ES2301142T3 - Combinaciones que comprenden inhibidores de dipeptidilpeptidasa-iv y agentes antidiabeticos. - Google Patents

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Abstract

Una combinación que comprende un inhibidor de dipeptidilpeptidasa-IV (inhibidor DPP-IV) que es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y metformina o la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

Description

Combinaciones que comprenden inhibidores de dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos.
La invención se relaciona con una combinación, tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica, respectivamente, que comprende el inhibidor de dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) (S)-1-[(3-hidroxi-1-amandantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, en forma libre o en forma de sal de ácido, y metformina, para uso simultáneo, separado o secuencial, especialmente en la prevención, retraso de progresión o tratamiento de condiciones mediadas por dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV), en particular diabetes, más particular diabetes mellitus tipo 2, condiciones de tolerancia a la glucosa afectadas (IGT), condiciones de glucosa de plasma en ayunas afectada, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad y osteoporosis; el uso de tal combinación para la preparación de una preparación farmacéutica para la prevención, retraso o progresión del tratamiento de tales condiciones.
El DPP-IV es responsable por inactivar el GLP-1. Más particularmente, el DPP-IV genera un antagonista del receptor GLP-I y de ésta manera acorta la respuesta fisiológica al GLP-1. El GLP-1 es un estimulador principal de la secreción de insulina pancreática y tiene efectos benéficos sobre el desecho de la glucosa.
La diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes mellitus tipo 2) se caracteriza tanto por la resistencia incrementada a la insulina periférica como la secreción de insulina anormal. Por lo menos tres anormalidades de la secreción de insulina se reconocen. En la primera fase, la secreción de insulina se pierde y en la segunda fase la insulina es tanto retrasada como inadecuada de cara a los niveles de glucosa circulantes elevados. Varias entidades metabólicas, hormonales, y farmacológicas son conocidas por estimular la secreción de insulina que incluyen la glucosa, los aminoácidos y los péptidos gastrointestinales. El control de la diabetes y el ensayo de complicaciones (DCCT) ha establecido que disminuir la glucosa de la sangre está asociado con disminuciones en el ataque y progresión de complicaciones microvasculares diabéticas (Diabetes Control and Complications Trial Research Group; N. Engl. J. Med. 1993, 329, 977-986). El IGT es un daño de la homeostasis de glucosa cercanamente relacionada con la diabetes mellitus tipo 2. Ambas condiciones conllevan un gran riesgo de enfermedad macrovascular. Por lo tanto, un enfoque terapéutico está en optimizar y potencializar el control glicémico normalizante en sujetos con diabetes mellitus tipo 2, condiciones de glucosa de plasma en ayunas afectada, o IGT. Actualmente los agentes disponibles necesitan ser mejorados con el fin de mejorar el cumplimiento de este reto terapéutico.
Otros inhibidores DPP-IV están general y específicamente descritos en la WO 98/19998. La DE 196 16 466 A1, la WO 00/34241 y la WO 95/15309, en cada caso en particular en las reivindicaciones de compuesto y los productos finales de los ejemplos de trabajo, la materia objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas y las reivindicaciones se incorporan aquí en la presente solicitud mediante referencia a estas publicaciones, LAF237 se describen específicamente en el Ejemplo 1 de la WO 00/34241.
La preparación de metformina (dimetildiguanida) y su sal de clorhidrato se establece en la técnica y se describió primero por Emil A. Werner y James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794. La metformina, se puede administrar por ejemplo en la forma como se comercializa bajo el nombre comercial GLUCOFAGO^{TM}.
De manera similar están comprendidos los estereoisómeros correspondientes así como también los polimorfos correspondientes, por ejemplo, las modificaciones de cristal, que se describen en los documentos de patente citados.
El término "prevención" significa la administración profiláctica de la combinación a pacientes saludables para evitar el brote de las condiciones mencionadas aquí. Más aun, el término "prevención" significa la administración profiláctica de tal combinación a pacientes que están en una pre-etapa de las condiciones, especialmente diabetes para ser tratada.
El término "retraso de la progresión" utilizada aquí significa la administración de la combinación, tal como la preparación combinada o la composición farmacéutica, a pacientes que están en una pre-etapa de la condición, especialmente diabetes, para ser tratada en la cual le es diagnosticada a los pacientes una pre forma de la afección correspondiente.
La estructura de los agentes activos identificada mediante números de código, nombres genéricos o comerciales puede tomar de la inhibición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo IMS World Publications). Cualquier persona experta en la técnica tiene completamente la posibilidad de identificar los agentes activos y, con base en estas referencias, de manera similar posibilitar la elaboración y la prueba de las indicaciones farmacéuticas y las propiedades en los modelos de prueba estándar, tanto in vitro como in vivo.
Los compuestos que van a ser combinados se pueden presentar como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo, por lo menos un centro básico, ellos pueden formar sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido correspondientes también se pueden formar teniendo, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los compuestos que tienen un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden formar sales con bases. Por ejemplo, los compuestos que van a ser combinados pueden estar presentes como una sal de sodio, como un maleato o como un diclorhidrato. El ingrediente activo o la sal farmacéuticamente aceptable de ésta también se puede utilizar en la forma de un hidrato o incluir otros solventes utilizados para la cristalización.
El compuesto antidiabético, metformina, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, se denomina aquí como COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN.
Una preparación combinada que comprende el inhibidor DPP-IV de acuerdo con la reivindicación 1 en una forma de sal farmacéuticamente aceptable y por lo menos un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional y opcionalmente por lo menos uno, es decir, uno o más como por ejemplo dos, portadores farmacéuticamente aceptables para el uso simultáneo, separado o secuencial es especialmente un "kit de partes" en el sentido de que los componentes, un inhibidor DPP-IV en forma de sal farmacéuticamente aceptable y por lo menos un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional, se puede dosificar independientemente o mediante el uso de combinaciones fijas diferentes con cantidades distinguidas de los componentes, es decir, en diferentes puntos de tiempo o simultáneamente. Las partes del kit de las partes pueden entonces, por ejemplo, ser administradas simultáneamente o cronológicamente escalonadas, esto es en diferentes puntos de tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. Preferiblemente, los intervalos de tiempo son escogidos de tal forma que el efecto de la enfermedad o condición tratada en el uso combinado de las partes es mayor que el efecto que se obtendría mediante el uso de solamente una cualquiera de los componentes. Preferiblemente, existe por lo menos un efecto benéfico, por ejemplo, un mejoramiento mutuo del efecto de un inhibidor DPP-IV en forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable, y por lo menos un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional, los efectos ventajosos adicionales, menos efectos colaterales, un efecto terapéutico combinado en una dosis no efectiva de uno o cada uno de los componentes, y especialmente un sinergismo, por ejemplo, mas que un efecto aditivo, entre el inhibidor DPP-IV en forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable, y por lo menos un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional.
La naturaleza de las condiciones mediadas por DPP-IV, especialmente la diabetes, condiciones de glucosa de plasma en ayunas afectada, y el IGT, es multifactorial. Bajo ciertas circunstancias, las drogas con diferentes mecanismos de acción se pueden combinar. Sin embargo, solo considerar cualquier combinación de drogas que tenga diferentes modos
de acción de que actúen en campos similares no necesariamente conducen a combinaciones con efectos ventajosos.
Lo más sorprendente es el hallazgo experimental de que la administración combinada de un inhibidor DPP-IV y por lo menos un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional resulta no solamente en un efecto terapéutico benéfico, especialmente uno sinérgico sino también en beneficios adicionales que resultan del tratamiento combinado tal como la prolongación sorprendente de eficacia, una variedad mas amplia del tratamiento terapéutico y efectos benéficos sorprendentes sobre enfermedades y condiciones asociadas con la diabetes, por ejemplo, menos ganancia de peso.
Los beneficios adicionales que son dosis inferiores de las drogas individuales que van a ser combinadas de acuerdo con la presente invención se pueden utilizar para reducir la dosis, por ejemplo, que las dosis no necesiten ser sólo a menudo más pequeñas sino también aplicadas menos frecuentemente, o se pueden utilizar con el fin de disminuir la incidencia de los efectos colaterales. Esto es de acuerdo con los deseos y requisitos de los pacientes que van a ser tratados.
Se puede mostrar mediante los modelos de prueba establecidos y especialmente aquellos modelos de prueba descritos aquí que la combinación de (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF237), y por lo menos un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional resulta en una prevención más efectiva o preferiblemente un tratamiento de las condiciones mediadas por DPP-IV en particular diabetes, especialmente diabetes mellitus tipo 2 condiciones de glucosa en el plasma en ayunas afectada y condiciones de IGT.
La persona experta en la técnica pertinente está completamente posibilitada para seleccionar un modelo de prueba animal relevante para probar las indicaciones terapéuticas anteriormente y posteriormente indicadas y los efectos benéficos. La actividad farmacológica puede, por ejemplo, ser demostrada siguiendo esencialmente un procedimiento de prueba in vivo en ratones o en un estudio clínico como se describió posteriormente.
Prueba in vivo en ratones para control de glucosa en sangre
Los ratones ICR-CDI (macho, cinco semanas de edad, peso del cuerpo: aproximadamente 20 g) se le suspende la comida durante 18 horas, y luego se utilizan como sujetos de prueba. La combinación de acuerdo con la presente invención y los ingredientes activos solos se suspenden en 0,5% de CMC-0,14M solución amortiguadora de cloruro de sodio (pH 7,4). La solución así obtenida se administra oralmente en cantidades de volumen fijo a los sujetos de prueba. Después de un tiempo predeterminado, se determinó la disminución porcentual de la glucosa en la sangre contra el grupo de control.
El estudio de grupo paralelo clínico aleatorizado doble ciego en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 controlado inadecuadamente con sólo dieta.
Este estudio prueba en particular el sinergismo de la preparación combinada reivindicada o la composición farmacéutica, respectivamente. Los efectos benéficos o las condiciones mediadas por DPP-IV en particular diabetes mellitus tipo 2 se puede determinar directamente a través de los resultados de este estudio o mediante los cambios en el diseño de estudio que son conocidos como tal para una persona experta en la técnica.
El estudio es, en particular, adecuado para comparar los efectos de mono-terapia con un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN con aquellos de una combinación del inhibidor DPP-IV más uno de estos compuestos sobre el control de glicémico.
Sujetos con un diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 que no han logrado normoglicemia cercana (HbA_{1c}<6,8%) con dieta solamente son escogidos para este ensayo. Los efectos del control glicémico logrado con mono-terapia DPP-IV, mono-terapia con un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, y una terapia de combinación del DPP-IV más UN COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN se determina en este estudio después de 24 semanas con el control logrado sobre placebo, todos los sujetos continuando con la misma dieta como en el periodo antes del tratamiento. Las mediciones del control glicémico son puntos finales subrogados validados para el tratamiento de diabetes. HbA_{1c} es la medición simple más confiable para evaluar el control glicémico (D.Goldstein et al, Tests of Glycemia in Diabetes; Diabetes Care 1995, 18(6), 896-909) y la variable de respuesta primaria en este estudio. En razón a que la glicolización de hemoglobina se determinó mediante la concentración de glucosa el momento en que se hace cada glóbulo rojo sanguíneo, el HbA_{1c} suministra un estimado de la glucosa sanguínea media para los tres meses previos.
Antes de iniciar con el tratamiento doble ciego durante 24 semanas a los sujetos se les administra durante cuatro semanas los placebos que coinciden con el inhibidor DPP-IV, por ejemplo, DPP728 y LAF237, antes de desayuno, almuerzo y comida, y los placebos que coinciden con uno o más de los COMPAÑEROS DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN (periodo I). Por ejemplo, si los inhibidores de \alpha-glucosidasa acarbosa se escoge para el estudio, el placebo que coincide con la acarbosa es preferiblemente administrado junto con el primer bocado de las comidas tomadas para el desayuno, almuerzo y comida en el periodo I. Si el derivado de ácido fenilacético antidiabético repaglinida se escoge para el estudio, los placebos que coinciden con el repaglinida son preferiblemente administrados posteriormente o con desayuno, almuerzo o comida en el periodo I. Si el antidiabético tiazolidinodiona troglitazona se escoge para el estudio, los placebos que coinciden con la troglitazona se administran preferiblemente en un periodo I con desayuno solamente. Si el derivado D-fenilalanina antidiabético nateglinida se escoge para el estudio, los placebos coincidentes son preferiblemente administrados antes del periodo I de desayuno, almuerzo y comida. Si la metformina se escoge para el estudio, los pasivos coincidentes son preferiblemente administrados antes del desayuno y la comida.
Los sujetos son separados en cuatro grupos de tratamiento para el estudio doble ciego de 24 semanas (periodo II) como se describe en las Tablas 1 a 5 para el caso en que el DPP728 se escoge como inhibidor DPP-IV y una de las drogas que comprende la tiazolidinodiona troglitazona antidiabetica, el derivado de ácido fenilacético antidiabético repaglinida, el inhibidor de \alpha-glucosidasa acarbosa, el derivado de D-fenilalanina antidiabético nateglinida o la metformina biguanida se escoge como el compañero de combinación.
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Ejemplos de Combinaciones a ser administrados (No parte de la invención reivindicada) 
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1 
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3
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Las tabletas DPP728 contienen 50 mg del compuesto o del placebo coincidente. Las tabletas de nateglinida contienen 120 mg o el placebo coincidente. Las tabletas de troglitazona 200 mg, las tabletas de repaglinida 1 mg, las tabletas de acarbosa 50 mg y las tabletas de metformina 500 mg se pueden comprar comercialmente y sobre encapsular para que coincidan con las cápsulas del placebo correspondiente.
Los sujetos son entonces separados en cuatro grupos de tratamiento durante el estudio doble ciego de 24 semanas (periodo II) como se describió en la Tabla 1. Aproximadamente 170 sujetos son aleatorizados por grupo de tratamiento. La duración del estudio total que incluye el periodo de corrida para cada sujeto es de 28 semanas. El análisis estadístico se puede llevar a cabo mediante los métodos conocidos en la técnica.
Al sujeto se le aconseja no tomar la dosis de la mañana de la medicación del estudio o desayunar en el día de una visita de estudio programada. La dosis de la mañana se administra por el personal del sitio después de la recolección de todas las muestras de laboratorio en ayunas y al completar todos los procedimientos de estudio. Las visitas son programadas para ser desarrolladas a intervalos de dos semanas durante el periodo I, e intervalos de 4 a 8 semanas durante el periodo II. Los sujetos han estado en ayunas durante por lo menos 7 horas al momento de cada visita. Todas las muestras de sangre para las evaluaciones de laboratorio son recogidas entre las 7:00 AM y las 10:00 AM. Todas las pruebas se conducen de acuerdo con los principios de buenas prácticas de laboratorio siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica.
El HbA_{1c} se mide mediante cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) utilizando el método de intercambio de ión sobre un analizador Bio-Rad Diamat. Un método de afinidad "back-up" se utiliza si se observan variantes de hemoglobina o picos de degradación de hemoglobina.
\newpage
Los parámetros adicionales que van a ser determinados son la glucosa del plasma en ayunas (FPG), lípidos en ayunas (total, HDL (lipoproteína de alta densidad)- y LDL (lipoproteína de baja densidad)-colesterol, y triglicéridos) y el peso del cuerpo. El FPG se medirá utilizando un método de exoquinasa y el colesterol LDL se calculara utilizando la fórmula de Friedewald si los triglicéridos son < de 400 mg/dL (4,5 mmol/l).
Varios parámetros del estudio descrito anteriormente se pueden modificar, por ejemplo, con el fin de optimizar las dosis para enfermedades o indicaciones especiales mencionadas aquí, para copar con problemas de tolerabilidad durante el estudio o para obtener resultados similares o idénticos con menos esfuerzos. Por ejemplo, una población de sujetos diferentes se puede involucrar en tal ensayo clínico, por ejemplo, a sujetos con un diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 que han logrado normoglicemia cercana (HbA_{1c} <6.8%) con dieta sola, sujetos con enfermedades diferentes a diabetes mellitus, por ejemplo, otros trastornos metabólicos, o sujetos seleccionados mediante otros criterios, tales como la edad o el sexo; el número de sujetos puede disminuir, por ejemplo, o un número de entre 70 y 150, especialmente 100 o 120, sujetos por grupo de tratamiento; los grupos de tratamiento (ejemplo listado en la Tabla 1) se puede suprimir, es decir, por ejemplo para llevar a cabo un estudio con una comparación de la combinación de un inhibidor de DPP-IV y por lo menos un compañero de combinación de la invención adicional versus el inhibidor DPP-IV solo; el término del periodo de cubrimiento del placebo (periodo I) se puede cambiar, es decir, se puede extender, acortar o suprimir; el programa de visitas se puede extender, por ejemplo, a cada 10, 12 o 14 semanas; las instrucciones de visitas se pueden cambiar, por ejemplo, la estrución de que muestras de sangre para las evaluaciones de laboratorio tiene que ser entregadas entre 7:00 AM y 10:00 AM; el HbA_{1c} si se puede determinar mediante otros medios; o uno o más de los parámetros que van a ser determinados durante el estudio mencionado anteriormente, por ejemplo, FPG o lípidos en ayunas, se puede suprimir o la determinación de los parámetros adicionales (ver adelante) se puede agregar.
Los parámetros adicionales se pueden determinar en el curso del estudio, por ejemplo, mediante pruebas adicionales. Tales pruebas adicionales pueden comprender el análisis de los líquidos del cuerpo con el fin de determinar cantidades o números de parámetros tales como aquellos listados adelante y pueden servir por ejemplo para el propósito de determinar la tolerabilidad de los ingredientes activos administrados: determinación del hematocrito y hemoglobina conteo de plaqueta, conteo de eritrocito, conteo total y de leucocito diferencial (basofilos, eosinofilos, linfocitos, monocitos, neutrofilos segmentados y neutrofilos totales); determinación de albumina, fosfatasa alcalina, alanina amino transferasa (transaminasa piruvica glutámica del suero), aspartato amino transferasa (transaminasa oxaloacética glutámica del suero), nitrógeno de la urea de la sangre o urea, bicarbonato, calcio, cloruro, creatina fosfoquinasa total (CPK), isoenzima de la fracción músculo-cerebral de fosfoquinasa de creatinina fosfoquinasa (si se eleva el CPK), bilirrubina directa, creatinina, \gamma-glutamil transferasa, lactato desihidrogenasa, potasio, sodio, bilirrubina total, proteína total y ácido úrico en la sangre; la determinación de la bilirrubina, glucosa, acetonas, pH, proteína, y gravedad específica en la orina de los sujetos; la determinación del peso del cuerpo, la presión sanguínea (sistólica y diastólica, después de 3 minutos de estar sentado) y el pulso radial (después de 3 minutos de estar sentados).
Los resultados de los estudios muestran que la combinación de acuerdo con la presente invención se puede utilizar para la prevención y preferiblemente para el tratamiento de las condiciones mediadas por DPP-IV, en particular diabetes mellitus tipo 2. La combinación de la presente invención también se puede utilizar para la prevención y preferiblemente el tratamiento de otra condición medida por DPP-IV.
Adicionalmente, en un número de combinaciones como se describen aquí los efectos colaterales observados con uno de los componentes sorprendentemente no se acumula sobre la aplicación de la combinación.
Preferiblemente, las cantidades terapéuticamente efectivas conjuntamente de un inhibidor DPP-IV en forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable y por lo menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional se administran simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden, separadamente o en una combinación fija.
La condición medida por DPP-IV se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de diabetes, glucosa del plasma en ayunas afectada, tolerancia a la glucosa afectada, acidosis metabólico, cetosis, artritis, obesidad y osteoporosis.
Muy preferiblemente, la condición medida por el DPP-IV es diabetes mellitus tipo 2.
Es un objetivo de la invención suministrar una composición farmacéutica que comprenda una cantidad, que sea en conjunto terapéuticamente efectiva contra las condiciones mediadas por DPP-IV, en particular diabetes, mas especialmente diabetes mellitus tipo 2, condiciones de glucosa afectada en el plasma en ayunas, y condiciones de IGT, de un inhibidor DPP-IV (i) o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta y (ii) por lo menos un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden preparar de manera conocida per se y son aquellas adecuadas para la administración entérica, tales como oral o retal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), que incluyen el hombre, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto farmacológicamente activo, solo o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para las aplicaciones enteral y parenteral.
Las preparaciones farmacéuticas novedosas contienen, por ejemplo desde aproximadamente 10% a aproximadamente 100%, por ejemplo 80% o 90%, preferiblemente desde aproximadamente 20% a aproximadamente 60% del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para administración entérica o parenteral son, por ejemplo, aquellas en forma de dosis unitaria, tal como tabletas recubiertas de azúcar, tabletas, cápsulas o supositorios, y adicionalmente ampollas. Esto se prepara de manera conocida per se, por ejemplo por medio de una mezcla convencional, granulación, recubrimiento de azúcar, y procesos de disolución o liofilización. Así, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener recombinando el ingrediente activo con portadores sólidos, si se desean granulando una mezcla obtenida y procesando la mezcla o gránulos, si se desea o es necesario, después de la adicional de excipientes adecuados para dar tabletas o núcleos de tableta recubiertos con azúcar.
En ésta composición, los componentes (i) y (ii) se pueden administrar juntos uno después del otro o separadamente en forma de dosis en una combinación fija. En una combinación fija los componentes (i) y (ii) se administran en la forma de una formulación galénica simple, por ejemplo, una tableta única o una infusión única.
Una aspecto adicional de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-IV y por lo menos un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional, en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta para la preparación de una preparación farmacéutica para la prevención o el tratamiento de condiciones mediadas por DPP-IV, en particular diabetes, más especialmente diabetes mellitus tipo 2, condiciones de glucosa afectada del plasma en ayunas, y condiciones de IGT.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de los componentes de la combinación de la presente invención se puede administrar simultánea o secuencialmente y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar separadamente o como una combinación fija. Por ejemplo, el método de tratamiento de la invención puede comprender (i) administración de un inhibidor DPP-IV en una forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable y (ii) la administración de por lo menos un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional simultánea o secuencialmente en cualquier orden, y cantidades conjuntamente terapéuticamente efectivas, preferiblemente en cantidades sinérgicamente efectivas, por ejemplo, en dosis diarias que corresponden a las proporciones descritas aquí.
El ingrediente correspondiente activo o la sal farmacéuticamente aceptable también se pueden utilizar en la forma de un hidrato o incluir otros solventes utilizados para cristalización.
Adicionalmente, el término administrar también comprende el uso de pro-fármacos de cualquiera de las drogas antidiabéticas que se convierten in vivo a la droga antidiabética selectiva. La presente invención se debe entender por lo tanto como que abarca todos los tales regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término "administrar" se debe interpretar de acuerdo con esto.
Si la combinación comprende nateglinida, una composición, en particular una composición farmacéutica, que comprende solamente nateglinida se puede producir mediante un proceso que comprende granular en la presencia de agua para formar gránulos, secando los gránulos y opcionalmente seleccionando los gránulos, por ejemplo, a través de una pantalla de malla de alambre. Todos los ingredientes de la composición se pueden agregar antes de o durante la granulación. Alternativamente, todo o una porción de uno o más de los ingredientes se pueden agregar después de que la etapa de granulación se completa. Por ejemplo, todo o una porción del antiadherente (por ejemplo silisis), o todo o una porción del lubricante (por ejemplo estearato de magnesio) y/o todo o una porción de desintegrante (por ejemplo croscarmelosa o cualquier sal de éstos) se puede agregar después de la granulación. En un aspecto de la invención, todos los ingredientes excepto el estearato de magnesio y el sílice coloidal se cargan en el granulador, y luego ellos se agregan posteriormente. El proceso de producir ésta composición, en particular la composición farmacéutica se puede desarrollar sin la necesidad de la etapa de pulverización. Como se utiliza aquí los términos "pulverización" y "pulverizar" se refieren a cualquier proceso que involucra el molido y/o el corte de aplastado de las partículas para reducir el tamaño de las partículas. La composición, en particular la composición farmacéutica es capaz de ser producida sin pulverizar los gránulos entre la etapa de granulación y la de secado o la etapa de compresión utilizada para formar los gránulos en una tableta. En una modalidad preferida de la invención, el nateglinida se utiliza en la modificación de cristal tipo B o tipo H.
La invención se relaciona en particular con una paquete comercial que comprende cantidades terapéuticamente efectivas conjuntamente de un inhibidor DPP-IV de acuerdo con la reivindicación 1, en una forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable, y por lo menos un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional junto con instrucciones para uso de ésta en el tratamiento de condiciones mediadas por DPP-IV, en particular diabetes, más especialmente diabetes mellitus tipo 2 condiciones de glucosa afectada en el plasma en ayunas y condiciones de IGT.
Un aspecto adicional de la presente invención es un método para tratar unas condiciones mediada por DPP-IV en particular diabetes mellitus tipo 2, que comprende administrar a un animal de sangre caliente necesitado de ello cantidades terapéuticamente efectivas conjuntamente de un inhibidor DPP-IV de acuerdo con la reivindicación 1 en una forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable, y por lo menos un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional. Preferiblemente, en este método de tratar los ingredientes activos se administran simultánea o secuencialmente en cualquier orden, separadamente o una combinación fija. En una modalidad preferida de tal método las cantidades terapéuticamente efectivas conjuntamente de un inhibidor de dipeptidilpeptidasa-IV en una forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable y por lo menos un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional se suministra como una preparación combinada.
Adicionalmente, la presente invención suministra un método para tratar condiciones de tolerancia afectada a la glucosa y glucosa afectada en el plasma en ayunas que comprende administrar a un animal de sangre caliente necesitado de ello cantidades terapéuticamente efectivas conjuntamente de un inhibidor DPP-IV en una forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable, y por lo menos un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional.
El rango de dosis de la combinación de un inhibidor DPP-IV y por lo menos un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional que va a ser empleado depende de factores conocidos por la persona experta en la técnica que incluye especies del animal de sangre caliente, peso del cuerpo y la edad, y la naturaleza y severidad de la condición que va a ser tratada, el modo de administración y la sustancia particular que va a ser empleada. A menos que se establezca otra cosa aquí, el inhibidor DPP-IV y por lo menos un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional se dividen preferiblemente y se administran durante uno a cuatro veces por día.
La proporción en peso de la dosis diaria del DPP728 y el LAF237 o la sal farmacéuticamente aceptable de ésta a por lo menos un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional puede variar dentro de límites amplios dependiendo en particular de las necesidades del animal de sangre caliente tratado.
En una modalidad preferida de la invención las siguientes proporciones en peso de DPP728 o LAF237 o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta a uno de los COMPAÑEROS DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicionales indicados se debe administrar con el fin de obtener un efecto sinérgico:
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TABLA 6
8 
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En una modalidad más preferida de la invención las siguientes proporciones en peso de DPP728 y LAF237 o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos a uno de los COMPAÑEROS DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicionales se debe administrar con el fin de obtener un efecto sinérgico de los componentes:
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TABLA 7
9 
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Si el animal de sangre caliente es un humano de aproximadamente de 70 kg de peso de cuerpo las dosis de por lo menos uno de los compuestos farmacéuticamente activos adicionales es preferiblemente la siguiente:
TABLA 8
10 
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Los siguientes ejemplos ilustrarán la invención descrita anteriormente; ellos no están sin embargo, destinados a limitar el alcance de la invención de ninguna manera.
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Ejemplo 1 Tabletas de Nateglinida (No hace parte de la invención reivindicada)
108.000 tabletas, que contiene cada uno 120 mg de nateglinida se preparan como sigue:
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11 
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Proceso de preparación: La celulosa microcristalina, povidona, parte de la croscarmelosa sodio, nateglinida y lactosa se mezclan en un mezclador de alto corte y posteriormente se granulan utilizando agua purificada. Los gránulos húmedos se secan en un secador del hecho fluido y se pasan a través de un tamiz. El dióxido de silicio coloidal y el resto de la croscarmelosa sodio se mezclan, como se pasan a través de un tamiz y se combinan con los granulados secos en un mezclador V. El estearato de magnesio se pasa a través de un tamiz, se combina con la combinación del combinador V y posteriormente la mezcla total se comprime hasta formar tabletas. El amarillo opadry se suspende en agua purificada y las tabletas se recubren con una suspensión de recubrimiento.
Ejemplo 2 Formulación Galénica de Nateglinida No 1 (No hace parte de la invención reivindicada)
13
Ejemplo 3 Formulación Galénica de Nateglinida No 2 (No hace parte de la invención reivindicada)
14
Ejemplo 4 Tabletas de Nateglinida (No parte de la invención reivindicada)
108.000 tabletas, cada una conteniendo 120 mg de nateglinida se preparan como sigue:
15
Proceso de Preparación: La celulosa microcristalina, povidona, una porción de la croscarmelosa sodio, nateglinida y lactosa se granulan en un granulador Collete gral con la adición de agua purificada. Los gránulos húmedos se secan en un secador del hecho fluido y se pasan a través de un tamiz. El dióxido de silicio coloidal y el resto de la croscarmelosa sodio se mezclan, se pasan a través de un tamiz y se combinan con los gránulos secos en un combinador V. El estearato de magnesio se pasa a través de un tamiz, se combina con la combinación del combinador V y posteriormente la mezcla total se comprime hasta formar tabletas. El amarillo opadry se suspende a agua purificada y las tabletas se recubren con una sustancia de recubrimiento. Las variantes de este proceso incluyen agregar el sílice coloidal y el resto de la croscarmelosa sodio a la segunda carga del granulador después de secado, luego con tamizado unido; y combinar tanto como 3 cargas de granulador/secador por tanda.
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Ejemplo 5 Composición farmacéutica de Nateglinida (120 mg) (No hace parte de la invención reivindicada)
17

Claims (11)

1. Una combinación que comprende un inhibidor de dipeptidilpeptidasa-IV (inhibidor DPP-IV) que es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y metformina o la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
2. Combinación de acuerdo a la reivindicación 1 que es una preparación combinada o una composición farmacéutica.
3. Combinación de acuerdo a la reivindicación 2 que es una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención, retraso de la progresión o tratamiento de las condiciones mediadas por DPP-IV.
4. Combinación de acuerdo a la reivindicación 3 para la prevención, retraso de la progresión o tratamiento de una condición seleccionada de diabetes, diabetes mellitus tipo 2, condiciones de tolerancia a la glucosa afectadas (IGT), condiciones de glucosa afectada en el plasma en ayunas acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad y osteoporosis.
5. Combinación de acuerdo a la reivindicación 2 que es una combinación fija.
6. Combinación de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la forma de una composición farmacéutica que comprende una cantidad que es conjuntamente terapéuticamente efectiva contra una condición mediada por DPP-IV de dicha combinación, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
7. Combinación de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como un medicamento.
8. Uso de una combinación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para la prevención, retraso de la progresión o tratamiento de una condición seleccionada de diabetes, diabetes mellitus tipo 2, condiciones de tolerancia a la glucosa afectadas (IGT), condiciones de glucosa afectada en el plasma en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad y osteoporosis.
9. Combinación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4 que está contenida en un paquete comercial junto con instrucciones para el uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención, retraso de la progresión o tratamiento de una condición mediada por DPP-IV.
10. Uso de un inhibidor de dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) que es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, en combinación con metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para la preparación de un medicamento o para la prevención, retraso de la progresión o tratamiento de una condición seleccionada de diabetes, diabetes mellitus tipo 2, condiciones de tolerancia afectadas a la glucosa (IGT), condiciones de glucosa afectada en el plasma en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad y osteoporosis.
11. Uso de acuerdo a la reivindicación 10, para la preparación de un medicamento para la prevención, retraso de la progresión o tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
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