ES2305128T3 - Complejo de modafinilo y ciclodextrina. - Google Patents
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Abstract
El uso de un complejo de inclusión de un compuesto de modafinilo y una ciclodextrina en la fabricación de una disolución farmacéuticamente aceptable que es para ser administrado oralmente en el tratamiento de somnolencia, cansancio, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, apneas del sueño, trastornos de la alimentación, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, disfunción cognitiva o fatiga; o para favorecer el estado de vigilia, la estimulación del apetito, o la estimulación del aumento de peso.
Description
Complejo de modafinilo y ciclodextrina.
Esta invención se refiere al uso de complejos de
inclusión de un compuesto de modafinilo con una ciclodextrina en la
fabricación de disoluciones farmacéuticamente aceptables que deben
administrarse por vía oral. En particular, las disoluciones
farmacéuticamente aceptables son disoluciones acuosas.
Modafinilo (C_{15}H_{15}NO_{2}S), es
2-(benzohidril-sulfinil)acetamida, y también
se conoce como
2-[(difeniluaetil)sulfinil]acetamida.
Se ha descrito el modafinilo como que presenta
un "espectro neuropsicofarmacológico caracterizado por la
presencia de excitación con hiperactividad y de hipermovilidad; y
por la ausencia de estereotipia (excepto con dosis altas) y de
potenciación de los efectos de apomorfina y anfetamina" (patente
estadounidense 4.177.290; a continuación en el presente documento
la "patente '290"). Una administración única de modafinilo da
como resultado un aumento de la actividad locomotriz en ratones y
un aumento de la actividad nocturna en monos. Duteil et al.,
Eur. J. Pharmacol., 1990, 180, 49. El modafinilo se ha sometido a
prueba satisfactoriamente en seres humanos para el tratamiento de
hipersomnia idiopática y narcolepsia. Bastuji et al., Prog.
Neuro-Psych. Biol. Psych., 1988, 12, 695.
Se han presentado otros usos de modafinilo. La
patente estadounidense 5.180.745 da a conocer el uso de modafinilo
para proporcionar un efecto neuroprotector en seres humanos, y en
particular para le tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La
forma levógira de modafinilo, es decir,
(-)benzohidrilsulfinil-acetamida, puede tener un
posible beneficio para el tratamiento de la depresión, hipersomnia y
enfermedad de Alzheimer (patente estadounidense 4.927.855). La
solicitud europea publicada 547952 (publicada el 23 de junio de
1993) da a conocer el uso de modafinilo como un agente
anti-isquémico. La solicitud europea publicada
594507 (publicada el 27 de abril de 1994) da a conocer el uso de
modafinilo para tratar la incontinencia urinaria.
Se han descrito preparaciones de modafinilo que
tienen un tamaño de partícula sólida definido en la patente
estadounidense número 5.618.845 y se describieron preparaciones de
un isómero levógiro de modafinilo en la patente estadounidense
número 4.927.855. Se dan a conocer derivados heterocíclicos de
modafinilo en la solicitud de patente estadounidense número
60/204.789.
Se ha aprobado modafinilo para su uso en seres
humanos en formas de dosis unitarias sólidas de 100 mg y 200 mg en
los EE.UU. También es deseable formular modafinilo en composiciones
líquidas. Sin embargo, la formulación de modafinilo en
composiciones líquidas se impide por la baja solubilidad y sabor
desagradable del compuesto de modafinilo. Es deseable formular
composiciones que enmascaran eficazmente el sabor del compuesto de
modafinilo y proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz del
mismo. Se ha descubierto que el uso de un agente complejante puede
lograr estos objetivos, mejorando así las propiedades farmacológicas
de composiciones de compuesto de modafinilo. El uso de
ciclodextrinas permite la formulación de un compuesto de modafinilo
en disoluciones acuosas adecuadas para su administración oral, y
provee una absorción más eficaz del fármaco en el cuerpo.
Las ciclodextrinas ("CD") se conocen bien y
son objeto de muchas publicaciones. Véase por ejemplo, J. Szejtli,
Cyclodextrins and their Inclusion Complexes Budapest: Akademiai
Kiado (1982); Loftsson, T., Pharm. Technol. Eur. 1999, 11 (10),
2032 y J.S. Pagington, Chemistry in Britain, 1987, 5,
455-458. Consisten en unidades de glucosa unidas en
una configuración de anillo, y más específicamente, son
oligosacáridos cíclicos compuestos por unidades de
D-glucopiranosilo con enlaces \alpha-(1,4). Las
moléculas de ciclodextrina tienen esencialmente una forma toroidal
o de rosquilla, con una cavidad lipófila interior y un exterior
hidrófobo. Las ciclodextrinas más comunes son las formas \alpha,
\beta y \gamma que se producen de manera natural, que consisten
en 6, 7 y 8 unidades de glucopiranosa respectivamente, teniendo las
cavidades respectivas un diámetro de 5,7 \ring{A}, 7,8 \ring{A}
y 9,5 \ring{A}. Se forman complejos de inclusión cuando una
molécula huésped se ajusta parcial o totalmente dentro de la
cavidad lipófila de la ciclodextrina. La fuerza motriz para la
formación del complejo es el desplazamiento de moléculas de agua por
la molécula huésped más hidrófoba. El grado y la estabilidad de la
complejación dependen de lo bien que la molécula huésped, o partes
de la misma, se ajuste dentro de la cavidad de la ciclodextrina. El
exterior de la molécula de ciclodextrina es hidrófilo, lo que puede
mejorar la solubilidad en agua del complejo, y por tanto la
solubilidad de la molécula huésped.
Las composiciones de ciclodextrina han
descubierto cierta aplicación en la industria farmacéutica. Véase
Uekama, K, et al., CRC Critical Reviews in therapeutic Drug
Carrier Systems, 1987, 3 (1), 1-40; Duchene, D,
et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 1986,12
(11-13) 2193-2215. Por ejemplo, se
describen composiciones de droloxifeno en diversas ciclodextrinas
en la patente estadounidense número 6.077.871. Se ha descrito la
solubilización de ibuprofeno en disoluciones de ciclodextrina en
diversas patentes, incluyendo la patente estadounidense número
5.024.997, patente estadounidense número 4.727.064 y patente
estadounidense número 5.866.162. Se dieron a conocer composiciones
de ciclodextrina y pirprofeno en la patente estadounidense número
4.565.807. Se ha notificado una disolución de ciclodextrina y
modafinilo en Rambert, F.A., et al. Neuropsychopharmacology,
1994, 10 (3S), parte 2, 169S. Se notificó que se prepararon
disoluciones acuosas de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
al 1% y al 2% para su inyección intracerebroventricular en ratas.
Sin embargo, estas disoluciones estaban relativamente diluidas,
contenían una concentración baja de modafinilo, y se administraron
mediante inyección directa en el cerebro, y no por medios
orales.
Aunque las ciclodextrinas tienen aplicaciones
farmacéuticas y se han usado para solubilizar y estabilizar muchos
compuestos, estos usos han tenido una aplicabilidad más limitada
para agentes terapéuticos y hay muchos compuestos para los que la
complejación con ciclodextrina no es posible, o bien presenta
desventajas que hacen que el uso farmacéutico no sea adecuado.
Véase J. Szejtli, Pharmaceutical Technology, 1991,
24-38; y la patente estadounidense número
5.362.860. En particular, a menudo la biodisponibilidad de una
mezcla fármaco:ciclodextrina es impredecible, y de hecho a menudo
la formación de complejos fármaco:ciclodextrina da como resultado
una reducción de la biodisponibilidad del fármaco. Véase T.
Loftsson, Pharmaceutical Technology, 1999, 12,
40-50; y Uekama, K, et al., CRC Critical
Reviews in therapeutic Drug Carrier Systems, 1987, 3 (1),
1-40.
Se ha descubierto por los presentes inventores
que las mezclas de compuesto de modafinilo:ciclodextrina proveen la
administración biodisponible de un compuesto de modafinilo. Aunque
las ciclodextrinas pueden aumentar la solubilización de un fármaco,
no hay necesariamente una correlación directa con un aumento en la
biodisponibilidad del fármaco, o en particular, con la
biodisponibilidad mediante la administración oral. Los mecanismos
para la absorción de fármaco en estos sistemas son más complicados
que una sencilla correlación con el perfil de solubilización, tal
como se demuestra por el hecho de que a menudo la formación de
complejos de
fármaco-\beta-ciclodextrina da
como resultado una reducción de la biodisponibilidad del fármaco. El
propio complejo no puede penetrar una barrera de membrana, por
tanto el fármaco debe disociarse del complejo antes de atravesar la
barrera. La disociación del fármaco se refleja en la constante de
estabilidad del equilibrio fármaco:complejo. Una constante de
estabilidad que generalmente conduce a la formación de complejo
también puede conducir a una labilidad excesiva y liberación
prematura del fármaco, mientras que complejos muy estables pueden
dar como resultado una liberación retrasada o incompleta del
fármaco. Además, una concentración alta de ciclodextrina o la
presencia de excipientes puede impedir adicionalmente la disociación
del complejo, y por tanto la absorción del fármaco.
La presente invención provee el uso de complejos
de inclusión de un compuesto de modafinilo y una ciclodextrina, que
provee un aumento de la solubilidad en agua del compuesto de
modafinilo a concentraciones farmacéuticamente útiles, y ofrece
propiedades farmacológicas mejoradas. Se ha descubierto que tales
complejos pueden proporcionar biodisponibilidad del compuesto de
modafinilo, en particular, biodisponibilidad oral, así como
enmascarar eficazmente el sabor del compuesto de modafinilo
proporcionando así composiciones líquidas sabrosas.
La presente invención provee el uso de un
complejo de inclusión de un compuesto de modafinilo y una
ciclodextrina en la fabricación de una disolución farmacéuticamente
aceptable que debe administrarse por vía oral para el tratamiento
de somnolencia, cansancio, enfermedad de Parkinson, isquemia
cerebral, accidente cerebrovascular, apneas del sueño, trastornos
de la alimentación, trastorno por déficit de atención con
hiperactividad, disfunción cognitiva o fatiga; o para favorecer el
estado de vigilia, la estimulación del apetito, o la estimulación
del aumento de peso. Preferiblemente, el compuesto de modafinilo en
presencia de una ciclodextrina tiene una solubilidad en agua de al
menos 10 mg/ml. Preferiblemente el compuesto de modafinilo es
modafinilo, la ciclodextrina es una
\beta-ciclodextrina. En ciertas realizaciones, el
complejo puede ser un sólido, o el complejo puede estar en
disolución.
En realizaciones preferidas, la disolución
farmacéuticamente aceptable comprende uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, el compuesto de
modafinilo tiene el sabor enmascarado. En ciertas realizaciones
preferidas, la disolución farmacéuticamente aceptable es sabrosa y
adecuada para su administración oral en un mamífero,
preferiblemente un ser humano.
La figura 1 muestra los perfiles en suero
sanguíneo de una disolución de ciclodextrina:modafinilo al 50% y
una suspensión Oraplus® de modafinilo tras su administración oral en
ratas, tal como se muestra en el ejemplo 3.
La presente invención proporciona el uso de un
complejo de inclusión descrito anteriormente, en el que
preferiblemente el compuesto de modafinilo en presencia de una
ciclodextrina tiene una solubilidad en agua de al menos 10
mg/ml.
Tal como se usa en el presente documento, un
"complejo" se refiere a una asociación de moléculas formada
mediante interacciones no covalentes entre las moléculas. Esto es
normalmente un proceso de equilibrio en disolución, y también puede
existir en el estado sólido. En la presente invención, el complejo
es un complejo de inclusión.
Tal como se usa en el presente documento, un
"complejo de inclusión" se refiere a cualquier estructura en
la que una molécula huésped está contenida parcial o bien
completamente dentro de la cavidad de una molécula macrocíclica
hospedadora. En la presente invención, la molécula huésped es un
compuesto de modafinilo, preferiblemente modafinilo, y la molécula
macrocíclica hospedadora es una ciclodextrina.
Tal como se usa en el presente documento, "un
compuesto de modafinilo" o "compuesto de modafinilo" y
similares, se refiere a modafinilo, sus mezclas racémicas, isómeros
individuales, sales de adición de ácido, tales como un ácido
metabólico de modafinilo, ácidos benzohidrilsulfinilacéticos, y sus
formas sulfona, formas hidroxiladas, formas polimórficas, análogos,
derivados, compuestos del mismo género y profármacos del mismo. Los
profármacos se conocen en la técnica como compuestos que se
convierten en el principio activo (un compuesto de modafinilo) en
el cuerpo de un sujeto. En realizaciones preferidas, el compuesto de
modafinilo es modafinilo.
Tal como se usa en el presente documento, "una
ciclodextrina" se refiere a las ciclodextrinas naturales,
\alpha-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina y
\gamma-ciclodextrina, y a sus derivados
respectivos. Preferiblemente, la ciclodextrina es una
\beta-ciclodextrina, que incluye
\beta-ciclodextrina y sus derivados. Más
preferiblemente, la ciclodextrina es
\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
y sulfobutil éter de \beta-ciclodextrina.
Tal como se usa en el presente documento,
"mezclas de compuesto de modafinilo:ciclodextrina" se refiere a
una combinación de un compuesto de modafinilo y una ciclodextrina.
En particular, las mezclas se refieren a un complejo de un
compuesto de modafinilo y una ciclodextrina, o bien a una
composición que comprende un compuesto de modafinilo y una
ciclodextrina. En ciertas realizaciones, las mezclas comprenden un
complejo de compuesto de modafinilo:ciclodextrina como sólido o
bien en disolución.
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos
compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que,
dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuados para
el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin un
exceso de toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otras
complicaciones problemáticas según una proporción beneficio/riesgo
razonable.
Tal como se usa en el presente documento,
"cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad
que es eficaz para reducir, eliminar, tratar, prevenir o controlar
los síntomas de las afecciones y enfermedades descritas en el
presente documento. Se pretende que el término "controlar" se
refiera a todos los procedimientos en los que puede haber una
ralentización, interrupción, parada o detención de la evolución de
las enfermedades y afecciones descritas en el presente documento,
pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los
síntomas de la enfermedad y afección, y se pretende que incluya el
tratamiento profiláctico.
Tal como se usa en el presente documento,
"biodisponible" se refiere a una parte de la dosis administrada
que se absorbe en el torrente sanguíneo y puede determinarse
fácilmente mediante técnicas conocidas en la técnica, tales como,
por ejemplo, midiendo el nivel en suero sanguíneo de un compuesto, y
en particular calculando el área bajo la curva en un perfil en
suero sanguíneo.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "sujeto" se refiere a un animal de sangre caliente tal
como un mamífero, preferiblemente un ser humano o un niño humano,
que padece, o tiene posibilidad de padecer una o más enfermedades y
afecciones descritas en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento,
"dosis unitaria" significa una dosis única que puede
administrarse a un paciente, y que puede manipularse y envasarse
fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria física y
químicamente estable, que comprende un compuesto de modafinilo o
bien una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un
compuesto de modafinilo.
Tal como se usa en el presente documento,
"excipientes" se refiere a sustancias que se usan en la
formulación de composiciones farmacéuticas, y, en sí mismos,
generalmente tienen poco o ningún valor terapéutico. Los
excipientes típicos incluyen antioxidantes, agentes antibacterianos
y otros conservantes; agentes quelantes; agentes tamponantes;
agentes para ajustar la toxicidad; agentes colorantes, aromatizantes
y diluyentes; agentes emulsivos y de suspensión; y otras sustancias
comúnmente usadas en aplicaciones farmacéuticas.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "aproximadamente" se refiere a un intervalo de valores
\pm10% de un valor especificado. Por ejemplo, la frase
"aproximadamente 20" incluye \pm10% de 20, o desde 18 hasta
22.
En una primera realización, la presente
invención proporciona el uso descrito anteriormente, en el que
preferiblemente el compuesto de modafinilo es modafinilo y la
ciclodextrina es \beta-ciclodextrina. El complejo
de inclusión puede ser un sólido o estar en disolución. El complejo
sólido puede reconstituirse en un entorno acuoso. El complejo
sólido puede ponerse en contacto con un medio acuoso in
vitro, es decir someterse a dilución previa antes de la
administración al sujeto. El complejo también puede estar presente
en una disolución líquida, preferiblemente una disolución
acuosa.
En otra realización, la disolución
farmacéuticamente aceptable comprende uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la disolución es una
disolución acuosa.
\newpage
En la presente invención puede usarse cualquier
ciclodextrina que mejore la solubilidad en agua y/o provea la
administración biodisponible de un compuesto de modafinilo. La
ciclodextrina es una que da lugar a un complejo de inclusión con el
compuesto de modafinilo. Preferiblemente la ciclodextrina permite la
biodisponibilidad del compuesto de modafinilo, y más
preferiblemente permite una biodisponibilidad igual o superior a la
de la forma de comprimido sólido. En otro aspecto, la ciclodextrina
apropiada enmascara el sabor del compuesto de modafinilo.
Las ciclodextrinas de la presente invención
pueden incluir las ciclodextrinas que se producen de manera natural
y sus derivados. Las ciclodextrinas naturales incluyen
\alpha-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina y
\gamma-ciclodextrina, prefiriéndose
\beta-ciclodextrina. Los derivados se preparan
normalmente modificando los grupos hidroxilo situados en el
exterior, o el lado hidrófilo de la ciclodextrina. Las
modificaciones pueden realizarse para aumentar la solubilidad en
agua y la estabilidad del complejo y pueden modificar las
características físicas del complejo incluyendo la formación y
disociación del complejo. Los tipos y grado de modificación, así
como su preparación, se conocen bien en la técnica. Véase, por
ejemplo, Szejtli, J., Cyclodextrins and Their Inclusion Complexes,
Akadémiai Kiad6: Budapest, 1982; patente estadounidense número
5.024.998; patente estadounidense número 5.874.418 y patente
estadounidense número 5.660.845, y referencias contenidas en los
mismos.
Cualquiera de las ciclodextrinas naturales puede
estar derivatizada, prefiriéndose derivados de
\beta-ciclodextrina. Los derivados de
ciclodextrina incluyen ciclodextrinas alquiladas, preferiblemente
metil, dimetil, trimetil y
etil-\beta-ciclodextrinas;
ciclodextrinas hidroxialquiladas, incluyendo hidroxietil,
hidroxipropil y
dihidroxipropil-\beta-ciclodextrina;
etilcarboximetil-ciclodextrinas; sulfato, sulfonato
y sulfoalquil-ciclodextrinas, preferiblemente
sulfato de \beta-ciclodextrina, sulfonato de
\beta-ciclodextrina y sulfobutil éter de
\beta-ciclodextrina; así como ciclodextrinas
poliméricas. Pueden prepararse otros derivados de ciclodextrina
mediante substitución de los grupos hidroxilo con sacáridos, tales
como glucosil y
maltosil-\beta-ciclodextrina.
Las ciclodextrinas preferidas incluyen las
ciclodextrinas que se producen de manera natural,
metil-\beta-ciclodextrina,
dimetil-\beta-ciclodextrina,
trimetil-\beta-ciclodextrina,
2-hidroximetil-\beta-ciclodextrina,
hidroxietil-\beta-ciclodextrina,
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
3-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
sulfato de \beta-ciclodextrina, sulfonato de
\beta-ciclodextrina o sulfobutil éter de
\beta-ciclodextrina. La mayoría de ellas están
comercialmente disponibles de proveedores tales como Aldrich
Chemical Company, Milwaukee Wisconsin y Wacker Chemicals, New
Canaan, Connecticut. Ciclodextrinas más preferidas incluyen
\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
y sulfobutil éter de \beta-ciclodextrina.
Una ciclodextrina preferida es una que mejora la
solubilidad en agua del compuesto de modafinilo de 0,44 mg/ml, y
más preferiblemente permite una concentración farmacéuticamente útil
de un compuesto de modafinilo. Preferiblemente la solubilización en
agua del compuesto de modafinilo es de al menos aproximadamente 10
mg/ml, y más preferiblemente es de al menos 20 mg/ml. En ciertas
realizaciones, la solubilidad de un compuesto de modafinilo es desde
aproximadamente 1,0 mg/ml ó 20 mg/ml hasta aproximadamente 100
mg/ml, más preferiblemente desde aproximadamente 10 mg/ml hasta
aproximadamente 50 mg/ml. En otras realizaciones, la solubilidad de
un compuesto de modafinilo es desde aproximadamente 20 mg/ml hasta
aproximadamente 50 mg/ml.
La solubilidad en agua del compuesto de
modafinilo puede mejorarse mediante la formación de un complejo de
inclusión, con una ciclodextrina. El grado de complejación puede
variar, y depende del tamaño del fármaco, el grado de inclusión, el
tipo de ciclodextrina y la concentración de la ciclodextrina. La
proporción molar de complejos de inclusión de fármaco:ciclodextrina
puede variar. Los presentes inventores han descubierto que
modafinilo:ciclodextrina tiene una proporción molar de 1:1, es
decir, una molécula del fármaco se ajusta dentro de la cavidad de
una molécula de ciclodextrina. La presente invención contempla que
una proporción molar de ciclodextrina a un compuesto de modafinilo
esté en el intervalo desde aproximadamente 0,8:1 hasta 10:1,
preferiblemente desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 3:1,
y lo más preferiblemente de aproximadamente 1:1. La proporción
molar puede determinarse fácilmente preparando una disolución de
ciclodextrina saturada, y mezclando el fármaco para formar el
complejo. Después puede aislarse el complejo mediante los diversos
medios descritos en el presente documento, y puede analizarse el
complejo para determinar la proporción apropiada.
En la técnica se conocen diversos procedimientos
para preparar complejos de fármaco:ciclodextrina, incluyendo el
procedimiento de disolución, procedimiento de precipitación
conjunta, el procedimiento de suspensión, el procedimiento de
amasado y el procedimiento de molido. Véase T. Loftsson,
Pharmaceutical Technology, 1999, 12,41-50. En el
procedimiento de disolución, se añade el fármaco, como un sólido o
bien en una disolución, a una disolución que contiene una cantidad
en exceso de ciclodextrina. También es posible añadir un exceso del
fármaco a una disolución acuosa de ciclodextrina. Se agita la
mezcla, y opcionalmente puede calentarse, hasta que se alcanza un
equilibrio, lo que puede tardar varias horas o varios días. Después
se filtra la disolución en equilibrio o se centrifuga
proporcionando una disolución transparente del complejo de
fármaco-ciclodextrina. La disolución transparente
puede administrarse directamente a un sujeto, o puede obtenerse un
complejo sólido mediante eliminación del agua mediante evaporación
(tal como secado por pulverización, sublimación (tal como
liofilización) u otro medio de secado bien conocido en la
técnica.
También puede obtenerse un complejo sólido
mediante el procedimiento de precipitación. A menudo, los complejos
de ciclodextrina precipitan tras enfriar la disolución. Si no, se
usa un disolvente en el que el complejo tiene una solubilidad
mínima, normalmente un disolvente orgánico, para precipitar el
complejo sólido. Después puede filtrarse o centrifugarse el
precipitado que contiene el complejo para obtener un complejo sólido
de fármaco-ciclodextrina. Un procedimiento
generalmente menos eficaz de preparar una mezcla de complejo sólido
es moler una mezcla seca del fármaco y ciclodextrina en un
recipiente sellado que después se calienta suavemente hasta una
temperatura entre 60-140ºC.
Si el fármaco se poco soluble en agua, pueden
emplearse los procedimientos de suspensión o de amasado. Pueden
suspenderse el fármaco y la ciclodextrina en agua para formar una
suspensión, que se agita y/o calienta de manera similar hasta el
equilibrio. Puede recogerse el complejo mediante filtración o
mediante evaporación del agua. El procedimiento de amasado es
similar al procedimiento de suspensión, mediante lo cual el fármaco
y la ciclodextrina se mezclan con una cantidad mínima de agua para
formar una pasta. Puede aislarse el complejo mediante
procedimientos similares a los tratados anteriormente.
Hay diversos procedimientos fisicoquímicos para
determinar la formación de un complejo de inclusión en disolución,
incluyendo espectroscopía de fluorescencia, dicroísmo circular y UV.
La resonancia magnética nuclear y potenciometría también pueden
mostrar la complejación. Pueden estudiarse complejos sólidos de
ciclodextrina mediante difractometría de polvo de rayos X,
calorimetría diferencial de barrido y termogravimetría.
Los procedimientos anteriores utilizan
generalmente una cantidad en exceso de ciclodextrina para maximizar
el equilibrio de un complejo de ciclodextrina:fármaco. La cantidad
de ciclodextrina en la formulación deseada está directamente
relacionada con la cantidad de la concentración de fármaco deseada y
la proporción molar de ciclodextrina:fármaco en el complejo. Los
presentes inventores han descubierto que modafinilo forma
normalmente un complejo 1:1 con
\beta-ciclodextrina. Como tal, entonces una
disolución de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
("HP\betaCD") al 2% disolución solubilizará aproximadamente
4,4 mg/ml de un compuesto de modafinilo. Una disolución de
HP\betaCD al 20% disolución solubilizará aproximadamente 39,5
mg/ml de modafinilo. Una disolución de HP\betaCD al 40%
solubiliza aproximadamente 78,4 mg/ml de modafinilo. El punto de
saturación típico de HP\betaCD en agua es de aproximadamente el
50%. Las disoluciones con más de aproximadamente el 30% de
HP\betaCD pueden formar un complejo de inclusión 1:1 con una
cantidad equivalente de modafinilo, pero generalmente pueden
volverse turbias al enfriarse hasta temperatura ambiente. Por tanto,
normalmente se usa menos de 1 equivalente molar de modafinilo a
estas concentraciones superiores de ciclodextrina.
Las mezcla de compuesto de
modafinilo:ciclodextrina de la presente invención comprenden
compuestos de modafinilo, que pueden prepararse fácilmente por un
experto en la técnica usando procedimientos convencionales. Los
procedimientos para preparar modafinilo y diversos derivados
aparecen en la patente estadounidense número 4.177.290, y los
procedimientos para preparar otros compuestos de modafinilo aparecen
en las patentes estadounidenses números 4.927.855, 5.719.168 y en
la solicitud de patente estadounidense número 60/204.789.
Las disoluciones farmacéuticamente aceptables de
la presente invención, que deben administrarse por vía oral, pueden
usarse en el tratamiento de somnolencia, tal como somnolencia
excesiva durante el día asociada con narcolepsia, o somnolencia
asociada con apneas del sueño, cansancio, enfermedad de Parkinson,
isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, apneas del sueño,
trastornos de la alimentación, trastorno por déficit de atención
con hiperactividad, disfunción cognitiva o fatiga, tal como fatiga
resultante de esclerosis múltiple ("fatiga de MS"); y para
favorecer el estado de vigilia, la estimulación del apetito, o la
estimulación del aumento de peso.
En ciertas realizaciones, las disoluciones
farmacéuticamente aceptables comprenden al menos una dosis unitaria
de un compuesto de modafinilo. En ciertas realizaciones más
preferidas, las disoluciones comprenden una dosis unitaria de
modafinilo. Las dosis diarias preferibles de modafinilo oscilan
desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal hasta 100 mg/kg
de peso corporal. A modo de guía general, las dosis diarias para
seres humanos oscilan desde aproximadamente 0,1 mg hasta
aproximadamente 2000 mg. Preferiblemente el intervalo de dosis
unitaria es desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg
administrados de una a cuatro veces al día, e incluso más
preferiblemente desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente
400 mg, de una a dos veces al día. En ciertas realizaciones
preferidas, la dosis unitaria es de 100 mg o 200 mg. En otras
realizaciones preferidas, una dosis unitaria es una que es
necesaria para lograr un nivel en suero sanguíneo de aproximadamente
0,05 \mug/ml hasta 30 \mug/ml, y más preferiblemente, de
aproximadamente 1 \mug/ml a aproximadamente 20 \mug/ml en un
sujeto.
La adición de una ciclodextrina puede mejorar la
biodisponibilidad de un compuesto de modafinilo. Preferiblemente,
el compuesto de modafinilo está biodisponible tras la administración
oral. La biodisponibilidad de un compuesto de modafinilo puede
medirse siguiendo el nivel en suero sanguíneo del compuesto de
modafinilo en un sujeto a lo largo del tiempo. La forma de
comprimido sólido de un compuesto de modafinilo se usa como base
para comparación. En una cierta realización, las mezclas de
compuesto de modafinilo:ciclodextrina proporcionan sustancialmente
el perfil de nivel en suero sanguíneo mostrado en la figura 1 cuando
se administran a un sujeto. Cualquier perfil de nivel en suero
sanguíneo es sustancialmente el de la figura 1 si el perfil se
encuentra dentro de \pm15% de la curva de
ciclodextrina:modafinilo al 50% en la figura 1, o bien de las
concentraciones de modafinilo en suero sanguíneo a 0,25, 0,5, 1, 2,
4 y 6 h tal como se muestra en la tabla 2. Preferiblemente el perfil
en suero sanguíneo se obtiene tras la administración a seres
humanos o ratas.
En otras realizaciones, las mezclas de compuesto
de modafinilo:ciclodextrina proporcionan un aumento de al menos el
25% en el nivel en suero sanguíneo con respecto a una dosis sólida
de un compuesto de modafinilo. En particular, las mezclas de
compuesto de modafinilo:ciclodextrina proporcionan un aumento desde
aproximadamente el 25-500%, preferiblemente un
aumento desde aproximadamente el 25-200%, y más
preferiblemente un aumento del 25-100% en los
niveles en suero sanguíneo a lo largo del tiempo. En ciertas
realizaciones, el perfil de nivel en suero sanguíneo se obtuvo tras
la administración a seres humanos o ratas. El complejo de compuesto
de modafinilo:ciclodextrina está en disolución.
Además, las mezclas de compuesto de
modafinilo:ciclodextrina pueden proporcionar un aumento marcado del
compuesto de modafinilo en el suero sanguíneo en el plazo de la
primera hora de administración. En ciertas realizaciones, las
mezclas de compuesto de modafinilo:ciclodextrina proporcionan un
aumento de al menos aproximadamente el 50% en el nivel en suero
sanguíneo en el plazo de la primera hora de administración, con
respecto a la dosis sólida de modafinilo. En particular, el aumento
oscila entre aproximadamente el 50-400%,
preferiblemente un aumento entre aproximadamente el
50-200%, y más preferiblemente un aumento del
50-100% en los niveles en suero sanguíneo en el
plazo de la primera hora de administración con respecto a una dosis
sólida de modafinilo. En ciertas realizaciones, el perfil de nivel
en suero sanguíneo se obtiene tras la administración a seres
humanos o ratas. El complejo de compuesto de
modafinilo:ciclodextrina está en disolución.
En una realización adicional, las ciclodextrinas
enmascaran el sabor amargo del compuesto de modafinilo, haciendo
así que el compuesto de modafinilo sea más sabroso. Los compuestos
de modafinilo, en su forma granular o en disolución tienen un sabor
metálico amargo, haciendo que sean menos deseables para su
administración oral. Las disoluciones farmacéuticamente aceptables
de la presente invención comprenden un compuesto de modafinilo y
una ciclodextrina en las que el compuesto de modafinilo tiene su
sabor eficazmente enmascarado. En realizaciones preferidas, la
disolución con sabor enmascarado es una disolución acuosa. En
ciertas realizaciones preferidas, el compuesto de modafinilo en
presencia de una ciclodextrina tiene una concentración de al menos
10 mg/ml, y más preferiblemente tiene una concentración de al menos
20 mg/ml.
Las disoluciones farmacéuticamente aceptables de
la presente invención son adecuadas para su administración oral a
un sujeto. Un modo preferido de administración es la vía oral, e
incluye la ingestión en forma de una composición líquida, tal como
una disolución, jarabe o elixir.
En ciertas realizaciones, las disoluciones están
contenidas en una cápsula. En particular, las disoluciones acuosas
están generalmente contenidas en cápsulas duras, que comprenden
gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa ("celulosa"), o almidón,
mientras que en general, las disoluciones predominantemente no
acuosas están generalmente contenidas en cápsulas de gelatina
blanda. En otras realizaciones, las disoluciones están en un jarabe
o elixir. Los jarabes comprenden normalmente el 85% de sacarosa en
agua, y normalmente los elixires comprenden aproximadamente el 25%
de alcohol. Los jarabes y elixires comprenden además opcionalmente
agentes edulcorantes y aromatizantes, así como otros excipientes
conocidos en la técnica.
Las disoluciones farmacéuticamente aceptables
también pueden prepararse en mezcla con excipientes
farmacéuticamente aceptables adicionales para favorecer
adicionalmente el uso terapéutico. Los excipientes pueden incluir
lípidos, por ejemplo, aquellos que son útiles para cambiar el
tamaño de partícula; agentes antibacterianos tales como alcohol
bencílico o metil-parabeno; antioxidantes tales como
ácido ascórbico, bisulfito de sodio y ésteres de ácido graso con
ácido ascórbico, tales como palmitato de ascorbilo; agentes
quelantes tales como ácido
etilen-diaminatetraacético; tampones tales como
acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la
tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa; aglutinantes,
tales como diversos almidones y celulosas, agar, goma arábiga y
goma tragacanto; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio
o magnesio o silicato de aluminio; u otros excipientes tales como
agentes aromatizantes, edulcorantes y agentes colorantes. Otros
excipientes apropiados, apropiados para su forma, pueden
determinarse fácilmente por un experto en la técnica y pueden
incluir además los encontrados en The Handbook of Pharmaceutical
Excipients, 2ª Ed.; The Pharmaceutical Press: London, 1994.
Se pretende que los materiales, procedimientos y
ejemplos presentados en el presente documento sean ilustrativos, y
que no se interpreten como limitativos del alcance o contenido de la
invención. A menos que se defina lo contrario, se pretende que
todos los términos técnicos y científicos tengan sus significados
reconocidos en la técnica.
Todos los materiales en los siguientes ejemplos
están comercialmente disponibles o pueden prepararse fácilmente por
un experto en la técnica mediante procedimientos de bibliografía
conocidos o fácilmente disponibles. Se adquirió la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
como C* Cavitron 82005, de Cerestar USA, Inc., Hammond, Indiana. Se
adquirió un agente de enmascaramiento del sabor, Bell Bitter
Blocker, de Bell Flavors and Fragrances, Northbrook, Illinois. Se
adquirió un edulcorante, Pharmasweet en polvo, de Crompton and
Knowles, Mahwah, Nueva Jersey. Los disolventes fueron de calidad
USP/NF o superior.
El siguiente procedimiento de HPLC puede usarse
para medir el contenido en compuesto de modafinilo de las
composiciones. Se filtra una disolución saturada con un compuesto de
modafinilo a través de un filtro de jeringuilla de 1,2 \mum. Se
diluyen 10 \mul de la disolución transparente hasta 1 ml con 990
\mul de dimetilsulfóxido (calidad ACS certificada por Fischer).
Se toman 10 \mul, de la disolución diluida para el análisis de
HPLC, con las siguientes condiciones de columna
representativas:
Velocidad de flujo: 1,2 ml/min.
Columna: ODS, 4,6 x 20 mm, temperatura de
columna: 30ºC
Fase móvil: el 80% de (65% de acetonitrilo/35%
de tampón fosfato 1 M) y el 20% de agua
Tiempo de análisis: 5 minutos
Longitud de onda: 222 nanómetros
La concentración puede calcularse mediante
comparación con el área de un patrón de compuesto de modafinilo
usado a 0,4 mg/ml con dilución apropiada.
Se dejaron ayunar durante la noche ratas
Sprague-Dawley macho adultas antes de la
administración. Se administró cada formulación a las ratas mediante
una sonda nasogástrica oral, siendo la dosis de un compuesto de
modafinilo de 100 mg/kg en un volumen de dosis de 3,3 ml/kg. Se
recogió sangre de la vena lateral de la cola a 0,25, 0,5, 1, 2, 4 y
6 horas tras la dosis. Se colocó la sangre en hielo húmedo y se
centrifugó a 13.000 rpm durante 10 minutos. Se recogió el
sobrenadante (plasma) y se congeló sobre hielo seco, y se almacenó a
-70ºC hasta el análisis. Se midieron mediante CL/EM los niveles en
suero sanguíneo del compuesto de modafinilo en estos
experimentos.
Ejemplo
1
Se agitó una disolución de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(3,53 gramos) en 3,54 gramos de agua con calentamiento a
60-70ºC dando una disolución transparente,
ligeramente viscosa. A esta disolución se le añadió en una vez
modafinilo (micronizado) (0,1815 gramos) y se agitó hasta que no
quedó nada de material particulado. El enfriamiento hasta
temperatura ambiente dio un volumen de cerca de 6 ml sin formación
de precipitado y una concentración de modafinilo de aproximadamente
30 mg/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo
2
Se prepararon las siguientes formulaciones
combinando los componentes enumerados a continuación y calentando
la disolución hasta 65-70ºC. Las formulaciones son
transparentes al enfriarse hasta temperatura ambiente.
Ejemplo
3
En la tabla 2 a continuación se muestran los
niveles en suero sanguíneo de modafinilo en ratas, tras la
administración de composiciones del ejemplo 1. Se pretende que la
composición Oraplus® imite la biodisponibilidad de modafinilo
sólido administrado de una manera oral tal como un comprimido, pero
sin la dificultad de administrar un comprimido a la rata. Oraplus®
es un vehículo de suspensión oral que está comercialmente disponible
(Paddock Laboratories, Minneapolis, MN), y está principalmente
compuesto por agua purificada, celulosa microcristalina,
carboximetilcelulosa sódica, goma de xantano, carragenanos, ácido
cítrico y fosfato de sodio (como tampones), simeticona (agente
antiespumante), y sorbato de potasio y
metil-parabeno (conservantes).
Estos datos se representan gráficamente en la
figura 1.
Tal como apreciarán los expertos en la técnica,
son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente
invención a la luz de las enseñanzas anteriores. Por tanto se
entiende que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas,
puede ponerse en práctica la invención de un modo distinto a tal
como se describe específicamente en el presente documento, y se
pretende que el alcance de la invención abarque todas de tales
variaciones.
Claims (22)
1. El uso de un complejo de inclusión de un
compuesto de modafinilo y una ciclodextrina en la fabricación de
una disolución farmacéuticamente aceptable que es para ser
administrado oralmente en el tratamiento de somnolencia, cansancio,
enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, accidente
cerebrovascular, apneas del sueño, trastornos de la alimentación,
trastorno por déficit de atención con hiperactividad, disfunción
cognitiva o fatiga; o para favorecer el estado de vigilia, la
estimulación del apetito, o la estimulación del aumento de peso.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
el compuesto de modafinilo tiene una solubilidad en agua de al
menos 10 mg/ml.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que
el compuesto de modafinilo es modafinilo y la ciclodextrina es una
\beta-ciclodextrina.
4. El uso según la reivindicación 1, en el que
la ciclodextrina es \alpha-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina,
\gamma-ciclodextrina,
dimetil-\beta-ciclodextrina,
trimetil-\beta-ciclodextrina,
2-hidroximetil-\beta-ciclodextrina,
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
3-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
sulfato de \beta-ciclodextrina, sulfonato de
\beta-ciclodextrina o sulfobutil éter de
\beta-ciclodextrina.
5. El uso según la reivindicación 4, en el que
la ciclodextrina es
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
6. El uso según la reivindicación 2, en el que
la proporción molar de ciclodextrina al compuesto de modafinilo es
desde aproximadamente 10:1 hasta aproximadamente 0,8:1.
7. El uso según la reivindicación 6, en el que
la proporción molar de ciclodextrina al compuesto de modafinilo es
de aproximadamente 1:1.
8. El uso según la reivindicación 2, en el que
el compuesto de modafinilo tiene una solubilidad en agua de al
menos 20 mg/ml.
9. El uso según la reivindicación 1, en el que
el complejo está en disolución.
10. El uso según la reivindicación 1, en el que
el complejo es un sólido.
11. El uso según la reivindicación 1, en el que
dicha disolución farmacéuticamente aceptable comprende uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables.
12. El uso según la reivindicación 1, en el que
la proporción molar de ciclodextrina al compuesto de modafinilo en
dicha disolución farmacéuticamente aceptable es desde
aproximadamente 10:1 hasta aproximadamente 0,8:1.
13. El uso según la reivindicación 12, en el que
la proporción molar de ciclodextrina al compuesto de modafinilo en
dicha disolución farmacéuticamente aceptable es de aproximadamente
1:1.
14. El uso según la reivindicación 1, en el que
dicha disolución farmacéuticamente aceptable comprende una o más
dosis unitarias de modafinilo.
15. El uso según la reivindicación 14, en el que
dicha disolución farmacéuticamente aceptable comprende una dosis
unitaria de modafinilo.
16. El uso según la reivindicación 15, en el que
la dosis unitaria es de 200 mg de modafinilo.
17. El uso según la reivindicación 15, en el que
la dosis unitaria es de 100 mg de modafinilo.
18. El uso según la reivindicación 1, en el que
el compuesto de modafinilo tiene el sabor enmascarado.
19. El uso según la reivindicación 1 ó 18, en el
que la disolución farmacéuticamente aceptable es un jarabe o
elixir.
20. El uso según la reivindicación 1, en el que
el compuesto de modafinilo es modafinilo y la ciclodextrina es
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
21. El uso según la reivindicación 20, en el que
la disolución farmacéuticamente aceptable comprende modafinilo en
una disolución acuosa de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
al 50%.
22. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la disolución
farmacéuticamente aceptable es una disolución acuosa.
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