PT1741445E - Combinações incluindo inibidores de dipeptidilpeptidase-iv e agentes antidiabéticos - Google Patents

Description

ΡΕ1741445 1

DESCRIÇÃO

"COMBINAÇÕES INCLUINDO INIBIDORES DE DIPEPTIDILPEPTIDASE-IV E AGENTES ANTIDIABÉTICOS" A invenção diz respeito a uma combinação, tal como uma preparação combinada ou uma composição farmacêutica, respectivamente, que inclua um inibidor de dipe-ptidilpeptidase - IV (DPP-IV) e pelo menos mais um composto antidiabético, constituído por incrementadores da secreção de insulina, de acordo com a reivindicação 1, para utilização em simultâneo, em separado ou sequencial, em particular na prevenção, no atraso da progressão ou no tratamento de estados mediados pela dipeptidilpeptidase -IV (DPP-IV), em especial a diabetes, mais especificamente a diabetes mellitus do tipo 2, estados de deficiência da tolerância á glucose (IGT) , estados de deficiência na glucose no plasma em jejum, acidose metabólica, cetose, e de obesidade; a utilização de uma combinação destas para a preparação de um preparado farmacêutico para a prevenção, o atraso da progressão ou o tratamento destes estados. A DPP-IV é responsável pela inactivação da GLP-1. Mais especificamente, a DPP-IV gera um antagonista do receptor de GLP-1 e deste modo encurta a reacção biológica a GLP-1. A GLP-1 é um estimulante principal da secreção de insulina pelo pâncreas e tem efeitos benéficos directos sobre o processamento da glucose. 2 ΡΕ1741445 A diabetes mellitus não dependente de insulina (diabetes mellitus de tipo 2) é caracterizada tanto por um aumento da resistência periférica à insulina como por uma secreção anormal de insulina. São conhecidas pelo menos três anormalidades da secreção de insulina: na primeira fase, perde-se a secreção da insulina e na segunda fase existe um atraso da insulina que é também insuficiente aos teores elevados de glucose em circulação. Conhecem-se diversas entidades metabólicas, hormonais, e farmacológicas que se sabe estimularem a secreção da insulina, incluindo a glucose, aminoácidos e péptidos gastrointestinais. 0 Ensaio de Controlo e das Complicações da Diabetes (DCCT) estabeleceu que a diminuição da glucose no sangue está associada ao inicio e à progressão de complicações microvasculares diabéticas (Grupo de Investigação do Controlo e das Complicações da Diabetes; N. Engl. J. Med. 1993, 329, 977-986) . A IGT é uma deficiência da homeostase da glucose relacionada de muito perto com a diabetes mellitus de tipo 2. Ambos estes estados comportam um grande risco de doença microvascular. Portanto, um foco terapêutico é o de se optimizar e potencialmente normalizar o controlo da glicémia nos sujeitos com diabetes mellitus de tipo 2, em estados de deficiente glucose no plasma em jejum, ou de IGT. Os agentes disponíveis hoje em dia precisam de ser melhorados para se ir melhor de encontro a este desafio terapêutico. A invenção presente diz respeito a uma combinação 3 ΡΕ1741445 que inclui um inibidor de DPP-IV de acordo com a reivindicação 1, sob a sua forma livre ou a de um seu sal farmacologicamente aceitável, com pelo menos mais um composto antidiabético ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e opcionalmente pelo menos um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico; para utilização em simultâneo, em separado ou sequencial. 0 inibidor de DPP-IV de acordo com a invenção é não peptidico.

Os inibidores de DPP-IV foram genérica e especificamente descritos no WO 98/19.998, no DE 19.616.486 Al, no WO 00/34.241 e no WO 95/15.309. O DPP728 e o LAF237 estão em particular descritos respectivamente no Exemplo 3 do WO 98/19.998 e no Exemplo 1 do WO 00/34.241.

Os agentes que aumentam a secreção de insulina são compostos farmacologicamente activos que têm a propriedade de promover a secreção da insulina por parte das células β pancreáticas. Incluem-se nos exemplos de agentes que aumentam a secreção de insulina os antagonistas do receptor de glucagona (veja-se acima), os derivados de sulfonilureia, as hormonas incretina, em particular o péptido-1 semelhante à glucagona (GLP-1) ou os agonistas de GLP-1, antagonistas do receptor de imidazolina das células β, e segregátogos de insulina com actividade curta, tal como os derivados de ácido fenilacético antidiabéticos, os derivados antidiabéticos de D-fenilalanina e o BTS 67582 4 ΡΕ1741445 descrito por T. Page et al., no Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 1464-1468. 0 derivado de sulfonilureia é, por exemplo, glisoxepido, gliburido, glibenclamida, acetohexamida, clo-ropropamida, glibornurido, tolbutamida, tolazamida, glipi-zido, carbutamida, gliquidona, glihexamida, fenbutamida ou tolciclamida; e preferivelmente glimepirido ou gliclazido. A tolbutamida, a glibenclamida, a gliclazida, o glibornurido, a gliquidona, o glisoxepido e o glimepirido podem ser administrados por exemplo sob a forma na qual são comercializados com as marcas registadas RASTINON HOECHST™, AZUGLUCON™, DIAMICRON™, GLUBORID™, GLURENORM™, PRO-DIABAN™ e AMARYL™, respectivamente.

Estão de igual modo incluídos os estereoisómeros correspondentes, bem como as formas polimórficas correspondentes, por exemplo modificações cristalinas, que estão descritas nos documentos de patente citados. 0 termo "prevenção" significa a administração profilática da combinação a pacientes saudáveis para impedir o despoletar do estado mencionado neste documento. Além disto, o termo "prevenção" significa administração profilática dessa combinação a pacientes que estejam num estado prévio ao estado referido, em particular da diabetes, que se pretende tratar. 0 termo "atrasar a progressão" utilizado neste 5 ΡΕ1741445 documento significa a administração da combinação, tal como uma preparação combinada ou uma composição farmacêutica, aos pacientes que estejam num estado prévio em relação ao estado, em particular a diabetes, que se pretende tratar, no qual foi diagnosticada aos pacientes um forma prévia do estado correspondente. A estrutura dos agentes activos identificados pelos seus números de código, nomes genéricos ou de mercado, pode ser obtida na edição actual do compêndio padrão "The Merck índex" ou de bases de dados, por exemplo Patents International (por exemplo na IMS World Publi-cations). 0 conteúdo correspondente é assim incorporado neste documento por citação. Qualquer indivíduo com conhecimentos da técnica consegue perfeitamente identificar os agentes activos e, com base nestas citações, consegue de igual modo fabricar e testar as indicações farmacêuticas e as propriedades em modelos de teste padrão, tanto in vitro como in vivo.

Os compostos a combinar podem estar presentes sob a forma de sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Caso estes compostos tenham, por exemplo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adição a ácidos. Também se podem formar os sais de adição a ácidos correspondentes contendo, caso tal se pretenda, um centro básico adicional presente. Os compostos contendo um grupo ácido (por exemplo COOH) também podem formar sais com bases. Por exemplo, os compostos a combinar podem estar 6 ΡΕ1741445 presentes sob a forma de um sal de sódio, a de um maleato ou a de um dicloridrato. 0 ingrediente activo de ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico também se pode utilizar sob a forma de um hidrato ou incluído noutros solventes utilizados para a cristalização. 0 composto antidiabético, ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico de um tal composto, serão doravante referidos neste documento como PARCEIRO NA COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.

Uma preparação combinada incluindo um inibidor de DPP-IV sob a sua forma livre ou a de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e pelo menos mais um PARCEIRO NA COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, e opcionalmente pelo menos um, isto é, um ou mais, por exemplo dois, veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico para utilização em simultâneo, em separado ou sequencial, é em particular um "estojo com partes", no sentido que as componentes, um inibidor de DPP-IV sob a forma livre ou a de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e pelo menos mais um PARCEIRO NA COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, podem ser doseados independentemente ou podem ser utilizadas diferentes suas combinações fixas com quantidades distintas das componentes, isto é, em diferentes alturas ao longo do tempo ou em simultâneo. As partes do estojo de partes podem então, por exemplo, ser administradas em simultâneo ou cronologicamente alternadas, isto é em alturas diferentes e a intervalos iguais ou diferentes, para qualquer uma das 7 ΡΕ1741445 partes do estojo de partes. Preferivelmente, seleccionam-se os intervalos de tempo de tal modo que o efeito sobre a doença tratada ou o estado, na utilização combinada das partes, seja maior do que o efeito que se obteria através da utilização de apenas uma das componentes. Preferivelmente, existe pelo menos um efeito beneficiai, por exemplo um aumento mútuo do efeito de um inibidor de DPP-IV sob a sua forma livre ou a de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e de pelo menos PARCEIRO NA COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, efeitos vantajosos adicionais, menos efeitos colaterais, um efeito terapêutico combinado numa dosagem não eficaz de uma ou de cada uma das componentes, e em particular sinergia, por exemplo um efeito mais do que aditivo, entre um inibidor de DPP-IV sob a sua forma livre ou a de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e pelo menos mais um PARCEIRO NA COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO. A natureza dos estados mediados pela DPP-IV, em particular da diabetes, de estados de inadequação da glucose no plasma em jejum, e da IGT, é multifactorial. Em determinadas circunstâncias, podem combinar-se fármacos com diferentes mecanismos de actuação. No entanto, considerando apenas uma qualquer combinação de fármacos com modos de actuação diferentes mas actuando em domínios similares, não leva necessariamente a combinações com efeitos vantajosos.

Ainda mais surpreendente foi a constatação experimental de que a administração combinada de um 8 ΡΕ1741445 inibidor de DPP-IV com pelo menos mais um PARCEIRO NA COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO resulta não apenas num efeito terapêutico benéfico, em particular sinérgico, mas também em benefícios adicionais resultantes de um tratamento combinado, taos como um prolongamento surpreendente da eficácia, uma variedade mais lata do tratamento terapêutico e efeitos benéficos surpreendentes sobre doenças e estados associados à diabetes, por exemplo menos aumento de peso. São benefícios adicionais que se podem utilizar doses menores dos fármacos individuais que se combinam de acordo com a invenção presente, diminuindo a dosagem, por exemplo, e que as dosagens amiúde não precisam apenas de ser mais pequenas mas também podem ser aplicadas com menor frequência, ou podem ser utilizadas de modo a diminuir a incidência de efeitos colaterais. Isto vai de encontro às necessidades e às pretensões dos pacientes que serão tratados.

Pode mostrar-se recorrendo a modelos de teste bem estabelecidos e em particular os modelos de teste descritos neste documento, que a combinação do inibidor de DPP-IV, (S)-1-[(3-hidroxi-l-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirroli-dina (LAF237), com pelo menos mais um PARCEIRO NA COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO resulta numa prevenção mais eficaz ou preferivelmente no tratamento, de estados mediados por DPP-IV, em particular da diabetes, nomeadamente a diabetes mellitus de tipo 2, estados de disfunção da glucose no sangue em jejum, e estados de IGT. 9 ΡΕ1741445 0 especialista na técnica pertinente consegue perfeitamente seleccionar um modelo em animais relevante para provar as indicações terapêuticas mencionadas acima e adiante neste documento, bem como os efeitos benéficos. Pode demonstrar-se a actividade farmacológica, por exemplo, seguindo essencialmente um processo de teste in vivo em murganhos ou num estudo clinico tal como se descreve adiante neste documento.

Teste in vivo em murganhos do controlo da glucose no sangue

Jejuam-se murganhos ICR-CDI (do sexo masculino, com 5 semanas de idade, massa corporal de cerca de 20 g) durante 18 horas, e depois utilizam-se a titulo de sujeitos do teste. Suspendem-se a combinação de acordo com a invenção presente, e os ingredientes activos por si sós, numa solução tampão com 0,5 % de CMC, 0,14 M em cloreto de sódio (pH 7,4). Administra-se a solução obtida deste modo por via oral em quantidades volumétricas fixas, aos sujeitos em teste. Ao fim de um intervalo de tempo previamente determinado, determina-se a percentagem da diminuição da glucose no sangue, em relação à do grupo de controlo.

Estudo clínico duplamente cego, aleatorizado, em qxupos paralelos de sujeitos com diabetes mellitus de tipo 2 inadequadamente controlada apenas através da dieta 10 ΡΕ1741445

Este estudo prova em especial a sinergia entre uma preparação combinada ou composição farmacêutica que se reivindicam. Podem determinar-se directamente os efeitos beneficiais sobre estados mediados pela DPP-IV, em particular a diabetes mellitus de tipo 2, a partir dos resultados deste estudo ou de alterações na concepção deste estudo que são conhecidas como tais por um especialista da técnica. O estudo é, em especial, adequado para se compararem os efeitos de uma monoterapia com um PARCEIRO NA COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, com os obtidos com uma combinação de inibidor de DPP-IV com um destes compostos, no controlo da glicémia.

Seleccionam-se para este ensaio sujeitos a que tenha sido diagnosticada uma diabetes mellitus do tipo 2 e que ainda não tenham conseguido uma normoglicémia (HbAic<6,8 %) apenas recorrendo à dieta. Os efeitos conseguidos relativamente ao controlo do glicémia recorrendo a uma monoterapia com inibidor de DPP-IV, recorrendo a uma monoterapia com um PARCEIRO NA COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, e os conseguidos através de uma terapia com um inibidor de DPP-IV mais um PARCEIRO NA COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO foram determinados neste estudo, ao fim de 24 semanas, com o controlo conseguido com placebo, continuando todos os sujeitos com a mesma dieta que seguiam no período anterior ao do tratamento. As medições do controlo glicémicos provêm 11 ΡΕ1741445 de sucedâneos validados de pontos terminais para o tratamento da diabetes. HbAic é a medição singela de maior confiança para se avaliar o controlo glicémico (D. Goldstein et al., Tests of Glycemia in Diabetes; Diabetes Care 1995, 18(6), 896-909), e é a variável primária caracterizando as reacções, neste estudo. Uma vez que a glicosilação da hemoglobina é determinada pela concentração em glucose na altura em que cada célula vermelha é produzida, o HbAic proporciona uma estimativa da concentração média em glucose no sangue relativa aos três meses anteriores.

Antes de se iniciar o tratamento duplamente cego durante 24 semanas, administram-se aos sujeitos durante quatro semanas os placebos correspondente com o inibidor de DPP-IV, por exemplo DPP728 e LAF237, antes do pequeno-almoço, do almoço e do jantar, e os placebos correspondentes a um ou mais dos PARCEIROS NA COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO (período I). Por exemplo, caso se seleccione para o estudo o inibidor de α-glucosidase, acarbose, o placebo correspondente à acarbose é administrado preferivelmente em conjunto com a primeira dentada da refeição tomada ao pequeno-almoço, ao almoço e ao jantar, durante o período I. Caso se seleccione para o estudo o derivado antidiabético de ácido fenilacético, repaglinido, administram-se preferivelmente os placebos correspondentes a repaglinido mais tarde durante o pequeno-almoço, o almoço e o jantar durante o período I. Caso a tiazolidinadiona antidiabética troglitazona seja seleccionada para o estudo, administram-se preferivelmente os placebos correspondentes a trogli- 12 ΡΕ1741445 tazona durante o período I, apenas com o pequeno-almoço. Caso e seleccione para o estudo o derivado antidiabético de D-fenilalanina, nateglinido, administram-se os placebos correspondentes preferivelmente antes do pequeno-almoço, do almoço e do jantar durante o período I. Caso se seleccione para o estudo a metformina, administram-se os placebos correspondente preferivelmente antes do almoço e do jantar.

Separam-se então os sujeitos repartindo-se por quatro grupos de tratamento durante as 24 semanas do estudo duplamente cego (período II), tal como se representa nas Tabelas 1 a 5 para o caso em que se seleccionou DPP728 a título de inibidor de DPP-IV e se seleccionou um dos fár-macos de entre o derivado antidiabético da tiazoli-dinodiona, troglitazona, o derivado antidiabético do ácido fenilacético, repaglinido, o inibidor de a-glucosidase, acarbose, o derivado antidiabético de D-fenilalanina, nateglinido, ou o biguanido, metformina, a título de parceiro na combinação.

Exemplos de Combinações a administrar

Tabela 1: DPP728 mais troglitazona DPP728 50 mg* + placebo de troglitazona**_ troglitazona 600 mg** + placebo de DPP728*_ DPP728 50 mg* + troglitazona 600 mg**_ placebo de DPP728* + placebo de troglitazona**_ * administrado antes do pequeno-almoço, almoço, e jantar; ** administrado uma vez ao dia com o pequeno-almoço_ ΡΕ1741445 13

Tabela 2: DPP728 mais repaglinido DPP728 50 mg* + placebo de repaglinido*_ repaglinido 1 mg* + placebo de DPP728*_ DPP728 50 mg* + repaglinido 1 mg*_ placebo de DPP728* + placebo de repaglinido*_ * administrado antes do pequeno-almoço, almoço e jantar

Tabela 3: DPP728 mais acarbose DPP728 50 mg* + placebo de acarbose** acarbose 50 mg** + placebo de DPP728* DPP728 50 mg* + acarbose 50 mg** placebo de DPP728* + placebo de acarbose** * administrado antes do pequeno-almoço, almoço e jantar **administrado em conjunto com a primeira dentada do pequeno-almoço, almoço e jantar__

Tabela 4: DPP728 mais nateglinido nateglinido (I) 120 mg* + placebo de DPP728* DPP728 50 mg* + placebo de nateglinido (I)* nateglinido (I) 120 mg* + DPP728 50 mg* placebo de nateglinido (I)* + placebo de DPP728 * administrado antes do pequeno-almoço, almoço e jantar ΡΕ1741445 14

Tabela 5: DPP728 mais metformina metformina 500 mg** + placebo de DPP728*__ DPP728 50 mg* + placebo de metformina**_ metformina 500 mg** + DPP728 50 mg*_ placebo de metformina** + placebo de DPP728*_ * administrado antes do pequeno-almoço, almoço e jantar ** administrado antes do pequeno-almoço e jantar_

Os comprimidos de DPP728 contêm quer 50 mg do composto, quer o placebo correspondente. Os comprimidos de nateglinido contêm quer 120 mg, quer o placebo correspondente. Os comprimidos de troglitazona 200 mg, os comprimidos de repaglinido 1 mg, oc comprimidos de acarbose 50 mg e os comprimidos de metformina 500 mg podem ser adquiridos comercialmente e serem encapsulados para ficarem semelhantes às cápsulas de placebo correspondentes.

Repartem-se então os sujeitos por quatro grupos do tratamento para o estudo duplamente cego de 24 semanas (período II), tal como se apresenta na Tabela 1. Atribuem-se aleatoriamente cerca de 170 sujeitos por grupo de tratamento. duração total do estudo, incluindo o período de 'rodagem' para cada sujeito, é de 28 semanas. Pode levar-se a cabo uma análise estatística pelos métodos que são conhecidos na técnica.

Adverte-se o sujeito para que não tome a dose matinal de medicação do estudo nem coma pequeno-almoço no 15 ΡΕ1741445 dia em que esteja marcada uma visita do estudo. Administra-se a dose matinal através do pessoal do local após recolha de todas as amostras laboratoriais em jejum e de se completarem todos os procedimentos do estudo. Estas visitas estão marcadas, para serem levadas a cabo a intervalos de 2 semanas durante o período I, e a intervalos de entre 4 e 8 semanas durante o período II. Os sujeitos jejuaram durante pelo menos 7 horas na altura de cada visita. Todas as amostras de sangue destinadas a serem avaliadas no laboratório são obtidas entre as 7 horas da manhã e as 10 horas da manhã. Todos os testes são levados a cabo de acordo com os princípios das Boas Práticas de Laboratório seguindo procedimentos conhecidos na técnica.

Determina-se o valor de HbAic por Cromatografia Líquida de Elevado Desempenho (HPLC) utilizando o método da permuta iónica num analisador Diamat da Bio-Rad. Utiliza-se um método de recurso por afinidade caso sejam observadas variantes de hemoglobina ou picos de degradação de hemoglobina. São parâmetros adicionais para se determinarem c glucose no plasma em jejum (FPG), os lípidos em jejum (totais, colesterol HDL (lipoproteína de alta densidade)- e colesterol LDL (lipoproteína de baixa densidade), os triacilgliceróis e a massa corporal. Determina-se a FPG utilizando o método da hexoquinase e calcula-se o colesterol LDL utilizando a fórmula de Friedewald quando os triacilgliceróis forem < 400 mg/dL (4,5 mmol/L). 16 ΡΕ1741445

Podem modificar-se diversos parâmetros do estudo descrito acima, por exemplo para se optimizar a dosagem para doenças ou indicações especiais mencionadas neste documento, para se conseguirem ultrapassar problemas de tolerabilidade durante o estudo ou para se obterem resultados semelhantes ou idênticos com menos trabalho. Por exemplo, pode estar envolvida num ensaio clínico deste tipo uma população de sujeitos diferente, por exemplo sujeitos com um diagnóstico de 2 diabetes mellitus de tipo 2 que tenham quase atingido a normoglicemia (HbAic < 6.8 %) apenas com a dieta, sujeitos com doenças diferentes do diabetes mellitus, por exemplo com outras patologias metabólicas, ou sujeitos seleccionados com outros critérios, tais como a sua idade ou o seu género; pode diminuir-se o número de sujeitos, por exemplo até um número de entre 70 e 150, em particular de 100 ou de 120, sujeitos por grupo de tratamento; podem cortar-se grupos de tratamento (listados a título de exemplo na Tabela 1), isto é, por exemplo levando-se a cabo um estudo com uma comparação da combinação de um inibidor de DPP-IV com pelo menos mais um PARCEIRO NA COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, em comparação apenas com o inibidor de DPP-IV por si só; o termo do período de rodagem a placebo (período I) pode ser alterado, isto é, pode ser mais longo, mais curto, ou simplesmente não incluído; pode prolongar-se o período das visitas, por exemplo para uma a cada 10, 12 ou 14 semanas; podem alterar-se as instruções para as visitas, por exemplo a instrução de que é necessário obter as amostras de sangue 17 ΡΕ1741445 para avaliação laboratorial entre as 7 e as 10 horas da manhã; Pode determinar-se HbAic por outros me"todos; ou pode determinar-se um ou mais parâmetros durante o estudo mencionado acima, por exemplo FPG ou lípidos em jejum, ou podem não se determinar, ou pode adicionar-se a determinação de mais parâmetros (veja-se adiante).

Podem determinar-se parâmetros adicionais do decurso do estudo, por exemplo fazendo testes adicionais. Podem incluir-se nos referidos testes adicionais a análise dos líquidos corporais para se determinarem quantidades ou números relativos aos parâmetros tais como aqueles que se listam adiante e que podem servir por exemplo para se determinar a tolerabilidade dos ingredientes activos administrados: determinação do hematócrito e da hemoglobina, contagem das plaquetas, contagem de eritrócitos, contagem total e diferencial de leucócitos (basófilos, eosinófilos, linfócitos, monócitos, neutrófilos segmentados e neutró-filos totais) ; determinação da albumina, da fosfatase alcalina, a alanina aminotransferase (transaminase pirúvica glutâmica no soro), da aspartato aminotransferase (transaminase glutâmica oxaloacética no soro), azoto ureico ou ureia no sangue, bicarbonato, cálcio, cloreto, creatina fosfoquinase total (CPK), isoenzima da fracção músculo-cérebro de creatina fosfoquinase (caso o CPK seja elevado), bilirrubina directa, creatinina, γ-glutamiltransferase, lactato desidrogenase, potássio, sódio, bilirrubina total, proteína total e ácido úrico no sangue; determinação da bilirrubina, da glucose, de cetonas, do pH, de proteína, e 18 ΡΕ1741445 da massa específica da urina dos sujeitos; determinação da massa corporal, da tensão sanguínea (sistólica e diastó-lica, (ao fim de 3 minutos sentados) e pulsação radial (ao fim de 3 minutos sentados).

Os resultados dos estudos mostram que as combinações de acordo com a invenção presente podem ser utilizados para a prevenção e preferivelmente para o tratamento de estados mediados por DPP-IV, em especial da diabetes mellitus de tipo 2. também se pode utilizar a combinação da invenção presente para a prevenção e preferivelmente para o tratamento de outros estados mediados por DPP-IV.

Além disto, em diversas combinações tais como as descritas neste documento, os efeitos colaterais observados com uma das componentes não se acumulam, de forma surpreendente, quando se aplica a combinação. Preferivelmente, as quantidades eficazes em conjunto de um inibidor de DPP-IV sob a forma livre ou a de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e a de pelo menos mais um composto activo do ponto de vista farmacêutico, são administradas em simultâneo ou sequencialmente por uma ordem qualquer, em separado ou numa combinação fixa. 0 estado mediado por DPP-IV é preferivelmente seleccionado de entre o conjunto constituído por diabetes, glucose no plasma em jejum inadequada, deficiente tolerância à glucose, acidose metabólica, cetose, artrite, obesidade e osteoporose. 19 ΡΕ1741445

Muito preferivelmente, o estado mediado por DPP-IV é a diabetes mellitus de tipo 2. É um objectivo desta invenção proporcionar uma composição farmacêutica constituida por uma quantidade, que seja em conjunto eficaz contra estados mediados por DPP-IV, em especial diabetes, mais especificamente diabetes mellitus de tipo 2, estados de glucose no plasma em jejum não adequada, e estados de IGT, contendo um inibidor de DPP-IV (i) ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e (ii) pelo menos mais um PARCEIRO NA COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, e pelo menos um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Podem preparar-se as composições farmacêuticas de acordo com a invenção de um modo conhecido por si próprio e elas são as adequadas para uma administração entérica, tal como oral ou rectal, e parentérica, a mamíferos (animais de sangue quente), incluindo seres humanos, incluindo uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico do composto farmacologicamente activo, por si só ou em combinação com um ou mais veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, adequados em particular para uma aplicação entérica ou parentérica.

As novas preparações farmacêuticas contêm, por exemplo, entre cerca de 10 % e cerca de 100 %, por exemplo, 80% ou 90 %, preferivelmente entre cerca de 20 % e cerca de 20 ΡΕ1741445 60 %, do ingrediente activo. As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção para administração entérica ou parentérica são, por exemplo, aquelas que estejam sob formas de unidade de dose, tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios, e também ampolas. Estas são preparadas de um modo conhecido por si próprio, por exemplo através das operações convencionais de mistura, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou liofilização. Deste modo, podem obter-se preparações farmacêuticas para utilização oral combinando o ingrediente activo com veiculos sólidos, se tal se pretender granulando uma mistura obtida, e processando a mistura ou os grânulos, caso tal seja pretendido ou necessário, depois da adição dos excipientes adequados, para se obterem comprimidos ou núcleos de comprimido a revestir com açúcar.

Nesta composição, as componentes (i) e (ii) podem ser administradas em conjunto, uma a seguir à outra, ou em separado, numa forma de unidade de dose combinada ou em duas formas de unidade de dose. Numa concretização preferida da invenção, a forma de unidade de dose é uma combinação fixa. Numa combinação fixa, as componentes (i) e (ii) são administradas sob a forma de um única combinação galénica, por exemplo um único comprimido ou uma só infusão.

Um aspecto adicional da invenção presente é a utilização de uma composição farmacêutica que inclua um inibidor de DPP-IV e pelo menos mais um PARCEIRO NA 21 ΡΕ1741445 COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, em qualquer dos casos sob a sua forma livre ou a de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para a preparação de uma preparação farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de estados mediados por DPP-IV, em especial da diabetes, mais em particular da diabetes mellitus de tipo 2, estados de glucose em jejum no plasma inadequada, e estados de IGT.

Pode administrar-se uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de cada uma das componentes da combinação da invenção presente em simultâneo ou sequencialmente e por qualquer ordem, e podem administrar-se as componentes em separado ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento da invenção pode incluir (i) a administração de um inibidor de DPP-IV sob a sua forma livre ou a de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e (ii) a administração de pelo menos mais um PARCEIRO NA COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO em simultâneo ou sequencialmente e por qualquer ordem, em quantidades que sejam em conjunto eficazes do ponto de vista terapêutico, preferivelmente em quantidades que sejam eficazes por sinergia, por exemplo em dosagens diárias correspondendo às razões descritas neste documento. 0 ingrediente activo correspondente ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, também pode ser utilizado sob a forma de um hidrato, ou incluir outros solventes que se utilizaram na sua cristalização. 22 ΡΕ1741445

Além disto, o termo administrar-se também inclui a utilização de precursores de quaisquer um dos fármacos antidiabéticos, que se transformem in vivo no fármaco antidiabético selectivo. A invenção em apreço deve portanto ser entendida como incluindo todos estes regimes de tratamento em simultâneo ou alternantes, e o termo "administrar-se" deve ser interpretado de acordo com isto.

Quando a combinação incluir nateglinido, pode produzir-se uma composição, em especial uma composição farmacêutica, incluindo apenas nateglinido, por um processo que inclui granular-se na presença de água para se formarem grânulos, secarem-se os grânulos, e opcionalmente despistarem-se os grânulos, por exemplo, passando-os através de um peneiro em arame com uma malha determinada. Todos os ingredientes da composição podem ser adicionados antes de, ou durante a, granulação. Em alternativa, pode adicionar-se a totalidade ou uma parte de um ou mais dos ingredientes depois de se completar o passo de granulação. Por exemplo, podem adicionar-se depois da granulação a totalidade ou uma parte do antiaderente (por exemplo, silica), a totalidade ou uma parte do lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio) e/ou a totalidade ou uma parte do desintegrante (por exemplo, croscarmelose ou um seu sal qualquer) . Num aspecto da invenção, todos os ingredientes excepto o estearato de magnésio e a silica coloidal são adicionados na granuladora, e depois estes são adicionados mais tarde. 0 processo de produzir esta composição, em especial composição farmacêutica, pode ser levado a cabo sem ser 23 ΡΕ1741445 necessário um passo de pulverização, tal como se utilizam neste documento, os termos "pulverização" e "pulverizar" referem-se a um qualquer processo que envolva moerem-se, esmagarem-se ou cortarem-se partículas para diminuir as suas dimensões. A composição, em especial a composição farmacêutica, pode ser produzida sem pulverizar os grânulos, entre o passo de granulação e o passo de secagem e/ou de compressão que se utilizam para enformar os grânulos a um comprimido. Numa concretização preferida da invenção, utiliza-se o nateglinido na sua modificação cristalina do tipo B ou na dos eu tipo H.

Um aspecto adicional da invenção presente é um método de tratar um estado mediado por DPP-IV, em especial diabetes mellitus do tipo 2, incluindo administrar-se a um animal de sangue quente que delas necessitem quantidades eficazes em conjunto do ponto de vista terapêutico de um inibidor de DPP - IV sob forma livre ou a de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e pelo menos mais um PARCEIRO NA COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO. Preferivelmente, Neste método de tratamento, administram-se os ingredientes activos em simultâneo ou sequencialmente por uma ordem qualquer, em separado ou numa combinação fixa. Numa concretização preferida de um tal método as quantidades eficazes em conjunto de um ponto de vista terapêutico de um inibidor de dipeptidilpeptidase - IV sob forma livre ou a de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e de pelo menos mais um PARCEIRO NA COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO são proporcionadas como uma preparação combinada. - 24 - ΡΕ1741445

Além disto, a invenção presente proporciona um método para tratar estados de deficiente tolerância à glucose e de deficiente teor em glucose no plasma em jejum, que incluem administrar-se a um animal de sangue quente que delas necessite, quantidades eficazes em conjunto do ponto de vista terapêutico de um inibidor de DPP - IV sob a forma livre ou a de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e pelo menos mais um PARCEIRO NA COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO. A gama de dosagem da combinação de um inibidor de DPP-IV com pelo menos mais um PARCEIRO NA COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO a empregar depende de factores conhecidos do indivíduo com conhecimentos da técnica, incluindo as espécies de animal de sangue quente, a massa corporal e a idade, a natureza e a severidade do estado a tratar, o modo de administração e a substância específica que se empregar. A não ser aonde se afirmar algo em contrário neste documento, o inibidor de DPP-IV inibidor e o pelo menos mais um PARCEIRO NA COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO estarão preferivelmente divididos e serão administrados entre uma e quatro vezes ao dia. A razão entre as massas das doses diárias de LAF237 ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e a do pelo menos mais um PARCEIRO NA COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, podem variar adentro de limites latos dependendo em especial das necessidades do animal de sangue quente que se tratar. 25 ΡΕ1741445

Caso o animal de sangue quente seja um ser humano com cerca de 70 kg de massa corporal, as dosagens do pelo menos mais um composto activo do ponto de vista farmacêutico são preferivelmente as seguintes:

Tabela 6 ccmposto activo do ponto de vista farmacêutico dosagem preferida dosagem mais preferida glibenclamida entre cerca de 0,1 e entre cerca de 1,75 25 mg/dia e 10,5 mg/dia glibomurido entre cerca de 5 e entre cerca de 12,5 150 mg/dia e 75 mg/dia gliclazida entre cerca de 20 e entre cerca de 80 e 480 mg/dia 240 mg/dia glimepirido entre cerca de 0,25 entre cerca de 1 e 6 e 12 mg/dia mg/dia gliquidona entre cerca de 5 e entre cerca de 30 e 250 mg/dia 120 mg/dia glisoxepido entre cerca de 0,5 e entre cerca de 2 e 25 mg/dia 16 mg/dia KRP297 entre cerca de 0,1 e entre cerca de 1 e 2500 mg/dia 1000 mg/dia tolbutamida entre cerca de 250 e entre cerca de 1000 3000 mg/dia e 2000 mg/dia 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5- entre cerca de 0,1 e entre cerca de 1 e fenilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona 2500 mg/dia 1000 mg/dia 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4- entre cerca de 0,1 e entre cerca de 1 e fluorofenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona 2500 mg/dia 1000 mg/dia

Os Exemplos de Referência seguintes ilustrarão a especificação descrita acima. 26 ΡΕ1741445

Exemplo de Referência 1: Comprimidos de Nate- qlinido

Preparam-se como se segue 108.000 comprimidos, cada um dos quais conterá 120 mg de nateglinido:

Composição: nateglinido 12,960 kg lactose, NF 30,564 kg celulose microcristalina, NF 15,336 kg povidona, USP 2,592 kg croscarmelose sódica, NF 3,974 kg dióxido de silício coloidal, NF 1,382 kg estearato de magnésio, NF 1,231 kg revestimento: opadry amarelo 1,944 kg água purificada, USP* Q, B, P, *: removida durante o processo Processo de preparação: Misturam-se a celulose microcristalina, a povidona, parte da croscarmelose sódica, o nateglinido e a lactose numa misturadora de elevada tensão de corte e depois granula-se utilizando água purificada. Secam-se os grânulos húmidos num secador de leito fluidizado e passam-se através de um peneiro. Adicionam-se o dióxido de cilicio coloidal e o resto da croscarmelose sódica, passa-se através de um peneiro e misturam-se com os grânulos secos numa misturadora em V. Passa-se o estearato de sódio através de um peneiro, mistura-se com a mistura proveniente da misturadora em V e depois comprime-se a mistura total a comprimidos. Suspende-se o amarelo opadry em água purificada e revestem-se os comprimidos com a suspensão de revestimento. 27 ΡΕ1741445

Exemplo de Referência 2: Formulação 1 de Nateglinido Galénica No. intra granular: nateglinido 12 0 mg mono-hidrato de lactose 2 83 mg celulose microcristalina 142 mg povidona 2 4 mg croscarmelose sódica extragranular: 2 4 mg estearato de magnésio 7 mg branco opadry 2 0 mg Exemplo de Referência 3: Formulação 2 de Nateglinido galénica No. intra granular: nateglinido 12 0 mg mono-hidrato de lactose 2 83 mg celulose microcristalina 142 mg povidona 2 4 mg croscarmelose sódica extra granular: 2 4 mg croscarmelose sódica 12,8 mg estearato de sódio 11,4 mg amarelo opadry 18,0 mg dióxido de silício coloidal 12,8 mg 28 ΡΕ1741445

Exemplo de Referência 4: Comprimidos com Nate- glinido

Preparam-se tal como se segue 108.000 comprimidos, contendo cada um 120 mg de nateglinido:

Composição: nateglinido 12,960 kg lactose, NF 30,564 kg celulose, microcristalina, NF 15,336 kg povidona, USP 2,592 kg croscarmelose sódica, NF 3,974 kg dióxido de silício coloidal, NF 1,382 kg estearato de magnésio, NF 1,231 kg revestimento: amarelo opadry 1,944 kg água purificada, USP* *: removida durante o processo Q.B. P Processo de preparação: Granulam-se a celulose microcristalina, a povidona, uma porção da croscarmelose sódica, o nateglinido e a lactose numa granuladora collette gral adicionando-se água purificada. Secam-se os grânulos húmidos num secador de leito fluidizado e passam-se através de um peneiro. Misturam-se o dióxido de silício coloidal e o resto da croscarmelose sódica, passa-se através de um peneiro e mistura-se com os grânulos secos numa misturadora em V. Passa-se o estearato de magnésio através de um peneiro, mistura-se com a mistura proveniente da misturadora em V e depois comprime-se a mistura total a comprimidos. Suspende-se o amarelo opadry em água purificada e 29 ΡΕ1741445 revestem-se os comprimidos com a suspensão para revestimento. Incluem-se nas variantes deste processo adicionar-se a silica coloidal e o resto da croscarmelose sódica á carga da segunda granuladora depois de se secar, e depois peneirar-se o conjunto; e combinarem-se tantas quantas três cargas da granuladora/secador por cada fabrico.

Exemplo de Referência 5: Composição Farmacêutica com Nateglinido (120 mg) nateglinido 120 mg mono-hidrato de lactose 283 mg celulose microcristalina 142 mg

Povidona 24 mg croscarmelose sódica 36,8 mg estearato de magnésio 11,4 mg amarelo opadry 18,0 mg dióxido de silício coloidal 12,8 mg

Lisboa, 5 de novembro de 2013

Claims (12)

1. ΡΕ1741445 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma combinação contendo um inibidor de dipeptidilpeptidase - IV (inibidor de DPP-IV) que seja a (S)-1-[(3-hidroxi-l-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirroli-dina, sob a forma livre ou a se um sal de adição a um ácido, e um derivado de sulfonilureia ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico de um tal composto.
2. 2. Uma combinação de acordo com a reivindicação 1, que seja uma preparação combinada para utilização em simultâneo, em separado ou sequencial na prevenção, no atraso da proqressão ou no tratamento de estados mediados por DPP-IV.
3. 3. Uma combinação de acordo com a reivindicação 2, em que os estados mediados por DPP-IV sejam seleccionados de entre a diabetes, a diabetes mellitus de tipo 2, estados de deficiente tolerância à qlucose (IGT), estados de deficiente teor em glucose no plasma em jejum, acidose metabólica, cetose e obesidade.
4. 4. Uma combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para utilização a titulo de medicamento.
5. 5. Utilização de uma combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 para a preparação de 2 ΡΕ1741445 um medicamento para a prevenção, o atraso da progressão ou o tratamento de um estado seleccionado de entre estados seleccionados de entre a diabetes, a diabetes mellitus de tipo 2, estados de deficiente tolerância à glucose (IGT), estados de deficiente teor em glucose no plasma em jejum, acidose metabólica, cetose e obesidade.
6. 6. Uma combinação de acordo com a reivindicação 2, que esteja contida numa embalagem comercial em conjunto com instruções para a sua utilização em simultâneo, em separado ou sequencial na prevenção, no atraso da progressão ou no tratamento de um estado mediado por DPP-IV.
7. 7. Utilização de um inibidor de dipeptidil-peptidase - IV (inibidor de DPP-IV) que seja a (S)—1— [ (3 — hidroxi-l-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, sob a sua forma livre ou a forma de um seu sal de adição a um ácido, em combinação com um derivado de sulfonilureia ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para a preparação de um medicamento para a prevenção, o atraso da progressão ou o tratamento de um estado seleccionado de entre estados seleccionados de entre a diabetes, a diabetes mellitus de tipo 2, estados de deficiente tolerância à glucose (IGT), estados de deficiente teor em glucose no plasma em jejum, acidose metabólica, cetose e obesidade.
8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de um medicamento para a prevenção, o atraso da progressão ou o tratamento da diabetes. 3 ΡΕ1741445
9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de um medicamento para a prevenção, o atraso da progressão ou o tratamento da diabetes mellitus do tipo 2.
10. 10. Uma combinação de acordo com a reivindicação I, para utilização na prevenção, no atraso da progressão ou no tratamento de um estado seleccionado de entre a diabetes, a diabetes mellitus de tipo 2, estados de deficiente tolerância à glucose (IGT), estados de deficiente teor em glucose no plasma em jejum, acidose metabólica, cetose e obesidade.
11. 11. Uma combinação de acordo com a reivindicação 10, para utilização na prevenção, no atraso da progressão ou no tratamento da diabetes.
12. 12. Uma combinação de acordo com a reivindicação II, para utilização na prevenção, no atraso da progressão ou no tratamento da diabetes mellitus do tipo 2. Lisboa, 5 de novembro de 2013 1 ΡΕ1741445 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WQ 9818988 A * WO 0034241 A * DE 18616486 AI * WO9S1S309A Literatura que não é de patentes citada na Descrição » ftí, £í?gí J. yd, 328, 977-988 * D, GOLDSTEiN ei aí. Teste of Giycemía m Diabetes, * T, PAGE et »!. Sr, J Phm-maosL, 1997, vol, 122, Dísfeetes Csm, 1985, vd, 18 (8),898-809 1464-1488