ES2436610T3 - Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos - Google Patents

Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos Download PDF

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ES2436610T3 ES06121896.2T ES06121896T ES2436610T3 ES 2436610 T3 ES2436610 T3 ES 2436610T3 ES 06121896 T ES06121896 T ES 06121896T ES 2436610 T3 ES2436610 T3 ES 2436610T3
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Abstract

Una combinación que comprende un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) el cual es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, en forma libre o en forma de una sal de adición ácida, e insulina o la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

Description

Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos
La invención se relaciona con una combinación, tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica, respectivamente, que contiene un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) y al menos un compuesto antidiabético adicional,
Consistente de insulina, para uso simultáneo, separado o secuencial, especialmente en la prevención, el retraso en el progreso o el tratamiento de condiciones mediadas por dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV), en particular diabetes, más particularmente diabetes mellitus tipo 2, condiciones de menor tolerancia a la glucosa (IGT), condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, acidosis metabólica, cetosis y obesidad; el uso de tal combinación para la elaboración de una preparación farmacéutica para la prevención, demora en el progreso o el tratamiento de tales condiciones.
La DPP-IV es responsable de la inactivación de GLP-1. Más particularmente, DPP-IV genera un antagonista del receptor de GLP-1 y por lo tanto acorta la respuesta fisiológica a GLP-1. GLP-1 es un principal estimulador de la secreción de insulina pancreática y tiene efectos benéficos directos sobre la disposición de la glucosa.
La diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes mellitus tipo 2) se caracteriza tanto por una mayor resistencia a la insulina periférica como por una secreción anormal de insulina. Se reconocen al menos tres anormalidades de secreción de la insulina: en la primera fase, se pierde la secreción de insulina y en la segunda fase la insulina es tanto demorada como inadecuada al afrontar los elevados niveles de glucosa en circulación. Se conocen diferentes entidades metabólicas, hormonales, y farmacológicas para estimular la secreción de insulina incluidas glucosa, aminoácidos y péptidos gastrointestinales. La Prueba para el Control de la Diabetes y de sus Complicaciones (DCCT) ha establecido que la disminución de glucosa en sangre está asociada con la disminución en el comienzo y la progresión de complicaciones microvasculares diabéticas (Diabetes Control and Complications Trial Research Group; N. Engl. J. Med. 1993, 329, 977-986). La IGT es un deterioro en la homeostasis de la glucosa estrechamente relacionado con la diabetes mellitus tipo 2. Ambas condiciones acarrean un gran riesgo de enfermedad macrovascular. Por lo tanto, un enfoque terapéutico está en optimizar y potencialmente normalizar el control de la glicemia en individuos con diabetes mellitus tipo 2, las condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, o la IGT. Actualmente los agentes disponibles necesitan ser mejorados con el propósito de enfrentar mejor este reto terapéutico.
La presente invención se relaciona con una combinación que contiene un inhibidor de la DPP-IV de acuerdo con la reivindicación 1, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, e insulina o la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; para uso simultaneo, separado o secuencial.
El inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la invención es no peptídico.
Los inhibidores de DPP-IV está divulgados genérica y específicamente en WO/1998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 y WO 95/15309.
DPP728 y LAF237 están divulgados específicamente en el Ejemplo 3 de WO 98/1998 y el Ejemplo 1 de WO 00/34321, respectivamente.
Se comprenden de la misma forma los correspondientes estereoisómeros así como los polimorfos correspondientes, por ejemplo, modificaciones cristalinas, los cuales están divulgados en los documentos de patente citados.
El inhibidor de la DPP-IV de la invención es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina.
El término “prevención” significa la administración profiláctica de la combinación a pacientes sanos para prevenir el inicio de las condiciones mencionadas aquí. Además, el término “prevención” significa la administración profiláctica de cada combinación a pacientes que se encuentran en una etapa previa de las condiciones, especialmente diabetes, que van a ser tratadas.
El término “retraso en el progreso” utilizado aquí significa la administración de la combinación, tal como una preparación combinada o composición farmacéutica, a pacientes que se encuentran en una etapa previa de la condición, especialmente diabetes, que va a ser tratada en la cual se diagnosticó a los pacientes una forma previa de la condición correspondiente.
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La estructura de los agentes activos identificada por medio del código nos-, los nombres genéricos o de mercado pueden ser tomados de la edición existente del compendio estándar “The Merck Index” o de bases de datos, por ejemplo Patentes Internacionales (por ejemplo, IMS World Publications). Cualquier persona capacitada en la materia es perfectamente capaz de identificar los agentes activos y, con base en estas referencias, igualmente capaz de fabricar y ensayar las indicaciones farmacéuticas y las propiedades en modelos estándar de ensayo, tanto in vitro como in vivo.
Los compuestos que se van a combinar pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, ellos pueden formar sales de adición ácida. Las correspondientes sales de adición ácida se pueden formar también teniendo, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los compuestos que tienen un grupo ácido (por ejemplo COOH) pueden formar también sales con bases. Por ejemplo, los compuestos que se van a combinar pueden estar presentes como una sal de sodio, como un maleato o como un clorhidrato. El ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden ser utilizados también en la forma de un hidrato o incluir otros solventes utilizados para cristalización.
Un compuesto antidiabético, insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, será mencionado deaquí en adelante como un ASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN.
Una preparación combinada que contiene un inhibidor de la DPP-IV en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un ASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, y opcionalmente al menos uno, esto es, uno o más, por ejemplo dos excipientes farmacéuticamente aceptables para uso simultaneo, separado o secuencial es especialmente un “kit de partes” en el sentido de que los componentes, un inhibidor de DPP-IV en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un ASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, pueden ser dosificados en forma independiente o por medio del uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades especiales de los componentes, esto es, en diferentes momentos o en forma simultánea. Las partes del kit de partes pueden ser entonces, por ejemplo, administradas simultáneamente
o cronológicamente escalonadas, esto es, en diferentes momentos y con igual o diferentes intervalos de tiempo para cualquiera de las partes del kit de partes. Preferiblemente, los intervalos e tiempo se escogen de tal forma que el efecto sobre la enfermedad o condición tratada en el uso combinado de las partes es mayor que el efecto que se obtendría por medio del uso únicamente de uno cualquiera de los componentes. Preferiblemente, existe al menos un efecto benéfico, por ejemplo un reforzamiento mutuo del efecto de un inhibidor de la DPP-IV en forma libre o enforma de una sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un ASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, efectos provechosos adicionales, menos efectos secundarios, un efecto terapéutico secundario en una dosis no efectiva de uno o de cada uno de los componentes, y especialmente un sinergismo, por ejemplo un efecto más que aditivo, entre un inhibidor de la DPP-IV en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable,y al menos un ASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN.
La naturaleza de las condiciones mediadas por la DPP-IV, especialmente diabetes, condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, e IGT, es multifactorial. Bajo ciertas circunstancias, las drogas con diferentes mecanismos de acción se pueden combinar. Sin embargo, justamente considerando cualquier combinación de drogas que tienen diferente forma de acción pero actuando en el mismo campo no necesariamente conducen a combinaciones con efectos provechosos.
Lo más sorprendente es el hallazgo experimental de que la administración combinada de un inhibidor de la DPP-IV y al menos un ASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN resulta no solamente en un efecto terapéutico benéfico, especialmente uno sinergístico, sino también en beneficios adicionales que resultan del tratamiento combinado tal como una sorprendente prolongación de la eficacia, una amplia variedad de tratamiento terapéutico y efectos benéficos sorprendentes sobre enfermedades y condiciones asociadas con diabetes, por ejemplo, una menor ganancia de peso.
Entre los beneficios adicionales están que se pueden utilizar dosis menores de las drogas individuales para ser combinadas de acuerdo con la presente invención para reducir la dosificación, por ejemplo, que las dosis no necesitan a menudo ser únicamente más pequeñas sino también aplicadas menos frecuentemente, o pueden ser utilizadas con el propósito de disminuir la incidencia de efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que van a ser tratados.
Se puede mostrar por medio de modelos establecidos de ensayos y especialmente de aquellos modelos de ensayos descritos aquí que la combinación del inhibidor de la DPP-IV, (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina (LAF237), y al menos un ASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN resulta en una prevención más efectiva o en un tratamiento preferiblemente de condiciones mediadas por DPP-IV, en particular diabetes, especialmente diabetes mellitus de tipo 2, condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, y condiciones de IGT.
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La persona capacitada en estas materias es completamente capaz de seleccionar un modelo relevante de animal de ensayo para probar las indicaciones terapéuticas y los efectos benéficos indicados aquí antes y después. La actividad farmacológica puede, por ejemplo, ser demostrada siguiendo esencialmente un procedimiento de ensayo in vivo en ratones o en un estudio clínico como se describe de aquí en adelante.
Ensayo in vivo en ratones para el control de glucosa en sangre
Se impidió que se alimentaran durante 18 horas ratones ICR-CDI (machos, cinco semanas de edad, peso corporal: aproximadamente 20 g), y luego se los utilizó como individuos para el ensayo. La combinación de acuerdo a la presente invención y los ingredientes activos solos se los suspende en solución búfer de cloruro de sodio 0,14 M-CMC al 0,5% (pH 7,4). Se administra en forma oral la solución así obtenida en cantidades fijas de volumen a los individuos del ensayo. Después de un tiempo predeterminado, se determinó que disminuyó el porcentaje de glucosa en sangre comparado con el grupo de control.
Estudio clínico doblemente ciego, aleatorio de un grupo paralelo en individuos con diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlados solo con la dieta
Este estudio demuestra en forma particular el sinergismo de la composición farmacéutica o de la preparación combinada reivindicada, respectivamente. Los efectos benéficos en condiciones mediadas por la DPP-IV, en particular con diabetes mellitus tipo2 se puede determinar directamente a través de los resultados de este estudio o por medio de cambios en el diseño del estudio que son conocidos como tales por una persona capacitada en el arte.
El estudio es, en particular, adecuado para comparar los efectos de la monoterapia con un ASOCIADO PARA LACOMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN con aquellos de una combinación de inhibidor de la DPP-IV más uno de estos compuestos sobre el control de la glicemia.
Se escogen para este ensayo los individuos con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 que no han logrado acercarse a una glicemia normal (HbA1c <6,8%) solamente con la dieta. Los efectos logrados para el control de la glicemia con monoterapia de la DPP-IV, monoterapia con un ASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, y la terapia de combinación de la DPP-IV más un ASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN se determinan en este estudio después de 24 semanas con el control obtenido con el placebo, todos los individuos continuando con la misma dieta que en el período anterior al tratamiento. Las mediciones del control de la glicemia son puntos finales subrogados validados para el tratamiento de la diabetes. HbA1c es la medición sencilla más confiable para evaluar el control de la glicemia (D. Goldstein y colaboradores, Tests of Glicemia in Diabetes, Diabetes Care 1995, 18(6), 896-909) y es la respuesta primaria variable en este estudio. Ya que la glicosilación de la hemoglobina se determina por medio de la concentración de la glucosa cada vez que se elabora un glóbulo rojo, HbA1c proporciona un estimado de la media de glucosa en sangre para los tres meses previos.
Antes de comenzar con el tratamiento doblemente ciego durante 24 semanas, a los individuos se les administra durante cuatro semanas los placebos junto con el inhibidor de la DPP-IV, por ejemplo LAF237, antes del desayuno,el almuerzo y la cena, y junto con los placebos con uno o más de los ASOCIADOS PARA LA COMBINACIÓN DE LAINVENCIÓN (período I). Por ejemplo, si se escoge arbosa como inhibidor de α-glucosidasa para el estudio, en placebo que coindice con acarbosa se administra preferiblemente junto con el primer bocado de comida tomado para desayuno, almuerzo y cena en el periodo I. Si la repaglinida antidiabética derivada del ácido fenilacético es escogida para el estudio, los placebos que coinciden con la repaglinida se adinistran preferiblemente después del desayuna, almuerzo o cena en el periodo I. Si se escoge la troglitazona antidiabética tiazolidinediona para el estudio, los placebos que coinciden con la troglitazona se administran preferiblemente en el periodo I con el desayuno solamente. Si la nateglinida antidiabética D-fenilalanina se escoge para el estudio, los placebos coincidentes son administrados preferiblemente antes de desayuno y cena. Si se escoge metformina para el estudio, los placebos coincidentes se administran preferiblemente antes de desayuno y cena.
Los individuos se separan entonces en cuatro grupos de tratamiento durante el estudio doblemente ciego de 24 semanas (período II) como se describe en las Tablas 1 a 5 para el caso en que DPP728 sea escogido como el inhibidor de la DPP-IV y uno de los fármacos que contenga al antidiabético troglitazona tiazolidinadiona, al antidiabético repaglinida derivado del ácido fenilacético, a la acarbosa inhibidora de la a-glucosidasa, al antidiabético nateglinida derivado de la D-fenilalanina o a la biguanida metformina se escoge como asociado para la combinación.
Ejemplos de las Combinaciones que van a ser administradas
Tabla 1: DPP728 más troglitazona
50 mg* de DPP728 + troglitazona como placebo**
600 mg** de troglitazona + DPP728 como placebo*
50 mg* de DPP728 + 600 mg** de troglitazona
DPP728 como placebo*+ troglitazona como placebo**
* administrado antes del desayuno, el almuerzo y la cena; ** administrado una vez al día con el desayuno
Tabla 2: DPP728 más repaglinida
50 mg* de DPP728 + repaglinida como placebo*
1 mg* de repaglinida + DPP728 como placebo*
50 mg* de DPP728 + 1 mg* de repaglinida
DPP728 como placebo* + repaglinida como placebo*
* administrado antes del desayuno, el almuerzo y la cena.
Tabla 3: DPP728 más acarbosa
50 mg* de DPP728 + acarbosa como placebo**
50 mg** de acarbosa + DPP728 como placebo*
50 mg* de DPP728 + 50 mg** de acarbosa
DPP728 como placebo*+ acarbosa como placebo**
* administrado antes del desayuno, el almuerzo y la cena; ** administrado junto con la primera porción del desayuno, el almuerzo y de la cena
Tabla 4: DPP728 más nateglinida
120 mg* de nateglinida (l) + DPP728 como placebo*
50 mg* de DPP728 + nateglinida (l) como placebo*
120 mg* de nateglinida (l) + 50 mg* de DPP728
nateglinida (l) como placebo* + DPP728 como placebo*
* administrado antes del desayuno, el almuerzo y la cena.
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Tabla 5: DPP728 más metformina
500 mg** de metformina + DPP728 como placebo*
50 mg* de DPP728 + metformina como placebo**
500 mg** de metformina + 50 mg* de DPP728
metformina como placebo** + DPP728 como placebo*
* administrado antes del desayuno, el almuerzo y la cena;
Las tabletas de DPP728 contienen o bien 50 mg del compuesto o un placebo coincidente. Las tabletas de nateglinida contienen o bien 120 mg o placebo coincidente. Las tabletas de 200 mg de troglitazona, las tabletas de 1 mg de repaglinida, las tabletas de 50 mg de acarbosa y las tabletas de 500 mg de metformina se pueden adquirir comercialmente y se las encapsula nuevamente para juntar las cápsulas con el placebo correspondiente.
Se separan entonces los individuos en cuatro grupos de tratamiento para el estudio doblemente ciego de 24 semanas (período II) como se describe en la Tabla 1. Se mezclan en forma aleatoria aproximadamente 170 individuos por grupo de tratamiento. La duración total del estudio incluido el período de prueba para cada individuo es de 28 semanas. El análisis estadístico se puede llevar a cabo por medio de métodos conocidos en el arte.
Se advierte al individuo de no tomar la dosis matutina de la medicación en estudio o de tomar el desayuno el día programado para una visita de estudio. La dosis matutina es administrada por el personal del centro después de la recolección de todas las muestras de laboratorio en ayunas y de completar todos los procedimientos del estudio. Las visitas se programan para ser realizadas con intervalos de dos semanas durante el período I, y con intervalos de 4 a 8 semanas durante el período II. Los individuos han ayunado al menos durante 7 horas al momento de cada visita. Todas las muestras de sangre para las evaluaciones de laboratorio se toman entre las 7:00 AM y las 10:00 AM. Todos los ensayos se realizan de acuerdo con los procedimientos seguidos por los principios de las Buenas Prácticas de Laboratorio conocidos en el arte.
HbA1c se mide por medio de Cromatografía Líquida de Alta Definición (HPLC) utilizando el método de intercambio iónico sobre un analizador Diamat de Bio-Rad. Se utiliza un método de soporte de afinidad si se observan picos de variantes de hemoglobina o de degradación de la hemoglobina.
Otros parámetros que se determinan son la glucosa en plasma en ayunas (FPG), lípidos en ayunas (total, colesterol HDL (lipoproteína de alta densidad), y LDL (lipoproteína de baja densidad), y triglicéridos) y el peso corporal. La FPG será medida utilizando el método de la hexoquinasa y el colesterol LDL será calculado utilizando la fórmula de Friedewald si los triglicéridos son < 400 mg/dL (4,5 mmol/l).
Se pueden modificar diferentes parámetros del estudio descrito anteriormente, por ejemplo, con el propósito de optimizar la dosificación para enfermedades especiales o las indicaciones mencionadas aquí, para enfrentar los problemas de tolerabilidad durante el estudio o para obtener resultados idénticos o similares con menor esfuerzo. Por ejemplo, se puede involucrar una población objetivo diferente en un ensayo clínico de esta clase, por ejemplo individuos con un diagnóstico de diabetes mellitus de tipo 2 que casi han logrado normalizar la glicemia (HbA1c <6,8%) solo con base en la dieta, individuos con enfermedades diferentes a la diabetes mellitus, por ejemplo otros desordenes metabólicos, o individuos seleccionados por medio de otros criterios, tales como edad o sexo; se puede disminuir el número de individuos, por ejemplo hasta un número entre 70 y 150, especialmente 100 ó 120, individuos por grupo de tratamiento; los grupos de tratamiento (los ejemplos se enlistan en la Tabla 1) se pueden suprimir, esto es, por ejemplo para llevar a cabo un estudio con una comparación de la combinación de un inhibidor de la DPP-IV y al menos un ASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN versus un inhibidor solo de la DPP-IV; el término del período de prueba con el placebo (período I) se puede cambiar, esto es, se puede extender, acortar o suprimir; el cronograma de visitas se puede extender por ejemplo, para cada 10, 12 ó 14 semanas; las instrucciones de la visita se pueden cambiar, por ejemplo, la instrucción de que las muestras de sangre para las evaluaciones de laboratorio tienen que ser tomadas entre las 7:00 AM y las 10:00 AM; HbA1c se puede determinar por otros medios; o uno o más de los parámetros que se van a determinar durante el estudio mencionado anteriormente, por ejemplo FPG o los lípidos en ayunas, se puede suprimir, o se puede añadir la determinación de parámetros adicionales (ver más abajo).
Se pueden determinar parámetros adicionales en el curso del Studio, por ejemplo por medio de ensayos adicionales. Tales ensayos adicionales pueden comprender el análisis de líquidos corporales con el propósito de determinar las cantidades de diferentes parámetros tales como aquellos enlistados más adelante y pueden servir por ejemplo, al
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propósito de determinar la tolerabilidad de los ingredientes activos administrados: la determinación de hematocrito y de hemoglobina, el recuento de plaquetas, el recuento de eritrocitos, el recuento total y diferencial de leucocitos (basófilos, eosinófilos, linfocitos, monocitos, neutrófilos segmentados y neutrófilos totales); determinación de albúmina, fosfatasa alcalina, alanina amino transferasa (glutámico pirúvico transaminasa en suero), aspartato amino transferasa (glutámico oxaloacético transaminasa en suero), nitrógeno úrico en sangre o urea, bicarbonato, calcio, cloruro, creatina fosfoquinasa total (CPK), fracción de la isoenzima creatina fosfoquinasa en músculo-cerebro (si CPK es elevada), bilirrubina directa, creatina, y-glutamil transferasa, lactato deshidrogenasa, potasio, sodio, bilirrubina total, proteína total y ácido úrico en la sangre; determinación de bilirrubina, glucosa, cetonas, pH, proteína, y gravedad específica en la orina de los individuos; determinación del peso corporal, la presión sanguínea (sistólica y diastólica, después de una sesión 3 minutos) y el pulso radial (después de una sesión de 3 minutos).
Los resultados de los estudios muestran que la combinación de acuerdo con la presente invención puede ser utilizada para la prevención y preferiblemente el tratamiento de condiciones mediadas por la DPP-IV, en particular diabetes mellitus tipo 2. La combinación de la presente invención puede ser utilizada también para la prevención y preferiblemente el tratamiento de otra condición mediada por la DPP-IV.
Además, en un cierto número de combinaciones como las divulgadas aquí, los efectos secundarios observados con uno de los componentes sorprendentemente no se acumulan en la aplicación de la combinación. Preferiblemente, las cantidades terapéuticamente efectivas en conjunto de un inhibidor de la DPP-IV en forma libre o de una sal farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional, se administran simultáneamente o en forma secuencial en cualquier orden, separadamente o en una combinación fija.
La condición mediada por la DPP-IV se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de diabetes, glucosa en plasma en ayunas alterada, tolerancia alterada a la glucosa, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad y osteoporosis.
Muy preferiblemente, la condición mediada por la DPP-IV es diabetes mellitus de tipo 2.
Un objetivo de esta invención es la de proveer una composición farmacéutica como la definida en la reivindicación 1 que contiene una cantidad, que es en conjunto terapéuticamente efectiva contra condiciones mediadas por DPP-IV, en particular diabetes, más especialmente diabetes mellitus tipo 2, condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, y condiciones de IGT, del inhibidor de la DPP-IV (i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) al menos un ASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención se pueden preparar en una forma por sí misma conocida y son aquellas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral para mamíferos (animales de sangre caliente), incluido el hombre, que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacológicamente activo, solo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para aplicación enteral o parenteral.
Las nuevas preparaciones farmacéuticas contienen, por ejemplo, aproximadamente desde el 10% hasta aproximadamente el 100%, por ejemplo 80% ó 90%, preferiblemente aproximadamente desde el 20% hasta aproximadamente el 60%, del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo a la invención para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellas en formas de dosificación unitaria, tales como tabletas recubiertas de azúcar, tabletas, cápsulas o supositorios, y además ampolletas. Estas se preparan en una forma conocida por si misma, por ejemplo por medio de mezcla convencional, granulación, recubrimiento con azúcar, procesos de disolución o liofilización. Así, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener por medio de la combinación del ingrediente activo con excipientes sólidos, si se desea granular una mezcla obtenida, y procesar la mezcla o los gránulos, si se desea o se necesita, después de la adición de excipientes adecuados para producir tabletas o núcleos de tabletas recubiertos con azúcar.
En esta composición, los componentes (i) e (ii) se pueden administrar juntos, uno después del otro o separadamente en una forma de dosificación única combinada o en forma de dos dosis únicas separadas. En una modalidad preferida de la invención, la forma de dosificación única es una combinación fija. En una combinación fija los componentes (i) e (ii) se administran en la forma de una formulación galénica única, por ejemplo, una tableta única o una infusión única.
Un aspecto adicional de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable para la preparación de una preparación farmacéutica para la prevención o el tratamiento de condiciones mediadas por la DPP-IV, en particular diabetes, más específicamente diabetes mellitus tipo 2, condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, y condiciones de IGT.
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Una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de los componentes de la combinación de la presente invención puede ser administrada en forma simultanea o secuencial y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar separadamente o como una combinación fija. Por ejemplo, el tratamiento de la invención puede comprender (i) la administración del inhibidor de la DPP-IV de la invención en forma libre o de una sal farmacéuticamente aceptable y (ii) la administración de al menos un ASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN en forma simultanea o secuencial en cualquier orden, en cantidades terapéuticamente efectivas en conjunto, preferiblemente en cantidades sinergísticamente efectivas, por ejemplo en dosis diarias correspondientes a las relaciones descritas aquí.
El ingrediente activo correspondiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden ser utilizados también en forma de un hidrato o incluir otros solventes utilizados para cristalización.
Además, el termino administrar también abarca el uso de profármacos de cualquiera de los fármacos antidiabéticas que se convierten in vivo en la droga antidiabética selectiva. Se debe entender por lo tanto que la presente invención abarca a todos los regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término “administración” se debe interpretar en consecuencia.
Si la combinación comprende nateglinida, una composición, en particular una composición farmacéutica, que comprende solamente nateglinida, puede ser producida por un proceso que comprende granular en presencia de agua para formar gránulos, secar los gránulos, y opcionalmente seleccionar los gránulos, por ejemplo, a través de una malla. Todos los componentes de la composición pueden ser agregados antes de o durante la granulación. Alternativamente, toda o una porción de uno o más de los ingredientes puede ser agregada después de terminar la etapa de granulación. Por ejemplo, toda o una porción de antiadherente (e,g sílica), todo o una porción de lubricante (e.g., estearato de magnesio) y/o todo o una porción de desintegrante (e.g., croscarmelosa o cualquier sal del mismo) puede ser agregado después de la granulación. En un aspecto de la invención, todos los ingredientes excepto el estearato de magnesio y la sílica coloidal son cargados en el granulador, y luego son agregados más tarde. El proceso para producir esta composición, en particular una composición farmacéutica, puede llevarse a cabo sin necesidad de una etapa de pulverización. Tal como se utilizan aquí, los términos “pulverización” y “pulverizar” se refieren a cualquier proceso que involucra el corte por trituración o aplastamiento de partículas para reducir el tamaño de partícula. La composición, en particular composición farmacéutica, puede ser producida sin pulverizar los gránulos entre la etapa de granulación y la etapa de compresión y/o secado usadas para conformar los gránulos en una tableta. En una realización preferida de la invención, se usa nateglinida en la modificación cristalina tipo B o H.
Un aspecto adicional de la presente invención es el tratamiento de una condición mediada por DPP-IV, en particular diabetes mellitus de tipo 2, que comprende administrar a un animal de sangre caliente que requiera del mismo junto con cantidades terapéuticamente efectivas del inhibidor de la DPP-IV de la invención en forma libre o de una sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un ASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN. Preferiblemente, en este tratamiento los ingredientes activos se administran simultáneamente o en forma secuencia en cualquier orden, separadamente o en una combinación fija. En una modalidad preferida de tal método, las cantidades terapéuticamente efectivas en conjunto del inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-IV de la invención en formalibre o de una sal farmacéuticamente aceptable y al menos un ASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN se suministran como una preparación combinada.
Además, la presente invención suministra un tratamiento de las condiciones de tolerancia alterada a la glucosa y de condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas que comprende administrar a un animal de sangre caliente que requiera del mismo cantidades terapéuticamente efectivas en conjunto del inhibidor de la DPP-IV de la presente invención en forma libre o de una sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un ASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN.
El rango de dosis de la combinación del inhibidor de la DPP-IV de la invención y al menos el empleo de unASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN depende de factores conocidos por una persona capacitada en el arte incluidas la especie de animal de sangre caliente, el peso corporal y la edad, la naturaleza y severidad de la condición que va a ser tratada, la forma de administración y la sustancia particular que va a ser empleada. A menos que se establezca otra cosa aquí, el inhibidor de la DPP-IV de la invención y al menos unASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, se dividen preferiblemente y se administran de una a cuatro veces al día.
La relación de peso de las dosis diarias de LAF237 o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con almenos un ASOCIADO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN puede variar dentro de amplios límites dependiendo en particular de las necesidades del animal de sangre caliente tratado.
Los siguientes Ejemplos de Referencia ilustrarán la invención descrita anteriormente.
Ejemplo de Referencia 1: Tabletas de Nateglinida
108.000 tabletas, cada una conteniendo 120 mg de nateglinida se preparan de la siguiente forma:
Composición: nateglinida 12.960 kg lactosa, NF 30.564 kg celulosa microcristalina, NF 15.336 kg povidona, USP 2.592 kg croscarmelosa sódica, NF 3.974 kg dióxido de silicio coloidal, NF 1.382 kg estearato de magnesio, NF 1.231 kg recubrimiento: opadry amarillo 1.944 kg agua purificada, USP* Q.S.
*: removido durante el proceso Proceso de preparación: La celulosa microcristalina, povidona, parte de la croscarmelosa sódica, nateglinida y lactosa se mezclan en un mezclador de alto esfuerzo cortante y después se granula utilizando agua purificada. Los gránulos húmedos se secan en un secador de lecho fluido y se pasan a través de un tamiz. El dióxido de silicio coloidal y el resto de la croscarmelosa sódica se mezclan, se pasan a través de un tamiz y se mezclan con los gránulos secos en un mezclador en V. El estearato de magnesio se pasa a través de un tamiz, se mezcla con lo mezclado por el mezclador en V y después se comprime la mezcla total hasta formar tabletas. Se suspende el opadry amarillo en agua purificada y se recubren las tabletas con la suspensión de recubrimiento.
Ejemplo de Referencia 2: Formulación Galénica de Nateglinida No. 1
intragranular: nateglinida 120 mg lactosa monohidratada 283 mg celulosa microcristalina 142 mg povidona 24 mg croscarmelosa sódica 24 mg extragranular: estearato de magnesio 7 mg opadry blanco 20 mg
l0 Ejemplo de Referencia 3: Formulación Galénica de Nateglinida No. 2
intragranular: nateglinida 120 mg lactosa monohidratada 283 mg celulosa microcristalina 142 mg povidona 24 mg croscarmelosa sódica 24 mg extragranular: croscarmelosa sódica 12,8 mg estearato de magnesio 11,4 mg opadry amarillo 18,0 mg dióxido de silicio coloidal 12,8 mg
Ejemplo de Referencia 4: Tabletas de Nateglinida
108.000 tabletas, cada una conteniendo 120 mg de nateglinida se preparan de la siguiente forma:
Composición: nateglinida 12.960 kg lactosa, NF 30.564 kg celulosa microcristalina, NF 15.336 kg providona, USP 2.592 kg croscarmelosa sódica, NF 3.974 kg dióxido de silicio coloidal, NF 1.382 kg estearato de magnesio, NF 1.231 kg recubrimiento: opadry amarillo 1.944 kg agua purificada, USP* Q.S.
*: removido durante el proceso Proceso de preparación: La celulosa microcristalina, povidona, una porción de la croscarmelosa sódica, nateglinida y lactosa se granulan en un granulador Collette Gral con la adición de agua purificada. Los gránulos húmedos se secan en un secador de lecho fluido y se pasan a través de un tamiz. El dióxido de silicio coloidal y el resto de la croscarmelosa sódica se mezclan, se pasan a través de un tamiz y se mezclan con los gránulos secos en un mezclador en V. El estearato de magnesio se pasa a través de un tamiz, se mezcla con lo mezclado por el mezclador en V y después se comprime la mezcla total hasta formar tabletas. Se suspende el opadry amarillo en agua purificada y se recubren las tabletas con la suspensión de recubrimiento. Las variantes de este proceso l0 incluyen la adición de silicio coloidal y cargar la restante croscarmelosa sódica al segundo granulador después del secado, luego tamizar todo junto; y combinar tanto como 3 cargas del granulador/secador por lote.
Ejemplo de Referencia 5: Composición farmacéutica de Nateglinida (120 mg)
nateglinida
120 mg
lactosa monohidratada
283 mg
celulosa microcristalina
142 mg
povidona
24 mg
croscarmelosa sódica
36,8 mg
estearato de magnesio
11,4 mg
opadry amarillo
18,0 mg
dióxido de silicio coloidal
12,8 mg
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Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una combinación que comprende un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) el cual es (S)-1-[(3-hidroxi-1adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina,
    en forma libre o en forma de una sal de adición ácida, e
    insulina o la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
  2. 2. Una combinación de acuerdo a la reivindicación 1 que es una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención, retraso en el progreso o tratamiento de condiciones mediadas por la DPP-
    IV.
  3. 3.
    Una combinación de acuerdo a la reivindicación 2 en donde las condiciones mediadas de DPP-IV se seleccionan de diabetes, diabetes mellitus tipo 2, condiciones de menor tolerancia a la glucosa (IGT), condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, acidosis metabólica, cetosis y obesidad.
  4. 4.
    Una combinación de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 3 para uso como un medicamento.
  5. 5.
    El uso de una combinación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la prevención, el retraso en el progreso o el tratamiento de una condición seleccionada entre diabetes, diabetes mellitus tipo 2, condiciones de menor tolerancia a la glucosa (IGT), condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, acidosis metabólica, cetosis y obesidad.
  6. 6.
    Una combinación de acuerdo a la reivindicación 2 que está contenida en un empaque comercial junto con instrucciones para el uso simultáneo, separado o secuencial de la misma en la prevención, el retraso en el progreso
    o el tratamiento de una condición mediada por la DPP-IV.
  7. 7.
    Uso de un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) el cual es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2ciano-pirrolidina, en forma libre o en forma de una sal de adición ácida, en combinación con insulina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la preparación de un medicamento para la prevención, el retraso en el progreso o el tratamiento de una condición seleccionada entre diabetes, diabetes mellitus tipo 2, condiciones de menor tolerancia a la glucosa (IGT), condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, acidosis metabólica, cetosis y obesidad.
  8. 8.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 7, para la preparación de un medicamento para la prevención, retardo del progreso o tratamiento de diabetes.
  9. 9.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 7, para la preparación de un medicamento para la prevención, retardo del progreso o tratamiento de diabetes mellitus tipo 2.
  10. 10.
    Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en la prevención, el retraso en el progreso o el tratamiento de una condición seleccionada entre diabetes, diabetes mellitus tipo 2, condiciones de menor tolerancia a la glucosa (IGT), condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, acidosis metabólica, cetosis y obesidad.
  11. 11.
    Una combinación de acuerdo con la reivindicación 10 para uso en la prevención, retardo del progreso o tratamiento de diabetes.
  12. 12.
    Una combinación de acuerdo con la reivindicación 11 para uso en la prevención, retardo del progreso o tratamiento de diabetes mellitus tipo 2.
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