SK9012003A3 - Complex of modafinil and cyclodextrin - Google Patents
Complex of modafinil and cyclodextrin Download PDFInfo
- Publication number
- SK9012003A3 SK9012003A3 SK901-2003A SK9012003A SK9012003A3 SK 9012003 A3 SK9012003 A3 SK 9012003A3 SK 9012003 A SK9012003 A SK 9012003A SK 9012003 A3 SK9012003 A3 SK 9012003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- composition
- modafinil
- complex
- modafinil compound
- Prior art date
Links
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 title claims abstract description 191
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 171
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 111
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 72
- -1 modafinil compound Chemical class 0.000 claims abstract description 131
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 109
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 33
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 30
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 27
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 26
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 8
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 claims description 5
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims description 3
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 3
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 3
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007943 positive regulation of appetite Effects 0.000 claims description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 2
- DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N trimethyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)OC)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O3)[C@H](OC)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 4
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 4
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000058084 Aegle marmelos Species 0.000 description 3
- 235000003930 Aegle marmelos Nutrition 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004016 sucrose syrup Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-37,39,41,43,45,47,49-heptakis(2-hydroxyethoxy)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38,40,42,44,46,48-heptol Chemical compound OCCO[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O[C@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]4O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]5O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]7O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]8O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]1O[C@@H]2CO)[C@@H](O)[C@@H]8OCCO)[C@@H](O)[C@@H]7OCCO)[C@@H](O)[C@@H]6OCCO)[C@@H](O)[C@@H]5OCCO)[C@@H](O)[C@@H]4OCCO)[C@@H](O)[C@@H]3OCCO PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 125000003535 D-glucopyranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical group C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016588 Idiopathic hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025371 Taste disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000978 circular dichroism spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000542 fatty acid esters of ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008384 membrane barrier Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019656 metallic taste Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N modafinil acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003191 potassium methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004313 potentiometry Methods 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000004457 water analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Zmesi modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka komplexov modafinilovej zlúčeniny s cyklodextrínom, spôsobu ich použitia a ich kompozícií. Konkrétne sa vynález týka komplexov obsahujúcich modafinilovú zlúčeninu a cyklodextrín vo vodnom roztoku, ktorý je vhodný na orálne podávanie.
Doterajší stav techniky
Modafinil (C-15H15NO2S) je 2-(benzhydrylsulfinyl)acetamid a je známy aj ako 2[(difenylmetyl)sulfinyl]acetamid.
Modafinil bol opísaný ako prezentujúci „neuropsychofarmakologické spektrum charakterizované prítomnosťou vzrušenia s hyperaktivitou a hypermotilitou; a absenciou stereotypie (s výnimkou vysokých dávok) a potenciáciou efektov apomorfínu a amfetamínu“ (patent USA č. 4,177,290; ďalej len „patent '290“, ktorý sa týmto celý zahŕňa odkazom). Jediné podanie modafinilu má za následok zvýšenú lokomotorickú aktivitu u myší a zvýšenú nočnú aktivitu u opíc. Duteil et al., Eur. J. Pharmacol., 1990, 180, 49. Modafinil bol úspešne testovaný na ľuďoch na liečbu idiopatickej hypersomnie a narkolepsie. Bastuji et al., Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych., 1988, 12, 695.
Boli publikované aj iné použitia modafinilu. Patent USA 5,180,745, ktorý sa týmto celý zahŕňa odkazom, uvádza použitie modafinilu na zabezpečenie neuroprotektívneho účinku u ľudí a najmä na liečbu Parkinsonovej choroby. Ľavotočivá forma modafinilu, t.j. (-)benzhydrylsulfinylacetamid, môže mať potenciálne priaznivý účinok pri liečbe depresie, hypersomnie a Alzheimerovej choroby (patent USA 4,927,855, ktorý sa týmto celý zahŕňa odkazom). Európska publikovaná prihláška 547952 (zverejnená 23. júna 1993) uvádza použitie modafinilu ako prostriedku proti ischémii. Európska publikovaná prihláška 594507 (zverejnená 27. apríla 1994) uvádza použitie modafinilu na liečbu inkontinencie moču.
Prípravky modafinilu s definovanou veľkosťou tuhých častíc boli opísané v patente
USA č. 5,618,845, ktorý sa týmto celý zahŕňa odkazom, a prípravky ľavotočivého izoméru modafinilu boli opísané v patente USA č. 4,927,855. Heterocyklické deriváty modafinilu sú opísané v patentovej prihláške USA č. 60/204,789, ktorá sa týmto celá zahŕňa odkazom.
Modafinil bol schválený na použitie u ľudí v 100 mg a 200 mg tuhých jednotkových liekových formách v USA. Je tiež vhodné formulovať modafinil v kvapalných kompozíciách. Avšak formulácii modafinilu v kvapalných kompozíciách bráni nízka rozpustnosť a nepríjemná chuť modafinilovej zlúčeniny. Je žiaduce formulovať kompozície, ktoré účinne maskujú chuť modafinilovej zlúčeniny a poskytujú jej terapeuticky účinné množstvo. Zistilo sa, že tieto ciele možno dosiahnuť použitím komplexačného činidla, čím sa zlepšia farmakologické vlastnosti kompozícií modafinilovej zlúčeniny. Použitie cyklodextrínov umožňuje formuláciu modafinilovej zlúčeniny vo vodných roztokoch vhodných na orálne podávanie a zabezpečuje efektívnejšiu absorpciu liečiva telom.
Cyklodextríny (CD) sú známe a sú predmetom mnohých prehľadných článkov. Pozrite napríklad J. Szejtli, Cyclodextríns and their Inclusion Complexes Budapest: Akademiai Kiado (1982); Loftsson, T., Pharm. Technol. Eur. 1999, 11(10), 2032 a J. S. Pagington, Chemistry in Britain, 1987, 5, 455-458. Pozostávajú zglukózových jednotiek spojených do kruhovej konfigurácie a konkrétnejšie ide o cyklické oligosacharidy pozostávajúce z a-(1,4)-prepojených D-glukopyranozylových jednotiek. Cyklodextrínové molekuly majú v podstate toroidný alebo pampúchovitý tvar s vnútornou lipofilnou kavitou a hydrofóbnym exteriérom. Najbežnejšími cyklodextrínmi sú prírodné sa vyskytujúce α-, βa y- formy, ktoré pozostávajú zo 6, 7 a 8 glukopyranózových jednotiek, pričom príslušné kavity majú priemer 5,7 A , 7,8 A a 9,5 Ä. Inklúzne komplexy sa tvoria, keď hosťovská molekula zapadne čiastočne alebo úplne do lipofilnej kavity cyklodextrínu. Hnacou silou pre tvorbu komplexu je vytlačenie molekúl vody hydrofóbnejšou hosťovskou molekulou. Stupeň a stabilita komplexácie závisí od toho, ako dobre hosťovská molekula alebo jej časti zapadajú do kavity cyklodextrínu. Vonkajšok cyklodextrínovej molekuly je hydrofilný, čo môže zlepšiť rozpustnosť komplexu vo vode a tým rozpustnosť hosťovskej molekuly.
Cyklodextrínové kompozície našli určité využitie vo farmaceutickom priemysle.
Pozrite Uekama, K, et al., CRC Critical Reviews in therapeutic Drug Carrier Systems,
1987, 3(1), 1-40; Duchene, D, et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 1986, 12(11-13) 2193-2215.
Napríklad kompozície lieku Droloxifene v rôznych cyklodextrínoch sú opísané v patente USA č. 6,077,871. Solubilizácia ibuprofenu v cyklodextrínových roztokoch bola opísaná v rôznych patentoch vrátane patentov USA č. 5,024,997, 4,727,064 a 5,866,162. Kompozície lieku Pirprofen a cyklodextrínu boli publikované v patente USA č. 4 565 807. Roztok cyklodextrínu a modafinilu bol publikovaný v práci Rambert, F.A., et al. Neuropsychopharmacology, 1994, 10(3S), Part 2, 169S. Udávalo sa, že 1 % a 2 % vodné roztoky hydroxypropyl-p-cyklodextrínu sa pripravovali na intracerebroventrikulárnu injekciu u potkanov. Tieto roztoky však boli pomerne zriedené, obsahovali nízku koncentráciu modafinilu a podávali sa priamou injekciou do mozgu a nie orálne.
Zatiaľ čo cyklodextríny majú farmaceutické aplikácie a používali sa na solubilizáciu alebo stabilizáciu mnohých zlúčenín, tieto použitia mali obmedzenejšiu aplikovateľnosť na terapeutické prostriedky a existuje mnoho zlúčenín, pre ktoré komplexácia s cyklodextrínom buď nie je možná, alebo prináša nevýhody, ktoré ju robia nevhodnou na farmaceutické použitie. Pozrite J. Szejtli, Pharmaceutical Technology, 1991, 24-38; a patent USA č. 5,362,860. Biologická dostupnosť zmesi liečiva s cyklodextrínom je často nepredvídateľná a tvorba komplexov liečiva s cyklodextrínom často vedie k zníženiu biologickej dostupnosti liečiva. Pozrite T. Loftsson, Pharmaceutical Technology, 1999, 12, 40-50; a Uekama, K, et al., CRC Critical Reviews in therapeutic Drug Carrier Systems, 1987, 3(1), 1-40.
Vynálezcovia zistili, že zmesi modafinilovej zlúčeniny s cyklodextrínom zabezpečujú biologicky dostupné dodávanie modafinilovej zlúčeniny. Zatiaľ čo cyklodextríny môžu zvýšiť solubilizáciu liečiva, nemusí byť nutne priama korelácia so zvýšením biologickej dostupnosti liečiva, alebo konkrétne biologickej dostupnosti pri orálnom podaní. Mechanizmy pre absorpciu liečiv v týchto systémoch sú zložitejšie ako jednoduchá korelácia so solubilizačným profilom, čo dokazuje fakt, že tvorba komplexov liečivo-p-cyklodextrín často vedie k zníženej biologickej dostupnosti liečiva. Komplex samotný nemôže preniknúť membránovou bariérou, preto sa liečivo musí disociovať z komplexu pred prekonaním bariéry. Disociácia liečiva sa odráža na konštante stability rovnováhy liečivo - komplex. Konštanta stability, ktorá vo všeobecnosti vedie k tvorbe komplexu, môže viesť aj nadmernej labilite a predčasnému uvoľňovaniu liečiva, zatiaľ čo veľmi stabilné komplexy môžu viesť k spomalenému alebo neúplnému uvoľňovaniu liečiva. Navyše vysoká koncentrácia cyklodextrínu alebo prítomnosť pomocných látok môže ďalej brániť disociácii komplexu a tým absorpcii liečiva.
Predložený vynález poskytuje komplexy modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu, najmä inklúzne komplexy, ktoré zabezpečujú zlepšenú rozpustnosť modafinilovej zlúčeniny pri farmaceutický vhodných koncentráciách a ponúkajú zlepšené farmakologické vlastnosti. Zistilo sa, že také komplexy môžu poskytnúť biologickú dostupnosť modafinilovej zlúčeniny, najmä orálnu biologickú dostupnosť, ako aj účinne maskovať chuť modafinilovej zlúčeniny, čím sa získavajú chuťovo prijateľné kvapalné kompozície.
Podstata vynálezu
Cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť komplexy modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu. Modafinilová zlúčenina za prítomnosti cyklodextrínu má rozpustnosť vo vode najmenej 10 mg/ml. Modafinilovou zlúčeninou je s výhodou modafinil, cyklodextrínom je β-cyklodextrín a komplexom je inklúzny komplex. V niektorých uskutočneniach môže byť komplex tuhý, alebo môže byť v roztoku.
Ďalším cieľom je poskytnúť komplexy modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu, kde je modafinilová zlúčenina biologicky dostupná pri orálnom podaní subjektu.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť kompozície modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu. Modafinilová zlúčenina za prítomnosti cyklodextrínu má rozpustnosť vo vode najmenej 10 mg/ml. Vo výhodných uskutočneniach sú kompozície farmaceutický prijateľné a môžu ďalej obsahovať jednu alebo viacero farmaceutický prijateľných pomocných látok. V ďalších výhodných uskutočneniach je modafinilovou zlúčeninou modafinil, cyklodextrínom je β-cyklodextrín a kompozície zahŕňajú komplex, s výhodou inklúzny komplex modafinilu a cyklodextrínu. V ďalšom výhodnom uskutočnení je kompozícia vodná a vhodná na orálnu konzumáciu.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť spôsob prípravy komplexu modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu kontaktovaním modafinilovej zlúčeniny s cyklodextrínom. V istých uskutočneniach sa komplex pripravuje vo vodnom prostredí. V istých výhodných uskutočneniach komplex zahŕňa inklúzny komplex modafinilu a β-cyklodextrínu. V iných uskutočneniach je komplex vysušený a izolovaný vo forme tuhej látky.
Ďalším cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť spôsob liečby choroby alebo poruchy podaním terapeuticky účinného množstva kompozície modafinilovej zlúčeniny cyklodextrínu subjektu s príslušnou potrebou. Kompozícia s výhodou zahŕňa inklúzny komplex modafinilu a cyklodextrínu a je vhodná na orálne podávanie.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť kompozíciu modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu, ktorá poskytuje aspoň 10% zvýšenie krvnej sérovej hladiny u cicavcov v porovnaní s tuhou dávkou modafinilovej zlúčeniny bez cyklodextrínu. V istých výhodných uskutočneniach je kompozíciou roztok a s väčšou výhodou ide o vodný roztok. V ďalších výhodných uskutočneniach je modafinilovou zlúčeninou modafinil a subjektom je cicavec, s výhodou potkan alebo človek.
Ďalším cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť kompozíciu modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu, ktorá poskytuje aspoň 25 % zvýšenie krvnej sérovej hladiny u cicavcov v priebehu prvej hodiny po podaní v porovnaní s tuhou dávkou modafinilovej zlúčeniny bez cyklodextrínu. V istých výhodných uskutočneniach je kompozíciou roztok a s väčšou výhodou ide o vodný roztok. V ďalších výhodných uskutočneniach je modafinilovou zlúčeninou modafinil a cicavcom je potkan alebo človek.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť kompozíciu modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu, kde modafinilová zlúčenina je chuťovo maskovaná. V istých výhodných uskutočneniach je kompozícia prijateľnej chuti a vhodná na orálne podanie cicavcovi, s výhodou človeku.
Ďalším cieľom je poskytnúť kompozíciu modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu, ktorá po orálnom podaní poskytuje v podstate krvný sérový profil podľa obrázka 1 u cicavca, s výhodou potkana alebo človeka.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 ukazuje krvné sérové profily 50 % roztoku cyklodextrínu a modafinilu a suspenzie prípravku Oraplus® s modafinilom po orálnom podaní potkanom podľa príkladu 3.
Podrobný opis vynálezu
Predložený vynález poskytuje zmesi modafinilovej zlúčeniny s cyklodextrínom a s výhodou modafinilová zlúčenina za prítomnosti cyklodextrínu má rozpustnosť vo vode najmenej 10 mg/ml. Jeden aspekt vynálezu sa týka komplexu modafinilovej zlúčeniny s cyklodextrínom a ďalší aspekt sa týka farmaceutických kompozícií modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu. Komplexom je s výhodou inklúzny komplex.
Pojem „komplex“ v tu používanom význame označuje spojenie molekúl tvorené nekovalentnými interakciami medzi molekulami. Toto je spravidla rovnovážny proces v roztoku a môže existovať aj v tuhom stave. Vo výhodnom uskutočnení je komplexom inklúzny komplex.
V tu používanom význame pojem „inklúzny komplex“ označuje akúkoľvek štruktúru, kde je hosťovská molekula buď čiastočne alebo úplne obsiahnutá v dutine hostiteľskej makrocyklickej molekuly. V predloženom vynáleze je hosťovskou molekulou modafinilová zlúčenina a hostiteľskou makrocyklickou molekulou je cyklodextrín.
V tu používanom význame „modafinilová zlúčenina“ a podobne označuje modafinil, jeho racemické zmesi, jednotlivé izoméry, kyselinové adičné soli, napríklad metabolickú kyselinu modafinilu, benzhydrylsulfinyloctové kyseliny a jeho sulfónové formy, hydroxylované formy, polymorfné formy, analógy, deriváty, kogenery a prekurzory. Prekurzory sú v danej oblasti techniky známe ako zlúčeniny, ktoré sa konvertujú na účinnú látku (modafinilovú zlúčeninu) v tele subjektu. Vo výhodných uskutočneniach je modafinilovou zlúčeninou modafinil.
Pojem „cyklodextrín“ v tu používanom význame označuje prírodné cyklodextríny, acyklodextrín, β-cyklodextrín a γ-cyklodextrín a ich príslušné deriváty. Cyklodextrín je s výhodou β-cyklodextrín, ktorý zahŕňa β-cyklodextrín a jeho deriváty. S väčšou výhodou
Ί je cyklodextrínom β-cyklodextrín, hydroxypropyl-p-cyklodextrín a β-cyklodextrín sulfobutyléter.
V tu používanom význame „zmesi modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu“ označujú kombináciu modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu. Zmesi označujú buď komplex modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu alebo kompozíciu obsahujúcu modafinilovú zlúčeninu a cyklodextrín. V istých uskutočneniach zmesi zahŕňajú komplex modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu buď ako tuhú látku alebo v roztoku.
V tu používanom význame pojem „farmaceutický prijateľný“ označuje tie zlúčeniny, látky, kompozície a/alebo liekové formy, ktoré sú v rozsahu zdravého lekárskeho úsudku vhodné na kontakt s tkanivami človeka a zvierat bez nadmernej toxicity, iritácie, alergickej reakcie alebo iných problematických komplikácií úmerných rozumnému pomeru prínos/riziko.
V tu používanom význame „terapeuticky účinné množstvo“ označuje množstvo, ktoré je účinné pri znižovaní, odstraňovaní, liečení, prevencii alebo kontrole symptómov tu. opísaných chorôb a stavov. Pojem „kontrolovanie“ má označovať všetky procesy, kde môže dôjsť k spomaleniu, prerušeniu, pozastaveniu alebo zastaveniu postupu chorôb a stavov tu opísaných, ale nemusí nutne znamenať úplné odstránenie všetkých symptómov choroby a stavu a zahŕňa aj profylaktické pôsobenie.
V tu používanom význame „biologicky dostupné“ označuje tú časť podanej dávky, ktorá sa absorbuje do krvného riečiska a možno ju ľahko určiť technikami známymi v danej oblasti techniky, napríklad meraním krvnej sérovej hladiny zlúčeniny, a najmä výpočtom plochy pod krivkou v krvnom sérovom profile.
Pojem „subjekt“ v tu používanom význame označuje teplokrvného živočícha, napríklad cicavca, s výhodou človeka alebo dieťa, ktoré je postihnuté alebo má potenciál byť postihnuté jednou alebo viacerými chorobami a stavmi tu opísanými.
V tu používanom význame „jednotková dávka“ znamená jedinú dávku, ktorú možno podať pacientovi a s ktorou možno jednoducho manipulovať a baliť ju, ostáva ako fyzikálne a chemicky stabilná jednotková dávka obsahujúca buď modafinilovú zlúčeninu alebo farmaceutický prijateľnú kompozíciu obsahujúcu modafinilovú zlúčeninu.
V tu používanom význame „pomocné látky“ označujú látky, ktoré sa používajú pri formulácii farmaceutických kompozícií a samotné majú vo všeobecnosti malú alebo žiadnu terapeutickú hodnotu. Medzi typické pomocné látky patria antioxidanty, antibakteriálne prostriedky a iné konzervačné látky; chelačné prostriedky; tlmivé prostriedky; prostriedky upravujúce toxicitu; farbiace, chuťové a riediace prostriedky; emulgačné a suspenzné prostriedky; a iné látky bežne používané vo farmaceutických aplikáciách.
Pojem „približne“ v tu používanom význame označuje rozmedzie hodnôt ± 10 % od špecifikovanej hodnoty. Napríklad fráza „približne 20“ zahŕňa ± 10 % od 20, alebo od 18 do 22.
V prvom uskutočnení predložený vynález poskytuje komplex modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu a s výhodou komplex modafinilu a β-cyklodextrínu. Vo výhodnejšom uskutočnení je komplexom inklúzny komplex. Komplex alebo inklúzny komplex môže byť tuhý alebo v roztoku. Tuhý komplex možno podať priamo subjektu, alebo ho možno rekonštruovať vo vodnom prostredí. Tuhý komplex možno kontaktovať s vodným médiom in vitro, teda podrobiť predbežnému zriedeniu pred podaním subjektu, alebo in vivo, teda kontaktovať s vodným prostredím subjektu, napríklad v gastrointestinálnom trakte. Komplex môže byť prítomný aj v kvapalnom roztoku, s výhodou vodnom roztoku, a možno ho podávať priamo subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje kompozície obsahujúce modafinilovú zlúčeninu a cyklodextrín. Kompozícia je s výhodou farmaceutický prijateľná a voliteľne ďalej obsahuje jednu alebo viacero farmaceutický prijateľných pomocných látok. V ďalšom uskutočnení kompozície obsahujú komplex modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu. Komplexom je s výhodou inklúzny komplex. Okrem toho kompozícia môže byť tuhá alebo vo forme roztoku, s výhodou vodného roztoku.
V predloženom vynáleze možno použiť akýkoľvek cyklodextrín, ktorý zlepšuje rozpustnosť vo vode a/alebo zabezpečuje biologicky dostupné dodávanie modafinilovej zlúčeniny. Výhodný cyklodextrín je taký, ktorý dáva komplex s modafinilovou zlúčeninou a s väčšou výhodou dáva inklúzny komplex. Cyklodextrín s výhodou umožňuje biologickú dostupnosť modafinilovej zlúčeniny a s väčšou výhodou umožňuje biologickú dostupnosť rovnakú alebo väčšiu ako tuhá tabletová forma. Podľa ďalšieho aspektu vhodný cyklodextrín chuťovo maskuje modafinilovú zlúčeninu.
Cyklodextríny podľa predloženého vynálezu môžu zahŕňať prírodné sa vyskytujúce cyklodextríny a ich deriváty. Prírodné cyklodextríny zahŕňajú α-cyklodextrín, βcyklodextrín a γ-cyklodextrín, pričom výhodný je β-cyklodextrín. Deriváty sa spravidla pripravujú modifikovaním hydroxylových skupín nachádzajúcich sa na vonkajšej alebo hydrofilnej strane cyklodextrínu. Tieto modifikácie možno urobiť s cieľom zvýšiť rozpustnosť vo vode a stabilitu komplexu a môžu modifikovať fyzikálne charakteristiky komplexu vrátane tvorby a disociácie komplexu. Typy a stupeň modifikácie ako aj ich príprava sú všeobecne známe v danej oblasti techniky. Pozrite napríklad Szejtli, J., Cyclodextrins and Their Inclusion Complexes, Akadémiai Kiadó: Budapešť, 1982; patent USA č. 5,024,998; patent USA č. 5,874,418 a patent USA č. 5,660,845, a tam obsiahnuté odkazy, ktoré všetky zdroje sa týmto zahŕňajú celé odkazom.
Ktorékoľvek z prírodných cyklodextrínov môžu byť derivatizované, pričom výhodné sú deriváty β-cyklodextrinu. Cyklodextrínové deriváty zahŕňajú alkylované cyklodextríny, s výhodou metyl-, dimetyl-, trimetyl- a etyl^-cyklodextríny; hydroxyalkylované cyklodextríny, vrátane hydroxyetyl-, hydroxypropyl- a dihydroxypropyl^-cyklodextrínu; etylkarboxymetyl cyklodextríny; sulfátové, sulfonátové a sulfoalkyl cyklodextríny, s výhodou β-cyklodextrín sulfát, β-cyklodextrín sulfonát a β-cyklodextrín sulfobutyléter; ako aj polymérne cyklodextríny. Ďalšie cyklodextrínové deriváty možno pripraviť substitúciou hydroxylových skupín sacharidmi, napríklad glukozyl- a malfozyl-βcyklodextrín.
Výhodné cyklodextríny zahŕňajú prírodné sa vyskytujúce cyklodextríny, metyl-βcyklodextrín, dimetyl^-cyklodextrín, trimetyl^-cyklodextrín, 2-hydroxymetyl^cyklodextrín, hydroxyetyl^-cyklodextrín, 2-hydroxypropyl^-cyklodextrín, 3-hydroxypropylβ-cyklodextrín, β-cyklodextrín sulfát, β-cyklodextrín sulfonát alebo β-cyklodextrín sulfobutyléter. Mnohé z nich sú komerčne dostupné od dodávateľov ako Aldrich Chemical
Company, Milwaukee Wisconsin a Wacker Chemicals, New Canaan, Connecticut. Výhodnejšie cyklodextríny zahŕňajú β-cyklodextrín, hydroxypropyl-p-cyklodextrín a βcyklodextrín sulfobutyléter.
Výhodným cyklodextrínom je taký, ktorý zlepšuje vodnú rozpustnosť modafinilovej zlúčeniny 0,44 mg/ml a s väčšou výhodou umožňuje farmaceutický užitočnú koncentráciu modafinilovej zlúčeniny. Vodná solubilizácia modafinilovej zlúčeniny je s výhodou najmenej približne 10 mg/ml a s väčšou výhodou najmenej 20 mg/ml. V istých uskutočneniach je rozpustnosť modafinilovej zlúčeniny od približne 10 alebo 20 do približne 100 mg/ml; s väčšou výhodou od približne 10 do približne 50 mg/ml. V iných uskutočneniach je rozpustnosť modafinilovej zlúčeniny od približne 20 do približne 50 mg/ml.
Rozpustnosť modafinilovej zlúčeniny vo vode možno zlepšiť tvorbou komplexu, s výhodou inklúzneho komplexu s cyklodextrínom. Stupeň komplexácie sa môže meniť a závisí od veľkosti liečiva, stupňa inklúzie, typu cyklodextrínu a koncentrácie cyklodextrínu. Molárny pomer inklúznych komplexov liečiva a cyklodextrínu sa môže meniť. Vynálezcovia zistili, že modafinil s cyklodextrínom má molárny pomer 1:1, teda jedna molekula liečiva zapadá do kavity jednej cyklodextrínovej molekuly. Predložený vynález uvažuje s molárnym pomerom cyklodextrínu k modafinilovej zlúčenine v intervale od približne 0,8:1 do 10:1, s výhodou od približne 1:1 do približne 3:1 a s najväčšou výhodou približne 1:1. Molárny pomer možno ľahko určiť prípravou nasýteného roztoku cyklodextrínu a primiešaním liečiva, aby sa vytvoril komplex. Komplex možno potom izolovať rôznymi tu opísanými spôsobmi a potom možno komplex analyzovať, aby sa určil príslušný pomer.
V danej oblasti techniky sú známe rôzne metódy na prípravu komplexov liečiva a cyklodextrínu vrátane roztokovej metódy, koprecipitačnej metódy, suspenznej metódy, metódy miesenia a metódy mletia. Pozrite T. Loftsson, Pharmaceutical Technology, 1999, 12, 41-50. V roztokovej metóde sa liečivo, buď ako tuhá látka alebo v roztoku, pridáva do roztoku obsahujúceho nadbytok cyklodextrínu. Je tiež možné pridať nadbytok liečiva do vodného roztoku cyklodextrínu. Zmes sa mieša a možno ju voliteľne aj zahrievať, kým sa nedosiahne rovnováha, čo môže trvať niekoľko hodín alebo niekoľko dní. Roztok v rovnováhe sa potom prefiltruje alebo odstredí, čím sa získa číry roztok komplexu liečiva s cyklodextrínom. Číry roztok sa môže priamo podávať subjektu, alebo možno získať tuhý komplex odstránením vody odparením (napríklad sušením rozprašovaním), sublimáciou (napríklad lyofilizáciou) alebo sušiacimi prostriedkami známymi v danej oblasti techniky.
Tuhý komplex možno získať aj precipitačnou metódou. Cyklodextrínové komplexy sa často vyzrážavajú pri ochladení roztoku. Inak sa na vyzrážanie tuhého komplexu použije rozpúšťadlo, v ktorom má komplex minimálnu rozpustnosť, spravidla organické rozpúšťadlo. Zrazenina obsahujúca komplex sa potom môže prefiltrovať alebo odstrediť, čím sa získa tuhý komplex liečiva s cyklodextrínom. Vo všeobecnosti menej účinnou metódou prípravy tuhej komplexnej zmesi je pomlieť suchú zmes liečiva a cyklodextrínu v zatavenej nádobe, ktorá sa potom jemne zahrieva na teplotu medzi 60 až 140 °C.
Ak je liečivo slabo rozpustné vo vode, možno použiť suspenznú metódu alebo metódu miesenia. Liečivo a cyklodextrín možno suspendovať vo vode za vzniku suspenzie, ktorá sa podobne mieša a/alebo zahrieva do rovnováhy. Komplex možno oddeliť filtráciou alebo odparením vody. Metóda miesenia je podobná suspenznej metóde, kedy sa liečivo a cyklodextrín zmiešajú s minimálnym množstvom vody za vzniku pasty. Komplex možno izolovať metódami podobnými vyššie diskutovaným.
Existujú rôzne fyzikálnochemické metódy na určenie tvorby inklúzneho komplexu v roztoku vrátane UV spektroskopie, cirkulárneho dichroizmu a fluorescenčnej spektroskopie. Aj nukleárna magnetická rezonancia a potenciometria môže ukázať komplexáciu. Tuhé cyklodextrínové komplexy možno študovať rôntgenovou difraktometriou z prášku, diferenciálnou skenovacou kalorimetriou alebo termogravimetriou.
Vyššie uvedené metódy vo všeobecnosti využívajú nadbytok cyklodextrínu na minimalizovanie rovnováhy komplexu cyklodextrínu s liečivom. Množstvo cyklodextrínu v požadovanom prípravku priamo súvisí s množstvom požadovanej koncentrácie liečiva a molárnym pomerom cyklodextrínu a liečiva v komplexe. Vynálezcovia zistili, že modafinil spravidla tvorí komplex 1:1 s β-cyklodextrínom. Ako taký bude potom 2% hydroxypropyl-P-cyklodextrínový („HPpCD“) roztok solubilizovať približne 4,4 mg/ml modafinilovej zlúčeniny. 20 % ΗΡβΟϋ roztok bude solubilizovať približne 39,5 mg/ml modafinilu. 40 % ΗΡβΟϋ roztok solubilizuje približne 78,4 mg/ml modafinilu. Typický bod nasýtenia HPPCD vo vode je približne 50 %. Roztoky s viac ako približne 30 % HPpCD môžu tvoriť 1:1 inklúzny komplex s ekvivalentným množstvom modafinilu, ale vo všeobecnosti sa pri ochladení na teplotu miestnosti zakalia. Preto sa pri týchto vyšších koncentráciách cyklodextrínu spravidla používa menej ako 1 molárny ekvivalent modafinilu.
Zmesi modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu podľa predloženého vynálezu zahŕňajú modafinilové zlúčeniny, ktoré môže ľahko pripraviť odborník v danej oblasti pomocou konvenčných metód. Metódy na prípravu modafinilu a rôznych derivátov sú uvedené v patente USA č. 4,177,290 a metódy na prípravu iných modafinilových zlúčenín sú uvedené v patente USA č. 4,927,855, 5,719,168 a v patentovej prihláške USA č. 60/204,789.
Terapeuticky účinné množstvo zmesí modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu možno podať na liečbu choroby alebo poruchy. Zmesi možno použiť najmä na liečbu ospalosti, napríklad nadmernej dennej ospalosti spojenej s narkolepsiou alebo ospalosti spojenej so spánkovými apnoe, únavy, Parkinsonovej choroby, mozgovej ischémie, mŕtvice, spánkových apnoe, porúch príjmu potravy, ľahkej mozgovej dysfunkcie spojenej s hyperaktivitou, kognitívnej dysfunkcie alebo únavy, napríklad únavy vyplývajúcej z roztrúsenej sklerózy; a na podporu bdelosti, stimuláciu apetítu alebo stimuláciu priberania na váhe.
V istých uskutočneniach zmesi modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu obsahujú aspoň jednu jednotkovú dávku modafinilovej zlúčeniny. V istých výhodnejších uskutočneniach zmesi obsahujú jednu jednotkovú dávku modafinilu. Výhodné denné dávky modafinilu sa pohybujú od asi 0,01 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti. Denné dávky pre ľudí sa vo všeobecnosti pohybujú od asi 0,1 do asi 2 000 mg. Jednotkové rozmedzie dávok je od asi 1 do asi 500 mg podávané raz až štyrikrát denne a s ešte väčšou výhodou od asi 10 mg do asi 400 mg raz až dvakrát denne. V istých výhodných uskutočneniach je jednotková dávka 100 alebo 200 mg. V iných výhodných uskutočneniach je jednotková dávka taká, ktorá je potrebná na dosiahnutie krvnej sérovej hladiny približne 0,05 až 30 μς/τη! a s väčšou výhodou približne 1 až približne 20 pg/ml u subjektu.
V iných uskutočneniach môže pridanie cyklodextrínu zlepšiť biologickú dostupnosť modafinilovej zlúčeniny. Modafinilová zlúčenina je s výhodou biologicky dostupná pri orálnom podaní. Biologickú dostupnosť modafinilovej zlúčeniny možno merať sledovaním krvnej sérovej hladiny modafinilovej zlúčeniny u subjektu v priebehu času. Tuhá tabletová forma modafinilovej zlúčeniny sa používa ako báza pre porovnanie. V istom uskutočnení zmesi modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu poskytujú pri podaní subjektu v podstate profil krvnej sérovej hladiny zobrazený na obrázku 1. Akýkoľvek profil krvnej sérovej hladiny v podstate zodpovedá obrázku 1, ak profil spadá do ± 15% buď 50% cyklodextrín-modafinilovej krivky z obrázka 1, alebo krvných sérových koncentrácii modafinilu pri 0,25, 0,5, 1, 2, 4 a 6 h podľa tabuľky 2. Profil krvnej sérovej hladiny sa s výhodou získa po podaní ľuďom alebo potkanom.
V iných uskutočneniach zmesi modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu poskytujú aspoň 25 % nárast v krvnej sérovej hladine v porovnaní s tuhou dávkou modafinilovej zlúčeniny. Zmesi modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu poskytujú konkrétne približne 25 - 500 % zvýšenie, s výhodou približne 25 - 200 % zvýšenie a s väčšou výhodou 25 100 % zvýšenie v krvných sérových hladinách v priebehu času. V istých uskutočneniach sa profil krvnej sérovej hladiny získal po podaní ľuďom alebo potkanom. Komplex modafinilovej zlúčeniny s cyklodextrínom je s výhodou v roztoku.
Okrem toho zmesi modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu môžu poskytnúť ostré zvýšenie modafinilovej zlúčeniny v krvnom sére v priebehu prvej hodiny po podaní.
V istých uskutočneniach zmesi modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu poskytujú aspoň 50 % nárast v krvnej sérovej hladine v prvej hodine po podaní v porovnaní s tuhou dávkou modafinilu. Zvýšenie sa konkrétne pohybuje od približne 50 do 400 %, s výhodou od približne 50 do 200% a s väčšou výhodou 50 - 100% zvýšenie v krvných sérových hladinách v priebehu prvej hodiny po podaní v porovnaní s tuhou dávkou modafinilu.
V istých uskutočneniach sa profil krvnej sérovej hladiny získa po podaní ľuďom alebo potkanom. Komplex modafinilovej zlúčeniny s cyklodextrínom je s výhodou v roztoku.
V ďalšom uskutočnení cyklodextríny maskujú horkú chuť modafinilovej zlúčeniny, čim robia modafinilovú zlúčeninu chuťovo prijateľnejšou. Modafinilové zlúčeniny v granulovanej forme alebo v roztoku majú horkú kovovú chuť, čo ich robí menej vhodnými na orálne podávanie. Kompozície podľa predloženého vynálezu obsahujú modafinilovú zlúčeninu a cyklodextrín, pričom modafinilová zlúčenina je účinne chuťovo maskovaná. Modafinilová zlúčenina je s výhodou komplexovaná s cyklodextrínom. V istých uskutočneniach je chuťovo maskovanou kompozíciou roztok, s výhodou vodný roztok. V iných uskutočneniach je chuťovo maskovanou kompozíciou tuhá látka. V istých výhodných uskutočneniach má modafinilová zlúčenina za prítomnosti cyklodextrínu koncentráciu najmenej 10 mg/ml a s väčšou výhodou má koncentráciu najmenej 20 mg/ml.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje zmesi modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu, ktoré sú vhodné na orálne alebo parenterálne podávanie subjektu. Výhodný režim podania je orálny a zahŕňa požitie vo forme kvapalnej kompozície, napríklad roztoku, sirupu alebo elixíru; alebo ako tuhej látky, napríklad tablety, kapsuly alebo prášku alebo granulovanej formy na priame podanie alebo na rekonštitúciu vo vodnom roztoku.
V istých uskutočneniach sú zmesi obsiahnuté v kapsule. Vodné zmesi sú vo všeobecnosti obsiahnuté najmä v tvrdých kapsulách obsahujúcich želatínu, hydroxypropylmetylcelulózu („celulózu“) alebo škrob, zatiaľ čo vo všeobecnosti sú tuhé alebo prevažne nevodné zmesi vo všeobecnosti obsiahnuté v mäkkých želatínových kapsulách. V iných uskutočneniach sú zmesi v sirupe alebo elixíre. Sirupy spravidla obsahujú 85 % sacharózy vo vode a elixíry spravidla obsahujú približne 25 % alkoholu. Sirupy a elixíry voliteľne ďalej obsahujú sladidlá a prichute ako aj iné pomocné látky známe v danej oblasti techniky.
Kompozície môžu byť pripravené aj v zmesi s dodatočnými farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami kvôli ďalšiemu zlepšeniu účinného terapeutického použitia. Pomocné látky môžu zahŕňať lipidy, napríklad tie, ktoré sú užitočné na zmenu veľkosti častíc; antibakteriálne prostriedky ako benzylalkohol alebo metylparabén; antioxidanty ako kyselina askorbová, siričitan sodný, a estery mastných kyselín a kyseliny askorbovej, napríklad askorbyl palmitát; chelačné prostriedky ako kyselina etyléndiamíntetraoctová; tlmivé prostriedky ako acetáty, citráty alebo fosfáty a prostriedky upravujúce tonicitu, napríklad chlorid sodný alebo dextróza; spojivá, napríklad rôzne škroby a celulózy, agar, arabská guma a tragantová guma; mazivá, napríklad mastenec, stearan horečnatý alebo vápenatý alebo kremičitan hlinitý; alebo iné pomocné látky, napríklad príchute, sladidlá a farbivá. Iné vhodné pomocné látky, vhodné pre svoju formu, môže ľahko určiť odborník v danej oblasti a môžu ďalej zahŕňať tie, ktoré sú uvedené v monografii The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed. ; The Pharmaceutical Press, Londýn, 1994.
Materiály, metódy a príklady tu uvedené sú mienené ako ilustrácia a nie sú myslené ako obmedzenie rozsahu alebo obsahu vynálezu. Všetky technické a vedecké pojmy, pokiaľ nie sú definované inak, majú svoj význam uznávaný v danej oblasti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Materiály:
Všetky materiály v nasledujúcich príkladoch sú komerčne dostupné, alebo ich môže ľahko pripraviť odborník v danej oblasti známymi alebo ľahko dostupnými metódami z literatúry. Hydroxypropyl-P-cyklodextrín bol kúpený ako C* Cavitron 82005 od firmy Cerestar USA, Inc., Hammond, Indiana. Chuť maskujúci prostriedok, Beli Bitter Blocker, bol kúpený od firmy Beli Flavors and Fragrances, Northbrook, lllinois. Sladidlo, Pharmasweet powder, bolo kúpené od firmy Crompton and Knowles, Mahwah, New Jersey. Rozpúšťadlá boli čistoty USP/NF alebo čistejšie.
B. Metódy:
1. HPLC meranie koncentrácií modafinilu
Nasledujúcu metódu HPLC možno použiť na meranie obsahu modafinilovej zlúčeniny v kompozíciách. Prefiltrujte roztok nasýtený modafinilovou zlúčeninou cez 1,2 μπ) striekačkový filter. Narieďte 10 μΙ číreho roztoku do 1 ml s 990 μΙ dimetylsulfoxidu (čistota Fischer Certified ACS). Vezmite 10 μΙ zriedeného roztoku na HPLC analýzu s nasledujúcimi reprezentatívnymi podmienkami kolóny:
Prietok: 1,2 ml/min
Kolóna: ODS, 4,6 x 20 mm, teplota kolóny: 30 °C
Mobilná fáza: 80 % (65 % acetonitrilu/35 %1 M fosfátového tlmivého roztoku) 20 % vody Čas analýzy: 5 minút
Vlnová dĺžka: 222 nanometrov
Koncentráciu možno vypočítať porovnaním plochy so štandardom modafinilovej zlúčeniny pri 0,4 mg/ml s vhodným zriedením.
2. Metóda merania krvnej hladiny u potkanov po podaní roztokov modafinilu
Dospelé samce potkanov Sprague-Dawley sa nechali hladovať cez noc pred podaním. Každý prípravok bol podaný potkanom žalúdočnou sondou, pričom dávka modafinilovej zlúčeniny bude 100 mg/kg pri objeme dávky 3,3 ml/kg. Krv sa odoberala z laterálnej chvostovej žily 0,25, 0,5, 1, 2, 4 a 6 hodín po dávke. Krv sa odložila na mokrý ľad a odstredila sa pri 13 000 ot./min v priebehu 10 minút. Supernatant (plazma) sa oddelila a zmrazila na suchom ľade a uložila sa pri -70 °C až do analýzy. Krvné sérové hladiny modafinilovej zlúčeniny v týchto experimentoch sa merali pomocou LC/MS.
Príklad 1: Príprava modafinilu vo vodnom 50 % hydroxypropyl-p-cyklodextrínovom roztoku
Roztok hydroxypropyl-p-cyklodextrínu (3,53 gramov) v 3,54 gramoch vody sa miešal so zahrievaním na 60 - 70 °C, čim sa získal číry, mierne viskózny roztok. Do tohto roztoku sa naraz pridal modafinil (veľmi jemne mletý, 0,1815 gramov) a miešal sa, kým sa nerozpustila všetka tuhá látka. Ochladením na laboratórnu teplotu sa získal objem približne 6 ml bez tvorby zrazeniny a s koncentráciou modafinilu približne 30 mg/ml.
Príklad 2: Sirupové prípravky zmesí modafinilu a ΗΡβΟϋ
Nasledujúce prípravky sa pripravili skombinovaním nižšie uvedených zložiek a zahriatím roztoku na 65 - 70 °C. Prípravky sú po ochladení na laboratórnu teplotu číre.
Tabuľka 1:
Príklady sirupových prípravkov modafinilu a ΗΡβΟϋ
| Príklad | Zložky | Množstvo [g] |
| 2-A | 1) Modafinil | 0,38 |
| 2) 70 % maltitol | 8,38 | |
| 3) 40 % hm. vod. C*Cavitron 82005 | 35,32 | |
| 2-B | 1) Modafinil | 0,11 |
| 2) 85% maltitol | 2,72 | |
| 3) 50% hm. vod. C*Cavitron 82005 | 9,39 | |
| 4) Beli Bitter Blocker | 0,36 | |
| 5) Pharmasweet powder | 0,01 | |
| 2-C | 1) Modafinil | 0,10 |
| 2) 50% hm. vod. C*Cavitron 82005 | 7,97 | |
| 3) Sacharóza | 2,36 | |
| 4) 67 % hm. vod. sacharózový sirup | 2,12 | |
| 5) Sacharín, sodná soľ | 0,08 | |
| 6) Pharmasweet powder | 0,01 | |
| 2-D | 1) Modafinil | 0,10 |
| 2) 50% hm. vod. C*Cavitron 82005 | 8,53 | |
| 3) 67 % hm. vod. sacharózový sirup | 0,40 | |
| 4) Kukuričný sirup | 2,77 | |
| 5) Pharmasweet powder | 0,01 |
Príklad 3: Krvné sérové hladiny modafinilu u potkanov
Krvné sérové hladiny modafinilu u potkanov po podaní kompozícií z príkladu 1 sú uvedené nižšie v tabuľke 2. Kompozícia Oraplus® má napodobňovať biologickú dostupnosť tuhého modafinilu dávkovaného orálne, napríklad ako tableta, ale bez problému podávania tablety potkanovi. Oraplus® je orálne suspenzačné vehikulum, ktoré je komerčne dostupné (Paddock Laboratories, Minneapolis, USA) a primárne pozostáva z čistenej vody, mikrokryštalickej celulózy, nátrium karboxymetylcelulózy, xantánovej gumy, karagénanu, kyseliny citrónovej a fosforečnanu sodného (ako tlmivých látok), simethicone (odpeňovač) a sorbanu draselného a metylparabénu (konzervačné látky).
Tabuľka 2:
Krvné sérové hladiny modafinilu u potkanov
| Roztoky modafinilu | Príklad 1 | Oraplus |
| ČAS (h) | ||
| 0,25 | 11,65 | 3,4 |
| 0,5 | 21,3 | 4,9 |
| 1 | 19,7 | 3,0 |
| 2 | 7,1 | 1,9 |
| 4 | 1,8 | 0,4 |
| 6 | 0,5 | 0,2 |
Tieto dáta sú znázornené graficky na obrázku 1.
Ako bude zrejmé odborníkom, vo svetle vyššie uvedených poznatkov sú možné mnohé modifikácie a variácie predloženého vynálezu. Preto sa rozumie, že v rámci rozsahu pripojených nárokov možno vynález praktizovať inak, ako je tu špecificky opísané, a rozsah vynálezu má zahŕňať všetky také variácie.
Claims (48)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Komplex modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu.
- 2. Komplex podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že modafinilová zlúčenina má rozpustnosť vo vode najmenej 10 mg/ml.
- 3. Komplex podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že komplexom je inklúzny komplex.
- 4. Komplex podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že modafinilovou zlúčeninou je modafinil a cyklodextrínom je β-cyklodextrín.
- 5. Komplex podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že cyklodextrínom je α-cyklodextrin, βcyklodextrín, γ-cyklodextrín, dimetyl^-cyklodextrín, trimetyl^-cyklodextrín, 2hydroxymetyl^-cyklodextrín, 2-hydroxypropyl^-cyklodextrín, 3-hydroxypropyl^cyklodextrín, β-cyklodextrín sulfát, β-cyklodextrín sulfonát alebo β-cyklodextrín sulfobutyléter.
- 6. Komplex podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že cyklodextrínom je 2-hydroxypropylβ-cyklodextrín.
- 7. Komplex podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer cyklodextrínu k modafinilovej zlúčenine je od približne 10:1 do približne 0,8:1.
- 8. Komplex podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer cyklodextrínu k modafinilovej zlúčenine je približne 1:1.
- 9. Komplex podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že modafinilová zlúčenina má rozpustnosť vo vode najmenej 20 mg/ml.
- 10. Komplex podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že komplex je v roztoku.
- 11. Komplex podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že komplex je tuhá látka.
- 12. Komplex modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu, vyznačujúci sa tým, že modafinilová zlúčenina je biologicky dostupná pri orálnom podaní subjektu.
- 13. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa modafinilovú zlúčeninu a cyklodextrín.
- 14. Kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že modafinilová zlúčenina má rozpustnosť vo vode najmenej 10 mg/ml.
- 15. Kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že komplex je farmaceutický prijateľný.
- 16. Kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že ďalej zahŕňa jednu alebo viacero farmaceutický prijateľných pomocných látok.
- 17. Kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že modafinilovou zlúčeninou je modafinil a cyklodextrínom je β-cyklodextrín.
- 18. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že modafinil a cyklodextrín tvoria inklúzny komplex.
- 19. Kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že inklúzny komplex je v roztoku.
- 20. Kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že inklúzny komplex je tuhá látka.
- 21. Kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že modafinilová zlúčenina má rozpustnosť vo vode najmenej 20 mg/ml.
- 22. Kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že molárny pomer cyklodextrínu k modafinilovej zlúčenine je od približne 10:1 do približne 0,8:1.
- 23. Komplex podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer cyklodextrínu k modafinilovej zlúčenine je približne 1:1.
- 24. Kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že obsahuje jednu alebo viacero jednotkových dávok modafinilu.
- 25. Kompozícia podľa nároku 24, vyznačujúca sa tým, že obsahuje jednu jednotkovú dávku modafinilu.
- 26. Kompozícia podľa nároku 25, vyznačujúca sa tým, že jednotková dávka je 200 mg modafinilu.
- 27. Kompozícia podľa nároku 25, vyznačujúca sa tým, že jednotková dávka je 100 mg modafinilu.
- 28. Farmaceutická kompozícia zahŕňajúca modafinilovú zlúčeninu a cyklodextrín vyznačujúca sa tým, že kompozícia je vodná a vhodná na orálnu konzumáciu.
- 29. Spôsob prípravy komplexu modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kontaktovanie modafinilovej zlúčeniny s cyklodextrínom vo vodnom prostredí.
- 30. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že kompozícia zahŕňa inklúzny komplex modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu.
- 31. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že komplex je vysušený a izolovaný ako tuhá látka.
- 32. Spôsob liečby choroby alebo poruchy u subjektu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva kompozície modafinilovej zlúčeniny a cyklodextrínu subjektu.
- 33. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že kompozícia sa podáva na liečbu ospalosti, únavy, Parkinsonovej choroby, cerebrálnej ischémie, mŕtvice, spánkových apnoe, porúch príjmu potravy, ľahkej mozgovej dysfunkcie spojenej s hyperaktivitou, kognitívnej dysfunkcie alebo únavy; a na podporu bdelosti, stimuláciu apetítu alebo stimuláciu priberania na váhe:
- 34. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že kompozícia sa podáva orálne.
- 35. Kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že poskytuje aspoň 25 % nárast v krvnej sérovej hladine modafinilovej zlúčeniny u cicavca v porovnaní s tuhou dávkou modafinilovej zlúčeniny.
- 36. Kompozícia podľa nároku 35, vyznačujúca sa tým, že cicavcom je človek alebo potkan.
- 37. Kompozícia podľa nároku 35, vyznačujúca sa tým, že je roztokom.
- 38. Kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že poskytuje aspoň 50 % nárast v krvnej sérovej hladine modafinilovej zlúčeniny u cicavca v priebehu prvej hodiny po podaní v porovnaní s tuhou dávkou modafinilovej zlúčeniny.
- 39. Kompozícia podľa nároku 38, vyznačujúca sa tým, že cicavcom je človek alebo potkan.
- 40. Kompozícia podľa nároku 38, vyznačujúca sa tým, že je roztokom.
- 41. Kompozícia zahŕňajúca modafinilovú zlúčeninu a cyklodextrín, vyznačujúca sa tým, že modafinilová zlúčenina je chuťovo maskovaná.
- 42. Kompozícia podľa nároku 41 vyznačujúca sa tým, že modafinilovou zlúčeninou je modafinil a cyklodextrínom je β-cyklodextrín.
- 43. Kompozícia podľa nároku 41, vyznačujúca sa tým, že modafinilová zlúčenina je prítomná v koncentrácii najmenej 10 mg/ml.
- 44. Kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že je to tuhá látka vo forme tablety alebo kapsuly.
- 45. Kompozícia podľa nároku 13 alebo 41, vyznačujúca sa tým, že kompozíciou je sirup alebo elixír.
- 46. Kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že modafinilovou zlúčeninou je modafinil a cyklodextrínom je hydroxypropyl-p-cyklodextrín.
- 47. Kompozícia podľa nároku 46, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa modafinil vo vodnom 50 % hydroxypropyl-p-cyklodextrínovom roztoku.
- 48. Kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že má v podstate krvný sérový profil z obrázka 1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25668100P | 2000-12-19 | 2000-12-19 | |
| US10/023,441 US7141555B2 (en) | 2000-12-19 | 2001-12-18 | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures |
| PCT/US2001/049189 WO2002056915A2 (en) | 2000-12-19 | 2001-12-19 | Complex of modafinil and cyclodextrin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9012003A3 true SK9012003A3 (en) | 2003-12-02 |
Family
ID=26697157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK901-2003A SK9012003A3 (en) | 2000-12-19 | 2001-12-19 | Complex of modafinil and cyclodextrin |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7141555B2 (sk) |
| EP (1) | EP1368063B1 (sk) |
| JP (1) | JP4094428B2 (sk) |
| KR (1) | KR20040012696A (sk) |
| CN (1) | CN100384477C (sk) |
| AT (1) | ATE396745T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002246711B2 (sk) |
| BG (1) | BG108009A (sk) |
| BR (1) | BR0116698A (sk) |
| CA (1) | CA2432126C (sk) |
| CZ (1) | CZ20031878A3 (sk) |
| DE (1) | DE60134274D1 (sk) |
| EA (1) | EA200300705A1 (sk) |
| ES (1) | ES2305128T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0401592A2 (sk) |
| IL (1) | IL156470A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03005505A (sk) |
| NO (1) | NO20032788L (sk) |
| NZ (1) | NZ526780A (sk) |
| PL (1) | PL362474A1 (sk) |
| SK (1) | SK9012003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002056915A2 (sk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003074474A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | University Of South Florida | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| US20040116532A1 (en) | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| JP2004250390A (ja) * | 2003-02-21 | 2004-09-09 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 鉄化合物配合内服液剤 |
| HRP20050925A2 (en) * | 2003-03-28 | 2006-08-31 | Ivax Corporation | Oral formulations of cladribine |
| ES2584183T3 (es) * | 2003-03-28 | 2016-09-26 | Ares Trading S.A. | Formulaciones de cladribina para suministro mejorado oral y transmucosa |
| CN1874993B (zh) * | 2003-09-04 | 2010-12-08 | 赛福伦公司 | 莫达芬尼组合物 |
| AU2004270238B2 (en) * | 2003-09-04 | 2010-07-29 | Cephalon, Inc. | Modafinil compositions |
| US7566805B2 (en) | 2003-09-04 | 2009-07-28 | Cephalon, Inc. | Modafinil compositions |
| AR046410A1 (es) | 2003-09-18 | 2005-12-07 | Cephalon Inc | Composiciones farmaceuticas para la liberacion modificada de modafinilo |
| US20090018202A1 (en) | 2004-02-06 | 2009-01-15 | Cephalon, Inc. | Modafinil compositions |
| US20050250738A1 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-10 | Mosher Gerold L | Taste-masked formulations containing sertraline and sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| US20060024370A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Cephalon France | Modafinil oral lyophilizate |
| CN100503647C (zh) * | 2005-11-02 | 2009-06-24 | 南京师范大学 | 羟丙基-磺丁基-β-环糊精及其制备方法、分析方法以及在药学上的应用 |
| MX2009000391A (es) * | 2006-07-12 | 2009-06-30 | Elan Pharma Int Ltd | Formulación de modafinilo en forma de nano-partículas. |
| JP2009091309A (ja) * | 2007-10-10 | 2009-04-30 | Japan Organo Co Ltd | バコパモニエラエキスを含有する組成物およびその製造方法ならびに飲食品 |
| US10463677B2 (en) | 2008-11-07 | 2019-11-05 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost |
| KR101026864B1 (ko) * | 2009-10-08 | 2011-04-12 | (주)송호바이오메드 | 고 수용성 ２―하이드록시프로필―베타사이클로덱스트린을 유효성분으로 함유하는 비만 질환 예방 및 치료용 조성물 |
| WO2011043630A2 (ko) * | 2009-10-08 | 2011-04-14 | (주)송호바이오메드 | 고 수용성 ２-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 유효성분으로 함유하는 비만 질환 예방 및 치료용 조성물 |
| PH12013500477A1 (en) | 2010-09-13 | 2018-01-17 | Bev Rx Inc | Aqueous drug delivery system comprising off-flavor masking agent |
| US9474715B2 (en) | 2011-11-30 | 2016-10-25 | Andreas Voigt | Polymeric drug-delivery material, method for manufacturing thereof and method for delivery of a drug-delivery composition |
| US9364549B2 (en) | 2011-11-30 | 2016-06-14 | Andreas Voigt | Hydrophobic drug-delivery material, method for manufacturing thereof and methods for delivery of a drug-delivery composition |
| US9616068B2 (en) | 2014-10-27 | 2017-04-11 | Pohela LLC | Animal training using cognitive enhancement |
| KR101719987B1 (ko) | 2015-08-03 | 2017-03-27 | (주)상전정공 | 화물차량의 잠금장치 |
| US9855228B1 (en) * | 2016-12-14 | 2018-01-02 | Taho Pharmaceuticals Ltd. | Oral solution comprising atomoxetine hydrochloride and methods thereof |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5835968B2 (ja) * | 1974-02-25 | 1983-08-05 | 帝人株式会社 | サイクロデキストリン包接化合物の製造法 |
| GB1584462A (en) | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS5920230A (ja) | 1982-07-19 | 1984-02-01 | チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | ピルプロフエン含有薬剤 |
| US4727064A (en) | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| FR2593809B1 (fr) * | 1986-01-31 | 1988-07-22 | Lafon Labor | Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| JPS62281855A (ja) * | 1986-05-29 | 1987-12-07 | Daikin Ind Ltd | ビタミン，ビタミン誘導体，またはホルモンを含有する包接化合物 |
| GB8813682D0 (en) * | 1988-06-09 | 1988-07-13 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions |
| JPH035438A (ja) * | 1989-05-31 | 1991-01-11 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | フルルビプロフェン包接化合物およびこの包接化合物を用いる消炎鎮痛剤 |
| SE8902235D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel cyclodextrin inclusion complexes |
| FR2663225B1 (fr) | 1990-06-14 | 1994-11-04 | Lafon Labor | Nouvelle utilisation du modafinil. |
| US5024997A (en) | 1990-06-22 | 1991-06-18 | American Home Products Corporation | Palatable ibuprofen solutions |
| FR2684875B1 (fr) * | 1991-12-13 | 1995-05-24 | Lafon Labor | Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament ayant un effet anti-ischemique. |
| US5843347A (en) | 1993-03-23 | 1998-12-01 | Laboratoire L. Lafon | Extrusion and freeze-drying method for preparing particles containing an active ingredient |
| FR2702968B1 (fr) | 1993-03-23 | 1995-06-23 | Lafon Labor | Procédé de préparation de particules renfermant un ingrédient actif par extrusion et lyophilisation . |
| US5866162A (en) | 1993-08-10 | 1999-02-02 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition containing a drug/β-cyclodextrin complex in combination with an acid-base couple |
| US5618845A (en) | 1994-10-06 | 1997-04-08 | Cephalon, Inc. | Acetamide derivative having defined particle size |
| US6077871A (en) | 1997-11-26 | 2000-06-20 | Pfizer Inc. | Droloxifene pharmaceutical compositions |
| US6200968B1 (en) | 1998-08-06 | 2001-03-13 | Cephalon, Inc. | Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles |
| US6346548B1 (en) * | 1999-08-16 | 2002-02-12 | Cephalon, Inc. | Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue |
| US6455588B1 (en) * | 1999-08-20 | 2002-09-24 | Cephalon, Inc. | Compositions including modafinil for treatment of eating disorders and for appetite stimulation |
-
2001
- 2001-12-18 US US10/023,441 patent/US7141555B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 EA EA200300705A patent/EA200300705A1/ru unknown
- 2001-12-19 ES ES01994302T patent/ES2305128T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 PL PL01362474A patent/PL362474A1/xx unknown
- 2001-12-19 CA CA2432126A patent/CA2432126C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 MX MXPA03005505A patent/MXPA03005505A/es active IP Right Grant
- 2001-12-19 IL IL15647001A patent/IL156470A0/xx unknown
- 2001-12-19 JP JP2002557422A patent/JP4094428B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 WO PCT/US2001/049189 patent/WO2002056915A2/en not_active Ceased
- 2001-12-19 AU AU2002246711A patent/AU2002246711B2/en not_active Ceased
- 2001-12-19 AT AT01994302T patent/ATE396745T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 NZ NZ526780A patent/NZ526780A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 CN CNB018207669A patent/CN100384477C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 DE DE60134274T patent/DE60134274D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 HU HU0401592A patent/HUP0401592A2/hu unknown
- 2001-12-19 SK SK901-2003A patent/SK9012003A3/sk unknown
- 2001-12-19 BR BR0116698-0A patent/BR0116698A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 KR KR10-2003-7008220A patent/KR20040012696A/ko not_active Withdrawn
- 2001-12-19 EP EP01994302A patent/EP1368063B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 CZ CZ20031878A patent/CZ20031878A3/cs unknown
-
2003
- 2003-06-18 NO NO20032788A patent/NO20032788L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-07-18 BG BG108009A patent/BG108009A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60134274D1 (en) | 2008-07-10 |
| NZ526780A (en) | 2005-07-29 |
| HK1059055A1 (en) | 2004-06-18 |
| CA2432126A1 (en) | 2002-07-25 |
| BR0116698A (pt) | 2003-10-21 |
| KR20040012696A (ko) | 2004-02-11 |
| EP1368063B1 (en) | 2008-05-28 |
| CN1486196A (zh) | 2004-03-31 |
| WO2002056915A3 (en) | 2003-01-03 |
| JP2004525104A (ja) | 2004-08-19 |
| ATE396745T1 (de) | 2008-06-15 |
| NO20032788L (no) | 2003-07-07 |
| US20020160982A1 (en) | 2002-10-31 |
| HUP0401592A2 (hu) | 2004-11-29 |
| EA200300705A1 (ru) | 2003-12-25 |
| CA2432126C (en) | 2011-03-08 |
| CN100384477C (zh) | 2008-04-30 |
| EP1368063A2 (en) | 2003-12-10 |
| CZ20031878A3 (cs) | 2004-10-13 |
| NO20032788D0 (no) | 2003-06-18 |
| BG108009A (en) | 2004-09-30 |
| MXPA03005505A (es) | 2003-10-06 |
| JP4094428B2 (ja) | 2008-06-04 |
| ES2305128T3 (es) | 2008-11-01 |
| IL156470A0 (en) | 2004-01-04 |
| WO2002056915A2 (en) | 2002-07-25 |
| AU2002246711B2 (en) | 2006-12-14 |
| US7141555B2 (en) | 2006-11-28 |
| PL362474A1 (en) | 2004-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7141555B2 (en) | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures | |
| AU2002246711A1 (en) | Complex of modafinil and cyclodextrin | |
| JP5656692B2 (ja) | アミオダロンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む製剤 | |
| KR100349754B1 (ko) | 제약조성물 | |
| JP2007536228A (ja) | セルトラリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有するテイストマスク製剤 | |
| KR20060096490A (ko) | 술포알킬 에테르-알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체 | |
| CN101010067B (zh) | 莫达非尼口腔冻干剂 | |
| US6077871A (en) | Droloxifene pharmaceutical compositions | |
| US7704975B2 (en) | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures | |
| HK1059055B (en) | Complex of modafinil and cyclodextrin | |
| ZA200305346B (en) | Complex of modafinil and cyclodextrin. | |
| RU2179036C2 (ru) | Составы эстрамустина с улучшенными фармацевтическими свойствами | |
| Erdoğar et al. | Cyclodextrins in drug delivery | |
| Gibara | Cyclodextrins–A Review on Pharmaceutical Application for Drug Delivery | |
| MXPA98009888A (en) | Pharmaceutical compositions of droloxif | |
| JPWO2001041757A1 (ja) | シクロデキストリン含有医薬組成物 | |
| WO2006034849A1 (en) | Antitumoral pharmaceutical compositions comprising a spisulosine and a cyclodextrin |