « дю Е це О0-Авп. Краще, якщо Е це тирозин (Туг) або М-метил-тирозин (М-Ме-Туг). У особливо кращому втіленні, з антагоніст | НКН має наступну структуру: с Ас-р-Ма!!, 4-СІ-О-Рне?2, О-Раг, М-Ме-Туг?, О-Авпб, Гув (Рг), О-АіІа'б| НЕН (що має назву тут РРІ-149). :з» Особливо кращий комплекс винаходу містить РРІ-149 і карбоксиметилцелюлозу.
Окрім водонерозчинного комплексу фармацевтичні композиції винаходу можуть містити додаткові фармацевтично прийнятні носії і/або ексципієнти. Як використано тут, "фФармацевтично прийнятний носій" о стосується будь-яких і всіх розчинників, дисперсійних середовищ, покриття, антибактеріальних і протигрибкових агентів, ізотонічних агентів і агентів, що затримують поглинання тощо, що є фізіологічно сумісними. Краще, со якщо носій придатний для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного або парентерального введення о (наприклад, ін'єкцією). До ексципієнтів належать фармацевтично прийнятні стабілізатори і дезінтегратори.
Окрім фармацевтичних композицій аналогів І НКН, що входять у комплекс з макромолекулою-носієм, винахід ї- також стосується упакованих композицій, що містять такі комплекси, і шприців, що містять такі комплекси. «со Наприклад, винахід пропонує упаковані композиції для лікування суб'єкта із станом, який можна лікувати аналогом ІНКН, що складаються з водонерозчинного комплексу аналога ІНКН (краще РРІ-149) і макромолекули-носія (краще карбоксиметилцелюлози), упаковані з інструкціями для використання Водонерозчинного комплексу для лікування суб'єкта із станом, що може лікуватися аналогом ІНКН. У іншому втіленні, винахід пропонує шприц, що містить водонерозчинний комплекс аналога | НКН (краще РРІ-149) і (Ф. макромолекули-носія (краще, карбоксиметилцелюлози). г Комплекс винаходу одержують змішуванням пептидної сполуки і макромолекули-носія за умови, що утворюватиметься водонерозчинний комплекс пептидної сполуки і макромолекули-носія. Таким чином, інший бо аспект винаходу стосується методів одержання фармацевтичної композиції. У одному втіленні, спосіб складається з: - постачання пептидної сполуки і макромолекули-носія; - змішування пептидної сполуки і макромолекули-носія за умов, що утворюватиметься водонерозчинний комплекс пептидної сполуки і макромолекули-носія; і 65 - одержання фармацевтичної композиції, що складається з водонерозчинного комплексу. Наприклад, розчин пептидної сполуки і розчин макромолекули-носія змішують доки не осаджується у розчині водонерозчинний комплекс пептидної сполуки і макромолекули-носія. У певних втіленнях, розчини пептидної сполуки і макромолекули-носія є водними розчинами. Як альтернатива, якщо пептидна сполука або молекула носія (або обидва) є не суттєво водорозчинними перед змішуванням обох, тоді пептидну сполуку і/або
Ммакромолекулу-носій можна розчинити у водозмішуючому розчиннику, такому як спирт (наприклад, етанол) перед змішуванням двох компонентів комплексу. У іншому втіленні методу одержання водонерозчинного комплексу, розчин пептидної сполуки і розчин макромолекули-носія змішують і нагрівають доки водонерозчинний комплекс пептидної сполуки і макромолекула-носій не випадуть в осад в розчині. Кількість пептидної сполуки і макромолекули-носія, необхідна для досягнення водонерозчинного комплексу, може змінюватись залежно від 7/0 певної використовуваної пептидної сполуки і макромолекули-носія, певного використовуваного розчинника(ів) або процедури досягнення комплексу. Типовим є те, що пептидна сполука буде у надлишку стосовно макромолекули-носія у молярному співвідношенні. Часто пептидна сполука також може бути у надлишку по масі, як показано у Прикладах. У певних втіленнях, макромолекулу-носій, краще натрій карбоксиметилцелюлозу, і пептидну сполуку, краще РРІ-149, змішують при співвідношенні 0,2:1 (по масі) макромолекула-носій:пептидна 7/5 бполука. У різних інших втіленнях, відношення макромолекули-носія до пептидної сполуки (по масі) може бути, наприклад, 0,5:1, 0,4:1, 0,3:1. 0,25:1, 0,15:1 або 0,1:1. Не обмежуючі приклади станів і методів одержання водонерозчинного комплексу винаходу описані далі у Прикладах 1 -5 і 8-9.
Як тільки комплекс пептидна сполука/макромолекула випадає в осад в розчині, осад може бути видалений з розчину способами, відомими у галузі. Такими як фільтрація (наприклад, через найлонну мембрану з отворами 2о розміром 0,45мкм), центрифугування тощо. Виділену пасту тоді можна висушити (наприклад, у вакуумі або у сушильній шафі при температурі 70 С) і тверду речовину можна подрібнити або розтерти до порошка способами, відомими у галузі (наприклад, молотком або подрібнювачем, або перетиранням у ступці з пестиком). Після перетирання або розтирання, порошок може бути просіяний через сито (краще 9Омкм сито) для одержання рівномірного розподілу часток, Крім того, виділену пасту можна заморозити і ліофілізувати до сухої речовини. сч
Порошкоподібна форма комплексу може бути диспергована у розчині-носії з утворенням рідкої суспензії або напівтвердої дисперсії, придатної для ін'єкції Таким чином, у різноманітних втіленнях, фармацевтична і) композиція винаходу є сухою твердою речовиною, рідкою суспензією або напівтвердою дисперсією. До прикладів рідких носіїв, придатних для використання у рідких суспензіях, належать розчини солей, розчини гліцерину і розчини лецитину. с зо У іншому втіленні, фармацевтична композиція винаходу є стерильною композицією. Наприклад, після утворення водонерозчинного комплексу, комплекс може бути стерилізований, оптимально у-опроміненням або - р-опроміненням. Таким чином, спосіб винаходу для одержання фармацевтичної композиції, описаної вище, с може надалі складатися зі стерилізації водонерозчинного комплексу Г-опроміненням або опроміненням пучком електронів. Краще, якщо композицію стерилізують Г-випроміненням, використовуючи дозу у-опромінення со принаймні 15К(Осу. У інших втіленнях, композицію стерилізують у-опроміненням, використовуючи дозу «о у-опромінення принаймні 19КСу або принаймні 24КсСу. Як показано у Прикладі 11, композиції винаходу залишаються прийнятно стабільними при у-опроміненні.
Як альтернатива, для одержання стерильної фармацевтичної композиції, водонерозчинний комплекс може бути виділений, використовуючи загальноприйняті стерильні технології (наприклад, використовуючи стерильні «
Вихідні матеріали і проводячи процес одержання асептично). Таким чином, у іншому втіленні способу одержання (пт) с фармацевтичної композиції, описаної вище, водонерозчинний комплекс утворюється, використовуючи асептичні
Й процедури. и?» Способи утворення водонерозчинного комплексу винаходу описані далі у Прикладах 1-5 і 8-9. Фармацевтичні композиції включаючи порошки, рідкі суспензії, напівтверді дисперсії, сухі тверді речовини (наприклад Ліофілізовані тверді речовини), і їх стерилізовані форми (наприклад, у-опроміненням), одержані згідно зі б способами винаходу, також належать цьому винаходу.
Ще інший аспект винаходу стосується способів використання фармацевтичних композицій згідно з винаходом со для лікування суб'єкта, що страждає від стану, який лікується фармацевтично активною оо пептидною сполукою, що знаходиться у водонерозчинному комплексі. Таким чином, у кращому втіленні 5о Винахід пропонує спосіб лікування суб'єкта від стану, що може лікуватися аналогом І НКН, який складається з ве введення об'єктові фармацевтичної композиції, що складається з водонерозчинного комплексу аналога І НАН і сю макромолекули-носія.
Фармацевтична композиція може бути введена об'єктові будь-яким шляхом, придатним для досягнення бажаного терапевтичного результату(тів), хоча кращими шляхами введення є парентеральні шляхи, зокрема, ов Внутрішньом'язова (і.т.) ін'єкція і підшкірна/внутрішньошкірна (85.с.Л.4.) ін'єкція. Як альтернатива, композиція може бути введена об'єктові орально. Іншими придатними парентеральними шляхами служать
Ф) внутрішньовенна ін'єкція, введення в щоку, черезшкірна доставка і введення ректально, вагінально, в носову ка порожнину або через дихальний шлях. Варто відмітити, що коли композиція, що забезпечує пролонговану доставку протягом від тижнів до місяців іт або 85.с./.4. шляхом, вводиться іншим шляхом, пролонгована бор доставка агента протягом еквівалентного проміжку часу може не відбуватися завдяки очищенню агента іншим фізіологічними механізмами (тобто, дозована форма може бути усунена з місця доставки так, що тривалий терапевтичний вплив не спостерігається протягом часу, за який спостерігається дія при і.т або в5.с./і.а. ін'єкції).
Фармацевтична композиція містить терапевтично ефективну кількість аналога І НКН. "Терапевтично ефективна кількість" стосується кількості, ефективної при дозах і протягом періодів часу, необхідного, для 65 досягнення бажаного результату. Терапевтично ефективна кількість аналога | НКН може змінюватись згідно з факторами, такими як стадія хвороби, вік і вага особи, і здатність аналога І НКН (одного або разом з одними або кількома іншими ліками) виявляти бажану відповідь у особи. Режим дозування може бути пристосований для впровадження оптимальної терапевтичної відповіді. Терапевтично ефективною кількістю є також та, у якої на будь-який токсичний або шкідливий вплив антагоністу можна не зважати у порівнянні з терапевтично корисним
ВПЛИВОМ. Не обмежений діапазон терапевтично ефективної кількості аналога І НКН є від 0,01 до 10мг/кг. Кращою дозою аналога | НКН РРІ-149 для тривалого зменшення кількості тестостерону плазми протягом 28 днів становить приблизно 0,1-10мг/кг, ще краще 0,3-1,2мг/кг (виражена як вільний пептид) у об'ємі рідкої суспензії приблизно їмл або менше. Варто зазначити, що значення доз можуть змінюватись з тяжкістю стану, який потрібно полегшати. Також зрозуміло, що для будь-якого певного суб'єкта, специфічний режим дозування 7/0 повинен бути пристосований протягом часу згідно з особистою потребою і професійним судженням особи, яка вводить або наглядає за введенням композицій, і що діапазон доз викладений тут лише для прикладу і не намагатиметься обмежити об'єм або застосування композиції, що заявляється.
Спосіб лікування винаходу може бути застосований для лікування різноманітних станів, хвороб і розладів, при яких введення аналога |НКН має бажаний клінічний ефект. До прикладів хвороб і розладів належать 7/5 Гормон-залежний рак, такий як рак простати, рак грудей, рак яєчників, рак матки і рак яєчка, доброякісна гіпертрофія простати, завчасна статева зрілість, ендометріоз і фібрози матки. Таким чином, винахід пропонує способи лікування цих хвороб і розладів введенням фармацевтичної композиції винаходу. Крім того, аналоги
ІЇНКН можуть бути використані для зміни плідності. Таким чином, способи винаходу також можуть бути використані для запліднення іп міїгго і як контрацептиви.
У особливо кращому втіленні, спосіб використовується для лікування раку простати, аналог ІНКН, використовуваний у композиції є антагоністом І НКН, найкраще РРІ-149, і спосіб передбачає пролонговану доставку аналога ІНКН іп мімо протягом принаймні чотирьох тижнів після введення внутрішньом'язово або підшкірно. Аналог І НКН, краще РРІ-149, одержаний згідно з винаходом, може бути використаний для інгібування росту клітин раку простати введенням аналога | НКН об'єктові, що страждає від раку простати. Крім того, сч антагоніст ІНКН, краще РРІ-149, одержаний згідно з винаходом, може бути використаний для інгібування підвищення кількості тестостерону, що супроводжується використанням агоністу | НКН, попереднім введенням і) антагоністу | НКН, краще РРІ-149, об'єктові, що страждає від раку простати, перед початком терапії агоністом
ІНКН. Способи інгібування викликаного агоністом І НКН підвищення кількості тестостерону, й інші способи лікування раку простати, використовуючи антагоніст | НКН,- до якого композиції цього винаходу можуть бути с зо застосовані, описані далі у заявці на видачу патенту США 08/573,109. Під назвою "Меїпоадз їТог Тгеаїтепі
Ргозіаіє, Овіпд | НКН Апіадопівів", поданою 15 грудня 1995, і часткове продовження в патентній заявці. « 08/755.593, також названою "Меїпоадз їог Тгеаїтепі Рговіа(е, Овіпд | НКН Апіадопівів", поданою 25 Листопада, с 1996, зміст яких включений у опублікованій РСТ заявці УУО 97/22357. Повний зміст заявок США і опублікованої
РСТ заявки спеціально включені сюди шляхом посилання. со
Специфічні способи одержання комплексу фармацевтично активної пептидної сполуки з «о макромолекулою-носієм викладено у Прикладах 1-5 і 8-9 нижче. Також описані результати тестів, що показують, що комплекс, який містить антагоніст | НКН, може надавати тривалу доставку фармацевтично активного пептиду іп мімо (Приклад 6) і може інгібувати викликане агоністом І НКН підвищення кількості тестостерону (Приклад 7).
Наступні приклади, які далі ілюструють винахід, не повинні вважатися як обмежуючи. Зміст всіх посилань, « патентів і опублікованих патентних заявок, цитованих у цій заявці, включені сюди шляхом посилання. з с Приклад 1 100мл розчину антагоністу ІНКН РРІ-149 одержували розчиненням 6,25мг/мл РРІ-149 у воді. Однаковий ;» зразок (100мл мінімум) ОБР натрійкарбоксиметилцелюлози (СМС) (низького ступеню в'язкості, Негсцез Спетісаї!
Со.) готували при 0,12595 вага/об'єм і перемішували доки вона не розчинялася. Однакові порції РРІ-149 і СМС розчинів перемішували (при відношенні СМС:пептид 0,2:1 (по масі)) Її одержували тверду речовину. Тверду
Ге» речовину перемішували протягом ночі і тоді збирали фільтрацією через найлоновий фільтр з розміром отворів 0О,45мкм. Аналіз НРІ С розчину фільтрату показав, що принаймні 9595 РРІ-149 сполуки перетворилось на твердий со комплекс, після чого її видаляли з розчину. Виділену білу пасту промивали двічі водою, після чого переносили 2) до пляшечки і висушували у вакуумі. Після висушували протягом 72 годин одержували 63Змг білого порошку. Тверду речовину тоді перетирали у ступці з пестиком. Елементний аналіз виявив 5790 пептиду у комплексі. пи Приклад 2 с» Розчиняли 25мг РРІ-149 у мл води. До цього додавали 1мл 0,595 розчину карбоксиметилцелюлози. Суміш утворювала шовковисту білу тверду речовину при перемішуванні. Суміш нагрівали при дефлегмації протягом п'яти хвилин і утворювався білий осад у вигляді пластівців. (Цей матеріал виділяли в Чентрифугуванням/фільтрацією. Тверду речовину ресуспендували у воді і збирали повторним центрифугуванням. Аналіз НРІ С фільтрату розчину показав, що принаймні 9095 РРІ-149 сполуки перетворилося (Ф, на твердий комплекс. Білий осад висушували у вакуумі і тверду речовину подрібнювали у ступці з пестиком. ка Елементний аналіз показав 7790 пептиду у комплексі.
Приклад З 60 5Омг РРІ-149 розчиняли у 2мл 5905 манітолу і перемішували з 2мл 0,595 карбоксиметилцелюлози (низька в'язкість, ОБР, Зресігит Оцаїйу СпетісаІв). Суміш перемішували і відразу ж одержували білий осад. Суспензію заморожували і ліофілізували до сухого стану для одержання комплексу з пролонгованою доставкою РРІ-149.
Приклад 4 25Мг РРІ-149 розчиняли у мл води. До цього додавали мл 0,595 альгінату натрію. ОБР (Зресігит). Суміш 65 відразу ж після перемішування утворювала білий осад. Цей матеріал виділяли центрифугуванням/фільтрацією.
Тверду речовину ресуспендували у воді і збирали повторним центрифугуванням. Білий осад висушували у вакуумі. Проводили елементний аналіз, який показав вміст пептиду 6690.
Приклад 5 25Мг РРІ-149 розчиняли у 1мл води. Аміак додавали для встановлення рН 11,0. До цього додавали 1мл 0,590 альгінової кислоти, ОБР (Зресігит). Суміш відразу ж утворювала білий осад при перемішуванні. Цей матеріал виділяли центрифугування/декантацією. Тверду речовину ресуспендували у воді і збирали повторним центрифугуванням. Білий осад висушували у вакуумі. Проводили елементний аналіз, який показав вміст пептиду 7990.
Приклад 6 70 Водонерозчинний комплекс антагоністу ІНКН РРІ-149 і карбоксиметилцелюлози одержували згідно з попередніми прикладами.
Одержували суспензію РРІ-149/СМС комплексу і одиничну дозу вводили внутрішньом'язово щурам і собакам.
Доза для щурів складала Б5Омкг/кг/день х 60 днів і доза для собак складала 4Омкг/кг/день х 28 днів. Кількість тестостерону плазми (у нг/мл) визначали через різні проміжки часу як вимірювання активності антагоністу НКН /5 У тварин. Результати, наведені у графіку Фіг.1ї, показують, що внутрішньом'язова ін'єкція РРІ-149/СМС комплексу веде до тривалого зменшення кількості тестостерону плазми протягом принаймні 42 днів у щурів і принаймні 28 днів у собак (показано білими прямокутниками у Фіг.1), показуючи пролонговану доставку антагоністу ІНКН. У тварин також визначали кількість РРІ-149 (у нг/мл) плазми (показано чорними прямокутниками у Фіг.1). Початковий пік РРІ-149 спостерігали протягом приблизно перших восьми днів, після чого РРІ-149 не можна було визначити в плазмі. Незважаючи на нездатність визначити РРІ-149 в плазмі після приблизно 8 дня, результати кількості тестостерону показують, що РРІ-149 був ще терапевтично активним іп мімо протягом експерименту.
Приклад 7
Водонерозчинний комплекс антагоністу ІНКН РРІ-149 і карбоксиметилцелюлози одержували згідно з сч об попередніми прикладами. Одержували суспензії РРІ-149/СМС комплексу і одиничну дозу вводили внутрішньом'язово щурам на день 0. На день 30 щурам вводили агоніст І НКН І иргоптм (лейпролід). Кількість і) тестостерону плазми (у нг/мл; показано білими прямокутниками у Фіг.2) визначали через різні проміжки часу як вимірювання активності антагоністу | НКН у тварин. У тварин також визначали кількість РРІ-149 плазми (у нг/мл) (показано чорними прямокутниками на Фіг.2). Результати, представлені на графіку на Фіг.2, показують, що со попереднє лікування РРІ-149/СМС комплексом швидко зменшує тестостерон плазми до мінімального рівня і, крім того, блокує викликане агоністом ІНКН підвищення кількості тестостерону. Незважаючи на нездатність в визначити РРІ-149 в плазмі після приблизно 8 дня, результати визначення кількості тестостерону показують, що со
РРІ-149 був ще терапевтично активним іп мімо протягом експерименту.
Приклад 8 со
У цьому прикладі нерозчинний комплекс утворювався між аналогом ІНКН о РРІ1-258 (| Ге) карбоксиметилцелюлозою (СМО). РРІ-258 має структуру: ацетил-О-нафталілаланіл-О-4-СІ-фенілаланіл-О-піридилаланіл-і! -серил-І -тирозил-О-аспарагиніл-І -лейцил-Ї -М 2 ізопропіл-лізил-І - пропіл-Ю-аланіл-амід. Для одержання депо РРІ-258/СМС додавали 174,8мг (148,бмг чистого)
РР1-258 до 29,72мл води і матеріал перемішували для суспендування і розчинення пептиду. До цього « перемішуваного розчину додавали 1,85мл 295 розчину натрій-СМС (Негсшев). Відразу ж спостерігали утворення с твердого осаду. Після нагрівання при дефлегмації суспензія стала напівпрозорою, а потім перетворилася на й білий осад. Після 5-ти хвилинної дефлегмації суміш охолоджували і тверду речовину виділяли "» центрифугуванням. Тверду речовину промивали водою і висушували у вакуумі протягом ночі. Висушений порошок подрібнювали у ступці з пестиком і просівали через сито з нержавіючої сталі з розміром отворів УОмкм.
Просіяний порошок (90мкм сито) збирали і аналізували. Загальний вихід становив 198,4мг висушеної твердої
Ге»! речовини, яка дала 110,8мг порошку з певним розміром часток після етапу перемелювання. Аналіз показав наступний композиційний склад комплексу: пептид РРІ-258-8095, СМС - 18,895, вода - 6,695. со Приклад 9
Ге) У цьому прикладі, нерозчинний комплекс утворювався між аналогом І НК-Н Сейогеїїхтм (також відомий як 5о ЗВ-15) і карбоксиметилцелюлозою (СМО), Сеггогеїїхтм мав структуру: е ацетил-О-нафталілаланіл-0-4-СІ-фенілаланіл-О-піридилаланіл-і -серил-! -тирозил-О-цитруліл-! -лейцил-і -аргініл- (45) Ї-проліл-О-аланіл-амід. Для одержання депо Сеїігогепх/СМС 102,8мг (87мг чистого) Сейгогеїйїх тм додавали до 17, 4мл води і матеріал перемішували для суспендування і розчинення пептиду. До цього перемішуваного розчину додавали 1,1їмл 295 розчину натрій-СМС (Негсціев). Відразу ж спостерігали утворення комкуватого білого осаду. Суспензію нагрівали при дефлегмації протягом 5 хвилин і охолоджували для одержання твердого о білого осаду. Тверду речовину виділяли центрифугуванням, промивали водою і висушували у вакуумі протягом ночі. Висушений порошок подрібнювали у ступці з пестиком і просівали через ЗОмкм сито із нержавіючої сталі. їмо) Порошок збирали і характеризували. Загальний вихід складав 95мг висушеної твердої речовин, яка дала бОмг порошку з частками певного розміру після етапу перемелювання. Аналіз показав наступний композиційний склад 60 комплексу: пептид СеїГгогеїїхтм - 7595, СМС - 20,790, води - 6,590
Приклад 10
У цьому прикладі пролонговане вивільнення трьох різних аналогів | НКН, РРІ-149, РРІ-258 і Сейгогеїїх м, одержаних як депоновані композиції СМС, як описано в трьох попередніх прикладах, перевіряли іп мімо.
Перевіряли три різні носії композиції - сольовий розчин, гліцерин (1595 гліцерин/495 декстроза) і лецитин. бо Використовували щурів лінії Зргадоце-Оаміеу (25 самців, ваговим діапазоном 300-325г) і вимірювали ефективність аналогу І НКН, основуючись на зменшенні кількості тестостерону плазми.
Дози і шляхи введення були наступними: ; СА отит 100890001000з3ю00000270 0 Солюовийтомин Мо
Свою 10781312 тен м бю 009000003ю00010027 темно во
Сови. 11891312 леми 11м ворс 00090000003ю000010002700 Солювтно | Мо ю СЕ обеоююто 80103012 Солювтн Мо
Реальна доза пептиду була Зб0Омкг/кг/день протягом ЗОоднів, що складало 2,7мг/щура, введених як одинична доза в об'ємі 200мкл внутрішньом'язово (ІМ) або підшкірно (ЗС). Загальний об'єм, потрібний для ін'єкції 5 щурів/групу, складав 1,3мл при концентрації 13,5мг/мл активного пептиду. Об'єм ін'єкції залишали постійним і /5 масу порошка підбирали під загальний вміст пептиду: в 81177251 352 оозил ові пециинментол 7
Була зроблена одинична 200мкл внутрішньом'язова або підшкірна ін'єкція тестової речовини у верхній бік лівої задньої кінцівки або під шкіру між лопатками, відповідно, с 29 на день 0 під наркозом. Ге)
Для визначення кількості тестостерону плазми приблизно 0,4мл крові видаляли з ретро-очноямкового синусу на день 1 після введення дози і на дні З, 7, 14, 21, 28 і 35. З крові виділяли плазму і заморожували на сухому льоді для визначення кількості тестостерону плазми стандартними способами.
Результати, наведені на Фіг.ЗА-3С, показують, що кількість тестостерону плазми у щурів-самців лінії о 30 Зргадцие-Оамеу була зменшена і підтримувалась на низькому рівні протягом принаймні 28 днів і 50 днів у ч;Е відповідь на пролонговане вивільнення аналогу І НКН РРІ-149, РРІ-258 і Сепігоїїх"м, одержаного як депонована композиція СМС (показано у Фіг.ЗА, ЗВ і ЗС, відповідно). Ці результати свідчать, що всі три композиції є со ефективними у зменшенні рівнів тестостерону в плазмі іп мімо і підтриманні зменшених рівнях тестостерону в (ее) 35 плазмі протягом тривалого часу. с
Приклад 11
У цьому прикладі РРІ-149-СМС композиції піддавали у-опроміненню з метою стерилізації, після чого перевіряли фізичні і хімічні властивості опроміненої композиції. Дані, описані нижче, свідчать, що у-опромінення являє собою придатний засіб стерилізації депо РРІ-149-СМС. « дю Стабільність пептиду -
Приблизно 4Омг кожного з двох окремих РРІ-149-СМС партій пакували окремо (із вільним місцем над с пробкою) у скляні пляшки Типу 1, запечатані гумовими пробками і алюмінієвою фольгою. Пляшки піддавали :з» різноманітним номінальним дозам Г-опромінення. Двоє пляшок аналізували на пептидну чистоту (виражену у 9б) на кожному рівні Г-опромінення для кожної з двох партій. Результати показали, що при дозах у-опромінення 24Кбу і менших, РРІ-149-СМС постійно виявляв менше, ніж 295 зменшення пептидної чистоти (як визначено профілем домішок НРІ С). Друге дослідження, в якому використовували вищі дози у-опромінення, проводили на (22) що це . с. о. додатковій лабораторній партії РРІ-149-СМСОС. РРІ-149-СМС виявила значно кращу хімічну стабільність при (ее) у-опроміненні високими дозами. сю Були проведені наступні дослідження для порівняння профілю деградації, одержаного після Г-опромінення
РРІ-149-СМС, з партією, що одержували після автоклавування РРІ-149 розчину для ін'єкцій (1мг/мл).Готували т» 50 два зразки: а) РРІ-149-СМС, що піддавали 19К0у у-опроміненню ; б) РРІ-149 розчин (мг/мл), що піддавали сю» обробці в автоклаві (12ГС/20 хвилин). НРІ С хроматограми двох зразків показали, що деградація обох зразків якісно однакова (однаковий відносний час затримки головних піків).
Стабільність при зберіганні після у-опромінення
Дослідження стабільності при зберіганні попередньо одержаної композиції також виконували на пляшках 59 після у-опромінення. Закупорені пляшки двох лабораторних партій РРІ-149-СМС піддавали 19КСу
ГФ) у-опроміненню і зберігали при 25 С, 37 С і 50 С до одного місяця. Дані про хімічну стабільність у цих
ГФ дослідженнях попередньо одержаних композицій свідчать, що у-опромінення в дозі 19КОСу з наступним зберіганням в стресових умовах не призвели до значної хімічної нестабільності навіть у високостресових умовах зберігання (наприклад, протягом 1 тижня при 50 С). Дані свідчать, що Г-опромінення в дозах 19Ксу і менших, 60 й й о не й зберігання РРІ-149-СМС протягом до 28 днів при або нижче 50"С, постійно виявляло менше, ніж 295 зменшення у чистоті пептиду (як було визначено за допомогою НРІ С). Незважаючи на очевидну різницю у початковому вмісті вологи між двома досліджуваними партіями, ніякої значної різниці у чистоті пептиду не було виявлено у зразках на стабільність попередньо одержаної композиції або тих, що зберігалися протягом місяця.
Аналіз розміру часток РР1-149-СМС 65 Був розроблений спосіб визначення розміру часток з використанням розсіювання лазерного променя, що застосовували при дослідженні розміру часток РРІ-149-СМСО. Для опису використання способу, представлений експеримент попередньо одержаної композиції, який виконували для виявлення впливу Г-опромінення на розмір часток РРІ-149-СМОС. Цей експеримент задумували з попереднім розумінням, що аморфні тверді речовини
Можуть бути сприйнятливі до злипання часток при зберіганні. Два зразки лабораторної партії РР1-149-СМС запаковували у скляні пляшки типу І, закривали сірими бутиловими гумовими кришками і закупорювали алюмінієвою фольгою. Вимірювання розміру часток виконували перед і після піддаванням дозі у-опромінення 15,5Кбу. Вимірювання розміру часток виконували по розсіюванню лазерного променю (використовуючи МаЇїмет
Мазгіегзігег Зтм, оздобленого зворотними лінзами). 20мг зразків для аналізу розміру часток розсіюванням 7/0 лазерного променю диспергували у приблизно 0О,5мл деіонізованної води енергійним струшуванням, тоді обробляли ультразвуком у камері при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин. Після визначення фону виконували експеримент. Дослідну дисперсію додавали краплинами до ємності з тривалим заповненням (приблизно з номінальним об'ємом бОмл), доки не одержували приблизно 2095 мутності. Швидкість обертів міксера утримували при 270бобертах/хв протягом експерименту (плюс перевірка фону). При цій 7/5 швидкості не утворювалось ніяких бульбашок внаслідок перемішування, але підтримували рівномірно стабільну дисперсію. Виконували вісім випробувань, аналіз одержаних даних показав стандартне відхилення «0,0395, як максимум в будь-якій одержаній точці. Коли дослідну дисперсію утримували в камері протягом 15 хвилин і тоді знову проводили дослідження, ніяких значних змін не відбувалося, що вказувало на відсутність розкладання часток протягом експерименту.
Зразки аналізували, використовуючи експериментальні параметри, наведені вище. Виконували вісім вимірювань і визначали середній розмір часток. Було виявлено розподілення часток на два розміри, і всі частки мали чітку верхню границю розміру, що вказувало на відсутність агрегації часток. Одна партія РРІ-1449-СМС мала явно нижчий середній діаметр часток перед Г-опромінення, ніж після Г-опромінення. Це дослідження попередньо одержаної композиції вказує на деяке злипання часток, що відбувається при процесі стерилізації. с
Приклад 12
У цьому прикладі виконували різні експерименти з попередньо одержаною композицією для вивчення впливу о
Г-опромінення і стресу температура/вологість на твердий стан речовини РРІ-149-СМС.
Дифракція рентгенівських променів на порошку
У початковому експерименті два бОмг зразки РРІ-149-СМС пакували (з вільним повітрям над зразком) у со
Зо скляні пляшки типу І, закривали сірими бутиловими гумовими пробками і закупорювали алюмінієвою фольгою.
Один зразок піддавали дозі у-опромінення 19,0Ксу. Тверду форму двох бОмг зразків вивчали дифракцією в рентгенівських променів порошком. со
Порівнювали дифрактограми, одержані перед і після піддавання дозі Г-опромінення 19,0кКоу.
У наступному дослідженні бОмг зразку РРІ-149-СМС (після Г-опромінення) розміщували у скляних пляшках со
Зз5 типу І і переносили у попередньо врівноважений інкубатор з постійною вологою при 50 С/7595 відносної «о вологості, де витримували протягом 5 днів. Відразу ж після виймання з інкубатору контейнер зі зразком закривали сірою бутиловою гумовою пробкою і закупорювали алюмінієвою фольгою. Дифрактограму рентгенівського опромінення цього зразку порівнювали з іншим зразком тієї самої партії, що утримували при кімнатній температурі у закритому контейнері. Зразки аналізували, використовуючи Зіетепз 0500 « автоматизований дифрактометр порошку, оснащений графітовим монохроматором і Си (5-1,54) джерелом ЩО с рентгенівських променів при 5ОКМ, 40тА. Два-9 діапазон сканування складав 4-40, використовуючи покрокове а скануюче віконце 0,0571,2 секунди на крок. Щілини для променю виставляли на Мо(1) 1,,(2) 1, (3) 1, (4) 0,15 "» і (53 0,15 шириною. Два-06 калібровку виконували, використовуючи МВ5 стандарт слюди (ЗКМ 675). Зразки аналізували, використовуючи пластинку-зразок з нульовим фоном.
Дані показали, що перед Г-опроміненням РРІ-149-СМС не мало ніякої кристалічної або псевдо-кристалічної (22) структури. Насправді, аналіз дифракції рентгенівських променів зразку показав її як тверду речовину (широкий со максимум між 2-20 20, без значних піків у дифрактограмі). РРІ-149-СМС зразок після опромінення виявив однакову дифракційну картину з неопроміненим зразком, вказуючи, що процес у-опромінення (в дозах 19Коу і (95) менше), очевидно, не викликає поліморфних переміщень у твердому стані всередині матеріалу. Таким же чином, їх 50 зразок РРІ-149-СМС, що перевірявся на стрес температура/вологість, виявив дуже схожу дифракційну картину як з неопроміненим, так і опроміненим зразками, що припускає, що РРІ-149-СМС не схильний до утворення сб» поліморфних переміщень в твердому стані всередині матеріалу.
Гігроскопічність
Виконували дослідження попередньо одержаної композиції РРІ-149-СМС (після опромінення) по визначенню врівноваженого поглинання вологи (виміряне по приросту ваги вологи) при постійній температурі (25 С) за о різних умов відносної вологості. Аналіз врівноваженої вологості (96 води) як функцію відносної вологості (90
КН) показав, що вміст вологи поступово підвищувався до приблизно 8095 відносної вологості. При відносно ко високій вологості (95956 КН) РРІ-149-СМС був здатний до значного поглинання вологи. При відносній вологості при 8095 КН або нижче значні застереження у термінах захисту від вологи не вважаються за необхідні; таким бо чином, можуть бути застосовані певні етапи одержання за умов вологості оточуючого середовища (уникаючи високої вологості).
Приклад 13
У цьому прикладі проводили дослідження розчинення РРІ-149-СМС. Експерименти виконували, використовуючи умови занурення і не занурення. РРІ-149-СМС має приблизну розчинність 10Омкг/мл (виміряно і б5 виражено як вільний пептид) при 25 С у 0,1М фосфатному буфері при рН7/,3. В умовах занурення (визначено як «1095 розчинності насичення у системі при даній температурі), навіть у відсутність перемішування РРІ-149-СМС розчинявся швидко (виміряно і виражено як вільний пептид). У такому ж експерименті, рівноважну розчинність РРІ-149-СМС визначали (виміряно і виражено як вільний пептид) при 25 С у 0,1М фосфатному буфері при рН7,З, використовуючи три зразки: РРІ-149-СМС один, РРІ-149-СМС у присутності 1095 додаткової кількості (за вагою) РРІ-149 (виражено як вільний пептид, але введено як РРІ-149 з приєднаним ацетатом) і РРІ-149-СМС у присутності 5095 додаткової кількості (за вагою) натрій-карбоксиметилцелюлози БР. Всі три зразки виявили близьку рівноважну розчинність пептиду. Оскільки вибрана буферна система близька до фізіологічних умов, присутність додаткової вільної карбоксиметилцелюлози або пептидів, присутніх у РРІ-149-СМС, навряд чи впливатиме на розчинність. 70 Приклад 14
У цьому прикладі на собаках перевіряли фармакокінетику, фармакодинаміку і безпеку повторної підшкірних (5С) і внутрішньом'язових (ІМ) доз РРІ-149-СМС.
У першому дослідженні, що проводили протягом трьох місяців, використовували сорок самців гончих собак, застосовуючи щомісячні ІМ або С ін'єкції РРІ-149-СМС при 1,2мг/кг (День 1). 0,3 або О,бмг/кг (День 29) і 75 2мг/кг (День 57) у різноманітних носіях, що відновлюють вміст вологи. Для дослідження: застосовували вісім груп по п'ять собак. носій а,р
С денья день вдень ву Денео|день |деннт 2» да Бболрох тцеринлештин 0000 М
В Бтлцеринлюеричлецтн 12. 03.12 М о (вігтщшерин гліцерин лецитин 12 | 0612 М
С БРЕЄ лцерицлецим 12. 03.12 М сч зв таз Бледт Птцерянлециин 120512 М 5; (ваз 5 Лецитин Гліцерин Лецитин/ 12 06 25 со зо а. носії, що відновлюють вміст вологи використовуються для відновлення РР1-149-СМС як певної суспензії.
Вони мають наступний вміст (у воді): « 1. Гліцерин - 1595 гліцерин/59о декстроза с 2. РЕ - 496 поліетиленгліколь - 3350/4965 манітол
З. Лецитин - 0,595 лецитин/59о манітол со р. примітка: носії, що відновлюють вміст вологи, які мають використовуватись у клінічних дослідженнях, це со 0,990 хлорид натрію ОБР. с. всі дози виражені у складових вмісту пептиду (РРІ-149). а. три тварини забивали на 85 день для повної анатомічної і мікроскопічної гістології.
Це дослідження було розроблене так, щоб вимірювати ефективність РРІ-149-СМС у початкових дозах у « різних носіях протягом першого місяця лікування. Протягом другого місяця дослідження собаки одержували -о с менші дози РРІ-149-СМС у спробах визначити ефективне "утримання" дози. На третьому місяці вимірювали довгострокову безпеку і характеристики ефективності РРІ-149-СМС. :з» ІМ або 5С дози РРІ-149-СМС, складені у одному з відновлюючих носіїв, або ІМ дози контрольної речовини вводили кожного дня у верхній бік правої задньої кінцівки (ІМ) або у ділянку між лопатками (ЗС). Матеріал
Засмоктували у туберкуліновий шприц ємністю їсм З з короткою конусною голкою, вагою 23г. Місце введення б протирали тампоном із спиртом безпосередньо перед введенням. Об'єм ін'єкції основувався на величині специфічної дози пептиду/кг маси тіла. Варто відмітити, що всі дози стосуються кількості введеного пептиду со РРІ-149. оо Кожну тварину спостерігали принаймні двічі на день протягом повного терміну дослідження на наявні ознаки токсичного або фармакологічного впливу і змін у загальній поведінці і вигляді. Всі ненормальні клінічні ве спостереження записувались. сю Кров збирали перед введенням першої дози і в різні проміжки часу після введення дози для повного підрахунку кров'яних тілець (СВС), хімічного аналізу сироватки і визначення РРІ-149 і концентрації тестостерону двічі на тиждень радіоїмунним аналізом. 5Б Після трьох місяців дослідження дев'ять тварин забивали, і їх тканини збирали на загальний патологічний і гістопатологічний аналіз. Тварин відбирали для забиття з контрольної групи, одну з ІМ групи, і одну з С. (Ф) групи. Тканинами, що збирали на загальну патологію і гістопатологію на 3-й місяць, були: місце введення (5 ка або ІМ), наднирники, аорта, кістка, кістковий мозок, мозок, діафрагма, придаток яєчка, стравохід, око з очним нервом, серце, нирки, товстий кишечник (сліпа кишка, ободова кишка), печінка з жовчним міхуром, легені з 60 бронхами, лімфатичні вузли, підшлункова залоза, гіпофіз, простата з сечовипускальним каналом, слинні залози, сідничний нерв, скелетні м'язи, шкіра, тонкий кишечник (дванадцятипала кишка, порожня кишка, клубова кишка), спинний мозок, селезінка, шлунок, яєчки, тимус, тиреоїдна залоза з паратиреоїдними залозами, язик, трахея, сечовий міхур і великі пошкодження.
Не відбувалося значних змін у гематології або хімії крові від норми протягом дослідження тварин, що 65 лікували, або контрольних тварин. Загальна і гістологічна перевірка на третій місяць не виявила значної різниці між собаками, що лікували РРІ-149-СМС, і контрольними (що одержували носій) тваринами, за винятком змін у яєчках і простаті, які й очікувались з цим антагоністом І НКН.
Стосовно фармакокінетики РРІ-149-СМС, всі собаки, на яких діяли 1,2мг/кг РРІ-149-СМС, ресуспендованим у різноманітних носіях, що відновлюють вміст вологи, і введеним ІМ або 5С, виявили однакову фармакокінетику
РРІ-149 в плазмі, з максимальною концентрацією в плазмі в середині перших 2 днів, яка потім повільно зменшувалась експоненційно протягом наступного місяця. РРІ-149-СМС виявив однакове розповсюдження в плазмі РРІ-149 в суспензії з будь-яким з трьох носіїв, що відновлюють вміст вологи, що використовувались у дослідженні.
Стосовно ендокринної ефективності РРІ-149-СМС, низькі рівні тестостерону («0О,бнг/мл) спостерігали 7/0 протягом 24 годин ініціації РРІ-149-СМС У всіх собак, і такий рівень залишався протягом першого місяця, незважаючи на шлях введення або вибір носія, що відновлює вміст вологи. Двадцять шість (26) з 35 собак (75905) мали низькі рівні тестостерону у зразках крові, одержаних безпосередньо перед введенням другої дози
РРІ-149-СМС на день 29. Ці результати свідчать, що початкова доза 1,2мг/кг у собак успішно викликала швидке, довготривале пригнічення (228 днів) тестостерону в плазмі. На другий місяць, коли досліджували ефективність "підтримання" дози (дози, нижчої, ніж початкова доза), результати показали, що введення 0,3 або О,бмг/кг
РРІ-149-СМС підтримували низький рівень тестостерону протягом більше, ніж 20 днів у ЗО з 35 собак. Наприкінці другого місяця лікування (День 57), 21 з 35 собак (6095) залишалися кастрованими, в той час як 14 тварин мали тестостерон на нормальному рівні (20,бУонг/мл). Дозу 1,2мг/кг вводили на початку третього місяця.
Концентрації в плазмі РРІ-149 утримувались після 28 дня, в той час як кількість тестостерону плазми була 2о Знову низькою. Наприкінці третього місяця (День 85), кількість тестостерону плазми були на надзвичайно низькому рівні у ЗО з 35 собак, яким вводили РРІ-149-СМС.
У підсумок, тридцять п'ять (35) собак одержали 1,2мг/кг РРІ-149-СМС на день 1, 0,3 або 0,бмг/кг
РРІ-149-СМС вна день 29 і 1,2мг/кг РРІ-1449-СМС на 57 день, використовуючи ІМ або 5С введення з різноманітними носіями, що відновлюють вміст вологи. З цих 35 собак 19 тварин (5490) мали кількість с об тестостерону плазми, яка залишилась на надзвичайно низькому рівні протягом повного курсу терапії. Таким чином, введення РРІ-149-СМС на 28 день призводило до повного пригнічення тестостерону в плазмі, яке було (8) швидким (всі тварин мали надзвичайно низький рівень протягом 24 годин) і довготривалим (підтримувався протягом курсу введення).
Таке ж дослідження, що описане вище, було проведено протягом шести місяців у собак для того, щоб надалі со зо оцінити довготривалість безпеки і характеристики ефективності РРІ-149-СМС. Тварини одержували початкову дозу 1,2мг/кг РРІ-149-СМС ІМ або 5С і п'ять наступних доз (при концентрації 0,Змг/кг, О,бмг/кг або 1,2мг/кг) - на 28 день. Тестостерон плазми і кількість РРІ-149 визначали радіоїмунним аналізом через однакові проміжки (се часу. Результати наведені у Фіг4 (для 5С введення) і Фіг.5 (для ІМ введення), які показують кількість тестостерону плазми (білі прямокутники) і рівень РРІ-149 (чорні прямокутники). Певні дози, застосовані при со зв Кожному введенні РРІ-149-СМС, показані на графіках. Результати, представлені на Фігурах 4 і 5, далі «о показують, що введення РРІ-149-СМС на 28 день викликало повне пригнічення тестостерону в плазмі, яке було швидким і довготривалим зі зменшеними рівнями тестостерону в плазмі, що одержували 6 місяців до того.
Рівнозначності
Фахівці у галузі визнаватимуть або будуть здатними переконатися, виконуючи не більше, ніж рутинну роботу, « багато еквівалентів, специфічних втіленням винаходу, описаному тут. Такі еквіваленти охоплені формулою з с винаходу, яка наводиться нижче. з» Фіг. ТА 1о 2501 в
Ме, 5 20 б- (о) ж в ГУ 5 1501 Е в : б їх їх г , ще с» 500 0 0 0 10 20 30 40 50
ГФ) ШО (РРІЛАЄ) Час (Дні) о (т) іме) 60 б5
Фіг. 1Б 10 2500 - 8
Ще 2000
Б Е
Е З
8 1500 Е в 4 Ф о - о 1000 7 в к 2 б 50Ю о Бо-о-- св днів во 505005 й | й ще 20 25 30 ас (Дні м (РРІа) о (т) фіг. 2
РРІ-149 10 2500
Щі 8 2000 ї Іоргоп
ГУ т зв г; | то с 8 5 (8) 84 1000 7
З . Ех 2 5О0 и Ге) (о) ж. 0 0 ЩІ, 20 30 40 50 З
Час (Дні) со
М (РРІ- 149) -т) со
Фіг. ЗА Ге) 5 пед
ІЗ сад
НИ. що «
Ж 3 --а.. Ді 5 сх: А в
Ф 2 в. - А середнє п Ф : то т й! "з о р и ки ИН ЕН -4 0 1 20 30 4 ю 5 60 ,
Час (Дні) (е)) . шкі Фіг. ЗБ (95) 5 св. т ав? т 2 4 І но ЕЗ т 3 свое с» Е А. се Е5 2 ра -- Е середнє
Б Не
Б 1 спон ди 1 е 0 дивний вип Кп но в (Ф. "м и и и ко Час (Дні) й бо б5
Фіг. ЗВ ео- р - ево-Е? 5 З 4 ! -9-ЕЗ - 3 А.А т ех 5 2 ---Е середнє
Усе ная е й іга 60402030 4050 60
Час (Дні)
Фіг. 4 і 12 мг/ 12 мг/ «2 МГ/КГ 2 МГ/КГ 12 мг/кг 8-й й мг Кг | 1.2 мг/кг 100
З. б мг/кг і
Же . | ' - хх 8 ї ю 2 а їх т а
Ва Е
В | 1 а 2 / - с щі Ї ; 6) 0 співай о у вн Ь осо 0 0 50 100 150 200
Час (Дні) со м (РРІ-149) 9 (т) М . Фіг. 5 о с 10 2 мг/кг . ї-оі 12 мг/кг 100 8 03 мг/кг 12 мгукг т |; | оз му/к І І 12 меукг «
В . т 5 | ! 3 5 А | Е -
Ії 2 с 34 Е
ГЧ Ф а ;з е 1 8
Й .
Ї Я Ж й стІТІІйЮ Оаллеп и! в! р о пов осо м . 0 5О 100 150 200 (ее) с Час (Дні) й шо ІРВІ- 149) т. о 1) сю»

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Фармацевтична композиція, що включає активну сполуку і носій, яка відрізняється тим, що містить о твердий іонний комплекс аналога І НЕН і аніонного полімеру, причому вміст пептиду у вищезгаданому комплексі ко складає принаймні 57 95 мас.
    2. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізняється тим, що вміст пептиду у вищезгаданому комплексі 60 складає від 57 95 до 79 9о мас.
    З. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізняється тим, що в основному складається з твердого іонного комплексу аналога І НКН і аніонного полімеру, причому вміст пептиду у вищезгаданому комплексі складає принаймні 57 95 мас.
    4. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізняється тим, що в основному складається із твердого іонного 65 Комплексу аналога І НКН і аніонного полімеру, причому вміст пептиду у вищезгаданому комплексі складає від 57 до до 7995 мас.
    5. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізняється тим, що носій і аналог | НКН, використані для утворення комплексу, змішані у відношенні носій: аналог від 0,5: 1 до 0,1 : 1, причому вищезгаданий комплекс не є мікрокапсулою.
    6. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізняється тим, що в основному складається із твердого іонного комплексу аналога ІНКН і аніонного полімеру, причому аналог ІНКН їі аніонний полімер, використані для утворення вказаного комплексу, змішані у відношенні носій: аналог від 0,5: 1 до 0,1 : 1, а вищезгаданий комплекс не є мікрокапсулою.
    7. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізняється тим, що складається зі стерильного твердого іонного 7/0 Комплексу аналога ІНЕН і аніонного полімеру, причому вищезгаданий комплекс здатний залишатися стабільним після стерилізації Г-опроміненням.
    8. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізняється тим, що аналог І НЕН є антагоністом І НЕН.
    9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що вищезгаданий аналог | НКН вибраний з групи, що складається з аналогів брадикініну, паратиреоїдного гормону, аденокортикотропного /5 Гормону, кальцитоніну і аналогів вазопресину.
    10. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-9, яка відрізняється тим, що комплекс забезпечує пролонговану доставку фармацевтично аналога І НКН суб'єкту протягом принаймні одного тижня після введення фармацевтичної композиції суб'єкту.
    11. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що комплекс забезпечує 2о пролонговану доставку фармацевтичного аналога ІНАКН суб'єкту протягом принаймні двох тижнів після введення фармацевтичної композиції суб'єкту.
    12. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що комплекс забезпечує пролонговану доставку фармацевтичного аналога ІНКН суб'єкту протягом принаймні трьох тижнів після введення фармацевтичної композиції суб'єкту. сч
    13. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що комплекс забезпечує пролонговану доставку фармацевтичного аналога | НКН суб'єкту протягом принаймні чотирьох тижнів після і) введення фармацевтичної композиції суб'єкту.
    14. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що аналог ІНКН є мультивалентним катіонним або аніонним аналогом І НАН. с зо 15. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що аналог | НКН має довжину від 5 до 20 амінокислот. «
    16. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що аналог | НКН має довжину с від 8 до 15 амінокислот.
    17. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що аналог | НКН має довжину со від 8 до 12 амінокислот. «о
    18. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що аніонний полімер є аніонним похідним багатоатомного спирту або його фрагмента.
    19. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що аніонний полімер є аніонним похідним полісахариду або його фрагмента. «
    20. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що аніонний полімер є з с карбоксиметилцелюлозою або її фрагментом, або її похідним.
    . 21. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що аніонний полімер вибраний и?» з групи, що складається з альгіну, альгінату, полімерів аніону ацетату, полімерів аніону акрилу, ксантамових смол, похідних аніону карагінану, похідних аніону полігалактуронової кислоти, гліколяту натрійкрохмалю і фрагментів, їх похідних і фармацевтично прийнятних солей. Ге» 22. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що є ліофілізованою твердою речовиною. со 23. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що вищезгаданий твердий оо іонний комплекс має можливість суспендуватись як рідка суспензія або диспергуватись як напівтверда дисперсія. ве 24. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що аналогом І НКН є антагоніст 4) ІНКН, що складається з пептидної сполуки, де залишок пептидної сполуки, відповідний амінокислоті у положенні 6 природного І НКН ссавців, містить структуру ЮО-аспарагіну.
    25. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що аналогом І НКН є антагоніст дв ІНН, що складається з пептидної сполуки, що має структуру А-8-С-0-Е-Р-6-Н-1-У, де А - це піро-СІи, Ас-О-Ма! , Ас-О-Оаї, Ас-Заг або Ас-О-Раї, Ф) В - це Ніз або 4-СІ-О-Рпе, ка С - це Тгр, О-Раї, О-Маї, І -Маї, О-Ра(М-О) або О-Ттгр, Ор - це 5ег, во Е - це М-Ме-Аїа, Туг, М-Ме-Туг, Зег, Гув(іРг), 4-СІ-РНе, Ніз, Азп, Меї, Аа, Агу або Пе, Е - це О-Авп, О-СіІп або О-ТНг, со - це ем або Тгр, Н - це Гув(ІРг), Сп, Меї або Ага, - це Ро 65 У - це СІУ-МН» або О-АІа-МН», або фармацевтично прийнятні її солі.
    26. Фармацевтична композиція за п. 24, яка відрізняється тим, що аналогом І НЕН є антагоніст | НКН, що має наступну структуру: Ас-О-МаІ-4-СІ-0-Рпе-О-РаІ-Зег-М-Ме-Туг-О-Авп-І ец-І ув(іРг)-Рго-О-Аїа.
    27. Запакована композиція для лікування суб'єкта від стану, який може лікуватися аналогом І НКН, що складається з твердого іонного комплексу - аналога І НКН і макромолекули-носія, упакованого з інструкціями по Використанню комплексу для лікування суб'єкта, що має стан, який може лікуватися аналогом І НКН, причому вміст пептиду у вищезгаданому комплексі складає принаймні 57 9о мас.
    28. Запакована композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що аналог |НКН має наступну структуру: Ас-0-МаІ-4-С1-0О-Рпе-О-РаІ-Зег-М-Ме- Гуг-О-Авп-І ец-І ув(іРг)-Рго-О-Аїа, а аніонний полімер є карбоксиметилцелюлозою. 70 29. Шприц, що має внутрішню порожнину для розміщення медичного препарату, який відрізняється тим, що вказана порожнина заповнена рідкою суспензією твердого іонного комплексу - аналога ІНКН і аніонного полімеру, причому вміст пептиду у вищезгаданому комплексі складає принаймні 57 9о мас.
    ЗО. Шприц за п. 29, який відрізняється тим, що аналог ІНКН має наступну структуру: Ас-0-МаІ-4-С1-0О-Рпе-О-РаІ-Зег-М-Ме- Гуг-О-Авп-І ец-І ув(іРг)-Рго-О-Аїа, а аніонним полімером є 7/5 Ккарбоксиметилцелюлоза.
    31. Спосіб лікування стану, що піддається лікуванню аналогом ІНКН, який відрізняється тим, що суб'єкту вводять фармацевтичну композицію за будь-яким з пп. 1-26, яка містить твердий іонний комплекс аналога І НКН і аніонного полімеру.
    32. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що комплекс забезпечує пролонговану доставку аналога І НКН суб'єкту протягом принаймні одного тижня після введення фармацевтичної композиції суб'єкту.
    33. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що комплекс забезпечує пролонговану доставку аналога І НКН суб'єкту протягом принаймні двох тижнів після введення фармацевтичної композиції суб'єкту.
    34. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що комплекс забезпечує пролонговану доставку аналога І НКН суб'єкту протягом принаймні трьох тижнів після введення фармацевтичної композиції суб'єкту. сч
    35. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що комплекс забезпечує пролонговану доставку аналога І НКН суб'єкту протягом принаймні чотирьох тижнів після введення фармацевтичної композиції суб'єкту. і)
    36. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що аналогом І НАН є антагоніст І НКН.
    37. Спосіб за п. Зб, який відрізняється тим, що антагоніст ІНКН має наступну структуру: Ас-0-МаІ-4-С1-0О-Рпе-О-РаІ-Зег-М-Ме- Гуг-О-Авп-І ец-І ув(іРг)-Рго-О-Аїа. с зо 38. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що аніонний полімер є аніонною похідною багатоатомного спирту або його фрагмента. -
    39. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що аніонний полімер є аніонною похідною полісахариду або с його фрагмента.
    40. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що аніонний полімер є карбоксиметилцелюлозою або її со фрагментом, або похідним. «о
    41. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що аніонний полімер вибраний з групи, що складається з альгіну, альгінату, полімерів аніону ацетату, полімерів аніону акрилу, ксантамових смол, похідних аніону карагінану, похідних аніону полігалактуронової кислоти, гліколату натрійкрохмалю, їх фрагментів, похідних і фармацевтично прийнятних солей. «
    42. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що фармацевтичну композицію вводять суб'єкту парентеральним з с шляхом.
    43. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що фармацевтичну композицію вводять суб'єкту оральним ;» шляхом.
    44. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що фармацевтичну композицію вводять внутрішньом'язовою ін'єкцією або підшкірною/внутрішньошкірною ін'єкцію. Ге» 45. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що стан, який можна лікувати аналогом ІНКН, є гормонозалежним раком. со 46. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що гормонозалежним раком є рак простати. оо 47. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що стан, який можна лікувати аналогом ІНКН, вибраний з 5ор Групи, що складається з доброякісної гіпертрофії простати, передчасної статевої зрілості, ендометріозу і ве фіброзу матки. 4) 48.Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що аналог І НКН вводять для іп міо запліднення або з метою контрацепції. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 8, 15.08.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Ф) науки України. іме) 60 б5
UA99073900A 1996-12-11 1997-11-12 Sustained delivery formulation UA68343C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/762,747 US5968895A (en) 1996-12-11 1996-12-11 Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
PCT/US1997/022881 WO1998025642A2 (en) 1996-12-11 1997-12-11 Pharmaceutical formulations comprising a water-insoluble complex for sustained drug delivery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA68343C2 true UA68343C2 (en) 2004-08-16

Family

ID=25065930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99073900A UA68343C2 (en) 1996-12-11 1997-11-12 Sustained delivery formulation

Country Status (34)

Country Link
US (4) US5968895A (uk)
EP (4) EP0952843B1 (uk)
JP (3) JP4033498B2 (uk)
KR (2) KR20110122773A (uk)
CN (2) CN101596306A (uk)
AR (1) AR010351A1 (uk)
AT (3) ATE383165T1 (uk)
AU (1) AU735174B2 (uk)
BR (1) BR9714015A (uk)
CA (1) CA2274847A1 (uk)
CO (1) CO4910114A1 (uk)
CZ (1) CZ301119B6 (uk)
DE (2) DE69738460D1 (uk)
DK (1) DK1398037T3 (uk)
DZ (1) DZ2371A1 (uk)
ES (1) ES2299192T3 (uk)
HR (1) HRP970674A2 (uk)
HU (1) HUP0000299A3 (uk)
IL (3) IL130309A (uk)
JO (1) JO1998B1 (uk)
MA (1) MA26456A1 (uk)
NZ (4) NZ568189A (uk)
PE (1) PE20000008A1 (uk)
PL (2) PL199121B1 (uk)
PT (1) PT952843E (uk)
RU (1) RU2202371C2 (uk)
SI (1) SI0952843T1 (uk)
SK (1) SK287305B6 (uk)
TN (1) TNSN97205A1 (uk)
TR (1) TR199901382T2 (uk)
UA (1) UA68343C2 (uk)
UY (2) UY24806A1 (uk)
WO (1) WO1998025642A2 (uk)
ZA (1) ZA9710994B (uk)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828415B2 (en) * 1993-02-19 2004-12-07 Zentaris Gmbh Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US20070185032A1 (en) * 1996-12-11 2007-08-09 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US7153845B2 (en) * 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US8765177B2 (en) * 1997-09-12 2014-07-01 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
GB2344519B (en) * 1998-12-07 2004-05-19 Johnson & Johnson Medical Ltd Sterile therapeutic compositions
CO5160256A1 (es) * 1999-02-08 2002-05-30 Zentaris Ag Sales de peptidos farmaceuticamente activos para la liberacion sostenida y proceso de produccion
DE19911771B4 (de) 1999-03-17 2006-03-30 Zentaris Gmbh LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung
US6197337B1 (en) * 1999-05-10 2001-03-06 Kenneth Weisman Therapeutic uses of abarelix
US6864355B1 (en) 2000-05-02 2005-03-08 Yale University Inhibition of NF-κB activation by blockade of IKKβ-NEMO interactions at the NEMO binding domain
US7109171B2 (en) * 2000-02-28 2006-09-19 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating FSH related conditions with GnRH antagonists
KR100452752B1 (ko) * 2000-04-18 2004-10-12 주식회사 펩트론 단백질 함유 서방성 제제를 제조하는 방법 및 그 제제
DE10024451A1 (de) 2000-05-18 2001-11-29 Asta Medica Ag Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung
US7527807B2 (en) * 2000-06-21 2009-05-05 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing the oral absorption of antimicrobials
JP2004508411A (ja) * 2000-09-13 2004-03-18 プラエシス　ファーマシューティカルズ　インコーポレーテッド 持続的薬物送達のための医薬組成物
US6673574B2 (en) 2000-11-30 2004-01-06 Unigene Laboratories Inc. Oral delivery of peptides using enzyme-cleavable membrane translocators
AU2002235348A1 (en) * 2001-01-17 2002-07-30 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators
US20060198815A1 (en) * 2001-03-19 2006-09-07 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained release
WO2002074247A2 (en) * 2001-03-19 2002-09-26 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical formulations for sustained release
JP2003007697A (ja) * 2001-06-21 2003-01-10 Hitachi Kokusai Electric Inc 半導体装置の製造方法、基板処理方法および基板処理装置
WO2003000156A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
US7098305B2 (en) 2001-09-06 2006-08-29 Ardana Bioscience Limited Sustained release of microcrystalline peptide suspensions
GB0122113D0 (en) * 2001-09-11 2001-10-31 Astrazeneca Ab Composition
US7214662B2 (en) 2001-11-27 2007-05-08 Zentaris Gmbh Injectable solution of an LHRH antagonist
SE0104463D0 (sv) * 2001-12-29 2001-12-29 Carlbiotech Ltd As Mellanprodukter för syntes af LHRH-antagonister, sätt att framställa dem och sätt för framställning av LHRH-antagonister
US7245963B2 (en) * 2002-03-07 2007-07-17 Advisys, Inc. Electrode assembly for constant-current electroporation and use
GB0210397D0 (en) * 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
TWI353854B (en) * 2002-06-25 2011-12-11 Alza Corp Short duration depot formulations
RS52966B (sr) * 2002-09-27 2014-02-28 Zentaris Gmbh Oblik za terapijsku primenu aktivnih peptida sa produženim oslobađanjem aktivnog sastojka i postupak za njihovo dobijanje
US20040105778A1 (en) * 2002-10-04 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
SI2301965T1 (sl) 2002-10-16 2015-07-31 Purdue Pharma L.P. Protitelesa, ki vežejo celično- povezan CA 125 / O722P in metode uporabe le-teh
EP2460530A3 (en) * 2002-12-31 2012-08-29 Althea Technologies, Inc. Human growth hormone crystals and methods for preparing them
NZ554885A (en) * 2002-12-31 2009-07-31 Altus Pharmaceuticals Inc Complexes of hgh crystals and protamine polymers
US8088734B2 (en) * 2003-01-21 2012-01-03 Unigene Laboratories Inc. Oral delivery of peptides
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20060193825A1 (en) * 2003-04-29 2006-08-31 Praecis Phamaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
AU2004233997C1 (en) * 2003-04-29 2014-01-30 Massachusetts Institiute Of Technology Methods and devices for the sustained release of multiple drugs
US20050112087A1 (en) * 2003-04-29 2005-05-26 Musso Gary F. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
WO2005016111A2 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Abgenix, Inc. Antibodies directed to parathyroid hormone (pth) and uses thereof
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
AU2004287875B2 (en) 2003-11-05 2011-06-02 Bausch + Lomb Ireland Limited Modulators of cellular adhesion
EP2322196A2 (en) 2003-11-10 2011-05-18 Reprise Biopharmaceutics, LLC Pharmaceutical compositions including low dosages of desmopressin
US7491263B2 (en) * 2004-04-05 2009-02-17 Technology Innovation, Llc Storage assembly
US20060067971A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Story Brooks J Bone void filler
EP1674082A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
MX2007013213A (es) * 2005-04-25 2007-12-12 Amgen Inc Composiciones de liberacion prolongada de peptidos biodegradables que contienen porogenos.
EP1877041A2 (en) * 2005-04-29 2008-01-16 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions
DK2444079T3 (en) 2005-05-17 2017-01-30 Sarcode Bioscience Inc Compositions and Methods for the Treatment of Eye Diseases
AU2006276246B2 (en) * 2005-07-25 2012-09-27 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication
WO2007021970A2 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical formulations and methods of use thereof
ES2356776T3 (es) 2005-10-11 2011-04-13 Intermune, Inc. Compuestos y métodos para inhibir la replicación del virus de la hepatitis.
WO2007056205A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Eastman Chemical Company Carboxyalkylcellulose esters for administration of poorly soluble pharmaceutically active agents
US7942867B2 (en) * 2005-11-09 2011-05-17 The Invention Science Fund I, Llc Remotely controlled substance delivery device
US20090023629A1 (en) * 2005-12-23 2009-01-22 Altus Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising polycation-complexed protein crystals and methods of treatment using them
JP5198289B2 (ja) * 2006-02-03 2013-05-15 イムクローン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 前立腺癌の治療用アジュバントとしてのｉｇｆ−ｉｒアンタゴニスト
US7403325B2 (en) * 2006-05-19 2008-07-22 Xerox Corporation Electrophoretic display device
US8129414B2 (en) * 2006-06-19 2012-03-06 Adeboye Adejare Non-competitive NMDA receptor antagonists
RU2008152171A (ru) 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
DK2063909T3 (da) * 2006-09-19 2013-01-02 Genzyme Corp Formuleringer til terapeutisk administration af thyroid-stimuleringshormon (TSH)
MX2009011785A (es) * 2007-05-02 2010-03-04 Tyrx Pharma Inc Polimeros de dihidroxibenzoato y usos de los mismos.
JP2010526834A (ja) * 2007-05-10 2010-08-05 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規ペプチド阻害剤
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2630406T3 (es) * 2007-10-19 2017-08-21 Sarcode Bioscience Inc. Composición y procedimientos para el tratamiento de la retinopatía diabética
WO2009142842A2 (en) 2008-04-15 2009-11-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
US8080562B2 (en) 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
EP2276508A4 (en) * 2008-04-15 2011-12-28 Sarcode Bioscience Inc ADMINISTRATION OF LFA-1 ANTAGONISTS TO THE GASTROINTESTINAL SYSTEM
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
ES2319158B1 (es) * 2008-12-23 2010-01-26 Grifols, S.A Composicion de microparticulas biocompatibles de acido alginico para la liberacion controlada de principios activos por via intravenosa.
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
US20120058355A1 (en) 2009-06-02 2012-03-08 Hyomin Lee Coatings
EP2438122A1 (en) 2009-06-02 2012-04-11 Massachusetts Institute of Technology Coatings
RU2015144851A (ru) 2009-06-18 2019-01-10 Серенити Фармасьютикалз, Элэлси Безопасное применение десмопрессина
US8378105B2 (en) * 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2835018C (en) 2011-05-04 2020-04-21 Balance Therapeutics, Inc. Pentylenetetrazole derivatives
ES2682024T3 (es) * 2012-05-14 2018-09-18 Teijin Limited Composición de proteína resistente a la esterilización por radiación
CA2879982C (en) 2012-07-25 2020-09-01 Sarcode Bioscience Inc. Lfa-1 inhibitor and polymorph thereof
KR101586791B1 (ko) * 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
PL2970389T3 (pl) * 2013-03-15 2021-03-08 Rhythm Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje farmaceutyczne
EP2803362B1 (en) 2013-05-14 2017-07-26 SciMar Ltd. Hepatic insulin sensitizing substance and test meal for insulin sensitization
CN104418936B (zh) * 2013-08-20 2018-06-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 Lhrh拮抗剂衍生物及其药物用途
CN106061494A (zh) 2013-10-10 2016-10-26 辛纳吉制药公司 可用于治疗阿片样物质诱导的功能障碍的鸟苷酸环化酶的激动剂
US9744209B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9750785B2 (en) 2015-01-30 2017-09-05 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9937223B2 (en) 2015-01-30 2018-04-10 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9687526B2 (en) 2015-01-30 2017-06-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9925233B2 (en) 2015-01-30 2018-03-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9744239B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
WO2017123634A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods for treating ulcerative colitis
EP3920899A2 (en) 2019-02-08 2021-12-15 The UAB Research Foundation Immunotherapy for the treatment and prevention of inflammatory bowel disease
CN113368041B (zh) * 2020-07-17 2023-01-03 丽珠医药集团股份有限公司 药物组合物、缓释制剂及其制备方法

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3963691A (en) * 1974-10-07 1976-06-15 Merck & Co., Inc. Synthetic antigens of luteinizing hormone releasing hormone
JPS5186117A (en) * 1975-01-27 1976-07-28 Tanabe Seiyaku Co Johoseibiryushiseizainoseiho
US4010125A (en) * 1975-06-12 1977-03-01 Schally Andrew Victor [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor
NL7607683A (nl) * 1976-07-12 1978-01-16 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van nieuwe peptiden en peptide-derivaten en de toepassing hiervan.
FR2455459A1 (fr) * 1979-05-02 1980-11-28 Sertog Procede d'obtention d'une matrice contenant un principe actif et le liberant progressivement
US4431635A (en) 1979-06-13 1984-02-14 Coy David Howard LH-RH Antagonists
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
US5366734A (en) * 1981-02-16 1994-11-22 Zeneca Limited Continuous release pharmaceutical compositions
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
ATE37983T1 (de) * 1982-04-22 1988-11-15 Ici Plc Mittel mit verzoegerter freigabe.
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
IT1164225B (it) 1983-05-13 1987-04-08 Anic Spa Analoghi retro-invertiti del pentapeptide potenziante la bradichina bpp5a e metodi per la loro preparazione
US4547370A (en) 1983-11-29 1985-10-15 The Salk Institute For Biological Studies GnRH Antagonists
GB8403359D0 (en) * 1984-02-08 1984-03-14 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
US4610868A (en) * 1984-03-20 1986-09-09 The Liposome Company, Inc. Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems
US4795327A (en) * 1984-03-26 1989-01-03 Forest Laboratories, Inc. Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants
US4849229A (en) * 1984-03-26 1989-07-18 Forest Laboratories, Inc. Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants
US4540566A (en) * 1984-04-02 1985-09-10 Forest Laboratories, Inc. Prolonged release drug dosage forms based on modified low viscosity grade hydroxypropylmethylcellulose
CA1256638A (en) * 1984-07-06 1989-06-27 Motoaki Tanaka Polymer and its production
US4913906B1 (en) * 1985-02-28 2000-06-06 Yissum Res Dev Co Controlled release dosage form of valproic acid
US5003011A (en) 1985-04-09 1991-03-26 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic decapeptides
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
IE63321B1 (en) * 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
US4775535A (en) * 1986-04-04 1988-10-04 Hans Lowey Method of preparing controlled long-acting pharmaceutical formulations in unit dosage form having uniform and comparable bioavailability characteristics
EP0300036A4 (en) * 1987-01-30 1989-06-14 Biomed Res Consultants Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON VASOPRESSIN.
US5015479A (en) * 1987-02-02 1991-05-14 Seamus Mulligan Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine
US4801577A (en) 1987-02-05 1989-01-31 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists
JPS63218247A (ja) * 1987-03-06 1988-09-12 Yoshiaki Kawashima 高機能懸濁液
US5028430A (en) * 1987-05-08 1991-07-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Delivery systems for the controlled administration of LHRH analogs
JP2577049B2 (ja) * 1987-06-04 1997-01-29 三共株式会社 シクロスポリン製剤
US4792448A (en) * 1987-06-11 1988-12-20 Pfizer Inc. Generic zero order controlled drug delivery system
JPS63310827A (ja) * 1987-06-15 1988-12-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ニコチン酸誘導体を主剤とする徐放性製剤
US4789547A (en) * 1987-06-17 1988-12-06 Warner-Lambert Company Transdermal matrix system
US4851385A (en) 1987-07-15 1989-07-25 Indiana University Foundation LHRH antagonist analogs having low histamine-release activity
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
US4935491A (en) 1987-08-24 1990-06-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Effective antagonists of the luteinizing hormone releasing hormone which release negligible histamine
US6174999B1 (en) * 1987-09-18 2001-01-16 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
ATE99543T1 (de) * 1987-10-15 1994-01-15 Syntex Inc Pulverfoermige zubereitungen zur intranasalen verabreichung von polypeptiden.
US4983398A (en) * 1987-12-21 1991-01-08 Forest Laboratories, Inc. Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates
DD269785A1 (de) * 1988-02-08 1989-07-12 Univ Dresden Tech Verfahren zur herstellung von aktivitaetsstabilisierten und in ihren pharmakologischen eigenschaften modifizierten peptidderivaten
US5300492A (en) 1988-02-10 1994-04-05 Tap Pharmaceuticals LHRH analogs
US5110904A (en) * 1989-08-07 1992-05-05 Abbott Laboratories Lhrh analogs
WO1989007450A1 (en) * 1988-02-10 1989-08-24 Abbott Laboratories Lhrh analogs
US4992421A (en) 1988-04-19 1991-02-12 Abbott Laboratories Luteinizing hormone releasing hormone antagonist
US5171835A (en) 1988-10-21 1992-12-15 The Administrators Of The Tulane Educational Fund LHRH antagonists
JP2672677B2 (ja) * 1989-02-09 1997-11-05 タツプ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド Ｌｈｒｈ同族体
US5356630A (en) * 1989-02-22 1994-10-18 Massachusetts Institute Of Technology Delivery system for controlled release of bioactive factors
GB8904370D0 (en) * 1989-02-25 1989-04-12 Cosmas Damian Ltd Liquid delivery compositions
US5049395A (en) * 1989-03-09 1991-09-17 Micro Vesicular Systems, Inc. Controlled release vehicle
US4980150A (en) * 1989-04-27 1990-12-25 Zetachron, Inc. Chlorhexidine complex
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
US5538739A (en) * 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
US5439688A (en) * 1989-07-28 1995-08-08 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Process for preparing a pharmaceutical composition
US5296468A (en) 1989-10-30 1994-03-22 The Salk Institute For Biological Studies GnRH analogs
NZ237084A (en) * 1990-02-12 1993-10-26 Lucky Ltd Composition for the prolonged release of somatotropin comprising the somatotropin, a tocopherol component, and an assistant delaying agent
JP2653255B2 (ja) * 1990-02-13 1997-09-17 武田薬品工業株式会社 長期徐放型マイクロカプセル
MY107937A (en) * 1990-02-13 1996-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release microcapsules.
CA2046830C (en) * 1990-07-19 1999-12-14 Patrick P. Deluca Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer
IT1243390B (it) * 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
AU653771B2 (en) * 1991-01-03 1994-10-13 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Stabilization of proteins by cationic biopolymers
US5208037A (en) * 1991-04-22 1993-05-04 Alza Corporation Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights
US5487898A (en) * 1991-08-26 1996-01-30 Abbott Laboratories Compositions and method for the sublingual or buccal administration therapeutic agents
US5192802A (en) * 1991-09-25 1993-03-09 Mcneil-Ppc, Inc. Bioadhesive pharmaceutical carrier
US5656297A (en) * 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
GB9211268D0 (en) * 1992-05-28 1992-07-15 Ici Plc Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters
US5711968A (en) * 1994-07-25 1998-01-27 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
WO1994008566A1 (en) * 1992-10-21 1994-04-28 Micro Vesicular Systems, Inc. Entrapment vehicle and method
US5371070A (en) 1992-11-09 1994-12-06 The Salk Institute For Biological Studies Bicyclic GnRH antagonists and a method for regulating the secretion of gonadotropins
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
WO1994014421A2 (en) * 1992-12-23 1994-07-07 Saitec S.R.L. Process for preparing controlled release pharmaceutical forms and the forms thus obtained
US5672659A (en) * 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
NZ261250A (en) * 1993-01-06 1997-08-22 Kinerton Ltd Ionic conjugates of polypeptides
US5863985A (en) * 1995-06-29 1999-01-26 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
NZ260933A (en) * 1993-07-16 1996-07-26 Hercules Inc Cation-complexed polysaccharides; use in foods and pharmaceuticals
US5413990A (en) 1993-08-06 1995-05-09 Tap Pharmaceuticals Inc. N-terminus modified analogs of LHRH
KR950007873A (ko) * 1993-09-20 1995-04-15 후꾸하라 요시하루 생리 활성 물질 지속 방출형의 의약 제제
US5595760A (en) * 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
US5582591A (en) * 1994-09-02 1996-12-10 Delab Delivery of solid drug compositions
JP3862304B2 (ja) * 1994-09-09 2006-12-27 武田薬品工業株式会社 徐放性製剤
US5665702A (en) * 1995-06-06 1997-09-09 Biomeasure Incorporated Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides
US5843901A (en) * 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
US5780435A (en) * 1995-12-15 1998-07-14 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating prostate cancer with LHRH-R antagonists
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
DE19712718C2 (de) 1997-03-26 1999-09-23 Asta Medica Ag Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung
US9609852B2 (en) 2014-06-20 2017-04-04 Brome Bird Care Inc. Lantern shaped bird feeder

Also Published As

Publication number Publication date
AU5699198A (en) 1998-07-03
CO4910114A1 (es) 2000-04-24
US20030171296A1 (en) 2003-09-11
EP2316471A1 (en) 2011-05-04
UY25030A1 (es) 2001-08-27
PE20000008A1 (es) 2000-01-19
PT952843E (pt) 2008-04-15
HUP0000299A1 (hu) 2000-06-28
CN100522239C (zh) 2009-08-05
SK79399A3 (en) 2000-01-18
SK287305B6 (sk) 2010-06-07
NZ568189A (en) 2009-09-25
HUP0000299A3 (en) 2000-09-28
EP1878437B1 (en) 2011-07-20
EP0952843A2 (en) 1999-11-03
MA26456A1 (fr) 2004-12-20
EP1878437A2 (en) 2008-01-16
EP0952843B1 (en) 2007-11-14
DK1398037T3 (da) 2008-05-26
IL130309A (en) 2007-06-17
NZ537042A (en) 2006-12-22
HK1023282A1 (en) 2000-09-08
EP1878437A3 (en) 2008-11-12
CZ301119B6 (cs) 2009-11-11
US6699833B1 (en) 2004-03-02
CZ206699A3 (cs) 1999-11-17
JP2000508345A (ja) 2000-07-04
CN1245436A (zh) 2000-02-23
ATE378059T1 (de) 2007-11-15
DZ2371A1 (fr) 2002-12-28
CA2274847A1 (en) 1998-06-18
AR010351A1 (es) 2000-06-07
PL334076A1 (en) 2000-01-31
IL130309A0 (en) 2000-06-01
KR20000069432A (ko) 2000-11-25
EP1398037A3 (en) 2004-04-14
IL180450A0 (en) 2007-06-03
IL180449A0 (en) 2007-06-03
JP2011105760A (ja) 2011-06-02
ZA9710994B (en) 1998-07-10
DE69738300D1 (de) 2007-12-27
DE69738300T2 (de) 2008-09-04
ATE383165T1 (de) 2008-01-15
US5968895A (en) 1999-10-19
EP1398037B1 (en) 2008-01-09
HK1064918A1 (en) 2005-02-08
UY24806A1 (es) 1998-06-09
KR101114618B1 (ko) 2012-03-05
JO1998B1 (en) 1999-05-15
TNSN97205A1 (fr) 2005-03-15
PL199121B1 (pl) 2008-08-29
WO1998025642A2 (en) 1998-06-18
ES2299192T3 (es) 2008-05-16
SI0952843T1 (sl) 2008-10-31
ATE516812T1 (de) 2011-08-15
JP2007016049A (ja) 2007-01-25
CN101596306A (zh) 2009-12-09
US6180608B1 (en) 2001-01-30
DE69738460D1 (de) 2008-02-21
BR9714015A (pt) 2000-05-09
EP1398037A2 (en) 2004-03-17
RU2202371C2 (ru) 2003-04-20
KR20110122773A (ko) 2011-11-10
WO1998025642A3 (en) 1998-07-23
NZ579443A (en) 2011-07-29
AU735174B2 (en) 2001-07-05
JP4033498B2 (ja) 2008-01-16
TR199901382T2 (xx) 1999-08-23
NZ336269A (en) 2002-02-01
HRP970674A2 (en) 1998-08-31
PL200675B1 (pl) 2009-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA68343C2 (en) Sustained delivery formulation
AU779930B2 (en) Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
MXPA99005351A (en) Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
HK1064918B (en) Pharmaceutical formulations comprising a water-insoluble complex for sustained drug delivery
HK1023282B (en) Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
KR20070021331A (ko) 약학적 활성 펩티드로 치료할 수 있는 증상을치료하기 위한 약학적 조성물 및 포장 제형
HK1117388A (en) Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery