ES2304345T3 - Ligandos del receptor de melanocortina. - Google Patents

Abstract

Ligandos del receptor de melanocortina. Se refiere a nuevos ligandos del receptor de melanocortina. Estos ligandos son análogos peptídicos cíclicos que preferiblemente presentan selectividad por los receptores MC-4 y/o MC-3 con respecto a los demás receptores de melanocortina (en particular el receptor MC-1). La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los análogos peptídicos y a su uso en las mismas.

Description

Ligandos del receptor de melanocortina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos ligandos del receptor de melanocortina. Estos ligandos son análogos peptídicos cíclicos que preferiblemente presentan selectividad por los receptores MC-4 y/o MC-3 con respecto a los demás receptores de melanocortina (en particular el receptor MC-1). La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los análogos peptídicos y a su uso en las mismas.

Antecedentes de la invención

Los péptidos de la melanocortina (melanocortinas) son hormonas peptídicas naturales presentes en animales y humanos que se unen y estimulan los receptores MC. Ejemplos de melanocortinas son \alpha-MSH (hormona estimulante del melanocito), \beta-MSH, \gamma-MSH, ACTH (hormona adrenocorticotrópica) y sus fragmentos peptídicos. La MSH es principalmente conocida por su capacidad para regular la pigmentación periférica (Eberle 1988) mientras que se sabe que la ACTH induce la esteroidoneogénesis (Simpson y Waterman, 1988). Los péptidos de la melanocortina también median otros efectos fisiológicos. Se sabe que afectan a aspectos de motivación, aprendizaje, memoria, comportamiento, inflamación, temperatura corporal, percepción del dolor, presión arterial, frecuencia cardiaca, tono vascular, natriuresis, flujo sanguíneo cerebral, crecimiento y regeneración de los nervios, desarrollo de la placenta, síntesis y liberación de la aldosterona, liberación de tiroxina, espermatogénesis, peso ovárico, secreción de prolactina y FSH, sangrado uterino en mujeres, secreción de sebo y feromona, actividad sexual, erección del pene, niveles de glucosa en sangre, crecimiento fetal intrauterino, comportamiento motivado por los alimentos así como otros acontecimientos relacionados con el parto.

La ACTH y los diferentes péptidos MSH comparten el núcleo tetrapeptídico His-Phe-Arg-Trp. En US-5.731.408 se describen antagonistas cíclicos MC-1, MC-3 y MC-4s que comparten este núcleo His-Phe-Arg-Trp. Todos los péptidos se derivan del procesamiento proteolítico del pro-péptido pre-opiomelanocortina (POMC). En los últimos años se han identificado cinco subtipos diferentes de receptores de melanocortina. Estos receptores MC pertenecen a la clase de 7 receptores acoplados a proteínas G de dominio transmembrano. Los cinco receptores MC, denominados MC-1, MC-2, MC-3, MC-4 y MC-5, se acoplan todos ellos de forma estimulante a AMPc. De estos, el receptor MC-2 es el receptor ACTH mientras que los demás constituyen subtipos de receptores MSH. El receptor MC-1 está presente en melanocitos y melanoma. El receptor MC-2 está presente predominantemente en la glándula suprarrenal. El ARNm para el receptor MC-3 ha sido descubierto en el cerebro así como en tejidos de la placenta y del tracto digestivo (Gantz y col. 1993a, Desarnaud y col. 1994, Roselli Rehfuss y col. 1993). El receptor MC-4 ha sido descubierto principalmente en el cerebro (Gantz y col. 1993b; Mountjoy y col. 1994). El receptor MC-5 se expresa en el cerebro así como en varios tejidos periféricos (Chhajlani y col. 1993; Gantz y col. 1994; Griffon y col. 1994; Labbu y col. 1994; Barrett y col. 1994; Fathi y col.1995). Datos más recientes en humanos indican que todos los receptores MC clonados tienen una distribución tisular más amplia (Chhajlani, 1996) de lo que originalmente se creía.

Como se ha descrito anteriormente, los elementos de la familia de receptores de la melanocortina pueden ser diferenciados en base a su distribución tisular. Tanto el receptor MC-4 como el receptor MC-3 han sido localizados en el hipotálamo, una región del cerebro que se cree está implicada en la modulación del comportamiento de la alimentación. Los compuestos que muestran una selectividad por los receptores MC-4/MC-3 han demostrado alterar la ingesta de alimentos después de una inyección intracerebroventricular y periférica en roedores. En particular, los agonistas han demostrado reducir la alimentación mientras que los antagonistas han demostrado aumentar la alimentación. Ver, Fan, W. y col., "Role of Melanocortinergic Neurons in Feeding and the Agouti Obesity Syndrome", Nature, 385(6612), págs. 165-8 (9 de enero de 1997).

El papel del subtipo de receptor MC-4 ha sido más claramente definido en el control de la comida y la regulación del peso en los mamíferos. Ver, p. ej., Huszer, D. y col., "Targeted Disruption of the Melanocortin-4 Receptor Results in Obesity in Mice", Cell, págs. 131-141 (1997); Klebig, M.L. y col., "Ectopic Expression of the Agouti Gene in Transgenic Mice Causes Obesity, Features of Type II Diabetes, and Yellow Fur", Proc. Natl Acad Sci., vol. 92, págs. 4728-32 (1995); Karbon, W. y col., "Expression and Function of Argt, a Novel Gene Related to Agouti", Resumen de la XIX Conferencia Invernal Anual sobre Neuropéptidos (1998); Fan, W. y col., "Role of Melanocortinergic Neurons in Feeding and the Agouti Obesity Syndrome", Nature, vol. 385, págs. 165-168 (1997); ver, R.J., "Melanocortin Receptors in Leptin Effects", Nature, vol. 390, p. 349 (1997); Comuzzie, A.G., "A Major Quantitative Trait Locus Determining Serum Leptin Levels and Fat Mass is Located on Human Chromosome 2", Nat. Gen., vol. 15, págs. 273-276 (1997); Chagnon, Y.C. y col., "Linkage and Association Studies Between the Melanocortin Receptors 4 and 5 Genes and Obesity-Related Phenotypes in the Quebec Family Study", Mol. Med., vol 3(10), págs. 663-673 (1997); Lee, F. y Huszar, D, "Screening Methods for Compounds Useful in the Regulation of Body Weight", patente mundial WO 97/47316 (1997); y Shutter, J.R. y col., "Hypothalamic Expression of ART, a Novel Gene Related to Agouti, is Up-Regulated in Obese and Diabetic Mutant Mice", Gen. & Dev. vol. 11, págs. 593-602 (1997). La estimulación del receptor MC-4 por su ligando endógeno, \alphaMSH, produce una señal de saciedad y puede ser el mediador corriente abajo de la señal de saciedad de la leptina. Se cree que al proporcionar potentes agonistas del receptor MC-4 se puede suprimir el apetito y conseguirse ventajas de pérdida de peso.

Los solicitantes han descubierto una clase de compuestos que de forma sorprendente tienen una elevada afinidad por los subtipos del receptor MC-4 y/o MC-3 y que son de forma típica selectivos por estos receptores MC con respecto a los demás subtipos de receptor de melanocortina, especialmente el subtipo MC-1. Es por tanto, un objeto de esta invención proporcionar compuestos químicos que activen o antagonicen los subtipos de receptor MC-4 y/o MC-3. Otros objetos de la invención resultarán evidentes tras leer la siguiente descripción de la invención.

Descripción de la invención

Los solicitantes han descubierto ciertos requisitos estructurales para una clase de análogos peptídicos cíclicos que son ligandos para receptores de los subtipos MC-4 y/o MC-3. El requisito estructural es un tamaño de anillo óptimo del ciclo del análogo peptídico en la ubicación adecuada en el análogo, tal como se describe más adelante. Por tanto, la presente invención se refiere a un análogo peptídico cíclico que tiene una estructura según la Fórmula (I):

100

en donde

(A)

cada uno de m, n, y q se selecciona, independientemente entre sí, de 0 a aproximadamente 4 y p es de 0 a aproximadamente 5;

(B)

X, que representa los cuatro sustituyentes en el anillo fenilo que no sean E y (CH_{2})_{m}, se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno; halo; OR^{8}; -SR^{8}; -NR^{8}R^{8'}; -N(R^{8})SO_{2}R^{8''}; -SO_{2}R^{8''}; -SO_{2}-NR^{8}R^{8'}; -(CH_{2})_{r}-PO_{2}HR^{14} donde r es de 0 a aproximadamente 10 y R^{14} se selecciona de -OH, hidrógeno y alquilo; alquilo; alqueno; alquino; ciano; nitro; CF_{3}; arilo; heteroarilo; cicloalquilo y heterocicloalquilo; donde cada R^{8} y R^{8'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo y R^{8''} se selecciona de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o dos restos X pueden juntos formar un anillo condensado con el anillo fenilo mostrado;

(C)

E se selecciona de hidrógeno; halo; -OR^{13}; -SR^{13}; -NR^{13}R^{13'}; -N(R^{13})SO_{2}R^{13''}; -SO_{2}R^{13''}; -SO_{2}-NR^{13}R^{13'}; -(CH_{2})_{r}-PO_{2}HR^{15} donde r es de 0 a aproximadamente 10 y R^{15} se selecciona de -OH, hidrógeno y alquilo; alquilo; alqueno; alquino; ciano; nitro; CF_{3}; arilo; heteroarilo; cicloalquilo y heterocicloalquilo; siempre que cuando cada X sea hidrógeno, E no sea hidrógeno; donde cada R^{13} y R^{13'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo y R^{13''} se selecciona de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

(D)

Z es uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de hidrógeno, hidroxi, halo, tiol, -OR^{9}, -SR^{9}, -NR^{9}R^{9'}, alquilo, acilo, alqueno, alquino, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; donde cada R^{9} y R^{9'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o algunos restos Z pueden formar un anillo condensado con el anillo fenilo mostrado;

(E)

D se selecciona de -N(R^{2})C(=NR^{3})NR^{4}R^{5},un anillo imidazol opcionalmente sustituido y -NR^{4}R^{5}, en donde

(1)

R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno y alquino; o R^{2} y R^{3}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o R^{2} y R^{4}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o R^{3} y R^{4}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; y

(2)

R^{4} y R^{5} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno y alquino; o R^{4} y R^{5}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo;

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(F)

cada R^{1} y R^{1'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, arilo y heteroarilo; o dos restos R^{1}, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, se unen para formar un cicloalquilo o anillo arilo; o un R^{1} y R^{2} (si está presente), junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o un R^{1} y R^{3} (si está presente), junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o un R^{1} y R^{4} (si está presente), junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo;

(G)

G se selecciona de un anillo arilo bicíclico opcionalmente sustituido y un anillo heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido;

(H)

cada R^{11} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; o un resto R^{11} puede unirse con un resto R adyacente para formar un anillo;

(I)

W se selecciona de enlace covalente, -CH_{2}- y -C(=O)-;

(J)

M' se selecciona de enlace covalente, -N- y -CH-; y

(K)

B es un resto puente opcionalmente sustituido que une M' y W para formar un anillo y comprende un enlace covalente o un enlace iónico, en donde cuando el resto puente comprende un enlace iónico, este no está sustituido o está sustituido con no más de 3 residuos de aminoácidos;

siempre que cuando el compuesto comprenda menos de 25 átomos de anillo, entonces el anillo fenilo sustituido con Z tiene la configuración D ("D-Phe" o "f") y también siempre que cuando B comprenda dos o más residuos Cys que forman uno o más enlaces disulfuro, dicho(s) enlace(s) disulfuro no son necesarios para la existencia del análogo peptídico cíclico de la Fórmula (I).

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La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos anteriores y al uso de los compuestos en la fabricación de medicamentos para tratar o prevenir problemas de disfunción sexual, disfunción eréctil, obesidad, anorexia y caquexia.

Descripción detallada de la invención I. Definiciones

"Aminoácido" se refiere a alanina (Ala; A), arginina (Arg; R), asparagina (Asn; N), ácido aspártico (Asp; D), cisteína (Cys; C), ácido glutámico (Glu; Q), glutamina (Gln; E), glicina (Gly; G), histidina (His; H), isoleucina (Ile; I), leucina (Leu; L), lisina (Lys; K), metionina (Met; M), fenilalanina (Phe; F), prolina (Pro; P), serina (Ser; S), treonina (Thr; T), triptófano (Trp; W), tirosina (Tyr; Y) y valina (Val; V). Entre paréntesis se indican las abreviaturas comunes de 3 letras y 1 letra. Los aminoácidos modificados también útiles en la presente invención son los siguientes (entre paréntesis se indica la abreviatura de 3 letras para cada resto): p-benzoil-fenilalanina (Bpa); \beta-(2-naftil)-alanina (Nal); \beta-ciclohexilalanina (Cha), 3,4-diclorofenilalanina (3,4-Dcp); 4-fluorofenilalanina (4-Fpa); 4-nitrofenilalanina (4-Npa); 2-tienilalanina (Tha); 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-ácido carboxílico (Tic); 3-benzotienilalanina (3-Bal); 4-cianofenilalanina (4-Ypa); 4-yodofenilalanina (4-lpa); 4-bromofenilalanina (4-Rpa); 4,4'-bifenilalanina (Bip); pentafluorofenilalanina (Pfp); y \beta,\beta-difenilalanina (Dip). Con respecto a los restos mostrados en la Fórmula (I) y la Fórmula (A), los restos que se mencionan utilizando una denominación de una única letra son según se ha definido anteriormente y no se refieren a los aminoácidos de una única letra que corresponden a estas letras.

La letra "D" delante de estas abreviaturas de tres letras, p. ej. como en "D-Nal" o "D-Phe", representa la forma D del aminoácido. La letra "L" delante de la abreviatura de tres letras de un aminoácido representa la forma L natural del aminoácido. Para los fines de esta descripción, salvo que se indique lo contrario, la ausencia de una mención "D" o "L" indica que la abreviatura se refiere a ambas formas D y L. Cuando se utiliza la abreviatura de una única letra común, las mayúsculas se refieren a la forma L y las minúsculas se refieren a la forma D, salvo que se indique lo contrario.

"Ac" se refiere a acetilo (es decir, CH_{3}C(=O)-).

"Alcoxi" es un radical oxígeno que tiene un sustituyente de cadena hidrocarbonada, siendo la cadena hidrocarbonada un alquilo o alqueno (es decir, -O-alquilo u -O-alqueno). Los grupos alcoxi preferidos incluyen (por ejemplo) metoxi (MeO), etoxi, propoxi y aliloxi.

"Alquilo" es una cadena hidrocarbonada saturada que tiene de 1 a 15, preferiblemente de 1 a 10 y más preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono. "Alqueno" es una cadena hidrocarbonada que tiene al menos un (preferiblemente solamente un) enlace doble carbono-carbono y que tiene de 2 a 15, preferiblemente de 2 a 10 y más preferiblemente de 2 a 4, átomos de carbono. "Alquino" es una cadena hidrocarbonada que tiene al menos un (preferiblemente solamente un) enlace triple carbono-carbono y que tiene de 2 a 15, preferiblemente de 2 a 10 y más preferiblemente de 2 a 4, átomos de carbono. Las cadenas alquilo, alqueno y alquino (mencionadas de forma colectiva como "cadenas hidrocarbonadas") pueden ser lineales o ramificadas y sustituidas o no sustituidas. Las cadenas alquilo, alqueno y alquino ramificadas preferidas tienen una o dos ramificaciones, preferiblemente una ramificación. Las cadenas preferidas son las alquilo. Cada cadena hidrocarbonada alquilo, alqueno y alquino puede ser no sustituida o sustituida con de 1 a 4 sustituyentes; si son sustituidas, las cadenas preferidas son las monosustituidas, disustituidas o trisustituidas. Las cadenas hidrocarbonadas alquilo, alqueno y alquino pueden estar sustituidas, cada una, por grupos halo, hidroxi, ariloxi (p. ej., fenoxi), heteroariloxi, aciloxi (p. ej., acetoxi), carboxi, arilo (p. ej., fenilo), heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociclo, amino, amido, acilamino, ceto, tioceto, ciano, o cualquier combinación de los mismos. Los grupos hidrocarbonados preferidos incluyen metilo (Me), etilo, propilo, isopropilo, butilo, vinilo, alilo, butenilo y exometilenilo.

En la presente memoria, un resto alquilo, alqueno o alquino "inferior" (p. ej., "alquilo inferior") es una cadena que comprende de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono en el caso del resto alquilo y de 2 a 6, preferiblemente de 2 a 4, átomos de carbono en el caso de los restos alqueno y alquino.

"Alquiltio" es un radical azufre que tiene un sustituyente de cadena hidrocarbonada, siendo la cadena hidrocarbonada un alquilo o alqueno (es decir, -S-alquilo o -S-alqueno). Los grupos alquiltio preferidos incluyen (por ejemplo) metiltio (MeS) y etiltio.

"Arilo" es un anillo hidrocarbonado aromático. Los anillos arilo son sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos condensados. Los anillos arilo monocíclicos contienen 6 átomos de carbono en el anillo. Los anillos arilo monocíclicos también reciben el nombre de anillos fenilo. Los anillos arilo bicíclicos contienen de aproximadamente 8 a aproximadamente 17 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 9 a aproximadamente 12 átomos de carbono, en el anillo. Los anillos arilo bicíclicos incluyen sistemas de anillo en donde un anillo es arilo y el otro anillo es arilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los anillos arilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7 elementos condensados con anillos de 5, 6 ó 7 elementos. Los anillos arilo pueden no estar sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El arilo puede estar sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, ariloxi, heteroariloxi, o cualquier combinación de los mismos. Los anillos arilo preferidos incluyen naftilo, tolilo, xililo y fenilo. El radical del anillo arilo más preferido es fenilo.

"Ariloxi" es un radical oxígeno que tiene un sustituyente arilo (es decir, -O-arilo). Los grupos ariloxi preferidos incluyen (p. ej.) fenoxi, naftiloxi, metoxifenoxi y metilenodioxifenoxi.

En la presente memoria, "aminoácidos básicos" se refiere a His, Lys y Arg.

"Bc" se refiere a butirilo (es decir, CH_{3}CH_{2}CH_{2}C(=O)-).

"Cicloalquilo" es un anillo hidrocarbonado saturado o insaturado. Los anillos cicloalquilo no son aromáticos. Los anillos cicloalquilo son sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos condensados, espiro o con puente. Los anillos cicloalquilo monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 9, preferiblemente de 3 a 7, átomos de carbono en el anillo. Los anillos cicloalquilo bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 7 a aproximadamente 12 átomos de carbono, en el anillo. Los anillos cicloalquilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 4, 5, 6 ó 7 elementos que están condensados con anillos de 5, 6 ó 7 elementos. Los anillos cicloalquilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El cicloalquilo puede sustituirse por halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, ceto, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, ariloxi, heteroariloxi, o por cualquier combinación de los mismos. Los anillos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

"Condensado" se refiere a restos cíclicos que tienen al menos dos átomos comunes en el anillo, siendo tres el número máximo preferido de ciclos condensados.

"Halo" es flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).

"Heteroátomo" es un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno al que se pueden unir uno o más restos según la valencia del heteroátomo; en el caso del nitrógeno, un átomo de oxígeno puede ser opcionalmente unido a este mediante un enlace dador o aceptor, tal como conformando un N-óxido. Los grupos que contienen más de un heteroátomo pueden contener heteroátomos diferentes.

"Heteroalquilo" es una cadena saturada o insaturada que contiene carbono y al menos un heteroátomo, en donde nunca dos heteroátomos son adyacentes. Las cadenas heteroalquilo contienen de 2 a aproximadamente 15 átomos (carbono y heteroátomos) en la cadena, preferiblemente de 2 a aproximadamente 10, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 5. Por ejemplo, los radicales alcoxi (es decir, -O-alquilo o -O-heteroalquilo) están incluidos en heteroalquilo. Las cadenas heteroalquilo pueden ser lineales o ramificadas. Las cadenas heteroalquilo ramificadas preferidas tienen una o dos ramificaciones, preferiblemente una ramificación. Las cadenas heteroalquilo preferidas son saturadas. Los heteroalquilos insaturados tienen uno o más enlaces dobles (también mencionados en la presente memoria como "heteroalquenilo") y/o uno o más enlaces triples (también mencionados en la presente memoria como "heteroalquinilo"). Los heteroalquilos insaturados preferidos tienen uno o dos enlaces dobles o un enlace triple, más preferiblemente un enlace doble. Las cadenas heteroalquilo pueden no estar sustituidas o sustituidas con de 1 a 4 sustituyentes. Las cadenas heteroalquilo sustituidas preferidas son las monosustituidas, disustituidas o trisustituidas. El heteroalquilo puede estar sustituido con alquilo inferior, halo, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, carboxi, arilo monocíclico, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociclo, amino, acilamino, amido, ceto, tioceto, ciano, o cualquier combinación de los mismos.

"Heterocicloalquilo" es un anillo no aromático saturado o insaturado que contiene carbono y de 1 a aproximadamente 4 (preferiblemente de 1 a 3) heteroátomos en el anillo, en donde nunca dos heteroátomos están adyacentes en el anillo y ningún carbono en el anillo que tenga un heteroátomo unido a él tampoco tiene un radical hidroxilo, amino, o tiol unido al mismo. Los anillos heterocicloalquilo son sistemas de anillo monocíclicos o sistemas de anillo bicíclicos condensados, con puente o espiro. Los anillos heterocicloalquilo monocíclicos contienen átomos de aproximadamente 4 a aproximadamente 9 átomos (carbono y heteroátomos), preferiblemente de 5 a 7 átomos en el anillo. Los anillos heterocicloalquilo bicíclicos contienen de aproximadamente 7 a aproximadamente 17 átomos, preferiblemente de 7 a 12 átomos. Los anillos heterocicloalquilo bicíclicos pueden ser sistemas de anillo condensados, espiro o con puente. Los anillos heterocicloalquilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7 elementos condensados con anillos de 5, 6 ó 7 elementos. Los anillos heterocicloalquilo pueden ser no sustituidos o estar sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El heterocicloalquilo puede estar sustituido con halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes preferidos en la cadena heterocicloalquilo incluyen halo y haloalquilo.

"Heteroarilo" es un anillo aromático que contiene carbono y de 1 a aproximadamente 6 heteroátomos en el anillo. Los anillos heteroarilo son sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos condensados. Los anillos heteroarilo monocíclicos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 9 átomos (carbono y heteroátomos), preferiblemente 5 ó 6 átomos, en el anillo. Los anillos heteroarilo bicíclicos contienen de aproximadamente 8 a aproximadamente 17 átomos, preferiblemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 átomos, en el anillo. Los anillos heteroarilo bicíclicos incluyen sistemas de anillo en donde un anillo es heteroarilo y el otro anillo es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los sistemas de anillo heteroarilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7 elementos condensados con anillos de 5, 6 ó 7 elementos. Los anillos heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El heteroarilo puede estar sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, ariloxi, heteroariloxi, o cualquier combinación de los mismos. Los anillos heteroarilo preferidos incluyen tienilo, tiazolo, imidacilo, purinilo, pirimidilo, piridilo y furanilo.

En la presente memoria" agonista MC-4" y "agonista MC-3" se refiere a un compuesto con afinidad por el receptor MC-4 o el receptor MC-3, respectivamente, que produce una actividad biológica medible en celdas, tejidos o microorganismos que contienen el receptor MC-4 o MC-3. Las determinaciones para demostrar la actividad agonística MC-4/MC-3 de compuestos son bien conocidas en la técnica. Una determinación especialmente útil es el sistema de inmunoensayo enzimático (EIA) directo BioTrak TM AMPc de Amersham Pharmacia Biotech para cuantificar la respuesta AMPc de células a los ligandos MC. Este sistema permite la simple cuantificación de la medición del AMPc celular total en celdas expuestas a ligandos selectivos. Resumiendo brevemente: Las celdas HEK transfeccionadas de modo estable con los receptores MC-1, MC-3 o MC-4 son colocadas en 96 pocillos de placas de microtitulación y cultivadas durante la noche. Las células son dosificadas con el ligando MC apropiado durante 1 hora y después lisadas. Una fracción del extracto celular lisado es transferida a la placa. La determinación ELISA se realiza de acuerdo con las instrucciones del kit. Cada placa contiene una serie de patrones AMPc para calcular una curva de valoración así como un agonista MC completo como control positivo para cada receptor MC. La actividad AMPc se calcula como % de la actividad AMPc máxima del control agonista MC completo.

En la presente memoria "antagonista MC-4" y "antagonista MC-3" se refiere a compuestos con afinidad por el receptor MC-4 o el receptor MC-3, respectivamente, y a la estimulación del bloqueo mediante un agonista MC conocido. Las determinaciones para calcular la actividad antagonística MC-4/MC-3 de compuestos son bien conocidas en la técnica.

En la presente memoria "receptor MC-3" y "receptor MC-4" significan los receptores MC-3 y MC-4 conocidos, sus variantes de empalme y los receptores no descritos. Los receptores MC-3 han sido descritos por Gantz y col., supra (MC-3 de humanos); Desarnaud y col., supra (MC-3 de ratones) y L. Reyfuss y col., ``Identification of a Receptor for Gamma Melanotropin and Other Proopiomelanocortin Peptides in the Hypothalamus and Limbic System, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 90, págs. 8856-8860 (1993) (MC-3 de rata). Los receptores MC-4 han sido descritos por Gantz y col., supra (MC-4 de humano), J.D. Alvaro y col., "Morphine Down-Regulates Melanocortin-4 Receptor Expression in Brain Regions that Mediate Opiate Addiction", Mol-Pharmacol. Sep, vol. 50(3), págs. 583-91 (1996) (MC-4 de rata) y Takeuchi, S. y Takahashi, S., "Melanocortin Receptor Genes in the Chicken-Tissue Distributions", Gen-Comp-Endocrinol., vol. 112(2), págs. 220-31 (Nov. 1998) (MC-4 de pollo).

En la presente memoria, "medible" significa que el efecto biológico es reproducible y significativamente diferente de la variabilidad basal de la determinación.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (ácido carboxílico), o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (p. ej., amino). Muchas de estas sales son conocidas en la técnica, como se describe en WO 87/05297, concedida a Johnston y col. el 11 de septiembre de 1987 e incorporada como referencia en la presente memoria. Las sales catiónicas preferidas incluyen las sales de metales alcalinos (tales como sodio y potasio), las sales de metales alcalinotérreos (tales como magnesio y calcio) y las sales orgánicas. Las sales aniónicas preferidas incluyen los haluros (tales como las sales de cloruro), los sulfonatos, los carboxilatos, los fosfatos y similares. Claramente contempladas en estas sales se encuentran las sales de adición que pueden proporcionar un centro óptico donde antes no existía ninguno. Por ejemplo, se puede preparar una sal tartrato quiral a partir de los compuestos de la invención, y esta definición incluye dichas sales quirales.

Estas sales son bien conocidas por el experto en la materia, que es capaz de preparar cualquier sal con la información disponible en la técnica. Además, se admite que el experto en la materia pueda preferir una sal a otra por razones de solubilidad, estabilidad, facilidad de la formulación y similares. La determinación y optimización de estas sales forma parte de la práctica del experto en la materia.

En la presente memoria, "selectiva" significa que tiene una preferencia de activación por un receptor específico frente a otros receptores la cual puede ser cuantificada mediante determinaciones de células completas, tejidos o microorganismos para demostrar la actividad del receptor, tal como el sistema de inmunoensayo enzimático (EIA) AMPc mencionado anteriormente. La selectividad de un compuesto se determina comparando sus valores EC_{50} en los receptores relevantes referenciados. En la presente memoria, el uso de la expresión "selectivo para los demás receptores MC" significa que es selectivo para todos los receptores MC-1, MC-2 y MC-5. Por ejemplo, un compuesto que tiene un EC_{50} de 8 nM en el receptor MC-4 y un EC_{50} de \geq 80 nM en los receptores MC-1, MC-2 y MC-5 tiene una relación de selectividad por el receptor MC-4 por encima de por los demás receptores MC de al menos 1:10. De forma adicional, se reconocerá que la selectividad también puede referirse a uno de los receptores MC-1, MC-2 o MC-5 de forma individual. Por ejemplo, un compuesto que tiene un EC_{50} de 8 nM en el receptor MC-4 y un EC_{50} de 80 nM en el receptor MC-1 tiene una relación de selectividad por el receptor MC-4 por encima de la del receptor MC-1 de 1:10. Este compuesto es selectivo por el receptor MC-1, independientemente de su valor EC_{50} para MC-2 o MC-5. La selectividad se describe en más detalle más adelante y puede ser determinada utilizando, por ejemplo, el software Prism v 2.0 comercializado por GraphPad, Inc.

"Espirociclo" es un sustituyente diradical alquilo o heteroalquilo de un alquilo o heteroalquilo, en donde dicho sustituyente diradical está unido geminalmente y en donde dicho sustituyente diradical forma un anillo, conteniendo dicho anillo de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 átomos (carbono o heteroátomos), preferiblemente 5 ó 6 átomos.

"Sustituido" se refiere a uno o varios hidrógenos sustituidos, independientemente entre sí, por alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquenilo halogenado, alquinilo, alquinilo halogenado, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo halogenado, cicloalquenilo, cicloalquenilo halogenado, cicloheteroalquenilo, cicloheteroalquenilo halogenado, arilo, arilo halogenado, heteroarilo, heteroarilo halogenado y/o grupo funcional. Además, si una estructura "sustituida" es una estructura cíclica condensada con otra(s) estructura(s) cíclica(s), esta(s) última(s) estructura(s) cíclica(s) también puede(n) ser sustituida(s).

Un "solvato" es un complejo formado por la combinación de un soluto (p. ej., un ligando de receptor MC-4/MC-3 cíclico de la presente invención) y un disolvente (p. ej., agua). Véase J. Honig y col., The Van Nostrand Chemist's Dictionary, pág. 650 (1953). Los disolventes farmacéuticamente aceptables utilizados según esta invención incluyen aquellos que no interfieren con la actividad biológica del compuesto (p. ej., agua, etanol, ácido acético, N,N-dimetilformamida y otros conocidos o fácilmente determinados por el experto en la materia).

II. Los compuestos

Los compuestos de la presente invención son ligandos del receptor MC-4 y/o MC-3 que tienen una estructura según la Fórmula (I):

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en donde B, X, E, Z, D, G, R, R^{1}, R^{1'}, R^{11}, m, n, p, y q son como se describe en la sección anterior Descripción de la invención.

Con respecto a la Fórmula (I), se observa que los compuestos comprenden una importante cadena principal basada en la secuencia natural de aminoácidos Tyr (o Phe sustituido)-Phe-J-M (según la descripción anterior, cuando el primer aminoácido es Phe debería estar sustituido y ser preferiblemente Tyr), en donde J es un aminoácido cuya cadena lateral es un grupo que contiene nitrógeno (p. ej., Arg, His o Lys) o un derivado del mismo, y M es un resto aromático bicíclico (p. ej., Trp o naftilalanina, o un derivado del mismo). Se prefieren aquellos compuestos en los que J es Arg o un derivado de Arg y M es Trp o un derivado de Trp. Cabe destacar, según se muestra en la Fórmula (I), que pueden sustituirse los aminoácidos naturales sin que se pierdan las propiedades del ligando MC-3/ MC-4. A este respecto, aunque se hace referencia en la presente memoria a la secuencia Phe(Tyr)-Phe-J-M, se entiende que pueden realizarse sustituciones de acuerdo con la descripción de la Fórmula (I).

Los solicitantes han descubierto que para conseguir una actividad agonística o antagonística óptima, el resto anillo del compuesto preferiblemente comprenderá de 25 a 27 átomos de anillo. Es decir, el anillo que comprende los residuos mostrados y el resto de unión con puente, B, preferiblemente contiene de 25 a 27 átomos de anillo. Se reconocerá que pueden incluirse aminoácidos adicionales u otras entidades químicas como sustituyentes en la estructura cíclica mostrada en la Fórmula (I) sin por ello afectar negativamente a la interacción con el receptor MC-3/MC-4.

El hecho de que los compuestos de la Fórmula (I) tengan afinidad por el receptor MC-4 y/o MC-3 resulta sorprendente dado que el compuesto lineal BIM-22015 no presenta prácticamente afinidad por ninguno de los receptores de la melanocortina, incluidos MC-3 y MC-4, difiriendo del \alpha-MSH endógeno en la región 6-9 solamente en la sustitución de Tyr por His en la posición 6 (utilizando la numeración de \alpha-MSH natural). Ver, p. ej., Schioth, H.B. y col., "Selectivity of [Phe-17], [Ala6] and [D-Ala4,Gln5,Tyr6] Substituted ACTH (4-10) Analogues for the Melanocortin Receptors", Peptides, vol. 18(5), págs. 761-3 (1997).

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También se podría haber predicho que los compuestos de los solicitantes no presentarían afinidad por estos receptores dado el dominio común -Tyr-Phe-Arg-Trp- que los compuestos preferidos comparten con BIM-22015. Es decir, la conclusión lógica es que el His en la posición 6 es crítico o como mínimo que His en la posición 6 no puede ser sustituido con un Phe o Tyr sustituido. De forma sorprendente, este no es el caso, dado que los compuestos de los solicitantes presentan una significativa afinidad por uno o por los dos receptores MC-3 y MC-4. Sin pretender imponer ninguna teoría, los solicitantes creen que la afinidad sorprendentemente elevada de los presentes compuestos es debida a la forma de estos residuos inducida por la naturaleza cíclica de las moléculas. Es decir, el aspecto cíclico de los compuestosproporciona una rigidez que les permite interactuar de forma eficaz con los sitios de unión relevantes del receptor MC-4/MC-3. Además, parece que la sorprendente capacidad para conservar el residuo tipo Tyr preferido proporciona la deseada selectividad con respecto a los otros receptores MC, especialmente el receptor MC-1.

Con respecto a B, este puente puede estar en forma de uniones de enlace covalente o de forma alternativa puede incluir un puente de sal resultante de la formación de enlaces iónicos. El resto de unión con puente puede ser totalmente peptídico (es decir, que sólo contiene aminoácidos), no peptídico (es decir, que no contiene aminoácidos) o puede incluir restos peptídicos y no peptídicos introducidos utilizando una química bien conocida. El puente puede comprender residuos alifáticos, residuos aromáticos o residuos heteroaromáticos, o cualquier combinación de los mismos. El puente preferiblemente comprende al menos 2 aminoácidos, de manera que los compuestos de la presente invención comprenden al menos 6 residuos de aminoácidos. Preferiblemente, B no contendrá 3 aminoácidos adyacentes que sean todos aminoácidos básicos. Además, cuando B comprende dos o más residuos Cys que forman uno o más enlaces disulfuro, dichos enlaces disulfuro no son necesarios para la existencia de la molécula cíclica de la Fórmula (I). En otras palabras, la escisión de estos enlaces disulfuro no da lugar a la pérdida del anillo formado uniendo M' y W de la Fórmula (I).

En una realización, el puente preferiblemente comprenderá omega-aminoácidos de cadena larga en donde los grupos amino y carboxilo están separados por de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 grupos metileno o una combinación de dichos omega-aminoácidos y ácidos aminobenzoicos.

En otra realización, que es una realización preferida, el resto de unión con puente contendrá todos los enlaces covalentes, tal como un enlace amida. Por ejemplo, el puente puede comprender una amida formada por acoplamiento químico de un grupo amino de cadena lateral de aminoácidos tales como Lys u Orn, y un grupo carboxilo de cadena lateral del residuo aminoácido tal como Asp o Glu. De forma alternativa, el resto de unión con puente puede comprender una amida formada entre los grupos amino y carboxilato unidos al \alpha-carbono del resto de unión con puente de aminoácidos (en adelante mencionado como el resto "\alpha-amino" de un aminoácido o el resto "\alpha-carboxilo" de un aminoácido). En otra alternativa, el resto de unión con puente puede comprender una amida formada por cualquier combinación del grupo amino de cadena lateral o el grupo carboxilo de cadena lateral y los restos \alpha-amino y \alpha-carboxilo. Los residuos de unión con puente pueden ser estructuras que contengan amina o carboxilo que no sean aminoácidos naturales, incluyendo, p. ej., el ácido 6-aminohexanoico como un residuo que contiene amina y el ácido succínico como un residuo que contiene carboxilo. Además, la invención permite unir con puente la secuencia núcleo Tyr-Phe-Arg-Trp utilizando otros tipos de funcionalidades químicas. En este caso, estos residuos de unión con puente pueden contener diferentes grupos y sustituyentes, incluidos restos alifáticos, aromáticos y heterocíclicos. Cuando está covalentemente unido, el puente puede estar unido a través de diferentes uniones incluyendo de forma no excluyente enlaces amida, éster, éter, tioéter, aminoalquilo o aminoarilo. Cuando B es un enlace covalente, se prefieren los compuestos que tienen de aproximadamente 24 a aproximadamente 30 átomos de anillo y más preferidos son los compuestos que tienen de aproximadamente 25 a aproximadamente 27 átomos de anillo.

El resto de unión con puente puede de forma alternativa ser un enlace/asociación iónica que favorezca una estructura cíclica. Este puente "iónico" comprende funcionalidades básicas y ácidas formadoras de sales. Por ejemplo, el puente puede comprender un enlace iónico formado entre el grupo amino de cadena lateral de aminoácidos tales como Lys u Orn, y el grupo carboxilo de cadena lateral del residuo aminoácido tal como Asp o Glu. De forma alternativa, el resto de unión con puente puede comprender un enlace iónico formado entre los grupos amino y carboxilato unidos al \alpha-carbono del resto de unión con puente de los aminoácidos. En otra alternativa, el resto de unión con puente puede comprender una amida formada entre cualquier combinación del grupo amino de cadena lateral o carboxilo de cadena lateral y los restos \alpha-amino y \alpha-carboxilo. Dado que un enlace iónico es de forma típica más débil que un enlace covalente, resulta más fácil deformar la topografía de una estructura cíclica basada en este enlace iónico. Esta distorsión puede producirse cuando se unen grupos adicionales al resto de unión con puente, afectando así negativamente a la interacción con el receptor. Por tanto, el resto de unión con puente preferiblemente no estará sustituido con más de 3 residuos de aminoácidos cuando este resto está en forma de un enlace iónico. En un aspecto especialmente preferido, cuando
B es un enlace iónico, los compuestos tendrán de aproximadamente 26 a aproximadamente 29 átomos de anillo.

Se reconocerá que cualquier grupo peptídico libre \alpha-carboxi y \alpha-amino (es decir, grupos \alpha-carboxi y \alpha-amino de aminoácidos) no implicados en la formación del anillo pueden opcionalmente estar en forma de un resto carboxiamida o un resto acilamino, respectivamente.

Además de los compuestos descritos por la Fórmula (I), se contempla que los residuos del núcleo del péptido puedan ser pegilados para proporcionar mayores ventajas terapéuticas tales como, por ejemplo, mayor eficacia al prolongar la semivida in vivo. Los métodos de pegilación de péptidos son bien conocidos en la bibliografía. Por ejemplo, la pegilación de péptidos se describe en las siguientes referencias cuyas descripciones se encuentran incorporadas como referencia en la presente memoria: Lu, Y.A. y col., "Pegylated peptides. II. Solid-phase synthesis of amino-, carboxy- and side-chain pegylated peptides", Int. J. Pept. Protein Res., vol. 43(2), págs. 127-38 (1994); Lu, Y.A. y col., "Pegylated peptides. I. Solid-phase synthesis of N alpha-pegylated peptides using Fmoc strategy", Pept. Res., vol. 6(3), págs. 140-6 (1993); Felix, A.M. y col., "Pegylated peptides. IV. Enhanced biological activity of site-directed pegylated GRF analogs"., Int. J. Pept. Protein Res., vol. 46(3-4), págs. 253-64 (1995); Gaertner, H.F. y col., "Site-specific attachment of functionalized poly(ethylene glycol) to the amino terminus of proteins", Bioconjug Chem., vol. 7(1), págs. 38-44 (1996); Tsutsumi, Y. y col., "PEGylation of interleuken-6 effectively increases its thrombopoietic potency", Thromb Haemost, vol. 77(1), págs. 168-73 (1997); Francis, G.E. y col., "PEGylation of cytokines and other therapeutic proteins and peptides: the importance of biological optimisation of coupling techniques", Int. J. Hematol., vol. 68(1), págs. 1-18 (1998); Roberts, M.J. y col., "Attachment of degradable poly(ethylene glycol) to proteins has the potential to increase therapeutic efficacy", J. Pharm. Sci., vol 87(11), págs. 1440-45 (1998); y Tan, Y. y col., "Polyethylene glycol conjugation of recombinant methioninase for cancer therapy", Protein Expr. Purif., vol. 12(1), págs. 45-52 (1998). Los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser pegilados directamente o también puede añadirse un "brazo conector" a los compuestos para facilitar la pegilación.

Con respecto a la Fórmula (I), a continuación se presenta una lista no limitativa de sustituyentes preferidos:

Para m, n, y q, se prefiere 1. Para p se prefiere 3.

Para X, los sustituyentes preferidos son hidrógeno, hidroxi, halo, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8'}, alquilo, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; más preferido es cuando X es hidrógeno, hidroxi, halo, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8'}, alquilo, ciano o nitro, siendo lo más preferido cuando X es hidrógeno. Para R^{8} y R^{8'} los preferidos son hidrógeno, alquilo, acilo, arilo y cicloalquilo; más preferido es cuando R^{8} es hidrógeno y R^{8'} es hidrógeno, alquilo o acilo. También se prefiere que dos restos X formen un anillo condensado con el anillo fenilo mostrado.

Para E, los sustituyentes preferidos son halo, especialmente flúor, cloro y bromo; -OH; -SH; -OR^{13}; -SR^{13}; -NHR^{13}, donde R^{13} es preferiblemente acilo; -NHSO_{2}R^{13''}; -(CH_{2})_{r}-PO_{2}HR^{15} donde r es de 0 a aproximadamente 10 y R^{15} se selecciona de -OH, hidrógeno y alquilo; alquilo; ciano; nitro; y CF_{3}. R^{13''} se selecciona preferiblemente de hidrógeno y alquilo. El más preferido es -OH.

Para Z, los sustituyentes preferidos son hidrógeno, hidroxi, halo, -OR^{9}, -NR^{9}R^{9'}, alquilo, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; más preferido es cuando Z es hidrógeno, hidroxi, halo, -OR^{9}, -NR^{9}R^{9'}, alquilo, ciano o nitro; siendo lo más preferido cuando Z es hidrógeno. Para R^{9} y R^{9'} los preferidos son hidrógeno, alquilo, acilo, arilo y cicloalquilo; más preferido es cuando R^{9} es hidrógeno y R^{9'} es hidrógeno, alquilo o acilo. También se prefiere que dos restos Z formen un anillo condensado con el anillo fenilo mostrado.

Para cada R^{1} y R^{1'} los preferidos son hidrógeno y alquilo. Compuestos alternativos preferidos son aquellos donde un R^{1} y R^{2}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un anillo heteroarilo.

Para D se prefiere -N(R^{2})C(=NR^{3})NR^{4}R^{5}.

Para cada R^{2} y R^{3}, si están presentes, se prefiere hidrógeno y alquilo, siendo el más preferido hidrógeno. Los compuestos alternativos preferidos son aquellos donde R^{2} y R^{4}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un anillo heteroarilo.

Para cada R^{4} y R^{5}, si están presentes, se prefieren hidrógeno y alquilo, siendo el más preferido hidrógeno.

Para G, se prefieren anillos naftilénicos opcionalmente sustituidos e índoles opcionalmente sustituidos (es decir, el residuo de la Fórmula (I) es Trp); más preferido es un indol opcionalmente sustituido.

Para cada R^{11} se prefiere hidrógeno y alquilo, siendo más preferido hidrógeno.

Para cada R, se prefiere hidrógeno, alquilo y cicloalquilo, siendo el más preferido hidrógeno.

Para B se prefiere que B produzca un compuesto con más de 25 átomos en el anillo. En un aspecto, se prefieren los compuestos que tienen más de 25 átomos de anillo y en donde B consiste en residuos aminoácido (naturales o no naturales, p. ej., \alpha, \beta, \gamma, etc.), preferiblemente de 3 a 5 residuos y más preferiblemente 3 ó 4 residuos. Se prefieren los compuestos donde B es un puente covalentemente unido. Lo más preferido es cuando B comprende tres aminoácidos en donde una amida intramolecular se forma por el acoplamiento químico de un grupo amino de cadena lateral de uno de los aminoácidos (p. ej. Lys u Orn) y un grupo carboxilo de cadena lateral de un segundo residuo aminoácido (p. ej. Asp o Glu).

Una subclase preferida de compuestos de Fórmula (I) son los compuestos que tienen una estructura de Fórmula (A) de la forma siguiente:

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donde B, X, Z, M', W, R, R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{11} son como se ha descrito anteriormente; R^{6} se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, halógeno, y SO_{x}R^{12} donde x es 0, 1 ó 2 y R^{12} es arilo; Y se selecciona de -NR^{7}-, -CR^{7'}R^{7'}, -CR^{7'}=CR^{7'}, -CR^{7'}=N- y -N=CR^{7'}-, en donde R^{7} y R^{7'} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, arilo y heteroarilo, o R^{7} o R^{7'} es un enlace covalente que une Y al resto R^{6} o -CH_{2}- mostrado en la fórmula (A); y Q es uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de hidrógeno, hidroxi, halo, tiol, -OR^{10}, -SR^{10}, -NR^{10}R^{10'}, alquilo, alqueno, alquino, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; donde cada R^{10} y R^{10'} se selecciona, independientemente entre sí, de alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o dos restos Q pueden formar un anillo condensado con el anillo fenilo mostrado. Con respecto a la Fórmula (I), en esta subclase de la Fórmula (A), m, n y q son todos 1, p es 3, D es un resto guani-
dino opcionalmente sustituido y G es un arilo bicíclico o heteroarilo opcionalmente sustituido de 11 ó 12 elementos.

Otra subclase preferida de compuestos de la Fórmula (I) son los compuestos que tienen una estructura según la Fórmula (B), de la forma siguiente:

900

donde R, R^{11} y B son según se ha definido anteriormente.

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A continuación se presenta una lista no limitativa de sustituyentes preferidos para los restos de los compuestos de fórmula (A):

Para Q, los sustituyentes preferidos son hidrógeno, hidroxi, halo, -OR^{10}, -NR^{10}R^{10'}, alquilo, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; más preferidos son hidrógeno, hidroxi, halo, -OR^{10}, -NR^{10}R^{10'}, alquilo, ciano, y nitro; siendo lo más preferido cuando Q es hidrógeno. Para R^{10} y R^{10'}, los preferidos son hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; más preferido es cuando R^{10} es hidrógeno y R^{10'} es hidrógeno, alquilo o acilo. También se prefiere que dos restos Q formen un anillo condensado con el anillo bicíclico mostrado.

Para R^{6}, los preferidos son hidrógeno y alquilo, siendo más preferido hidrógeno.

Para R^{7}, los preferidos son hidrógeno, alquilo y arilo, siendo más preferido hidrógeno.

A continuación se presenta una lista no limitativa de compuestos cíclicos preferidos en la presente invención (el uso de corchetes ([ ]) representa puntos de ciclización de aminoácidos, si es posible a través de restos de cadena lateral). Cuando se indican grupos de protección terminal de terminales de aminoácido típicos, p. ej., Ac- o -NH_{2} (grupo carboxamida de protección terminal), estos grupos de protección terminal son utilizados en los grupos peptídicos \alpha-carboxi o \alpha-amino). En esta lista, "Nal" se refiere a naftilalanina y "Orn" se refiere a ornitina.

\vskip1.000000\baselineskip

200

300

400

En los siguientes ejemplos específicos de compuestos de la presente invención, la ausencia de una denominación "D" o "L" se refiere a la forma L.

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III. Síntesis de los compuestos

Los compuestos de la invención pueden prepararse utilizando diferentes procedimientos. Las materias primas utilizadas para preparar los compuestos de la invención son conocidas, se preparan mediante métodos conocidos o son productos comerciales. A continuación se presenta una reacción general para fabricar los compuestos. Ejemplos representativos para sintetizar compuestos representativos de la presente invención se describen en los Ejemplos 1-18.

Según un esquema general, los péptidos reivindicados son sintetizados utilizando química de Fmoc (9-fluorenilmetoxicarbonilo como grupo de protección para alfa NH_{2}) seguida de desprotección, ciclización de la fase de solución e identificación y purificación detalladas. Un esquema de síntesis general para los compuestos reivindicados es el siguiente:

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Los nombres del grupo R en el esquema anterior no se corresponden con los grupos R utilizados para definir los compuestos de la Fórmula (I).

Síntesis de péptidos lineales: Los compuestos lineales son sintetizados con un sintetizador automático modelo 433 de Perkin-Elmer Applied Biosystem Division (PE-ABD). Todos los reactivos utilizados para la síntesis de péptidos, los aminoácidos Fmoc (salvo Fmoc-L-Arg-Pbf, que es de AnaSpec) y resinas pueden ser adquiridos a PE-ABD. Se utiliza la química FastMoc estándar de 0,1 mmol con acoplamiento simple. El protocolo de química Fmoc general para SPPS (síntesis de péptidos en fase sólida) incluye: 1) escisión de los grupos de protección Fmoc con piperidina; 2) activación del grupo carboxilo de aminoácidos y 3) acoplamiento de los aminoácidos activados al terminal amino de la cadena peptídica unida a la resina para formar enlaces peptídicos. Ciclos FastMoc en donde se activan aminoácidos con hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU). Se disuelve un aminoácido seco protegido en un cartucho (1,0 mmol) en una solución de HBTU, N,N-diisopropiletilamina (DIEA) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en N,N-dimetilformamida (DMF) añadiéndose adicionalmente N-metilpirrolidona (NMP). El aminoácido Fmoc activado se forma casi instantáneamente y la solución se transfiere directamente al vaso de reacción. La etapa de desprotección del Fmoc se monitoriza y se controla mediante mediciones de la conductividad. La cadena peptídica se construye sobre una resina Rink Amida dado que se necesita la amida C-terminal. El grupo acetilo se agrega en el N-terminal del péptido después de obtener la longitud completa de la cadena peptídica. Esto se realiza haciendo reaccionar anhidrita acética (4,75% V:V de anhidrita acética, 0,2% de HOBt W:V, 2,25% de DIEA en NMP) con el grupo \alpha-amino en el N-terminal del residuo. El producto de síntesis final se lava exhaustivamente con NMP y diclorometano (DCM).

Desprotección: Las resinas que contienen péptidos sintetizados se descargan del sintetizador y se secan brevemente al aire. Utilizando 1,5-2,0 ml de la combinación de escisión (93% de ácido trifluoroacético (TFA), 2,3% de etanoditiol en agua) durante 1,5-3,0 horas a temperatura ambiente, los péptidos son escindidos de la resina y, simultáneamente, los grupos de protección de cadena lateral [O-t-butil (OtBu) para Asp, Glu, Tyr y Ser, pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo (Pbf) para Arg, t-butoxicarbonilo (Boc) para Trp, Orn, Lys] son retirados en condiciones de desprotección. La solución de escisión se separa de la resina mediante filtración. El filtrado se diluye a continuación con 15 ml de agua. Se realizan seis de extracción en éter para purificar el producto peptídico. El péptido es liofilizado y almacenado a -20ºC antes de su ciclización.

Ciclización de la fase de solución: El péptido es caracterizado mediante cromatografía de líquidos de alta resolución en fase inversa (RP-HPLC) y espectrometría de masas (MS) antes de realizar el proceso de ciclización. El péptido liofilizado se disuelve en DMF frío agregando fosfato potásico dibásico. La relación molar entre la difenilfosforil azida (DPPA, de Sigma), que es el reactivo de ciclización, y el péptido es de 4:1. El vaso de reacción se enfría con hielo seco cuando se introduce el DPPA. La reacción de ciclización general se realiza a 4ºC durante 24 horas añadiendo más DPPA a las 4 horas de iniciar la reacción. El análisis RP-HPLC y la EM con electropulverización se utiliza para monitorizar la reacción de ciclización. Se utiliza un sistema HP1090 HPLC con una columna Vadyc C-8 de 2,1 mm ID, 15 cm de longitud, 300 \ring{A} de tamaño de poro y 10 \mum de tamaño de partículas. Se utiliza un detector UV para detectar el proceso de ciclización. Utilizando el protocolo de ciclización descrito, la reacción se completa en 24 horas.

Purificación e identificación: El producto peptídico ciclizado es después liofilizado para eliminar el disolvente DMF. El polvo de péptido junto con la sal fosfato, el DPPA y otros subproductos son disueltos de nuevo en 50% de solución de ácido acético e inyectados en una columna C-8 Vydac 1,0 cm D.I., 25 cm de longitud, un tamaño de partículas de 5 \mum y un tamaño de poro de 300 \ring{A} para su purificación. Se utiliza un sistema Beckman System Gold HPLC con detector UV de doble longitud de onda. Se programa el gradiente lineal de acetonitrilo y se introduce en la columna para separar el producto peptídico cíclico de las demás sustancias. El eluato se recoge con un colector de fracciones Pharmacia y las fracciones de separación individuales se someten a análisis HPLC, EM con electropulverización para su identificación con el fin de garantizar la identidad y la pureza.

Pueden prepararse diferentes compuestos adicionales utilizando la guía del esquema anterior.

Se admite que es preferible utilizar un grupo protector para cualquier funcionalidad reactiva tal como un carboxilo, hidroxilo y similares. Esta es una práctica convencional en la práctica normal del experto en la materia.

Pueden variarse las etapas indicadas para aumentar el rendimiento del producto deseado. El experto en la materia sabrá realizar una elección juiciosa de reactivos, disolventes y temperaturas como factores importante para el éxito de cualquier síntesis. La determinación de las condiciones óptimas, etc., es una cuestión de rutina. Por tanto, el experto en la materia puede preparar diferentes compuestos utilizando la guía de la descripción general anterior.

Está reconocido que el experto en la materia de química orgánica puede realizar fácilmente manipulaciones estándar de compuestos orgánicos sin otra guía; es decir, la realización de estas manipulaciones se encuentra dentro del ámbito y de la práctica del experto en la materia. Estas manipulaciones incluyen, aunque no de forma limitativa, la reducción de compuestos carbonilo a sus correspondientes alcoholes, las oxidaciones de hidroxilos y similares, las acilaciones, las sustituciones aromáticas tanto electrófilas como nucleófilas, las eterificaciones, las esterificaciones, las saponificaciones y similares. Ejemplos de estas manipulaciones se discuten en textos convencionales tales como Advanced Organic Chemistry (Wiley) de March, Advanced Organic Chemistry (vol. 2) de Carey y Sundberg y otros documentos conocidos por el experto en la materia.

El experto en la materia también se dará cuenta fácilmente de que la forma óptima de realizar ciertas reacciones es cuando las posibles funcionalidades reactivas en la molécula están enmascaradas o protegidas para evitar cualquier reacción secundaria no deseada y/o aumentar el rendimiento de la reacción. A menudo el experto en la materia utiliza grupos protectores para obtener estos rendimientos superiores o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran descritas en la bibliografía y también se encuentran dentro del ámbito de conocimientos del experto en la materia. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones pueden encontrarse, p. ej., en T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis. Lógicamente, los aminoácidos con cadenas laterales reactivas utilizados como materias primas son preferiblemente bloqueados para evitar reacciones secundarias no deseadas.

IV. Actividad funcional y selectividad de la melanocortina

La actividad funcional puede ser evaluada utilizando diferentes métodos conocidos en la técnica. Ejemplos de estos métodos son la medición de las respuestas del segundo mensajero, en particular AMPc, el uso de sistemas celulares modificados que proporcionan una reacción de color cuando se acumulan elementos del segundo mensajero tales como AMPc, p. ej. como describen Chen y col. 1995 (Anal Biochem. 1995, 226, 349-54), Cytosensor Microphysiometer techniques (ver Boyfield y col. 1996), o puede aplicarse el estudio de los efectos fisiológicos causados por los compuestos de la invención utilizando los compuestos de la invención solos o junto con péptidos MSH- naturales o sintéticos.

Los compuestos de la presente invención interactuarán preferentemente (es decir, selectivamente) con MC-4 y/o MC-3 con respecto a los demás receptores de melanocortina. La selectividad es especialmente importante cuando los compuestos son administrados a humanos o a otros animales con el fin de minimizar el número de efectos adversos asociados a su administración. La selectividad MC-3/MC-4 de un compuesto se define en la presente memoria como la relación entre el EC_{50} del compuesto por un receptor MC-1 ("EC_{50}-MC-1") y el EC_{50} del compuesto por el receptor MC-3 (EC_{50}-MC-3) / MC-4 (EC_{50}-MC-4), siendo los valores EC_{50} medidos como se ha descrito anteriormente. Las fórmulas son las siguientes:

Selectividad MC-3 = [EC_{50}-MC-1] / [EC_{50}-MC-3]

Selectividad MC-4 = [EC_{50}-MC-1] / [EC_{50}-MC-4]

Un compuesto se define en la presente memoria como que es "selectivo por el receptor MC-3" cuando la relación "selectividad MC-3" antes mencionada es de al menos aproximadamente 10, preferiblemente de al menos aproximadamente 100, y más preferiblemente de al menos aproximadamente 500.

Un compuesto se define en la presente memoria como "selectivo por el receptor MC-4" cuando la relación "selectividad para MC-4" antes mencionada es de al menos aproximadamente 10, preferiblemente de al menos aproximadamente 100, y más preferiblemente de al menos aproximadamente 500.

Los siguientes datos muestran la actividad agonística y la selectividad de los compuestos representativos de la presente invención.

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13

14

Los siguientes datos muestran la ausencia de selectividad por el receptor MC-1 cuando el residuo Tyr de los presentes compuestos es sustituido por His en la cadena principal tetrapeptídica.

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V. Métodos de uso y composiciones

Basándose en su capacidad para agonizar o antagonizar el receptor MC-4 y/o MC-3, la presente invención también se refiere al uso de los ligandos de la presente invención para fabricar medicamentos para tratar la obesidad y otros trastornos del peso, incluyendo la anorexia y la caquexia. Los medicamentos también pueden ser utilizados para tratar trastornos relacionados con la disfunción sexual y la erección del pene.

Los términos tratar y tratamiento se utilizan en la presente memoria para indicar que, como mínimo, la administración de un compuesto de la presente invención alivia una patología actuando a través del receptor MC-3 o MC-4. Por tanto, los términos incluyen: evitar que se produzca una patología en un mamífero, especialmente cuando el mamífero está predispuesto a adquirir la enfermedad, pero todavía no ha sido diagnosticado con la enfermedad; evitar la progresión de la patología y/o aliviar o invertir la patología.

Por tanto, los compuestos de la invención pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas para usar en el tratamiento o profilaxis de estas condiciones. Se utilizan técnicas de formulación farmacéutica convencionales, como las descritas en Pharmaceutical Sciences de Remington, Mack Publishing Company, Easton, Pa., última edición y Peptide and Protein Drug Delivery, Marcel Dekker, NY, 1991.

Las composiciones de la invención comprenden:

a.

una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la Fórmula (I); y

b.

un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La expresión "una cantidad segura y eficaz" de un compuesto de la Fórmula (I) es una cantidad que es eficaz para interactuar con el receptor MC-4 y/o MC-3, en un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, sin que se produzcan efectos adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) y que presenta un relación ventaja/riesgo razonable cuando se utiliza según la presente invención. La "cantidad segura y eficaz" específica variará, obviamente, en función de factores tales como la enfermedad particular que es tratada, la condición física del paciente, la duración del tratamiento, el tipo de terapia concomitante (si la hubiera), la forma de dosificación específica utilizada, el excipiente utilizado, la solubilidad del compuesto de la Fórmula (I) de la invención y la pauta posológica deseada para la composición.

Además del compuesto de la invención, las composiciones de la presente invención contienen uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" en la presente memoria significa uno o más ingredientes sólidos o líquidos compatibles y adecuados para su administración a un animal, preferiblemente a un mamífero, más preferiblemente a un ser humano. El término "compatible", en la presente memoria, significa que los componentes de la composición pueden ser mezclados con el compuesto de la invención y entre sí de manera que no existan interacciones que prácticamente podrían reducir la eficacia farmacéutica de la composición en las condiciones de uso habituales. Los excipientes farmacéuticamente aceptables deben, lógicamente, tener una pureza suficientemente elevada y una toxicidad suficientemente baja como para que resulten adecuados para su administración a un animal, preferiblemente a un mamífero, más preferiblemente a un ser humano, que debe ser tratado.

Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como excipientes o componentes de los mismos farmacéuticamente aceptables son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa de sodio y metil celulosa de sodio; polvo tragacanto; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; agar; ácido algínico; agentes humectantes y lubricantes tales como lauril sulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes de compresión, estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua apirógena; solución isotónica salina; y tampones tales como fosfato, citrato y acetato.

La elección de excipientes farmacéuticamente aceptables para ser utilizados junto con el compuesto de la invención está básicamente determinada por la manera en que el compuesto debe ser administrado. Si el compuesto de la invención debe ser inyectado, el excipiente farmacéuticamente aceptable preferido es agua estéril, solución salina fisiológica, o mezclas de los mismos, debiendo ser ajustado el pH preferiblemente a un valor de aproximadamente 4 a 10 con un tampón farmacéutico; también puede ser deseable utilizar un agente de suspensión compatible.

En particular, los excipientes farmacéuticamente aceptables para la administración sistémica incluyen azúcares, almidones, celulosas y sus derivados, malta, gelatina, talco, calcio sulfato, lactosa, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, fosfato, soluciones tampón de acetato y citrato, emulsionantes, solución isotónica salina y agua apirógena. Los excipientes preferidos para la administración parenteral incluyen propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de sésamo. Preferiblemente, el excipiente farmacéuticamente aceptable, en las composiciones para administración parenteral, comprende al menos aproximadamente 90% en peso de la composición total.

Las composiciones de la presente invención se proporcionan preferiblemente en forma farmacéutica unitaria. En la presente memoria, una "forma farmacéutica unitaria" es una composición de esta invención que contiene una cantidad de un compuesto de la Fórmula (I) que es adecuado para ser administrado a un animal, preferiblemente a un mamífero, más preferiblemente a un ser humano, en una dosis única, según las buenas prácticas médicas. Estas composiciones preferiblemente contienen de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 750 mg, más preferiblemente de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 500 mg, aún más preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg, de un compuesto de la Fórmula (I).

Las composiciones de esta invención pueden tener cualquier forma que sea adecuada (por ejemplo) para administración oral, rectal, tópica, nasal, ocular, transdérmica, pulmonar o parenteral. Se pueden usar diferentes excipientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica dependiendo de la vía de administración concreta deseada. Estos incluyen cargas, diluyentes, hidrótropos, tensioactivos y sustancias encapsulantes sólidas o líquidas. Pueden incluirse productos farmacéuticamente activos opcionales que prácticamente no interfieran con la actividad inhibidora del compuesto de la fórmula (I). La cantidad de excipiente utilizado con el compuesto de la Fórmula (I) es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para la administración por dosis unitaria del compuesto. En las siguientes referencias se describen técnicas y composiciones para hacer formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención: Modern Pharmaceutics, caps. 9 y 10 (Banker & Rhodes editores, 1979); Lieberman y col., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2ª ed. (1976).

Pueden utilizarse diferentes formas farmacéuticas orales, incluidas formas sólidas tales como comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos a granel. Estas formas orales comprenden una cantidad segura y eficaz, normalmente de al menos aproximadamente un 5% y preferiblemente de aproximadamente un 25% a aproximadamente un 50%, del compuesto de la fórmula (I). Los comprimidos pueden tratarse mediante compresión, trituración, recubrimiento entérico, recubrimiento de azúcar, recubrimiento pelicular o mediante compresión múltiple, y pueden contener aglutinantes, lubricantes, diluyentes, disgregantes, colorantes, aromatizantes, fluidificantes y agente fusionantes adecuados. Las formas farmacéuticas líquidas orales incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes, que contienen disolventes, conservantes, emulsionantes, agentes suspensores, diluyentes, edulcorantes, agentes fusionantes, agentes colorantes y agentes aromatizantes adecuados.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para preparar formas farmacéuticas unitarias para administración oral son bien conocidos en la técnica. Las pastillas de forma típica comprenden adyuvantes farmacéuticamente compatibles convencionales como diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes tales como almidón, gelatina, polivinilpirrolidona y sacarosa; disgregantes tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Pueden utilizarse agentes deslizantes tales como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Pueden añadirse agentes colorantes, tales como los colorantes FD&C, para mejorar el aspecto. Los edulcorantes y los agentes aromatizantes, tales como el aspartamo, la sacarina, el mentol, la hierbabuena y los aromas de fruta son adyuvantes útiles para comprimidos masticables. Las cápsulas comprenden de forma típica uno o más de los diluyentes sólidos descritos anteriormente. La selección de los componentes de excipiente depende de consideraciones secundarias, tales como sabor, coste y estabilidad durante el almacenamiento, que no son críticos para los fines de la presente invención y puede ser fácilmente realizada por un experto en la materia.

Las composiciones orales también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de estas composiciones son bien conocidos en la técnica. Los componentes típicos de excipientes para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, Avicel® RC-591, tragacanto y alginato de sodio; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservantes típicos incluyen metilparabeno, propilparabeno y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas orales también pueden contener uno o más componentes tales como los edulcorantes, agente aromatizantes y colorante descritos anteriormente.

Estas composiciones también pueden recubrirse mediante métodos convencionales, de forma típica con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de forma que el compuesto de la invención es liberado en el tracto gastrointestinal cerca de la aplicación tópica deseada o en veces sucesivas para extender a lo largo del tiempo la acción deseada. Estas formas de dosificación de forma típica incluyen, aunque no de forma limitativa, uno o más de acetato-ftalato de celulosa, ftalato-poli(acetato de vinilo), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos Eudragit®, ceras y goma laca.

Dado que los compuestos de la presente invención son de tipo peptídico, un modo de administración preferido es el parenteral (más preferiblemente la inyección intravenosa) o la administración nasal, en forma de dosis unitaria. Las formas de dosis unitaria preferidas incluyen suspensiones y soluciones que comprende una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la Fórmula I. Cuando la forma de dosis unitaria se administra por vía parenteral, con máxima preferencia comprenderá de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 300 mg de compuesto de la Fórmula (I).

Las composiciones de la presente invención también pueden incluir otros principios activos.

Otras composiciones útiles para conseguir una administración sistémica de los compuestos de la presente invención incluyen formas farmacéuticas sublinguales, bucales y nasales. Estas composiciones comprenden de forma típica una o más sustancias de carga solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como goma arábiga, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa y hidroxipropil metilcelulosa. También pueden incluirse los agentes deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y aromatizantes descritos anteriormente.

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VI. Métodos de administración

Como se ha indicado, las composiciones de esta invención pueden ser administradas por vía tópica o sistémica. La aplicación sistémica incluye cualquier método para introducir un compuesto de la Fórmula (I) en los tejidos del cuerpo, p. ej., administración intra-articular, intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal, nasal, pulmonar, y oral. Los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención son preferiblemente administrados sistémicamente, más preferiblemente por vía parenteral y con máxima preferencia mediante inyección intravenosa.

La dosificación específica del compuesto que debe administrarse y la duración del tratamiento y también si el tratamiento es tópico o sistémico son factores que están interrelacionados. La dosificación y el régimen de tratamiento también dependerán de estos factores al igual que el compuesto específico de la fórmula (I) utilizado, la indicación del tratamiento, la capacidad del compuesto de la fórmula (I) para alcanzar las concentraciones inhibitorias mínimas en el sitio de la metaloproteasa que se desea inhibir, las características personales del sujeto (tales como el peso), el cumplimiento con el régimen de tratamiento y la presencia y gravedad de cualquier efecto adverso del tratamiento.

De forma típica, a un adulto humano (con un peso aproximado de 70 kilogramos), se le administran al día de aproximadamente 0,003 mg a aproximadamente 300 mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,03 mg a aproximadamente 100 mg, del compuesto de la Fórmula (I) en caso de administración sistémica. Se sobreentiende que estos intervalos de dosis se indican únicamente a título ilustrativo y que la administración diaria puede ajustarse en función de los factores anteriores.

Como es conocido y practicado en la técnica, todas las formulaciones para administración parenteral deben ser estériles. En el caso de los mamíferos, especialmente en los humanos (con un peso vivo aproximado de 70 kilogramos) se prefieren dosis individuales de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg.

Un método de administración sistémica preferido es el intravenoso. Se prefieren las dosis individuales de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg, cuando se utiliza este modo de administración.

En lo anteriormente expuesto, lógicamente, los compuestos de la invención pueden ser administrados solos o como mezclas y las composiciones pueden incluir también otras sustancias activas o excipientes según resulte adecuado para la indicación.

El compuesto de la invención puede ser suministrado al sitio preferido del cuerpo utilizando un sistema de suministro de medicamentos adecuado. Los sistemas de suministro de medicamentos son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, una técnica de suministro de medicamentos útil para el compuesto de la presente invención es la conjugación del compuesto a una molécula activa capaz de ser transportada a través de una barrera biológica (ver p. ej. Zlokovic, B.V., Pharmaceutical Research, vol. 12, págs. 1395-1406 [1995]). Un ejemplo específico es el acoplamiento del compuesto de la invención a fragmentos de insulina para conseguir su transporte a través de la barrera sangre-cerebro (Fukuta, M. y col. Pharmaceutical Res., vol. 11, págs. 1681-1688 [1994]). Para una revisión general de tecnologías para una administración medicamentosa adecuada para los compuestos de la invención véase Zlokovic, B.V., Pharmaceutical Res., vol. 12, págs. 1395-1406 (1995) y Pardridge, WM, Pharmacol. Toxicol., vol. 71, págs. 3-10 (1992).

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VII. Ejemplos representativos

En los siguientes ejemplos se describirá la invención con mayor detalle haciendo referencia a una serie de realizaciones preferidas que sólo se presentan a título ilustrativo y no deberían ser consideradas como limitativas en cualquier manera de la invención.

En los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:

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500

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A. Ejemplos de síntesis Ejemplo 1 Síntesis de Ac-a[DYfRWGK]-NH_{2} [M+H]^{+}: 1065,2

Basado en la tasa de sustitución de 0,55 mmol/g para la resina Rink amida, se pesan 0,182 g de la resina para una síntesis a escala de 0,1 mmol. Se comprueba el rendimiento del sintetizador de péptidos PE-ABD 433 antes del ciclo con diferentes ensayos de flujo para garantizar un aporte exacto de reactivo. Aminoácidos Fmoc: Asp-OtBu, Tyr-OtBu, Arg-Pbf, Trp-Boc, Lys-Boc y Gly se adquieren en el mercado en cartuchos de 1 mmol. Fmoc-ala (311 mg, 1 mmol) y Fmoc-phe (387 mg, 1 mmol) se miden y se añaden a los cartuchos de síntesis. La solución de anhídrido acético recién preparada se carga en el instrumento en la posición de 4 frascos. Otros reactivos y disolventes de síntesis son adquiridos en el mercado y cargados en el instrumento según las instrucciones del instrumento. Para sintetizar este péptido se utiliza un programa químico denominado NAc-0,1 mmol MonPrePk. La desprotección de Fmoc es monitorizada y controlada midiendo la conductividad con criterios fijados a una conductividad del 5% o inferior con respecto al ciclo de desprotección anterior. El rendimiento general de la síntesis para esta serie de péptidos (lineales) es superior al 90%, determinado mediante análisis HPLC.

La resina se seca al aire y se transfiere a un vial de vidrio y se añade un reactivo de escisión recién preparado (2 ml). La reacción de desprotección se realiza durante 2 horas a temperatura ambiente manteniendo una agitación constante. El sobrenadante es después separado de la resina por filtración. La resina es lavada de forma secuencial con TFA (2x2 ml) y agua bidestilada. Las soluciones de lavado combinadas son extraídas con éter (3x20 ml). La capa superior (éter) es desechada después de cada extracción. La solución peptídica es liofilizada durante la noche. La identidad del péptido lineal se determina mediante MS y HPLC. Se calcula el peso molecular esperado del péptido. El perfil del análisis HPLC indica que la pureza del péptido es superior al 90%.

El polvo del péptido se disuelve en DMF (15 ml) y se agrega K_{2}HPO_{4} (60 mg). La mezcla de reacción se enfría en hielo seco, se trata con DPPA (70 \mul) agitado durante 20 min y se calienta hasta 4ºC. Después de 2 horas se agrega otra parte igual de DPPA. La reacción de ciclización total se prolonga durante 24 horas. A continuación se retira el DMF mediante vacío. El péptido cíclico se vuelve a disolver en 50% de ácido acético y se purifica mediante HPLC en fase inversa C8 utilizando un gradiente lineal de 0-70% de disolvente B con disolvente A en 70 minutos a un caudal de 3 ml/min. La composición de los disolventes A y B es la siguiente: A: 0,1% de TFA, 2% de acetonitrilo en agua; B: 0,1% de TFA en 95% de acetonitrilo. Las fracciones se recogen cada 0,5 min. Alícuotas de cada fracción son analizadas mediante MS y análisis RP-HPLC. Las fracciones que contienen un único pico a 220 nm de absorbencia UV con una unidad de masa esperada para el péptido ciclizado ([M+H]^{+}: 1066,2) son mezcladas y liofilizadas. La pureza final (95%) del péptido se determina mediante análisis RP-HPLC de las fracciones combinadas.

Los péptidos cíclicos indicados a continuación son fácilmente sintetizados con el mismo protocolo que el del Ejemplo 1 pero con las modificaciones señaladas.

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Ejemplo 2 Síntesis de Ac-[DYfRWGK]-NH_{2}, [M+H]+: 995,1

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que no se utiliza Fmoc-D-Ala.

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Ejemplo 3 Síntesis de Ac-a[DyfRWGK]-NH_{2}, [M+H]+: 1066,2

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se utiliza Fmoc-D-Tyr-OtBu en lugar de Fmoc-L-Tyr-OtBu.

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Ejemplo 4 Síntesis de Ac-a[EYfRWG(Orn)]-NH_{2} [M+H]^{+}: 1052,1

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se utilizan Fmoc-L-Glu-OtBu y Fmoc-L-Orn-Boc en lugar de Fmoc-Asp-OtBu y Fmoc-Lys-Boc, respectivamente.

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Ejemplo 5 Síntesis de Ac-a[EYfRWGK]-NH_{2} [M+H]^{+}: 1080,2

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se utiliza Fmoc-L-Glu-OtBu en lugar de Fmoc-L-Asp-OtBu.

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Ejemplo 6 Síntesis de Ac-a[DYyRWGK]-NH_{2}[M+H]^{+}: 1082,2

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se utiliza Fmoc-D-Tyr-OtBu en lugar de Fmoc-D-Phe.

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Ejemplo 7 Síntesis de Ac-a[DY(D-Phe(pCl))RWK]-NH_{2} [M+H]^{+}: 1061,7

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se utiliza Fmoc-D-Phe(pCl) en lugar de Fmoc-D-Phe.

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Ejemplo 8 Síntesis de Ac-SYSa[DYfRWGK]-NH_{2} [M+H]^{+}: 1403,5

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se utilizan tres aminoácidos adicionales (Fmoc-L-Ser-OtBu, Fmoc-L-Tyr-OtBu y Fmoc-L-Ser-OtBu) en el terminal-N del péptido del Ejemplo 1.

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Ejemplo 9 Síntesis de Ac-[EYfRWGK]-NH_{2}, [M+H]+: 1009,2

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se utiliza Fmoc-L-Glu-OtBu en lugar de Fmoc-L-Asp-OtBu y no se utiliza Fmoc-D-Ala.

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Ejemplo 10 Síntesis de Ac-a[DY(D-Nal)RWK]-NH_{2}, [M+H]+: 1060,2

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se utiliza Fmoc-D-Nal en lugar de Fmoc-D-Phe y no se utiliza Fmoc-L-Gly.

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Ejemplo 11 Síntesis de Ac-a[DYfRWK]-NH_{2}, [M+H]+: 1009,1

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que no se utiliza Fmoc-L-Gly.

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Ejemplo 12 Síntesis de Ac-GGGa[DYfRWGK]-NH_{2}, [M+H]+: 1237,3

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se utilizan tres aminoácidos adicionales (Fmoc-L-Gly, Fmoc-L-Gly y Fmoc-L-Gly) en el terminal-N del péptido del Ejemplo 1.

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Ejemplo 13 Síntesis de Ac-[DY(D-Nal)RWGK]-NH_{2}, [M+H]+: 1045,1

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se utiliza Fmoc-D-Nal en lugar de Fmoc-D-Phe y no se utiliza Fmoc-D-Ala.

Los péptidos lineales descritos en los Ejemplos 14-17 siguientes se sintetizan según el mismo protocolo que el del Ejemplo 1 pero sin las etapas de ciclización.

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Ejemplo 14 Síntesis de Ac-aDYfRWK-NH_{2}, [M+H]+: 1010,0

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que no se utiliza Fmoc-L-Gly.

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Ejemplo 15 Síntesis de Ac-aEYfRWGK-NH_{2}, [M+H]+: 1098,2

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se utiliza Fmoc-L-Glu-OtBu en lugar de Fmoc-L-Asp-OtBu.

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Ejemplo 16 Síntesis de Ac-aDYfRWGK-NH_{2}, [M+H]+: 1084,2

El compuesto es el mismo que el del Ejemplo 1 sin ciclización.

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Ejemplo 17 Síntesis de Ac-aDYfRWG(Orn)-NH_{2}, [M+H]+: 1070,1

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se utiliza Fmoc-L-Orn-Boc en lugar de Fmoc-Lys-Boc.

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Ejemplo 18 Síntesis de [(5-Ava)YfRW(5-Ava)], [M+H]^{+}

16

Se prepara según el Ejemplo 1. Se utilizaron los siguientes aminoácidos protegidos Fmoc: Y, f, R, W, 5-Ave; no se utilizaron los aminoácidos protegidos Fmoc D, a, G, K.

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Ejemplo 19 Síntesis de [(5-Ava)YfRW], [M+H]^{+}

17

Se prepara según el Ejemplo 1. Se utilizaron los siguientes aminoácidos protegidos Fmoc: Y, f, R, W, 5-Ave; no se utilizaron los aminoácidos protegidos Fmoc D, a, G, K.

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Ejemplo 20 Síntesis de [(6-Ahx)YfRW], [M+H]^{+}

18

Se prepara según el Ejemplo 1. Se utilizaron los siguientes aminoácidos protegidos Fmoc: Y, f, R, W, 6-Ahx. No se utilizaron los aminoácidos protegidos Fmoc D, a, G, K.

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Ejemplo 21 Síntesis de Ac-[DYfRWG(Orn)]-NH_{2} [M+H]^{+}: 980,2

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se utiliza Fmoc-L-Orn-Boc en lugar de Fmoc-Lys-Boc y no se utiliza Fmoc-D-Ala.

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Ejemplo 22 Síntesis de Ac-[DYf(homoArg)WGK]-NH_{2} [M+H]^{+}: 1008,6

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se utiliza Fmoc- homoArg-(Pmc) en lugar de Fmoc-L-Arg-Pbf y no se utiliza Fmoc-D-Ala.

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Ejemplo 23 Síntesis de [GGYfRWGGG] [M+H]^{+}: 938,5

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que no se utilizan Fmoc-D-Ala, Fmoc-Asp-OtBu, Fmoc-Lys-Boc y se utilizan dos aminoácidos adicionales (Fmoc-Gly, Fmoc-Gly) en el terminal-N y el terminal-C del péptido, respectivamente.

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Ejemplo 24 Síntesis de Ac-[DYfHWGK]-NH_{2} [M+H]^{+}: 975,5

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se utiliza Fmoc-L-His-Trt en lugar de Fmoc-L-Arg-Pbf y no se utiliza Fmoc-D-Ala.

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Ejemplo 25 Síntesis de Ac-[DYfR(D-Nal)GK]-NH_{2}[M+H]^{+}: 1043,4

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se utiliza Fmoc-D-Nal en lugar de Fmoc-L-Trp y no se utiliza Fmoc-D-Ala.

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Ejemplo 26 Síntesis de Ac-Nle[DYfRWGK]-NH_{2} [M+H]^{+}: 1191,7

Se prepara según el Ejemplo 1 salvo que se utiliza Fmoc-L-Nle en lugar de Fmoc-D-Ala.

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Ejemplo 27 Síntesis de Ac-a[DHfRWGK]-NH_{2}, [M+H]+: 1039,4

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se utiliza Fmoc-L-His-Trt en lugar de Fmoc-L-Tyr-OtBu.

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Ejemplo 28 Síntesis de Ac-a[D(homoTyr)fRWGK]-NH_{2}, [M+H]+: 1079,2

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se utiliza Fmoc-L-homoTyr-OtBu en lugar de Fmoc-L-Tyr-OtBu.

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Ejemplo 29 Síntesis de Ac-a[DFfRWGK]-NH_{2}, [M+H]+: 1049,5

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se utiliza Fmoc-L-Phe en lugar de Fmoc-L-Tyr-OtBu.

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Ejemplo 30 Síntesis de Ac-Nle[DHyRWK]-NH_{2}, [M+H]+: 1040,6

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se utiliza Fmoc-Nle en lugar de Fmoc-D-Ala, se utiliza Fmoc-His-Trt en lugar de Fmoc-L-Tyr-OtBu y no se utiliza Fmoc-L-Gly.

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Ejemplo 31 Síntesis de Ac-a[DYfRWG(Orn)]-NH_{2}, [M+H]+: 1051,5

Se prepara según el Ejemplo 1, salvo que se utiliza Fmoc-L-Orn-Boc en lugar de Fmoc-L-Lys-Boc.

Muchos compuestos de esta invención, incluidos aquellos descritos en los ejemplos específicos anteriores, pueden ser realizados sobre un soporte sólido con la ayuda de un sintetizador de péptidos automático tal como PE-ABD 433. Sin embargo, otras estructuras pueden requerir una metodología que no puede ser fácilmente realizada por el sintetizador. Para los últimos productos resulta más apropiada la síntesis de fase de solución. El ejemplo de síntesis descrito a continuación muestra la aplicación de la síntesis automática soportada por sólido y la preparación en solución.

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Ejemplo 32 Síntesis de N-{3-[9-bencil-12-(4-hidroxi-bencil)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2,5,8,11,14-pentaoxo-1,4,7,10,13pentaaza-ciclopentacos-6-il]-propil}-guanidina

(a). Etapa 1

19

Una mezcla de dipéptido (1) (0,233 g, 0,5 mmol), L-triptófano metil éster (2) (0,127 g, 0,5 mmol), HOBt (0,135 g, 1,0 mmol) y N-metilmorfolina (0,17 ml, 1,5 mmol) en dimetilformamida (1 ml) se trata con EDCI (0,115 g, 0,6 mmol) y se agita durante la noche a temperatura ambiente. El tratamiento de la mezcla de reacción con agua (30 ml) produce la precipitación de un producto bruto que se separa decantando el líquido. El producto bruto se mezcla de nuevo con agua, se filtra, se lava con agua y se purifica en una columna de sílice con una solución 20:1 de diclorometano:metanol como eluyente. El rendimiento del tripéptido (3) es de 0,26 g.

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(b). Etapa 2

20

El tripéptido (3) (0,26 g) es tratado con 25% (v/v) de solución de ácido trifluoroacético en diclorometano (2 ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con 1,2-dicloroetano (10 ml), se trata con ácido p-toluenosulfónico hidratado (95 mg, 0,5 mmol) y se evapora a presión reducida para obtener 0,34 g del producto (4).

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(c). Etapa 3

21

Un procedimiento análogo al aplicado para preparar (3) se aplica para la reacción de (4) (0,344 g 0,46 mmol) con (5) (0,262 g, 0,46 mmol). El producto bruto se purifica en una columna de sílice utilizando una solución 9:1 de acetato de etilo:metanol como eluyente para obtener 0,21 g de (6).

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(d). Etapa 4

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El tetrapéptido (6) (0,233 g, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se agita con NaOH 1 N (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se acidifica con HCl 1 N a pH 2 y se fracciona entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrae repetidamente con acetato de etilo recién preparado, los extractos orgánicos combinados se lavan con HCl 0,1 N, se secan con sulfato de magnesio anhidro y se filtran. La concentración a presión reducida produjo 0,226 g del producto (7).

El residuo bruto de (7) se agita con una solución al 25% (v/v) de ácido trifluoroacético en diclorometano (2 ml) durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con 1,2-dicloroetano (10 ml) y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica en una columna C4 de HPLC en fase inversa utilizando un gradiente lineal de 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso y acetonitrilo para obtener 0,155 g de (8).

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(e). Etapa 5

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23

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El tetrapéptido (8) (100 mg, 0,1 mmol), HATU (46 mg, 0,12 mmol) y HOAt (14 mg, 0,1 mmol) se vierten en un matraz seco en atmósfera de argón. Se agrega dimetilformamida (100 ml) y el matraz se enfría a aproximadamente 0ºC en un baño de hielo. Se agrega DIPEA (0,053 ml, 0,3 mmol) y la mezcla de reacción se agita en el baño de hielo durante 3 h. Tras la evaporación del disolvente a presión reducida se separa el material bruto en una columna de sílice utilizando una solución 15:1 de diclorometano:metanol como eluyente para obtener 90 mg del producto macrocíclico (9).

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(f). Etapa 6

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24

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El compuesto macrocíclico (9) (0,09 g) es hidrogenado en etanol (20 ml) con 20% de Pd(OH)_{2} a 0,31 MPa (45 psi) durante 48 h. Se retira el catalizador por filtración a través de celita. Tras la evaporación del filtrado, el producto bruto es purificado en HPLC utilizando una columna C4 en fase inversa y un gradiente lineal de 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso y acetonitrilo para obtener el producto final N-{3-[9-bencil-12-(4-hidroxi-bencil)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2,5,8,11,14-pentaoxo-1,4,7,10,13pentaaza-ciclopentacos-6-il]-propil}-guanidina (10).

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Ejemplo 33 Síntesis del 12-benzoilamino-9-bencil-6-(3-guanidino-propil)-5,8,11-trioxo-1,14-dioxa-4,7,10-triaza-ciclooctadecano-3- ácido carboxílico naftalen-1-ilamida

(a) Etapa 1

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25

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Se agrega una solución de Boc-Ser-OH (1, 2,05 g, 10 mmol) en DMF (30 ml) a una suspensión agitada de hidruro sódico (60% en peso en aceite mineral, 880 mg, 22 mmol) en DMF (30 ml) a 0ºC. Una vez que ha cesado la evolución del gas de hidrógeno se agrega bromuro de alilo (0,95 ml, 11 mmol) a la solución color leche. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 h para obtener una solución transparente. Se retira el disolvente in vacuo, se agrega agua (50 ml) y la solución acuosa se extrae con éter (2 x 20 ml). La solución acuosa es después acidificada a pH 3,0 con HCl 1,0 N y extraída con acetato de etilo (5 x 20 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavan con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran para obtener Boc-Ser(alil)-OH bruto (1,96 g) como un aceite amarillo claro. Se trata una solución de este aceite en éter (30 ml) con diciclohexilamina (1,594 ml, 8,0 mmol), se retira el disolvente y se tritura el residuo con una mezcla 1:9 de acetato de etilo:hexano para obtener 2 (2,26 g) como un sólido incoloro. Se aísla una cantidad adicional de 2 (0,58 g) de la solución de trituración también como un sólido incoloro.

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(b) Etapa 2

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26

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Se trata una mezcla de dipéptido (3, 1,382 g, 2,5 mmol), sal Boc-Ser(alil)-OH \cdot DCA (2, 1,067 g, 2,5 mmol), HOBt (0,338 g, 2,5 mmol) y Nmetilmorfolina (0,6 ml, 5,5 mmol) en DMF (40 ml) con EDCI (0,527 g, 2,75 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (300 ml) y se lava sucesivamente con agua (50 ml), 5% de ácido cítrico acuoso (2 x 25 ml), 5% de bicarbonato de sodio acuoso (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml). La solución de acetato de etilo se seca sobre una combinación de sulfatos de sodio y magnesio anhidros y se concentra para obtener 4 (1,519 g) como un jarabe incoloro.

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(c) Etapa 3

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27

Se agrega ácido trifluoroacético (6,0 ml) a temperatura ambiente a una mezcla bien agitada de Boc-Ser(alil)-D-Phe-Arg(NO_{2})-OMe (4, 1,519 g, 2,5 mmol), diclorometano (30 ml) y agua (0,6 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, se agrega ácido p-toluenosulfónico hidratado (0,380 g, 2,00 mmol) y los ingredientes volátiles son retirados in vacuo. La trituración del residuo con éter (50 ml) proporcionó 5 (1,46 g) como un sólido blanquecino.

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(d) Etapa 4

28

Se trata una mezcla de tripéptido (5, 1,46 g, 2,15 mmol), ácido benzoico (0,263 g, 2,15 mmol), HOBt (0,291 g, 2,15 mmol) y N-metilmorfolina (0,52 ml, 4,7 mmol) en DMF (22 ml) con EDCI (0,454 g, 2,37 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (220 ml) y se lava sucesivamente con agua (50 ml), HCl 1 N (2 x 25 ml), bicarbonato de sodio acuoso 1 N (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml). La solución de acetato de etilo se seca sobre una combinación de sulfatos de sodio y magnesio anhidros y se concentra para obtener 6 (1,10 g) como un sólido incoloro.

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(e) Etapa 5

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29

Se agrega hidróxido sódico acuoso (1,0 N, 3,0 ml, 3,0 mmol) a una solución bien agitada del éster del benzoil-tripéptido (6, 1,10 g, 1,80 mmol) en metanol (18 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2,5 h y los ingredientes volátiles se retiran mediante evaporación giratoria. El residuo se disuelve en agua (20 ml), la solución se acidifica a pH 3 con HCl 1 N (3,2-3,5 ml) y la solución se extrae con acetato de etilo (1 x 70 ml, 2 x 25 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se secan sobre sulfato sódico anhidro y se concentran in vacuo. La trituración del residuo con éter produce 7 (0,884 g) como un sólido incoloro.

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(f) Etapa 6

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30

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Se agrega N-metilmorfolina (0,33 ml, 3,0 mmol) gota a gota a una mezcla bien agitada de sal Boc-Ser(alil)-OH \cdot DCA (2, 1,067 g, 2,5 mmol), 1-naftilamina (8, 0,358 g, 2,5 mmol), HOBt (0,338 g, 2,5 mmol) y EDCI (0,527 g, 2,75 mmol) en DMF (28 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se agita a 0ºC durante 0,5 h y después a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción es después diluida con acetato de etilo (200 ml) y lavada sucesivamente con agua (50 ml), HCl 1 N (2 x 25 ml), bicarbonato de sodio acuoso 1 N (2 x 25 ml) y salmuera (20 ml). La solución de acetato de etilo se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra hasta obtener un aceite marrón que en el análisis HPLC/MS consiste en una mezcla de 8 y 9. Este producto bruto es purificado en una columna C4 de HPLC en fase inversa utilizando un gradiente lineal de 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso y acetonitrilo para obtener 0,26 g de 9.

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(g) Etapa 7

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31

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Se agrega ácido trifluoroacético (1,0 ml) a temperatura ambiente a una mezcla bien agitada de Boc-Ser(alil)-1-naftamida (9, 0,26 g, 0,702 mmol), diclorometano (5,0 ml) y agua (0,1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 88 h, se agrega ácido p-toluenosulfónico hidratado (0,133 g, 0,7 mmol) y se retiran los ingredientes volátiles in vacuo. La trituración del residuo con éter/hexano (1:1, 25 ml) proporcionó 10 (0,311 g) como un sólido marrón.

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(h) Etapa 8

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32

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Se agrega N-metilmorfolina (0,18 ml, 1,61 mmol) gota a gota a una mezcla bien agitada del ácido del benzoil-tripéptido (7, 0,436 g, 0,73 mmol), la sal p-TSA de H-Ser(alil)-1-naftamida (10, 0,322 g, 0,73 mmol), HOBt (0,099 g, 0,73 mmol) y EDCI (0,154 g, 0,803 mmol) en DMF (6 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se agita a 0ºC durante 0,5 h y después a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción es después diluida con acetato de etilo (100 ml) y lavada sucesivamente con agua (15 ml), HCl 1 N (2 x 10 ml), agua (15 ml), bicarbonato de sodio acuoso 1 N (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml). La solución de acetato de etilo se seca sobre una combinación de sulfatos de sodio y magnesio anhidros, se concentra al vacío y después el residuo se tritura con éter (50 ml) para obtener 11 (0,531 g) como un sólido de color marrón claro.

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(i) Etapa 9

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33

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Una solución desgasificada de catalizador de Grubb (12, 0,0504 g, 0,061 mmol) en cloroformo (5,0 ml) se agrega a una solución bien agitada y desgasificada del dieno (11, 0,260 g, 0,306 mmol) en cloroformo (20 ml) a temperatura ambiente. La solución púrpura resultante se agita a temperatura ambiente bajo argón durante 22 h. Se agrega más catalizador (0,0504 g) en cloroformo (5,0 ml), se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h y se añade de nuevo más catalizador (0,0504 g) en cloroformo (5,0 ml). Tras agitar durante 60 h a temperatura ambiente, se agrega trietilamina (3,0 ml) y la solución se concentra mediante evaporación giratoria. El residuo es cromatografiado sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo y acetato de etilo/metanol 1:9 como eluyentes para obtener un producto bruto (0,125 g) que es purificado adicionalmente en una columna C4 de HPLC en fase inversa utilizando un gradiente lineal de 0,1% de ácido trifluoracético acuoso y acetonitrilo para obtener 13 (8 mg) como una mezcla 1:1 de isómeros E y Z.

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(j) Etapa 10

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34

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Una solución del macrociclo (13, 8 mg, 0,097 mmol) en metanol (10 ml) se trata con 10% de paladio sobre sulfato de bario (sin reducir, 1 mg) y se agita en atmósfera de hidrógeno (0,28 MPa [40 psi]) durante 48 h. El catalizador es retirado por filtración a través de celita y el disolvente es retirado in vacuo para obtener 14 como un vidrio incoloro. El tratamiento de este vidrio en metanol con ácido trifluoroacético seguido de la retirada de los ingredientes volátiles y la liofilización del residuo de una mezcla al 5% de acetonitrilo/agua produce la sal TFA de 14 (8 mg) como un polvo blanquecino.

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B. Ejemplos de composición y métodos Ejemplo A

Una mujer obesa que pesa 130 kg es tratada con este método para perder peso. En particular, una vez al día durante un período de 6 meses se le administra a la mujer, mediante inyección intravenosa, 15 ml de una solución acuosa que comprende:

600

Al final del período de tratamiento la paciente presenta una pérdida de peso medible.

Claims (14)

1. \global\parskip0.900000\baselineskip

   1. Un análogo peptídico cíclico que tiene una estructura según la Fórmula (I):

   35

   que se caracteriza porque

   (A)

   cada uno de m, n, y q se selecciona, independientemente entre sí, de 0 a 4 y p es de 0 a 5;

   (B)

   X, que representa los cuatro sustituyentes en el anillo fenilo que no sean E y -(CH_{2})-_{m}, se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno; halo; OR^{8}; -SR^{8}; -NR^{8}R^{8'}; -N(R^{8})SO_{2}R^{8''}; -SO_{2}R^{8''}; -SO_{2}-NR^{8}R^{8'}; alquilo; alqueno; alquino; ciano; nitro; CF_{3}; arilo; heteroarilo; cicloalquilo; heterocicloalquilo; y -(CH_{2})_{r}-PO_{2}HR^{14} donde r es de 0 a 10 y R^{14} se selecciona de -OH, hidrógeno y alquilo; donde cada R^{8} y R^{8'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo y R^{8''} se selecciona de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o dos restos X pueden juntos formar un anillo condensado con el anillo fenilo mostrado;

   (C)

   E se selecciona de hidrógeno; halo; -OR^{13}; -SR^{13}; -NR^{13}R^{13'}; -N(R^{13})SO_{2}R^{13''}; -SO_{2}R^{13''}; -SO_{2}-NR^{13}R^{13'}; -(CH_{2})_{r}-PO_{2}HR^{15} donde r es de 0 a 10 y R^{15} se selecciona de -OH, hidrógeno y alquilo; alquilo; alqueno; alquino; ciano; nitro; CF_{3}; arilo; heteroarilo; cicloalquilo y heterocicloalquilo; siempre que cuando cada X sea hidrógeno, E no sea hidrógeno; donde cada R^{13} y R^{13'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo y R^{13''} se selecciona de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

   (D)

   Z es uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de hidrógeno, hidroxi, halo, tiol, -OR^{9}, -SR^{9}, -NR^{9}R^{9'}, alquilo, acilo, alqueno, alquino, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; donde cada R^{9} y R^{9'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o algunos restos Z pueden formar un anillo condensado con el anillo fenilo mostrado;

   (E)

   D se selecciona de -N(R^{2})C(=NR^{3})NR^{4}R^{5},un anillo imidazol opcionalmente sustituido, y -NR^{4}R^{5}, caracterizado porque

   (1)

   R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno y alquino; o R^{2} y R^{3}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o R^{2} y R^{4}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o R^{3} y R^{4}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; y

   (2)

   R^{4} y R^{5} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno y alquino; o R^{4} y R^{5}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo;

   (F)

   cada R^{1} y R^{1'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, arilo y heteroarilo; o dos restos R^{1}, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, se unen para formar un cicloalquilo o anillo arilo; o un R^{1} y R^{2} (si está presente), junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o un R^{1} y R^{3} (si está presente), junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o un R^{1} y R^{4} (si está presente), junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo;

   (G)

   G se selecciona de un anillo arilo bicíclico opcionalmente sustituido y un anillo heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido;

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   (H)

   cada R^{11} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; o un resto R^{11} puede unirse con un resto R adyacente para formar un anillo;

   (I)

   W se selecciona de enlace covalente, -CH_{2}- y -C(=O)-;

   (J)

   M' se selecciona de enlace covalente, -N- y -CH-; y

   (K)

   B es un resto puente opcionalmente sustituido que une M' y W para formar un anillo y comprende un enlace covalente o un enlace iónico, caracterizado porque cuando el resto puente comprende un enlace iónico no está sustituido o está sustituido con no más de 3 residuos de aminoácidos;

   siempre que cuando el compuesto comprende menos de 25 átomos de anillo, el anillo fenilo sustituido con Z tiene la configuración D ("D-Phe" o "f") y además siempre que cuando B comprende dos o más residuos Cys que forman uno o más enlaces disulfuro, dicho(s) enlace(s) disulfuro no es necesario para la existencia del análogo peptídico cíclico de la Fórmula (I).
2. 2. El análogo de la reivindicación 1, caracterizado porque D es -N(R^{2})C(=NR^{3})NR^{4}R^{5}.
3. 3. El análogo de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno y alquilo.
4. 4. El análogo de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque G se selecciona de naftileno opcionalmente sustituido e indol opcionalmente sustituido.
5. 5. El análogo de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque cada X se selecciona de hidrógeno, hidroxi, halo, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8'}, alquilo, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo (preferiblemente X se selecciona de hidrógeno, hidroxi, halo, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8'}, alquilo, ciano y nitro); y Z se selecciona de hidrógeno, hidroxi, halo, -OR^{9}, -NR^{9}R^{9'}, alquilo, ciano y nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo (preferiblemente hidrógeno, hidroxi, halo, -OR^{9}, -NR^{9}R^{9'}, alquilo, ciano y nitro).
6. 6. El análogo de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque cada R^{1} y R^{1'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno y alquilo.
7. 7. El análogo de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque cada R^{11} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno y alquilo; y cada R se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo.
8. 8. El análogo de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque B comprende sólo enlaces covalentes, preferiblemente B comprende de 25 a 27 átomos de anillo.
9. 9. El análogo de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque B comprende tres aminoácidos que se caracterizan porque se forma una amida intramolecular a través del acoplamiento químico de un grupo amino de cadena lateral de uno de los aminoácidos y un grupo carboxilo de cadena lateral de un segundo aminoácido.
10. 10. El análogo de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque B comprende un enlace iónico, preferiblemente B comprende de 26 a 29 átomos de anillo.
11. 11. Un análogo peptídico cíclico que tiene una estructura según la Fórmula (A):

    36

    que se caracteriza porque

    (A)

    X, que representa los cuatro sustituyentes en el anillo fenilo que no sean -OH y -CH_{2}-, se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno; halo; OR^{8}; -SR^{8}; -NR^{8}R^{8'}; -N(R^{8})SO_{2}R^{8''}; -SO_{2}R^{8''}; -SO_{2}-NR^{8}R^{8'}; -(CH_{2})_{r}-PO_{2}HR^{14} donde r es de 0 a 10 y R^{14} se selecciona de -OH, hidrógeno y alquilo; alquilo; alqueno; alquino; ciano; nitro; CF_{3}; arilo; heteroarilo; cicloalquilo y heterocicloalquilo; donde cada R^{8} y R^{8'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo y R^{8''} se selecciona de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o dos restos X pueden juntos formar un anillo condensado con el anillo fenilo mostrado;

    (B)

    Z es uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de hidrógeno, hidroxi, halo, tiol, -OR^{9}, -SR^{9}, -NR^{9}R^{9'}, alquilo, acilo, alqueno, alquino, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; donde cada R^{9} y R^{9'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o algunos restos Z pueden formar un anillo condensado con el anillo fenilo mostrado;

    (C)

    Q es uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de hidrógeno, hidroxi, halo, tiol, -OR^{10}, -SR^{10}, -NR^{10}R^{10'}, alquilo, alqueno, alquino, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; donde cada R^{10} y R^{10'} se selecciona, independientemente entre sí, de alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o dos restos Q pueden formar un anillo condensado con el anillo fenilo mostrado;

    (D)

    Y se selecciona de -NR^{7}-, -CR^{7'}R^{7'}, -CR^{7'}=CR^{7'}, -CR^{7'}=N- y -N=CR^{7'}-, caracterizado porque R^{7} y R^{7'} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, arilo y heteroarilo, o R^{7} o R^{7'} es un enlace covalente que une Y con el resto R^{6} o -CH_{2}- mostrado en la Fórmula (A);

    (E)

    R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno y alquino; o R^{2} y R^{3}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o R^{2} y R^{4}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o R^{3} y R^{4}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo;

    (F)

    cada R^{1} y R^{1'} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, arilo y heteroarilo; o dos restos R^{1}, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, se unen para formar un cicloalquilo o anillo arilo; o un R^{1} y R^{2}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o un R^{1} y R^{3}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o un R^{1} y R^{4}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo;

    (F)

    R^{4} y R^{5} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno y alquino; o R^{4} y R^{5}, junto con los átomos con los que están unidos, se unen para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo;

    (G)

    R^{6} se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, halógeno y SO_{x}R^{12} donde x es 0, 1 ó 2 y R^{12} es arilo;

    (H)

    cada R^{11} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; o un resto R^{11} puede unirse con un resto R adyacente para formar un anillo;

    (I)

    W se selecciona de enlace covalente, -CH_{2}- y -C(=O)-;

    (J)

    M' se selecciona de enlace covalente, -N- y -CH-; y

    (K)

    B es un resto puente opcionalmente sustituido que une los aminoácidos Tyr y Trp mostrados en la Fórmula (I) para formar un anillo, caracterizado porque dicho resto puente comprende un enlace covalente o un enlace iónico, caracterizado porque además cuando el resto puente comprende un enlace iónico, no está sustituido o está sustituido con no más de 3 residuos de aminoácidos;

    siempre que cuando el compuesto comprende menos de 25 átomos de anillo, después el anillo fenilo sustituido con X tiene la configuración D ("D-Phe" o "f") y además siempre que cuando B comprende dos o más residuos Cys que forman uno o más enlaces disulfuro, dicho(s) enlace(s) disulfuro no es(son) necesario(s) para la existencia del análogo peptídico cíclico de la Fórmula (A).

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12. 12. Un análogo peptídico cíclico que tiene una estructura según la Fórmula (B)

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    370

    que se caracteriza porque

    (A)

    cada R^{11} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; o un resto R^{11} puede unirse con un resto R adyacente para formar un anillo; y

    (B)

    B es un resto puente opcionalmente sustituido que une los aminoácidos Tyr y Trp mostrados en la Fórmula (I) para formar un anillo, caracterizado porque dicho resto puente comprende un enlace covalente o un enlace iónico, caracterizado porque además cuando el resto puente comprende un enlace iónico este no está sustituido o está sustituido con no más de 3 residuos de aminoácidos;

    siempre que cuando el compuesto comprende menos de 25 átomos de anillo, entonces el anillo fenilo no sustituido tiene la configuración D ("D-Phe" o "f") y además siempre que cuando B comprende dos o más residuos Cys que forman uno o más enlaces disulfuro, dicho(s) enlace(s) disulfuro no es(son) necesario(s) para la existencia del análogo peptídico cíclico de la Fórmula (B).
13. 13. Una composición farmacéutica que comprende:

    (a)

    una cantidad segura y eficaz de un análogo peptídico cíclico de cualquiera de las reivindicaciones 1-12; y

    (b)

    un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. 14. El uso de un análogo peptídico cíclico de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la disfunción sexual, la disfunción eréctil, la obesidad, la anorexia o la caquexia.