ES2299832T3 - Uso de un inhibidor de ibat para el tratamiento o profilaxis del estreñimiento. - Google Patents
Uso de un inhibidor de ibat para el tratamiento o profilaxis del estreñimiento. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}- carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}- carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}- carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxi-bencil}car-bamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]bencil}carbamoil-metoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoil-metoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]bencil-carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-metoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]-propil}- carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-alfa-carboxi-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro- 1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N{(R)-alfa-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)-carbamoil] bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-S-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil) carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal, o un éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo de los mismos, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento y/o profilaxis del estreñimiento, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Description
Uso de un inhibidor de IBAT para el tratamiento
o profilaxis del estreñimiento.
La presente invención se refiere a un nuevo
tratamiento y/o profilaxis del estreñimiento funcional y del
Síndrome de Intestino Irritable con predominio de estreñimiento
(C-IBS). Más específicamente, la invención se
refiere al uso de un inhibidor del transporte del ácido biliar del
íleon (IBAT), según se especifica en la reivindicación 1, en el
tratamiento y/o profilaxis de estos trastornos.
El estreñimiento y/o sus síntomas asociados
aflige a muchas personas en el Mundo Occidental, y la prevalencia
es mucho mayor entre niños y personas ancianas. El estreñimiento se
puede producir en una cantidad de hasta 20% de una población,
dependiendo de factores demográficos, toma de muestras y
definiciones usadas. En un estudio de aproximadamente 2000 personas
en cinco países europeos diferentes (Gastroenterology 118:A720,
2000), una cantidad entre 6% y 23% de los sujetos afirmaron que
habían experimentado estreñimiento durante los últimos 12 meses;
aproximadamente el 20% de los sujetos había tomado un laxante dentro
de ese período; y al menos un 10% experimentó dificultad, al menos
una vez al mes, a la hora de defecar. En 1991 National Health
Interview Survey, alrededor de 4,5 millones de personas de los
Estados Unidos de América afirmaron que estaban estreñidos la
mayoría o todas las veces. Aquellos que afirmaban sufrir
estreñimiento eran muy a menudo mujeres, niños, y adultos de una
edad de 65 y más años. Las mujeres embarazadas también se quejan de
estreñimiento, y es un problema habitual tras el nacimiento de los
hijos o cirugía. Las mujeres constituyen el grupo más numeroso de
pacientes con estreñimiento, y en la mayoría de los estudios el
problema aumenta con la edad.
Las encuestas de poblaciones occidentales han
revelado IBS en 15-20% de adolescentes y adultos,
con una mayor prevalencia en mujeres (la prevalencia es variable en
otras poblaciones). El 30 a 35% de los pacientes con IBS tienen
estreñimiento como síntoma principal, junto con dolor abdominal y/o
malestar (C-IBS).
Las causas del estreñimiento varían, e incluyen
factores generales tales como el sexo, la edad, la nacionalidad, la
dieta y el ejercicio; la anatomía y función colónicas, tales como
los contenidos del lumen, la absorción de agua y sodio, el diámetro
y longitud del colon y la función motora colónica; la función
defecante tal como la defunción normal, fallo de relajación del
complejo del esfínter anal, esfuerzos ineficaces, sensación rectal
disminuida, y tamaño y consistencia de las heces; trastornos del
anorrecto y de la base pélvica; y factores psicológicos y de
comportamiento. Algunas enfermedades pueden provocar o dar como
resultado estreñimiento, por ejemplo trastornos neurológicos tales
como esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson;
pseudo-obstrucción intestinal idiopática crónica;
apoplejía y lesiones de la médula espinal; afecciones metabólicas y
endocrinas tales como diabetes, glándula tiroidea subactiva o
sobreactiva, y uremia; y trastornos sistémicos tales como
amiloidosis, lupus y esclerodermia. También pueden provocar
estreñimiento algunos tratamientos con fármacos, incluyendo
analgésicos tales como opiáceos, anticolinérgicos tales como
antiespasmódicos, antidepresivos tricíclicos, fenotiazolinas y
antimuscarínicos; antagonistas del receptor de serotonina; y
antiácidos que contienen calcio/aluminio.
El estreñimiento funcional comprende un grupo de
trastornos funcionales que presentan, como dificultad persistente,
una defecación infrecuente o aparentemente incompleta. Es más
habitual en mujeres, y habitualmente se encuentra que aumenta con
la edad.
El IBS comprende un grupo de trastornos
funcionales del intestino en los que el malestar o dolor abdominal
está asociado con defecación o un cambio en el hábito del intestino,
y con características de defecación trastornada. El IBS tiene un
curso recidivante crónico, y se solapa con otros trastornos
gastrointestinales funcionales. Es responsable de elevados gastos
médicos directos y costes indirectos, incluyendo absentismo
laboral.
Los síntomas asociados con el estreñimiento
incluyen heces infrecuentes, la falta de necesidad para defecar,
heces que son difíciles de defecar, esfuerzo ineficaz, la necesidad
de dividir las heces, la sensación de evacuación incompleta, dolor
anal o perianal, prolapso en el ano, y ensuciamiento de las ropas.
El hinchamiento (distensión), malestar y dolor también son síntomas
del estreñimiento. Cuando el dolor es un síntoma del estreñimiento,
puede estar causado por diversos factores, que incluyen
contracciones fuertes y distensión del intestino. También parece
que hay una correlación entre las contracciones que se propagan a
una amplitud elevada y el dolor, en pacientes estreñidos (Dig Dis
Sci 36, 827-862, 1991). Algunas veces se utilizan
antiespasmódicos para aliviar este dolor, debido a que se cree que
reducen las fuertes contracciones asociadas con el dolor
(Pharmacol. Ther., 80, 49-98, 1998). Se ha
encontrado que los compuestos antimuscarínicos atropina (Digestive
Diseases & Sciences 40(6):1381-7, 1995) y
zamifenacina (Aliment. Pharmacol. Ther., 11, 561-8,
1997) reducen el dolor por estreñimiento.
Los regímenes de tratamiento actuales para el
propio estreñimiento incluyen: (i) fibra dietética; (ii) otros
laxantes que se expanden dentro del colon cuando se mezclan con
agua, tales como silio, metilcelulosa, y policarbofil cálcico;
(iii) disolución de polietilenglicol (PEG); (iv) laxantes
estimulantes tales como bisacodilo, picosulfato de sodio, o
sennósidos; (v) agonistas de 5-hidroxitriptamina 4
(5-HT4), tales como prucaloprida; (vi) enemas y
supositorios; y (vii) cirugía; pero los resultados terapéuticos de
estos tratamientos a menudo son decepcionantes y pueden dar como
resultado efectos secundarios desagradables. Por ejemplo, un aumento
de la fibra dietética a menudo no alivia el estreñimiento, y en
algunos casos realmente empeora los síntomas, por ejemplo agravando
la sensación de distensión (Gut 27:41, 1986). Los otros laxantes que
se expanden en el colon cuando se mezclan con agua a menudo
fracasan por la misma razón, y en general los laxantes que se
expanden en el colon cuando se mezclan con agua sólo son adecuados
para un uso a largo plazo, no son apropiados para el alivio rápido
del estreñimiento temporal. El uso de disoluciones de PEG puede ser
eficaz, pero generalmente implica beber grandes volúmenes de fluido
(aproximadamente un litro por día, durante un período de
hasta tres días) lo cual, además de ser desagradable, es claramente
inadecuado para pacientes, por ejemplo niños, que tienen dificultad
para beber tales cantidades. Los tratamientos con laxantes
estimulantes tienen muchos efectos secundarios bien documentados, y
pueden dar como resultado una dependencia y abuso de laxantes. Los
agonistas de 5-HT4, además de tener el efecto
deseado en el colon, pueden afectar al vaciado gástrico y al
intestino delgado (Clinical Pharmacology & Therapeutics, 67:2
(PII-33), 2000), dando como resultado diarrea. Los
enemas y supositorios pueden dar como resultado un daño serio a la
mucosa rectal; además, si se usan grandes volúmenes en un enema,
entonces puede ocurrir una grave intoxicación con agua si se retiene
el enema. La cirugía, por ejemplo una colectomía, puede ser eficaz,
pero también se ha documentado que produce resultados
insatisfactorios, por ejemplo puede ser necesaria una cirugía
posterior, el estreñimiento puede persistir, o se puede desarrollar
diarrea con incontinencia.
También se ha documentado el efecto laxante de
los ácidos biliares (Br J Surg 1979; 66; 776-9; Gut
1975, 16, 894-902; y Gut 1973, 14,
348-353; Alimentary Pharmacology and Therapeutics
2001, 15(6), 749-763) y, aunque es factible
administrar ácidos biliares de forma oral para el tratamiento del
estreñimiento (Myo Clinic Proceedings, 1973, 48, 356), tienen un
efecto indeseado sobre el intestino delgado, en el que aumentan la
movilidad - lo que potencialmente da como resultado efectos
secundarios como la absorción reducida de los nutrientes.
Existe claramente la necesidad de identificar
tratamientos adicionales para el estreñimiento, y preferiblemente
tratamientos más eficaces, o aquellos con efectos secundarios
reducidos.
En la bibliografía (véase más abajo) se han
descrito muchos inhibidores de IBAT, y se han identificado como
útiles en el tratamiento de estados y trastornos dislipidémicos, por
ejemplo hiperlipidemia, y como útiles en la prevención y
tratamiento de diferentes estados clínicos cardiovasculares, por
ejemplo aterosclerosis. La razón para el tratamiento de un estado
dislipidémico con un inhibidor de IBAT es que, aumentando la
excreción de ácido biliar y colesterol, se debería lograr un
balance de colesterol negativo favorable y una mejora del perfil
lipoproteínico aterogénico.
El uso de un inhibidor de IBAT según la
reivindicación 1, para tratar trastornos gastrointestinales (GI),
no se ha sugerido ni contemplado en la bibliografía. De hecho,
algunos informes sugieren que el tratamiento terapéutico de
dislipidemia con un inhibidor de IBAT puede provocar realmente
problemas gastrointestinales, por ejemplo Glaxo SmithKline publicó
un estudio clínico (resumen, DALM septiembre 2001) que muestra los
efectos secundarios gastrointestinales (diarrea y cólico) durante
la inhibición de IBAT en el hombre.
La presente invención se refiere a un nuevo
tratamiento y/o profilaxis del estreñimiento con un inhibidor de
IBAT según la reivindicación 1. Este tratamiento y/o profilaxis da
como resultado el suministro de ácidos biliares en el colon, en el
que actúan como laxantes endógenos. El suministro local al colon
evita los efectos secundarios (detallados más arriba) del
suministro en forma oral de ácidos biliares, puesto que no afectarán
a partes del tubo digestivo anteriores al colon. Evitando afectar
al tubo digestivo por encima del colon, también sería de esperar,
mediante la administración de un inhibidor de IBAT, que se
produjesen ventajas con respecto a otros tratamientos con agentes
farmacéuticos existentes, tales como agonistas de
5-HT4. Además, algunos inhibidores de IBAT tienen
una biodisponibilidad muy baja (<2%), y en este caso la
exposición sistémica es baja, dando como resultado un riesgo
reducido de los efectos secundarios. Además, los inhibidores de IBAT
podrían aliviar los síntomas del dolor mediante un mecanismo
secundario similar a fármacos antimuscarínicos. Este alivio del
dolor aumentaría debido a que los inhibidores de IBAT incrementarían
la movilidad y la cantidad de agua en el contenido del intestino
inferior. A su vez, esto conduciría a un contenido más suave, que es
más fácil de mover y que no se acumula, y por lo tanto habría menos
distensión de la pared del intestino, y es bien sabido que la
distensión del aparato intestinal genera dolor. Además, son
necesarias unas pocas contracciones que se propagan con amplitud
elevada para mover el contenido del intestino, cuando el contenido
del intestino es blando, y nuevamente se experimenta menos
dolor.
En consecuencia, la presente invención comprende
el uso de un inhibidor de IBAT según la reivindicación 1, una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal, o como un
éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in
vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o profilaxis del estreñimiento.
Aquí, cuando se use el término
"estreñimiento", se entiende que este término, excepto que se
califique de otro modo, se refiere a estreñimiento funcional y
C-IBS. En un aspecto de la invención,
"estreñimiento" se refiere a estreñimiento funcional. En otro
aspecto de la invención, "estreñimiento" se refiere a
C-IBS.
Un aspecto de la invención se refiere al
tratamiento del estreñimiento. Otro aspecto se refiere a la
profilaxis del estreñimiento. Un tercer aspecto se refiere al
tratamiento y profilaxis del estreñimiento.
En un aspecto de la invención, cuando el
tratamiento del estreñimiento se refiere a y el estreñimiento se
refiere a C-IBS, se entiende que esto incluye
síndrome de intestino irritable alterno
(estreñimiento-diarrea).
También aquí, cuando se usan las expresiones
"estreñimiento funcional" y "C-IBS", se
entiende que se definen según los criterios de "Rome 2
Criteria" (Gut 45 Supl. 2): 43, 1999,
1143-1147).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
En la bibliografía, los inhibidores de IBAT se
denominan a menudo mediante diferentes nombres. Se entiende que
cuando se citan aquí inhibidores de IBAT, este término también
engloba compuestos conocidos en la bibliografía como:
- i)
- inhibidores del transportador apical de ácidos biliares codependiente del sodio (ASBT) del íleon;
- ii)
- inhibidores del transportador de ácidos biliares (BAT);
- iii)
- inhibidores del sistema cotransportador de sodio/ácido biliar del íleon;
- iv)
- inhibidores del cotransportador apical de sodio-ácido biliar;
- v)
- inhibidores del transporte de ácidos biliares dependiente de sodio del íleon;
- vi)
- inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares (BARI); e
- vii)
- inhibidores del transportador de ácidos biliares sódicos (SBAT);
en los que actúan mediante
inhibición de
IBAT.
Se han descrito compuestos que poseen actividad
inhibidora de IBAT; véase, por ejemplo, los compuestos descritos en
los documentos WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 94/24087,
WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO98/07749, WO
98/38182, WO 98/40375, WO 98/56757, WO 99/32478, WO 99/35135, WO
99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/20392, WO 00/20393, WO
00/20410, WO 00/20437, WO 01/34570, WO 00/35889, WO 00/47568, WO
00/61568, WO 01/68637, WO 01/68096, WO 02/08211, WO 00/38725, WO
00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, DE 19825804, JP
10072371, US 5070103, EP 251.315, EP 417.725, EP 489.423, EP
549.967, EP 573.848, EP 624.593, EP 624.594, EP 624.595, EP
869.121, EP 864.582, y EP 1.070.703, y los contenidos de estas
Solicitudes de Patentes, particularmente los compuestos descritos
en la reivindicación 1 y en los ejemplos nombrados.
Los inhibidores de IBAT adecuados para uso en la
presente invención son 1,2,5-benzotiadiazepinas,
según la reivindicación 1.
Los inhibidores de IBAT de la invención se
describen en el documento WO 03/022286, por ejemplo algunos de los
compuestos del Ejemplo 1-39 del documento WO
03/022286, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato
de tal sal, o un éster hidrolizable in vivo o una amida
hidrolizable in vivo de los mismos, seleccionados de
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]-4-hidroxiben-
cil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
cil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxi-
bencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
bencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxiben-
cil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
cil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxi-bencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]bencil}carbamoil-me-
toxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
toxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoil-metoxi)-
2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]bencil-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]bencil}-carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
\global\parskip1.000000\baselineskip
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]-pro-
pil}-carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y
pil}-carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]bencil}-carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato, solvato de tal sal, o un éster hidrolizable
in vivo o una amida hidrolizable in vivo de los
mismos.
Un compuesto particular adicional de la
invención seleccionado del documento WO 03/022286 se selecciona de
uno cualquiera de:
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-carboxi-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahi-
dro-1,2,5-benzotiadiazepina;
dro-1,2,5-benzotiadiazepina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato, solvato de tal sal, o un éster hidrolizable
in vivo o una amida hidrolizable in vivo de los
mismos.
Otros inhibidores de IBAT adecuados según la
reivindicación 1 son parte de aquellos que tienen la estructura:
en la
que:
- \quad
- R^{v} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y el otro se selecciona de alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, amino, mercapto, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2;
- \quad
- R^{z} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo;
- \quad
- v es 0-5;
- \quad
- uno de R^{4} y R^{5} es un grupo de formula (IA):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{3} y R^{6} y el otro de R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo; en la que R^{3} y R^{6} y el otro de R^{4} y R^{5} pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más R^{17};
- \quad
- X es -O-, -N(R^{a})-, -S(O)_{b}- o -CH(R^{a})-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y b es 0-2;
- \quad
- el anillo A es arilo o heteroarilo; en la que el anillo A está opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{18};
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, carbociclilo o heterociclilo; en la que R^{7} está opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{19}; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
- \quad
- R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{10} es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, alcanoilo C_{1-10}, alcanoil C_{1-10}-oxi, N-(alquil C_{1-10})amino, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}amino, N,N,N-(alquil C_{1-10})_{3}amino, alcanoil C_{1-10}-amino, N-(alquil C_{1-10})-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-10}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, N-(alquil C_{1-10})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}sulfamoilo, N-(alquil C_{1-10})-sulfamoilamino, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}sulfamoilamino, alcoxi C_{1-10}-carbonilamino, carbociclilo, carbociclil-alquilo C_{1-10}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-10}, carbociclil-(alquilen C_{1-10})_{p}-R^{21}-(alquileno C_{1-10})_{q}- o heterociclil-(alquilen C_{1-10})_{r}-R^{22}-(alquileno C_{1-10})_{s}-; en la que R^{10} está opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{23}; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24}; o R^{10} es un grupo de fórmula (IB):
en la
que:
- \quad
- R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, alcanoilo C_{1-10}, N-(alquil C_{1-10})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-10}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, N-(alquil C_{1-10})-sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}sulfamoilo, N-(alquil C_{1-10})sulfamoilamino, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}sulfamoilamino, carbociclilo o heterociclilo; en la que R^{12} y R^{13} pueden estar independientemente, de forma opcional, sustituidos sobre el carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{25}; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{26};
- \quad
- R^{14} se selecciona de hidrógeno, halo, carbamoilo, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, alcanoilo C_{1-10}, N-(alquil C_{1-10})-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-10}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, N-(alquil C_{1-10})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}sulfamoilo, N-(alquil C_{1-10})-sulfamoilamino, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}sulfamoilamino, carbociclilo, carbociclil-alquilo C_{1-10}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-10}, carbociclil-(alquilen C_{1-10})_{p}-R^{27}-(alquileno C_{1-10})_{q}- o heterociclil-(alquilen C_{1-10})_{r}-R^{28}-(alquileno C_{1-10})_{s}-; en la que R^{14} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{29}; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{30}; o R^{14} es un grupo de fórmula (IC):
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{15} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y R^{16} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; en la que R^{16} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más grupos seleccionados de R^{31}; o R^{15} y R^{16}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo; en el que dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{37}; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{38}; n es 1-3; en la que los valores de R^{7} pueden ser iguales o diferentes;
- \quad
- R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{23}, R^{25}, R^{29}, R^{31} y R^{37} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, alcanoilo C_{1-10}, alcanoil C_{1-10}-oxi, N-(alquil C_{1-10})amino, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}amino, N,N,N-(alquil C_{1-10})_{3}amonio, alcanoil C_{1-10}-amino, N-(alquil C_{1-10})-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-10}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, N-(alquil C_{1-10})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}sulfamoilo, N-(alquil C_{1-10})-sulfamoilamino, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}sulfamoilamino, alcoxi C_{1-10}-carbonilamino, carbociclilo, carbociclil-alquilo C_{1-10}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-10}, carbociclil-(alquilen C_{1-10})_{p}-R^{32}-(alquileno C_{1-10})_{q}- o heterociclil-(alquilen C_{1-10})_{r}-R^{33}-(alquileno C_{1-10})_{s}-; en la que R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{23}, R^{25}, R^{29}, R^{31} y R^{37} pueden estar independientemente, de forma opcional, sustituidos sobre el carbono con uno o más R^{34}; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{35};
- \quad
- R^{21}, R^{22}, R^{27}, R^{28}, R^{32} o R^{33} se seleccionan independientemente de -O-, -NR^{36}-, -S(O)_{x}-, -NR^{36}C(O)NR^{36}-, -NR^{36}C(S)NR^{36}-, -OC(O)N=C-, -NR^{36}C(O)- o -C(O)NR^{36}-; en los que R^{36} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y x es 0-2;
- \quad
- p, q, r y s se seleccionan independientemente de 0-2;
- \quad
- R^{34} se selecciona de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N-metilsulfamoilamino y N,N-dimetilsulfamoilamino;
- \quad
- R^{20}, R^{24}, R^{26}, R^{30}, R^{35} y R^{38} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal, o un éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo de los mismos.
Los inhibidores de IBAT adecuados según la
reivindicación 1 que tienen la estructura anterior se seleccionan
de uno cualquiera de:
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)-carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)
carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato, solvato de tal sal, o un éster hidrolizable
in vivo o una amida hidrolizable in vivo de los
mismos.
En un aspecto particular de la invención, un
inhibidor de IBAT, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato,
solvato de tal sal, o un éster hidrolizable in vivo o una
amida hidrolizable in vivo del mismo, es un inhibidor de
IBAT o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Sales adecuadas farmacéuticamente aceptables de
los compuestos anteriores son, por ejemplo, una sal de adición de
ácidos de un compuesto de la invención que es suficientemente
básico, por ejemplo, una sal de adición de ácidos con, por ejemplo,
un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico,
acético o maleico. Además, una sal adecuada farmacéuticamente
aceptable de un compuesto que es suficientemente ácido es una sal
de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o de potasio, una
sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo una sal de
calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base
orgánica que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo
una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina,
morfolina o
tris-(2-hidroxietil)-amina.
Los compuestos se pueden administrar en forma de
ésteres hidrolizables in vivo y amidas hidrolizables in
vivo que se rompen en el cuerpo humano o animal para dar el
compuesto progenitor.
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo,
un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo
del ser humano o del animal para producir el ácido o alcohol
progenitor. Los ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables para
carboxi incluyen ésteres alcoxi
C_{1-6}-metílicos, por ejemplo
metoximetilo, ésteres alcanoil
C_{1-6}-oximetílicos, por ejemplo
pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi
C_{3-8}-carboniloxi-alquílicos
C_{1-6}, por ejemplo
1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres
1,3-dioxolen-2-onilmetílicos,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo,
y ésteres alcoxi
C_{1-6}-carboniloxietílicos, por
ejemplo 1-metoxi-carboniloxietilo, y
se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos.
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos
tales como ésteres de fosfato y éteres
\alpha-aciloxialquílicos, y compuestos
relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo
del éster, se rompen para dar el grupo hidroxi progenitor. Los
ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos
incluyen acetoximetoxi y
2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una
selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in
vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo, y
benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar
ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoilo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar
carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de
sustituyentes en el benzoilo incluyen morfolino y piperazino
enlazados a partir de un átomo de nitrógeno anular vía un grupo
metilénico a la posición 3 ó 4 del anillo benzoílico.
Un valor adecuado para una amida hidrolizable
in vivo de un compuesto que contiene un grupo carboxi es,
por ejemplo, una N-alquil (C_{1-6})- o
N,N-di-alquil
(C_{1-6})-amida, tal como
N-metil-, N-etil-, N-propil-,
N,N-dimetil-, N-etil-N-metil- o
N,N-dietilamida.
Parte
Experimental
Como se afirma aquí anteriormente, los
compuestos definidos en la presente invención son útiles en el
tratamiento del estreñimiento funcional y de C-IBS.
Estas propiedades se pueden evaluar, por ejemplo, usando modelos
conocidos en la técnica:
- %\ccirculo modelo de perro de Buenos para estreñimiento (Hepato-gasteroenterology, 1980, 27, 381-389). Aquí, los perros se alimentan con una dieta pobre en fibra/rica en proteínas, para inducir estreñimiento;
- %\ccirculo modelo de Niwa del estreñimiento inducido por morfina (Bioscience Biotechnology and Biochemistry, 2002, 66, 6, 1233-1240); y
- %\ccirculo también se ha demostrado que la eliminación del intestino ciego en ratas induce estreñimiento.
- Una vez que se ha inducido el estreñimiento, a los animales se les puede dosificar un inhibidor de IBAT para evaluar la capacidad del inhibidor de IBAT para aliviar el estreñimiento.
Se generó el siguiente dato usando el modelo de
perro de Buenos (método descrito en la publicación anterior), con
la modificación de que a los perros se les administró 20 g de
carne/kg de perro/día. El resultado se calcula como un valor medio
del incremento de heces durante los tres días de tratamiento,
restándoles el valor de entrada (día antes del comienzo del
tratamiento con el inhibidor de IBAT). Se juzgó que los perros
estaban estreñidos si la cantidad de heces por día estaba por
debajo de 30 gramos.
1) Compuesto 1:
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina
\newpage
2) Compuesto 2:
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)-carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3) Compuesto 3:
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carba-
moil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina
Los datos generados en el modelo de perro
estreñido de Buenos muestran que todos los inhibidores de IBAT
ensayados pueden invertir el estreñimiento en este modelo. La
cantidad de heces en cada perro aumentó después del tratamiento con
el compuesto 1, el compuesto 2 y el compuesto 3 en 38 \pm 7, 23
\pm 11 y 39 \pm 2 g/día, respectivamente.
Se describe una composición farmacéutica que
comprende un inhibidor de IBAT, o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato, solvato de tal sal, o un éster hidrolizable
in vivo o una amida hidrolizable in vivo del mismo, en
asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable,
para uso en el tratamiento y/o profilaxis del estreñimiento.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como un
comprimido o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo la
intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por
infusión) como una disolución, suspensión o emulsión estéril, para
la administración tópica como un ungüento o crema, o para la
administración rectal como un supositorio. En general, las
composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional
usando excipientes convencionales.
Según otra característica de la invención, se
proporciona el uso de un inhibidor de IBAT según la reivindicación
1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal
sal, o un éster hidrolizable in vivo o una amida
hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento y/o profilaxis del
estreñimiento, en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre.
El inhibidor de IBAT, o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal, o un éster
hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo del
mismo, normalmente se administrará a un animal de sangre caliente a
una dosis unitaria en el intervalo de 0,5-5000 mg
por metro cuadrado del área corporal del animal, es decir,
aproximadamente 0,001-50 mg/kg, y se espera que esto
proporcione una dosis terapéuticamente eficaz. Una dosis unitaria
de tal comprimido o cápsula contendrá habitualmente, por ejemplo,
0,05-250 mg de ingrediente activo. En un aspecto de
la invención, se emplea una dosis diaria en el intervalo de
0,01-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará
necesariamente dependiendo del hospedante tratado, de la vía
particular de administración, y de la gravedad de la enfermedad que
se esté tratando. En consecuencia, la dosis óptima se puede
determinar mediante el médico que esté tratando a cualquier
paciente particular.
Claims (3)
1. El uso de un compuesto seleccionado del grupo
que consiste en
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]-4-hidroxiben-
cil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
cil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-4-hi-
droxibencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
droxibencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxiben-
cil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
cil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxi-bencil}car-
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]bencil}carbamoil-me-
toxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
toxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoil-metoxi)-
2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]bencil-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]bencil}-carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]-pro-
pil}-carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
pil}-carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]bencil}-car-
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}car-
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-carboxi-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-
hidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
hidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)-
carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y
carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-S-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)
carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato, solvato de tal sal, o un éster hidrolizable
in vivo o una amida hidrolizable in vivo de los
mismos, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o profilaxis del estreñimiento, en un animal de
sangre caliente, tal como el
hombre.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
el estreñimiento es estreñimiento funcional.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que
el estreñimiento es síndrome de intestino irritable con
estreñimiento predominante.
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