CZ20031878A3 - Směsi modafinilové sloučeniny a cyklodextrinu - Google Patents
Směsi modafinilové sloučeniny a cyklodextrinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031878A3 CZ20031878A3 CZ20031878A CZ20031878A CZ20031878A3 CZ 20031878 A3 CZ20031878 A3 CZ 20031878A3 CZ 20031878 A CZ20031878 A CZ 20031878A CZ 20031878 A CZ20031878 A CZ 20031878A CZ 20031878 A3 CZ20031878 A3 CZ 20031878A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- modafinil
- composition
- complex
- modafinil compound
- Prior art date
Links
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 title claims abstract description 187
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 176
- -1 modafinil compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 127
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 118
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 107
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 29
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 29
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 27
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 25
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 8
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 8
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 4
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 3
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 3
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036626 alertness Effects 0.000 claims description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 2
- DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N trimethyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)OC)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O3)[C@H](OC)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 claims 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000007943 positive regulation of appetite Effects 0.000 claims 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 31
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 4
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004016 sucrose syrup Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 125000003535 D-glucopyranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical group C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016588 Idiopathic hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000001202 beta-cyclodextrine Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000542 fatty acid esters of ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008384 membrane barrier Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N modafinil acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229960003191 potassium methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000004313 potentiometry Methods 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Směsí modafilinové sloučeniny a cyklodextrinu
Oblast .techniky
Tento vynález se týká komplexů modafinilové sloučeniny s cyklodextrinem, způsobu jejich použití a prostředků, které je obsahují. Zejména se tento vynález týká komplexů obsahujících modafinilovou sloučeninu a cyklodextrin ve vodném roztoku, který je vhodný pro perorální podávání.
Dosavadní stav. .te.chnl.ky
Modafinil (C15H15NO2S), je 2-(benzhydrylsulfinyl)acetamid a nazývá se též 2-[(difenylmethyl)sulfinyl]acetamid.
Popisuje se, že modafinil vykazuje neuropsychofarmakologické spektrum charakterizované excitací s hyperaktivitou a hypermotilitou, bez stereotypie (kromě vysokých dávek) a bez posilování účinků apomorfinu a amfetaminu (U.S. patent č. 4 177 290, dále pouze patent č. '290, který se zde zahrnuje v celku formou odkazu). Jednotlivé podání modafinilu vede ke zvýšené pohybové aktivitě u myší a ke zvýšené noční aktivitě u opic. Duteil a kol., Eur. J. Pharmacol., 180.
(1990). Modafinil vykazuje úspěšné výsledky zkoušek u lidí při léčení idiopatické hypersomnie a narkolepsie. Bastuji a kol., Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych., 12. 695 (1998).
Popisují se další použití modafinilu. U.S.. patent č.
180 745, který se zde zahrnuje jako celek formou odkazu, popisuje použití modafinilu pro zajištění neuroprotektivních účinků u lidí a zejména pro léčení Parkinsonovy choroby. Levotočivá forma modafinilu, to jest (-)benzhydrylsulfinyl• 9 · · » · · · » • · · • · · · • · • 9 · 9 9 9 • 9 « « • 9' acetamid, může být prospěšná při léčení deprese, hypersomnie a Alzheimerovy choroby (U.S. patent č. 4 927 855, který se zde zahrnuje jako celek formou odkazu). Publikace evropské patentové přihlášky č. 547952 (uveřejněná 23. června, 1993) popisuje použití modafinilu jako prostředku proti ischeraii. Publikace evropské patentové přihlášky č. 594507 (uveřejněná 27. dubna, 1994) popisuje použití modafinilu pro léčení inkontinence moči.
Způsoby přípravy modafinilové sloučeniny o definovaném rozměru částic popisuje U.S. patent č. 5 618 845, který se zde zahrnuje jako celek formou odkazu, a způsoby přípravy levotočivého isomeru modafinilu popisuje U. S. patent č. 4 927 855. Heterocyklické deriváty modafinilu se popisují v U.S. patentové přihlášce č. 60/204 789, která se zde zahrnuje jako celek formou odkazu.
Modafinil byl schválen pro použití u lidí v U.S.A. v jednotkových dávkových formách tuhé látky 100 mg a 200 mg. Je též vhodné formulovat modafinil do kapalných směsí. Avšak formulace modafinilu v kapalných směsích je ztížena nízkou rozpustností a nepříjemnou chutí modafinilové sloučeniny. Je vhodné formulovat směsi tak, aby účinně maskovaly chuť modafinilové sloučeniny při zajištění stejného terapeuticky účinného množství. Zjišťuje se, že použití komplexotvorného činidla může dosáhnout těchto cílů a tím zlepšit farmakologické vlastnosti směsí modafinilových sloučenin. Použití cyklodextrinů umožňuje formulaci modafinilové sloučeniny ve vodných roztocích vhodných pro perorální podávání a zajišťuje účinnější absorbci léku v těle.
Cyklodextriny (CD) jsou dobře známy a jsou předmětem mnoha přehledných článků. Viz například, J. Szejtli, • « 0 0 0 0 • 9 • * » 0 0 ·
1 «0 00 1
Cyclodextrins and Inclusion Complexes, Budapest: Akademiai Kiado (1982), T. Loftsson, Pharm. Technol. Bur. 11,(10)
2032, (1999) and J. S. Pagington, Chemistry in Britain, 5.
455-458 (1987). Obsahují glukosové jednotky spojené v kruhovém uspořádání a konkrétněji představují cyklické oligosacharidy skládající se z a-(1,4)-připojených D-glukopyranosylových jednotek. Molekuly cyklodextrinu mají v podstatě tvar prstence či ořechu s vnitřní lipofilní dutinou a hydrofobní vnější částí. Nejběžnější cyklodextriny jsou v přirozených formách α, β a gama, které obsahují 6, 7 respektive 8 glukopyranosových jednotek a jejich příslušné dutiny mají průměry 0,57 nm, 0,78 nm a 0,95 nm. Jestliže se hostující molekuly částečně či úplně hodí do lipofilní dutiny cyklodextrinu, vznikají inkluzní komplexy. Hnací silou tvorby komplexu je vytěsnění molekul vody hydrofobnější hostující molekulou. Stupeň a stabilita tvorby komplexu závisí na tom, jak dobře se hodí hostující molekula nebo její část do dutiny cyklodextrinu. Vnější Část cyklodextrinové molekuly je hydrofilní, což může zvyšovat rozpustnost komplexu ve vodě a tím i rozpustnost hostující molekuly.
Kompozice cyklodextrinu nacházejí některá svá použití ve farmaceutickém průmyslu. Viz. K. Uekama a kol.CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1, 1-40 (1987),
D. Duchene a kol., Drug Dev. Ind. Pharm., 12 (11-13), 2193-2215 (1986). Například se popisují kompozice Droloxifenu v různých cyklodextrinech v U. S. patentu č. 6 077 871. Solubilizace ibuprofenu v cyklodextrinových roztocích se popisuje v různých patentech včetně U. S. patentu č. 5 024 997, U. S. patentu č. 4 727 064 a U. S. patentu č. 5 866 162. Kompozice pirprofenu a cyklodextrinu se popisují v U. S. patentu č. 4 565 807. Roztok cyklodextrinu a modafinilu popisují F. A. Rambert a kol. Neuropsychopharmacology, IQ.
999 9 • · «v « · · ♦ « · · · · · • · · · • · ·« · · « • · 9 9
99 9 9 999999 (3S) , část 2, 169S (1994). Popisuje se příprava 1% a 2% vodného roztoku hydroxypropyl-β-cyklodextřinu pro intracerebroventrikulární injekce u krys. Avšak tyto roztoky jsou relativně zředěné, obsahují nízkou koncentraci modafinilu a podávají se přímo do mozku a nikoliv perorálně.
I když cyklodextriny mají farmaceutické aplikace a používají se pro solubilizaci či stabilizaci mnoha sloučenin, mají dosud omezenou použitelnost v terapeutických prostředcích a je řada sloučenin, se kterými je tvorba komplexu s cyklodextrinem bud' nemožná nebo spojená s nevýhodami, takže jejich použití ve farmacii je nevhodné. Viz J. Szejtli, Pharmaceutical Technology, 24-38 (1991) a U. S. patent č. 5 362 860. Zejména biologická dostupnost směsi lék/cyklodextrin je často nepředvídatelná a tvorba komplexů lék/cyklodextrin vede často ke snížené biologické dostupnosti léku. Viz. T. Loftsson, Pharmaceutical Technology, 12, 40-50 (1999), a K. Uekama a kol., CRS Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 3 (D , 1-40 (1987) .
Původci tohoto vynálezu zjišťují, že směsi modafinilová sloučenina/cyklodextrin zajišťují biologicky dostupnou dodávku modafinilové sloučeniny. I když cyklodextriny mohou zvyšovat solubilizaci léku, není nezbytně nutná přímá korelace se zvýšenou biologickou dostupností léku nebo zejména s biologickou dostupností při perorálním podávání. Mechanismy absorbce léků v těchto systémech jsou složitější, než je jednoduchá korelace se solubilizačním profilem, jak ukazuje skutečnost, že tvorba komplexů lék/β-cyklodextrin často vede ke snížené biologické dostupnosti léku. Samotný komplex nemůže pronikat bariérou membrány, takže lék se musí před průchodem bariérou z komplexu odštěpit. Disociaci léku odráží rovnovážná konstanta stability systému lék/komplex.
• · « • · « 4 • 9 · » • · * ·
Konstanta stability, která obecně vede ke tvorbě komplexu, může též vést k nadměrné labilitě a k předčasnému uvolňování léku, zatímco velice stabilní komplexy mohou poskytovat retardované či neúplné uvolňování léku. Dále může vysoká koncentrace cyklodextrinu či přítomnost pomocných látek navíc bránit disociaci komplexu a tím absorbci léku.
Tento vynález poskytuje komplexy modafinilové sloučeniny a cyklodextrinu, zejména inkluzní komplexy, které zajišťují zvýšenou rozpustnost modafinilové sloučeniny ve vodě při farmaceuticky použitelných koncentracích a nabízí zlepšené farmakologické vlastnosti. Zjišťuje se, že tyto komplexy mohou poskytovat biologickou dostupnost modafinilové sloučeniny, zejména perorální biologickou dostupnost, stejně tak jako účinné maskování chuti modafinilové sloučeniny, čímž poskytují chuťově přijatelné kapalné směsi.
Podstata, vynálezu
Jedním předmětem tohoto vynálezu je poskytovat komplexy modafinilové sloučeniny a cyklodextrinu. Přednostně má modafinilová sloučenina za přítomnosti cyklodextrinu rozpustnost ve vodě alespoň 10 mg/ml. Přednostně je módafinilovou sloučeninou modafinil, cyklodextrinem je S-cyklodextrin a komplexem je inkluzní komplex. V určitých ztělesněních může být komplex tuhý nebo může být ve formě roztoku.
Dalším předmětem je poskytnout komplexy modafinilové sloučeniny a cyklodextrinu, ve kterých je modafinilová sloučenina biologicky dostupná při perorálním podávání subj ektu.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytovat směsi
- 6 .modafinilové sloučeniny a cyklodextrinu. Přednostně má modafinilová sloučenina za přítomnosti cyklodextrinu rozpustnost ve vodě alespoň 10 mg/ml. V preferovaných ztělesněních jsou prostředky farmaceuticky přijatelné a mohou dále obsahovat jednu či více farmaceuticky přijatelných látek.
V dalších preferovaných ztělesněních je modafinilovou sloučeninou modafinil, cyklodextrinem je β-cyklodextrin a sloučeniny obsahují komplex, přednostně inkluzní komplex modafinilu a cyklodextrinu. V dalším preferovaném ztělesnění je směs vodná a je vhodná pro perorální použití.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí přípravy komplexu modafinilové sloučeniny a cyklodextrinu uvedením modafinilové sloučeniny do styku s cyklodextrinem.
V určitých ztělesněních se komplex připraví ve vodném prostředí. V určitých preferovaných ztělesněních tento komplex představuje inkluzní komplex modafinilu β-cyklodextrinu. V dalších ztělesněních je tento komplex vysušený a izolovaný ve formě tuhé látky.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí způsobu léčení onemocnění či poruchy podáváním pacientovi, který potřebuje tuto léčbu, terapeuticky účinného množství směsi modafinilové sloučeniny a cyklodextrinu. Přednostně tato směs obsahuje modafinilovou sloučeninu a cyklodextrin. Přednostně tato směs obsahuje inkluzní komplex modafinilu a cyklodextrinu a je vhodná pro perorální podávání.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí směsi modafinilové sloučeniny a cyklodextrinu, který zajišúuje alespoň 10% zvýšení hladiny v krevním séru savců vzhledem k dávce modafinilové sloučeniny podávané v tuhém stavu bez cyklodextrinu. V určitých preferovaných ztělesněních je touto • · · · · · směsí roztok a v preferovanějších případech je tímto roztokem vodný roztok. V dalších preferovaných ztělesněních je modafinilovou sloučeninou modafinil a pacientem je savec, přednostně krysa nebo člověk.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí směsi modafinilové sloučeniny a cyklodextrinu, který zajiščuje alespoň 25% zvýšení hladiny v krevním séru savců vzhledem k dávce modafinilové sloučeniny podávané y tuhém stavu bez cyklodextrinu. V určitých preferovaných ztělesněních je touto směsí roztok a v preferovanějších případech je tímto roztokem vodný roztok. V dalších preferovaných ztělesněních je modafinilovou sloučeninou modafinil a pacientem je savec, přednostně krysa nebo člověk.
Ještě dalším předmětem vynálezu je poskytnutí směsi modafinilové sloučeniny a cyklodextrinu, ve které je maskovaná chuť modafinilové sloučeniny. V určitých preferovaných ztělesnění je tato směs chuťově přijatelná a vhodná pro perorální podávání u savce, přednostně u člověka.
Ještě dalším předmětem je poskytnutí směsi modafinilové sloučeniny a cyklodextrinu, která při perorálním podávání poskytuje v podstatě profil v krevním séru podle obrázku 1 u savce, přednostně u krysy či člověka.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 znázorňuje profily v krevním séru 50% roztoku cyklodextrin/modafinil a suspenze modafinilu OraplusR při perorálním podávání krysám podle příkladu 3.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Tento vynález poskytuje směsi modafinilové sloučeniny
9 9 ····
9 99 s cyklodextrinem a přednostně má modafinilová sloučenina za přítomnosti cyklodextrinu rozpustnost ve vodě alexpoň 10 mg/ml. Jeden aspekt tohoto vynálezu zahrnuje komplex raodafinilová sloučenina/cyklodextrin a další aspekt zahrnuje farmaceutické směsi komplexu modafinilová sloučenina/cyklodextrin. Přednostně je tímto komplexexem inkluzní komplex.
Pojem komplex, jak se zde používá, se týká spojení molekul vytvořeného nekovalentními interakcemi mezi molekulami. To je obvykle rovnovážný proces v roztoku a může též existovat v tuhém stavu. V jednom preferovaném ztělesnění je tímto komplexem inkluzní komplex.
Pojem inkluzní komplex, jak se zde používá, se týká kterékoliv struktury, ve které je hostující molekula bud' částečně nebo úplně uzavřená v dutině hostitelské makrocyklické molekuly. V tomto vynálezu je hostující molekulou modafinilová sloučenina, přednostně modafinil a hostitelskou makrocyklickou molekulou je cyklodextrin.
Pojem některá modafinilová sloučenina nebo modafinilová sloučenina a podobně se týká modafinilu, jeho racemických směsí, jednotlivých isomerů, kyselých adičních solí, jako je metabolická kyselina modafinilu, benzhydrylsulfinyloctové kyseliny a jeho sulfonových forem, hydroxylovaných forem, polymorfních forem, analogů, derivátů, kogenerických sloučenin a lékových prekurzorů. Lékové prekurzory jsou známé v oboru jako sloučeniny, které se převádějí na účinnou složku (modafinilovou sloučeninu) v těle pacienta. V preferovaných ztělesněních je touto modafinilovou sloučeninou modafinil.
Pojem cyklodextrin, jak se zde používá, se týká přirozených cyklodextrinů, a-cyklodextrinu, β-cyklodextrinu a gama-cyklodextrinu a jejich příslušných derivátů. Přednostně je tímto cyklodextrinem β-cyklodextrin, který zahrnuje β-cyklodextrin a jeho deriváty. Přednostněji je tímto cyklodextrinem β-cyklodextrin, hydroxypropyl-β-cyklodextrin a β-cyklodextrin(sulfobutyl)ether.
Pojem směsi modafinilová sloučenina/cyklodextrin se týká kombinace modafinilové sloučeniny a cyklodextrinu. Zejména se směsi týkají buď komplexu modafinilové sloučeniny a cyklodextrinu nebo směsí obsahujících modafinilovou sloučeninu a cyklodextrin. V určitých ztělesněních tyto směsi obsahují komplex modafinilová sloučenina/cyklodextrin buď ve formě tuhé látky nebo ve formě roztoků.
Pojem famaceuticky přijatelný se týká těch sloučenin, látek, směsí a/nebo dávkových forem, které jsou v rámci zdravého lékařského posouzení vhodné pro styk s lidskými a zvířecími tkáněmi bez nadměrné toxicity, iritace, alergické odpovědi či jiných problémových komplikací v souladu s rozumným poměrem prospěch/riziko.
Pojem terapeuticky účinné množství, jak se zde používá, se týká množství, které je účinné při snižování, eliminaci, léčení, prevenci či potlačování příznaků onemocnění a stavů, které se zde popisují. Pojem potlačování se uvažuje tak, že se týká všech procesů, při kterých může dojít ke zpomalení, přerušení, pozdržení či zastavení progrese onemocnění a stavů, které se zde popisují, avšak nemusí nezbytně znamenat úplnou eliminaci veškerých příznaků onemocnění a stavu a zamýšlí se tím způsobem, še zahrnuje profylaktickou léčbu.
Pojem biologicky dostupný, jak se zde uvažuje, se týká podílu podávané dávky, která se absorbuje v krevním řečišti a může se snadno stanovit způsoby známými v oboru, jako je například měření hladiny sloučeniny v krevním séru a zejména výpočet plochy pod křivkou v profilu krevního séra.
Pojem pacient” jak se zde používá, označuje teplokrevného živočicha, jako je savec, přednostně člověk nebo dítě, postiženého nebo potenciálně postiženého jednou či více z chorob a stavů, které se zde popisují.
Pojem jednotková dávka, jak se zde používá, znamená jednotlivou dávku, kterou lze podávat pacientovi a se kterou lze snadno zacházet a lze ji snadno balit, přičemž zůstává fyzikálně a chemicky stabilní dávkovou jednotkou obsahující buď modafinilovou sloučeninu nebo farmaceuticky přijatelnou směs obsahující modafinilovou sloučeninu.
Pojem pomocné látky se týká látek používaných při formulaci farmaceutických směsí, které samy o sobě obecně mají pouze malou nebo nemají žádnou terapeutickou hodnotu. Obvykle pomocné látky zahrnují antioxidanty, antibakteriální prostředky a další konzervační látky, chelatotvorné prostředky, pufrovací prostředky, prostředky pro úpravu toxicity, barviva, příchutě a zřeďovací prostředky, emulgační a suspenzační prostředky a další látky běžně užívané ve farmaceutických aplikacích.
Pojem zhruba se týká rozmezí hodnost ±10 % určené hodnoty. Například věta zhruba 20 zahrnuje +10 % z 20 neboli od 18 do 22.
V jednom preferovaném ztělesnění poskytuje tento vynález komplex modafinilové sloučeniny a cyklodextrinu a
• · přednostně komplex modafinilové sloučeniny a β-cyklodextrinu. V jednom preferovanějším ztělesnění je tímto komplexem inkluzní komplex. Tento komplex nebo inkluzní komplex může být ve formě tuhé látky nebo v roztoku. Komplex ve formě tuhé látky lze podávat přímo pacientovi nebo se může rozpustit ve vodném prostředí. Tuhý komplex lze uvést do kontaktu s vodným prostředím in vitro, to jest předchozím zředěním před podáním pacientovi, nebo in vivo, to jest může se uvést do kontaktu s vodným prostředím pacienta, jako je tomu v trávicím a zažívacím traktu. Tento komplex může být též ve formě kapalného roztoku, přednostně vodného roztoku a může se podávat přímo pacientovi.
V dalším ztělesnění poskytuje tento vynález směsi obsahující modafinilovou sloučeninu a cyklodextrin. Přednostně je tato směs farmaceuticky přijatelná a případně dále obsahuje jednu či více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, V dalším ztělesnění tyto směsi obsahují komplex modafinilové sloučeniny a cyklodextrinu. Přednostně je tímto komplexem inkluzní komplex. Dále může být tato směs tuhá látka nebo roztok, přednostně vodný roztok.
Kterýkoliv cyklodextrin zlepšující rozpustnost ve vodě a/nebo zajišťující biologicky dostupnou dodávku modafinilové sloučeniny lze použít podle tohoto vynálezu. Preferovaný cyklodextrin je takový, který poskytuje komplex s modafinilovou sloučeninou a v preferovanějších případech poskytuje inkluzní komplex. Přenostně cyklodextrin umožňuje biologickou dostupnost modafinilové sloučeniny a přednostněji umožňuje biologickou dostupnost stejnou nebo vyšší, než je dostupnost při použití tuhé formy tablety. V dalším aspektu vhodný cyklodextrin chuťově maskuje modafinilovou sloučeninu.
Cyklodextriny podle tohoto vynálezu mohou zahrnovat ·· ··· ·
- 12 přirozené cyklodextriny a jejich deriváty. Přirozené cyklodextriny zahrnují a-cyklodextrin, β-cyklodextrin a gama-cyklodextrin, mezi kterými se preferuje β-cyklodextrin. Deriváty se obvykle připravují modifikací hydroxylových skupin na vnější ěi hydrofilní straně cyklodextřinu. Tyto modifikace lze provádět pro zvyšování rozpustnosti ve vodě a stability komplexu a mohou pozměňovat fyzikální charakteristiky komplexu včetně tvorby a disociace komplexu. Typy a stupeň modifikace, stejně tak jako jejich příprava, jsou dobře známé z oboru. Viz například J.Szejtli Cyclodextrins and Their Inclusion Complexes, Akadémiai Kiadó: Budapest,
1982, U. S. patent č. 5 024 998, U.S. patent č. 5 874 418 a U. S. patent č. 5 660 845 a odkazy, které se v nich citují. Všechny tyto práce se zde zahrnují jako celek.
Kterékoliv z přirozených cyklodextrinů lze derivatizovat a preferují se deriváty β-cyklodextrinů. Cyklodextrinové deriváty zahrnují alkylované cyklodextriny, přednostně methyl-, dimethyl-, trimethyl- a ethyl-β-cyklodextriny, hydroxyalkylováné cyklodextriny včetně hydroxyethyl-, hydroxypropyl- a dihydroxypropyl-β-cyklodextrinů, ethylkarboxymethylcyklodextriny, sulfát, sulfonát a sulfoalkylcyklodextriny, přednostně β-cyklodextrinsulát, β-cyklodextrinsulfonát a β-cyklodextrin(sulfobutyl)ether, stejně tak jako polymerní cyklodextriny. Další cyklodextrinové deriváty lze připravit substitucí hydroxylových skupin sacharidy, jako je glukosyl- a maltosyl-β-cyklodextrin.
Preferované cyklodextriny zahrnují přirozené cyklodextriny, methyl-E-cyklodextrin, dimethyl-β-cyklodextrin, trimethyl -β-cyklodext ri η, 2-hydroxymethylcyklodextrin,
2-hydroxyehtyl-β-cyklodextrin, 2-hydroxypropyl-E-cyklodextrin, 3-hydroxypropyl-fi-cyklodextrin, β-cyklodextrin•4 444·
444
-sulfát, β-cyklodextrín-sulfonát nebo β-cyklodextrin(sulfobutyl)ether. Mnohé z nich jsou komerčně dostupné od dodavatelů, jako je Aldrich Chemical Company, Milwaukee Wisconsin and Wacker Chemicals, New Canaan, Connecticut. Preferovanější cyklodextriny zahrnují β-cyklodextrin, hydroxypropyl-β-cyklodextrin a β-cyklodextrin(sulfobutyl)ether.
Preferovaný cyklodextrin je takový, který zlepšuje rozpustnost ve vodě modafinilové sloučeniny 0,44 mg/ml, a přednostněji umožňuje obdržení farmaceuticky použitelné koncentrace modafinilové sloučeniny. Přednostně je vodná solubilizace modafilinové sloučeniny alespoň zhruba 10 mg/ml a přednostněji alespoň 20 mg/ml. V určitých ztělesněních je rozpustnost modafinilové sloučeniny od zhruba 10 nebo 20 do zhruba 100 mg/ml, přednostněji od zhruba 10 do zhruba 50 mg/ml. V dalších ztělesněních je rozpustnost modafinilové sloučeniny od zhruba 20 do zhruba 50 mg/ml.
Vodnou rozpustnost modafinilové sloučeniny lze zvýšit tvorbou komplexu, přednostně inkluzního komplexu, s cyklodextrinem. Stupeň tvorby komplexu se může měnit a závisí na rozměru molekuly léku, stupni inkluze, typu cyklodextrinu a koncentraci cyklodextrinu. Molární poměr inkluzních komplexů lék/cyklodextrin se může měnit. Původci tohoto vynálezu zjišťují, že komplex modafinil/cyklodextrin má molární poměr 1:1, to jest jedna molekula léku se hodí do dutiny jedné cyklodextrinové molekuly. Tento vynález uvažuje, že molární poměr cyklodextrinu k modafinilové sloučenině je v rozmezí od zhruba 0,8:1 do 10:1, přednostně od zhruba 1:1 do zhruba 3:1 a nejlépe zhruba 1:1. Tento molární poměr lze snadno stanovit přípravou nasyceného roztoku cyklodextrinu a smísením léku pro vytvoření komplexu. Tento komplex lze ·· ·· · ·« • · · · ·· · · • · · · ·
- i4 - .···:·:.· ·· ····
oddělit různými způsoby, které se zde popisují a může se analyzovat pro zjištění správného poměru.
V oboru se používají různé způsoby přípravy komplexů lék/cyklodextrin včetně způsobu rozpouštění, koprecipitace suspenzace, hnětení a mletí. Viz. T. Loftsson, Pharmaceutical Technology, 12, 41-50 (1999). Při způsobu v rozpouštění se lék, bud' v tuhé formě nebo v roztoku, přidává k roztoku obsahujícímu přebytek cyklodextrinu. Lze též přidávat přebytek léku do vodného roztoku cyklodextrinu.
Směs se třepe a může se případně zahřívat do dosažení rovnováhy, což může trvat několik h nebo několik d.
Roztok v rovnováze se poté filtruje nebo centrifuguje s obdržením čirého roztoku komplexu lék-cyklodextrin.
Čirý roztok lze přímo podávat pacientovi nebo lze obdržet tuhý komplex odstraněním vody odpařením (jako je sušení ve spreji), sublimací (jako je lyofilizace) a dalšími způsoby sušení dobře známými v oboru.
Komplex v tuhém stavu lze též obdržet srážecím způsobem. Často se cyklodextrinové komplexy vysráží při ochlazení roztoku. Jinak se používá rozpouštědlo, ve kterém má komplex minimální rozpustnost, obvykle organické rozpouštědlo, pro vysrážení tuhého komplexu. Sraženina obsahující komplex se poté může filtrovat nebo centrifugovat s obdržením tuhého komplexu lék/cyklodextrin. Obecně méně účinným způsobem přípravy komplexní směsi v tuhém stavu je mletí suché směsi léku a cyklodextrinu v uzavřené nádobě, která se poté jemně zahřívá na teplotu mezi 60 a 140°C.
Pokud je lék špatně rozpustný ve vodě, lze použít způsoby suspenzace či hnětení. Lék a cyklodextrin lze suspen99 9999
I · 9
I 9 9 • 9 9 9
9 9 9
9 9
999 9
9
9999 99
9
9999 se podobným rovnováhy. Komplex Způsob hnětení je lék a cyklodextrin dovát ve vodě s obdržením suspenze, která způsobem míchá a/nebo zahřívá do dosažení lze získávat filtrací nebo odpařením vody podobný způsobu suspenzace, při kterém se mísí s minimálním množstvím vody s vytvořením pasty. Komplex lze oddělit způsoby podobnými způsobům diskutovaným výše.
Existují různé fyzikálně chemické způsoby stanovení tvorby inkluzního komplexu v roztoku včetně ultrafialové, cirkulárni dichroické a fluorescenční spektroskopie. Tvorbu komplexu lze též prokazovat nukleární magnetickou rezonancí a potenciometrií. Tuhé komplexy cyklodextrinu lze studovat práškovou rentgenovou difrakcí, diferenciální skenovací kalorimetrií nebo termogravimetrií.
Výše vyjmenované způsoby obecně používají přebytek cyklodextrinu pro maximalizaci rovnováhy, komplexu cyklodextrin/lék. Množství cyklodextrinu v požadované formulaci se přímo vztahuje k množství požadované lékové koncentrace a molárnímu poměru cyklodextrin/lék v komplexu. Původci tohoto vynálezu zjišťují, že modafinil obvykle tvoří komplex s cyklodextrinem v poměru 1:1. Jako takový solubilizuje 2% roztok hydroxypropyl-S-cyklodextrinu (HPSCD) zhruba 4,4 mg/ml modafinilové sloučeniny. 20% roztok HPSCD solubilizuje zhruba 39,5 mg/ml modafinilu. 40% roztok HPSCD solubilizuje zhruba 78,4 mg/ml modafinilu. Obvyklá hodnota nasycení HPSCD ve vodě je zhruba 50 %. Roztoky o vyšší koncentraci než zhruba 30 % HPSCD mohou tvořit inkluzní komplex v poměru 1:1 s ekvivalentním množstvím modafinilu, avšak při ochlazení na teplotu místnosti se obvykle zakalí. Proto se obvykle používá při těchto vysokých koncentracích cyklodextrinu méně než 1 molární ekvivalent modafinilu.
Λ · 4 ·
4 4 4
4 ·
V 4 4 4
4
Směsi modafinilová sloučenina/cyklodextrin podle tohoto vynálezu obsahují modafinilové sloučeniny, které může snadno připravit ten, kdo má zkušenost v oboru, konvenčními způsoby. Způsoby přípravy modafinilu a různých derivátů popisuje U.S. patent č. 4 177 290 a způsoby pro přípravu dalších modafinilových sloučenin popisuje U.S. patent č.
927 855, 5 719 168 a U. S. patentová přihláška č. 60/
204 789.
Terapeuticky účinné množství směsí modafinilová sloučenina/cyklodextrin lze podávat pro léčení choroby či poruchy. Konkrétně lze tyto směsi použít při léčení stavu ospalosti, jako je nadměrná spavost v průběhu dne spojená s narkolepsií nebo spavost spojená se spánkovou apneou, únavou, Parkinsonovou chorobou, mozkovou ischemíí, mrtvicí, zástavami dechu při spánku, poruch stravování, poruch hyperaktivity s nedostatečnou pozorností, kognitivní dysfunkce či únavy, jako je únava vyplývající z mnohočetné sklerózy a pro podporu bdělosti, stimulaci chuti k jídlu nebo stimulaci hmotnostního přírůstku.
V určitých ztělesněních obsahují směsi modafinilová sloučenina/cyklodextrin alespoň jednu jednotkovou dávku modafinilové sloučeniny. V určitých preferovanějších ztělesněních obsahují tyto směsi jednu jednotkovou dávku modafinilu. Přednostně jsou denní dávky modafinilu v rozmezí od zhruba 0,01 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Jako obecné vodítko lze uvažovat denní dávky pro člověka v rozmezí od zhruba 0,1 mg do zhruba 2000 mg. Přednostně je rozmezí jednotkové dávky od zhruba 1 do zhruba 500 mg podávaných jednou až čtyřikrát denně a dokonce ještě lépe od zhruba 10 mg do zhruba 400 mg jednou až dvakrát denně. V určitých preferovaných ztělesněních je jednotková dávka 100 až 200 • · ♦ · í* ·· ······ ··· · » *4 · • · ♦·· · · *« · · ♦ • · » · · · · · *·»· ·· ··· ··«· a · 9« mg. V dalších preferovaných ztělesněních je jednotková dávka taková, která je nutná pro dosažení koncentrace v krevním séru zhruba 0,05 až 30 /zg/ml a přednostněji od zhruba l do zhruba 20 /xg/ml krevního séra pacienta.
V dalších ztělesněních může přidání cyklodextrinu zvyšovat biologickou dostupnost modafinilové sloučeniny. Přednostně je modafinilová sloučenina biologicky dostupná při perorálním podávání. Biologickou dostupnost modafinilové sloučeniny lze měřit sledováním hladiny modafinilové sloučeniny v krevním séru pacienta v průběhu času. Forma tuhých tablet modafinilové sloučeniny se používá za základ pro srovnání. V určitém ztělesnění poskytují směsi modafinilová sloučenina/cyklodextrin v podstatě profil v krevním séru znázorněný na obrázku 1 při podání pacientovi. Kterýkoliv profil hladin v krevním séru je v podstatě takový, jaký znázorňuje obrázek 1, pokud tento profil odpovídá v rozmezí ±15 % buď křivce 50% směsi cyklodextrin/modafinil nebo koncentracím modafinilu v krevním séru v časech 0,25,
0,5, 1, 2, 4a6h, jaké ukazuje tabulka 2. Přednostně se profil hladin obdrží při podávání lidem nebo krysám.
V dalších ztělesněních poskytují směsi modafinilová sloučenina/cyklodextrin alespoň 25% vzrůst hladiny v krevním séru vzhledem k pevné dávce modafinilové sloučeniny. Zejména směsi modafinilová sloučenina/cyklodextrin poskytují zvýšení zhruba 25 až 500 %, přednostně zhruba 25 až 200 % a přednostněji 25 až 100 % hladin v krevním séru v průběhu času. V určitých ztělesněních se obdrží profil hladin krevního séra při podání lidem nebo krysám. Přednostně je komplex modafinilová sloučenina/cyklodextrin v roztoku.
·· ♦
··· · * * ·*> ···· • fr · « · • · o ·* • · · 4 · • · · ♦ · ··<·· · · 9 ·
Navíc mohou směsi modafinilová sloučenina/cyklodextrin poskytnout strmý vzrůst modafinilové sloučeniny v krevním séru v průběhu první hodiny po podání. V určitých ztělesněních poskytují směsi modafinilová sloučenina/cyklodextrin alespoň 50% vzrůst hladiny v krevním séru v průběhu první hodiny po podání vzhledem k pevné dávce modafinilu. Vzrůst je zejména od zhruba 50 do 400 %, přednostně od zhruba 50 do 200 % a přednostněji od 50 do 100 % hladin v krevním séru v průběhu první hodiny po podání vzhledem k pevné dávce modafinilu. V určitých ztělesněních se profil hladin v krevním séru obdrží při podávání lidem nebo krysám. Přednostně je komplex modafinilová sloučenina/cyklodextrin v roztoku.
V dalším ztělesnění maskují cyklodextriny hořkou chuť. modafinilové sloučeniny, takže se modafinilová sloučenina stává přijatelnější. Modafinilové sloučeniny v granulované formě nebo v roztoku mají hořkou kovovou příchuť, takže jsou pro perorální podávání méně vhodné. Směsi podle tohoto vynálezu obsahují modafinilovou sloučeninu a cyklodextrin z účinným maskováním chuti modafinilové sloučeniny. Přednostně tvoří modafinilová sloučenina komplex s cyklodextrinem. V určitých ztělesněních je chuťově maskovaná směs roztok, přednostně vodný roztok. V dalších ztělesněních je chuťově maskovaná směs v tuhé formě. V určitých preferovaných ztělesněních má modafinilová sloučenina za přítomnosti cyklodextrinu koncentraci alespoň 10 mg/ml a přednostněji má koncentraci alespoň 20 mg/ml.
V dalším ztělesnění tento vynález poskytuje směsi modafinilová sloučenina/cyklodextrin, které jsou vhodné pro perorální či parenterální podávání pacientovi. Preferovaný způsob podávání je perorální a zahrnuje požití ve formě kapalné směsi, jako je roztok, sirup nebo exlixír nebo • * 4 4 · · * ··· · » 4 » · · · * prostředku v tuhé formě, jako je tableta, tobolka či prášek nebo granulovaná forma pro přímé podávání nebo pro rekonstituci ve vodném roztoku.
v určitých ztělesněních jsou směsi uzavřené v tobolce. Zejména vodné směsi jsou obecně uzavřené uvnitř tvrdých tobolek obsahujících želatinu, hydroxypropylmethylcelulosu (celulosu) nebo škrob, zatímco obecně tuhé či převážně nevodné směsi se obecně uzavírají do měkkých želatinových tobolek. V dalších ztělesněních jsou tyto směsi v sirupu Či elixíru. Sirupy obvykle obsahují 85 % sacharosy ve vodě a elixíry obvykle obsahují 25 % alkoholu. Sirupy a elixíry případně dále obsahují sladidla a příchutě, stejně tak jako další pomocné látky známé v oboru.
Tyto směsi lze též připravit s přídavkem dalších farmaceuticky přijatelných pomocných látek pro další podporu účinného terapeutického použití. Tyto pomocné látky mohou zahrnovat lipidy, například takové, které jsou použitelné pro změnu velikosti částic, antibakteriální prostředky, jako je benzylalkohol nebo methylparaben, antioxidační prostředky, jako je kyselina askorbová, natrium-bisulfit a estery mastných kyselin s kyselinou askorbovou, jako je askorbyl-palmitát, chelatotvorné prostředky, jako je kyselina ethylendiaminetetraoctová, pufry, jako jsou acetátové citrátové či fosfátové pufry a prostředky pro úpravu osmotického tlaku, jako je chlorid sodný nebo dextrosa, pojivá, jako jsou různé škroby a celulosy, agar, arabská klovatina a traganthová klovatina, maziva, jako je mastek, stearát hořečnatý nebo vápenatý nebo křemičitan hlinitý nebo další pomocné látky,jako jsou příchutě, sladidla a barviva. Další vhodné pomocné látky odpovídající jejich formě může snadno určit ten, kdo má zkušenost v oboru, a může dále zahrnout do • · · » • · ·
Φ · · · ·
- 20 • · * · • · · · · • · « 9 9
999 99 99 použití ty látky, které se popisují v The Handbook of
Pharmaceutical Excipients, 2. vydání, The Pharmaceutical Press, London, 1994.
Materiály, způsoby a příklady, které se zde popisují jsou pouze ilustrativní a nelze je uvažovat tak, aby omezovaly rozsah či obsah tohoto vynálezu. Pokud se nedefinuje jinak, uvažují se veškeré technické a vědecké pojmy v tom smyslu, že mají svůj význam obecně uznávaný v oboru.
přiklady.prQV£ďěaí vynálezu
A. Použité materiály
Veškeré materiály použité v následujících příkladech jsou komerčně dostupné nebo je může snadno připravit ten, kdo má zkušenost v oboru, způsoby, které jsou známé nebo snadno dostupné v literatuře. Hydroxypropyl-S-cyklodextrin se obdrží jako C* Cavitron 82005, od Cerestar USA, lne., Hammond, Indiana. Prostředek pro maskování chuti, Bell Bitter Blocker se obdrží od Bell Flavors and Fragrances, Northbrook,
Illinois. Sladidlo, prášek Pharmasweet, se obdrží od Cromton and Knowles, Mahwah, New Jersey. Rozpouštědla jsou čistoty USP/NF nebo vyšší.
B. Způsoby provedení
1. Měření koncentrací modafinilu vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií
Pro měření obsahu modafinilové sloučeniny ve směsích lze použít následující způsob vysokovýkonné kapalinové chromatografie. Roztok sloučeniny nasycené modafinilem se • ·
4 · 4 4 4 • 4 4>·4 • 4····· 4 4 44 zfiltruje injekční stříkačkou s filtrem 1,2 μχα. 10 μΐ čirého roztoku se zředí do objemu 1 ml 990 μΐ dimethylsulfoxidu (Fisher Certified ACS). 10 μΐ zředěného roztoku se odebere pro analýzu vysokovýkonovou kapalinovou chromatografií za následujících reprezentativních podmínek sloupce:
průtok: 1,2 ml/min, sloupec ODS, 4.6 x 20 mm, teplota sloupce: 30 °C, mobilní fáze 80 % směsi (65 % acetonitrilu/35 %
IM fosfátového pufru), 20 % vody, doba analýzy: 5 min. vlnová délka: 222 nm.
Koncentraci lze vypočítat srovnáním plochy od použitého standardu modafinilové sloučeniny při 0,4 mg/ml s příslušným zředěním.
2. Způsob měření hladiny v krvi krys po podání modafinilových roztoků
Dospělé krysy Sprague-Dawley se ponechají hladovět přes noc před podáváním. Každá směs se podává krysám perorální sondou při dávce modafinilové sloučeniny 100 mg/kg v objemu 3,3 ml/kg. Krev se odebírá z laterální ocasní žíly v době 0,25, 0,5, 1, 2, 4 a 6 h po podání. Vzorky krve se umístí na vlhký led a centrifugují při frekvenci otáčení 13 000 min-1 po dobu 10 min. Supernatant (krevní plazma) se odebírá a mrazí na suchém ledu a ukládá při teplotě -70 °C do provedení analýzy. Hladiny modafinilové sloučeniny v krevním séru se v těchto pokusech měří kapalinovou chromatograf ií /hmotnostní spektrometrií.
Příklad 1 • · · · » · · ······ • · 4 · ·» » 9 · ♦ · • · · ♦ # · · ♦ • ··· · · Β · · φ 9 • 4 · · · Ο · » ···· «· 4·· ···· ·· ··
Příprava modafinilu ve vodném roztoku 50% hydroxypropyl-β-cyklodextrinu
Roztok hydroxypropyl-β-cyklodextrinu (3,53 g) v 3,54 g vody se míchá při zahřívání na teplotu 60 až 70 °C s obdržením čirého slabě viskózního roztoku. K tomuto roztoku se najednou přidá modafinil (mikronizovaný, 0,1815 g) a směs se míchá tak dlouho, až zmizí veškeré částice. Ochlazení na teplotu místnosti poskytuje objem zhruba 6 ml bez tvorby sraženiny a koncentrace modafinilu je zhruba 30 mg/ml.
Příklad 2
Sirupové směsi modafinil/HPBCD
Následující směsi se připraví spojením níže vyjmenovaných složek a zahřátím roztoku na teplotu 65 až 70 °C. Tyto směsi zůstávají pří ochlazení na teplotu místnosti čiré.
Tabulka 1
Příklady sirupových směsí modafinil/HPfiCD
| Příklad | Složky | Množství / g |
| 2-A | 1) Modafinil | 0,38 |
| 2) 70% maltitol | 8,38 | |
| 3) 40% (hmotn.) vod. | 35,32 | |
| C* Cavitron 82005 |
2-B
1) Modafinil
0,11 ·· 9·9·
| 2) 85% maltitol | 2,72 | |
| 3) 50% (hmotn.) vod. | 9,39 | |
| C* Cavitron 82005 | ||
| 4) Bell Bitter Blocker | 0,36 | |
| 5) prášek Pharmasweet | 0,01 | |
| 2-C | 1) Modafinil | 0,10 |
| 2) 50% (hmotn.) vod. | 7,97 | |
| C* Cavitron 82005 | ||
| 3) Sacharosa | 2,36 | |
| 4) 67% (hmotn.) vod. | 2,12 | |
| sacharosový sirup | ||
| 5) Sodná sůl sacharinu | 0,08 | |
| 6) prášek Pharmasweet | 0,01 | |
| 2-D | 1) Modafinil | 0,10 |
| 2) 50% (hmotn.) vod. | 8,53 | |
| C* Cavitron 82005 | ||
| 3) 67% (hmotn.) vod. | 0.40 | |
| sacharosový sirup | ||
| 4) kukuřičný sirup | 2,77 | |
| 5) prášek Pharmasweet | 0,01 |
Příklad 3
Hladiny modafinilu v krevním séru u krys
Hladiny modafinilu v krevním séru krys při podání směsí z příkladu l ukazuje tabulka 2 níže. Směs OraplusR má napodobovat biologickou dostupnost z pevného modafinilu « · · ·· · ··· · · · · · • ·♦· · · · · · · · • * · ♦· « -« ♦ · ···· ·· *·· ···· ·· ·· podávaného perorálně, jako je tomu v tabletě, avšak bez obtíží spojených s podáváním tablety kryse. OraplusR je perorální suspenzační vehikulum, které je komerčně dostupné (Paddock Laboratories, Minneapolis, MN), a obsahuje především purifikovanou vodu, mikrokrystalickou celulosu, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, xanthanovou klovatinu, karagenan, kyselinu citrónovou a fosforečnan sodný {jako pufry), simethikon (protipěnivý prostředek) a sorbát draselný a methylparaben (konzervační prostředky).
Tabulka 2
Hladiny modafinilu v krevním séru krys
Roztoky Příklad 1 Oraplus modafinilu
Čas (h)
| 0,25 | 11,65 | 3,4 |
| 0,5 | 21,3 | 4,9 |
| 1 | 19,7 | 3,0 |
| 2 | 7,1 | 1,9 |
| 4 | 1,8 | 0,4 |
| 6 | 0,5 | 0,2 |
Tyto údaje znázorňuje graficky obrázek 1.
Jak si uvědomí ti, kteří mají zkušenost v oboru,jsou možné četné modifikace a různá obměnění tohoto vynálezu ve světle výše popsaných informací. Je tedy třeba chápat, že tento vynález lze provádět v rámci připojených nároků jiným způsobem, než se zde specificky popisuje a uvažuje se, že obsah tohoto vynálezu zahrnuje veškerá tato pozměnění.
Claims (46)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Komplex modafinilové sloučeniny a cyklodextrinu.
- 2. Komplex podle nároku l, kde rozpustnost modafinilové sloučeniny ve vodě je alespoň 10 mg/ml.
- 3. Komplex podle nároku 1, který je inkluznim komplexem.
- 4. Komplex podle nároku 3, ve kterém je modafinilovou sloučeninou modafinil a cyklodextrinem je β-cyklodextrin.
- 5. Komplex podle nároku 3, ve kterém cyklodextrinem je a-cyklodextrin, β-cyklodextrin, gama-cyklodextrin, dimethyl-β-cyklodextrin, trimethyl-β-cyklodextrin, 2-hydroxymethyl-fi-cyklodextrin, 2-hydroxypropyl-β-cyklodextrin, 3-hydroxypropyl-β-cyklodextrin, β-cyklodextrin-sulfát, β-cyklodextrin-sulfonát nebo β-cyklodextrin(sulfobutyl)ether.
- 6. Komplex podle nároku 5, ve kterém cyklodextrinem je 2-hydroxypropyl-β-cyklodextrin.
- 7. Komplex podle nároku 2, ve kterém je molární poměr cyklodextrinu k modafinilové sloučenině od zhruba 10:1 do zhruba 0,8:1.
- 8. Komplex podle nároku 7, ve kterém je molární poměr cyklodextrinu k modafinilové sloučenině zhruba 1:1.
- 9. Komplex podle nároku 2, kde rozpustnost modafinilové sloučeniny ve vodě je alespoň 20 mg/ml.····Komplex podle nárokuKomplex podle nároku1, který je v roztoku.1, který je v tuhé formě.
- 12. Komplex modafinilové sloučeniny a cyklodextrinu, ve kterém je modafinilová sloučenina biologicky dostupná při perorálním podání pacientovi.
- 13. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje modafinilovou sloučeninu a cyklodextrin.
- 14. Prostředek podle nároku 13, vyznačuj í c í se t í m, že rozpustnost modafinilové sloučeniny ve vodě je alespoň 10 mg/ml.
- 15. Prostředek podle nároku 13, vyznačuj í c í se t í m, že komplex je farmaceuticky přijatelný.
- 16. Prostředek podle nároku 15, v y z se t í m, že obsahuje alespoň jednu n a č u j další farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
- 17. Prostředek podle nároku 15, vyznačuj í c í se t í m, že modafinilovou sloučeninou je modafinil a cyklodextrinem je É-cyklodextrin.
- 18. Farmaceutický přípravek podle nároku 15, vyznačující se tím, že modafinil a cyklodextrin tvoří inkluzní komplex.
- 19. Prostředek podle nároku 18, vyznačuj í c í se t í m, že tento inkluzní komplex je v roztoku.··· · • ·
- 20. Prostředek podle nároku 18, vyznačuj í c í se t i m, že tento inkluzní komplex je ve formě tuhé látky.
- 21. Prostředek podle nároku 14, vyznačuj Ιοί se t í m, že rozpustnost modafinilové sloučeniny ve vodě je alespoň 20 mg/ml.
- 22. Prostředek podle nároku 13, vyznačuj ιοί se tím, že molární poměr cyklodextrinů k modafinilové sloučenině je od zhruba 10:1 do zhruba 0,8:1.
- 23. Prostředek podle nároku 22, ve kterém je molární poměr cyklodextrinů k modafinilové sloučenině zhruba 1:1.
- 24. Prostředek podle nároku 13, vyznačuj ίο i se t i m, že obsahuje alespoň jednu jednotkovou dávku modafinilu.
- 25. Prostředek podle nároku 24, vyznačuj i c i se t i m, že obsahuje jednu jednotkovou dávku modafinilu.
- 26. Prostředek podle nároku 25,vyznačuj i c i se t i m, že tato jednotková dávka je 200 mg modafinilu.
- 27. Prostředek podle nároku 25, vyznačuj i c i se t i m, že tato jednotková dávka je 100 mg modafinilu.
- 28. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící tím, že obsahuje modafinilovou sloučeninu a cyklo··· · • »- 29 dextrin, který je ve vodném prostředí a je vhodný pro perorální podávání.
- 29. Způsob přípravy komplexu modafinilové sloučeniny a cyklodextrinu, vyznačující se tím, že se modafinilová sloučenina uvede do styku s cyklodextrinem ve vodném prostředí.
- 30. Způsob podle nároku 29, vyznačuj íc í se t í m, že prostředek obsahuje inkluzní komplex modafinilové sloučeniny a cyklodextrinu.
- 31. Způsob podle nároku 29, vyznačující se t í m, že se komplex vysuší a oddělí ve formě tuhé látky.
- 32. Způsob léčení onemocnění či poruchy pacienta, vyznačující se tím, že se pacientovi podává terapeuticky účinné množství prostředku obsahujícího modafinilovou sloučeninu a cyklodextrin.
- 33. Způsob podle nároku 32, vyznačuj ící se t í m, že se prostředek podává při léčení stavů ospalosti, únavy, Parkinsonovy choroby, mozkové ischemie, mrtvice, stavu zástavy dechu při spánku, poruch stravování, poruchy hyperaktivity s nedostatkem pozornosti, kognitivní dysfunkce či únavy a pro podporu bdělosti, stimulaci chuti k jídlu nebo stimulaci hmotnostího přírůstku.
- 34. Způsob podle nároku 32, vyznačuj ící se t í m, že se prostředek podává perorálně.
- 35. Způsob podle nároku 13, vyznačuj ící ·· ·» • · · · • · · • ··· • · ···· ·· • ·· ·· · · · * · • · · · · • · · · · · • · · · * · ·· · ···» ·· ·· se t í m, že poskytuje alespoň 25% vzrůst hladiny modafinilové sloučeniny v krevním séru savce ve srovnání s pevnou dávkou modafinilové sloučeniny.
- 36. Prostředek podle nároku 35,vyznačuj ící se t í m, že tímto savcem je člověk nebo krysa.
- 37. Prostředek podle nároku 35, vyznačuj ící se t í m, že je ve formě roztoku.
- 38. Prostředek podle nároku 13, vyznačuj ící se t í m, že poskytuje alespoň 50% vzrůst hladiny modafinilové sloučeniny v krevním séru u savce v průběhu první h po podání ve srovnání s pevnou dávkou modafinilové sloučeniny .
- 39. Prostředek podle nároku 38, vyznačuj ící se t í m, že tímto savcem je člověk nebo krysa.
- 40. Prostředek podle nároku 38, vyznačuj ící se tím, že je ve formě roztoku.
- 41. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje modafinilovou sloučeninu a cyklodextrin a modafinilová sloučenina je chuúově maskována.
- 42. Prostředek podle nároku 41, vyznačuj ící se tím, že touto modafinilovou sloučeninou je modafinil a tímto cyklodextrinem je β-cyklodextrin.
- 43. Prostředek podle nároku 41, vyznačuj ící se t í m, že koncentrace modafinilové sloučeniny je alespoň 10 mg/ml.ft · · · · · • · · · * · $ 4 «·«« · · · e » · · * · * · · · tJ X «··· 99 999 9999 99 99
- 44. Prostředek podle nároku 13, vyznačuj ící se t i m, že představuje tuhou látku ve formě tablety či tobolky.
- 45. Prostředek podle nároku 13 nebo 41, vyznačující se t i m, že je ve formě sirupu či elixíru.
- 46. Prostředek podle nároku 13, vyznačuj ící se t i m, že touto modafinilovou sloučeninou je modafinil a tímto cyklodextrinem je hydroxypropyl-S-cyklodextrin.
- 47. Prostředek podle nároku 46, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje modafinil ve vodném 50% roztoku hydroxypropyl-S-cyklodextrinu.
- 48. Prostředek podle nároku 13, vyznačuj ící se t i m, že vykazuje profil v krevním séru v podstatě podle obrázku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25668100P | 2000-12-19 | 2000-12-19 | |
| US10/023,441 US7141555B2 (en) | 2000-12-19 | 2001-12-18 | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031878A3 true CZ20031878A3 (cs) | 2004-10-13 |
Family
ID=26697157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031878A CZ20031878A3 (cs) | 2000-12-19 | 2001-12-19 | Směsi modafinilové sloučeniny a cyklodextrinu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7141555B2 (cs) |
| EP (1) | EP1368063B1 (cs) |
| JP (1) | JP4094428B2 (cs) |
| KR (1) | KR20040012696A (cs) |
| CN (1) | CN100384477C (cs) |
| AT (1) | ATE396745T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002246711B2 (cs) |
| BG (1) | BG108009A (cs) |
| BR (1) | BR0116698A (cs) |
| CA (1) | CA2432126C (cs) |
| CZ (1) | CZ20031878A3 (cs) |
| DE (1) | DE60134274D1 (cs) |
| EA (1) | EA200300705A1 (cs) |
| ES (1) | ES2305128T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0401592A2 (cs) |
| IL (1) | IL156470A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03005505A (cs) |
| NO (1) | NO20032788L (cs) |
| NZ (1) | NZ526780A (cs) |
| PL (1) | PL362474A1 (cs) |
| SK (1) | SK9012003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002056915A2 (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003213719A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Regents Of The University Of Michigan | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| US20040116532A1 (en) | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| JP2004250390A (ja) * | 2003-02-21 | 2004-09-09 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 鉄化合物配合内服液剤 |
| DK2272503T3 (da) * | 2003-03-28 | 2013-05-21 | Ares Trading Sa | Orale formuleringer af cladribin |
| WO2004087100A2 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Ivax Corporation | Cladribine formulations for improved oral and transmucosal delivery |
| US7566805B2 (en) | 2003-09-04 | 2009-07-28 | Cephalon, Inc. | Modafinil compositions |
| NZ545133A (en) * | 2003-09-04 | 2009-12-24 | Cephalon Inc | Modafinil compositions |
| BRPI0413777A (pt) * | 2003-09-04 | 2006-11-07 | Cephalon Inc | composições de modafinil |
| US8153159B2 (en) | 2003-09-18 | 2012-04-10 | Cephalon, Inc. | Modafinil modified release pharmaceutical compositions |
| US20090018202A1 (en) | 2004-02-06 | 2009-01-15 | Cephalon, Inc. | Modafinil compositions |
| MXPA06012777A (es) * | 2004-05-06 | 2007-02-14 | Cydex Inc | Formulaciones de sabor enmascarado que contienen sertralina y eter sulfoalquilico-ciclodextrina. |
| US20060024370A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Cephalon France | Modafinil oral lyophilizate |
| CN100503647C (zh) * | 2005-11-02 | 2009-06-24 | 南京师范大学 | 羟丙基-磺丁基-β-环糊精及其制备方法、分析方法以及在药学上的应用 |
| AU2007272501A1 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate formulations of modafinil |
| JP2009091309A (ja) * | 2007-10-10 | 2009-04-30 | Japan Organo Co Ltd | バコパモニエラエキスを含有する組成物およびその製造方法ならびに飲食品 |
| US10463677B2 (en) | 2008-11-07 | 2019-11-05 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost |
| KR101026864B1 (ko) * | 2009-10-08 | 2011-04-12 | (주)송호바이오메드 | 고 수용성 ２―하이드록시프로필―베타사이클로덱스트린을 유효성분으로 함유하는 비만 질환 예방 및 치료용 조성물 |
| US8975241B2 (en) | 2009-10-08 | 2015-03-10 | Song Ho Biomed Co., Ltd. | Composition for treating and preventing obesity including high water-soluble 2-hydroxypropyl-betacyclodextrin as effective component |
| PH12013500477A1 (en) | 2010-09-13 | 2018-01-17 | Bev Rx Inc | Aqueous drug delivery system comprising off-flavor masking agent |
| US9364549B2 (en) | 2011-11-30 | 2016-06-14 | Andreas Voigt | Hydrophobic drug-delivery material, method for manufacturing thereof and methods for delivery of a drug-delivery composition |
| US9474715B2 (en) | 2011-11-30 | 2016-10-25 | Andreas Voigt | Polymeric drug-delivery material, method for manufacturing thereof and method for delivery of a drug-delivery composition |
| US9616068B2 (en) | 2014-10-27 | 2017-04-11 | Pohela LLC | Animal training using cognitive enhancement |
| KR101719987B1 (ko) | 2015-08-03 | 2017-03-27 | (주)상전정공 | 화물차량의 잠금장치 |
| US9855228B1 (en) | 2016-12-14 | 2018-01-02 | Taho Pharmaceuticals Ltd. | Oral solution comprising atomoxetine hydrochloride and methods thereof |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5835968B2 (ja) * | 1974-02-25 | 1983-08-05 | 帝人株式会社 | サイクロデキストリン包接化合物の製造法 |
| GB1584462A (en) | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS5920230A (ja) | 1982-07-19 | 1984-02-01 | チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | ピルプロフエン含有薬剤 |
| US4727064A (en) | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| FR2593809B1 (fr) * | 1986-01-31 | 1988-07-22 | Lafon Labor | Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| JPS62281855A (ja) * | 1986-05-29 | 1987-12-07 | Daikin Ind Ltd | ビタミン，ビタミン誘導体，またはホルモンを含有する包接化合物 |
| GB8813682D0 (en) * | 1988-06-09 | 1988-07-13 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions |
| JPH035438A (ja) * | 1989-05-31 | 1991-01-11 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | フルルビプロフェン包接化合物およびこの包接化合物を用いる消炎鎮痛剤 |
| SE8902235D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel cyclodextrin inclusion complexes |
| FR2663225B1 (fr) | 1990-06-14 | 1994-11-04 | Lafon Labor | Nouvelle utilisation du modafinil. |
| US5024997A (en) | 1990-06-22 | 1991-06-18 | American Home Products Corporation | Palatable ibuprofen solutions |
| FR2684875B1 (fr) * | 1991-12-13 | 1995-05-24 | Lafon Labor | Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament ayant un effet anti-ischemique. |
| US5843347A (en) | 1993-03-23 | 1998-12-01 | Laboratoire L. Lafon | Extrusion and freeze-drying method for preparing particles containing an active ingredient |
| FR2702968B1 (fr) | 1993-03-23 | 1995-06-23 | Lafon Labor | Procédé de préparation de particules renfermant un ingrédient actif par extrusion et lyophilisation . |
| US5866162A (en) | 1993-08-10 | 1999-02-02 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition containing a drug/β-cyclodextrin complex in combination with an acid-base couple |
| US5618845A (en) | 1994-10-06 | 1997-04-08 | Cephalon, Inc. | Acetamide derivative having defined particle size |
| US6077871A (en) | 1997-11-26 | 2000-06-20 | Pfizer Inc. | Droloxifene pharmaceutical compositions |
| US6200968B1 (en) | 1998-08-06 | 2001-03-13 | Cephalon, Inc. | Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles |
| US6346548B1 (en) * | 1999-08-16 | 2002-02-12 | Cephalon, Inc. | Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue |
| US6455588B1 (en) * | 1999-08-20 | 2002-09-24 | Cephalon, Inc. | Compositions including modafinil for treatment of eating disorders and for appetite stimulation |
-
2001
- 2001-12-18 US US10/023,441 patent/US7141555B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 DE DE60134274T patent/DE60134274D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 HU HU0401592A patent/HUP0401592A2/hu unknown
- 2001-12-19 KR KR10-2003-7008220A patent/KR20040012696A/ko not_active Withdrawn
- 2001-12-19 PL PL01362474A patent/PL362474A1/xx unknown
- 2001-12-19 WO PCT/US2001/049189 patent/WO2002056915A2/en not_active Ceased
- 2001-12-19 CN CNB018207669A patent/CN100384477C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 CZ CZ20031878A patent/CZ20031878A3/cs unknown
- 2001-12-19 AU AU2002246711A patent/AU2002246711B2/en not_active Ceased
- 2001-12-19 BR BR0116698-0A patent/BR0116698A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 MX MXPA03005505A patent/MXPA03005505A/es active IP Right Grant
- 2001-12-19 JP JP2002557422A patent/JP4094428B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 CA CA2432126A patent/CA2432126C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 AT AT01994302T patent/ATE396745T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 EP EP01994302A patent/EP1368063B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 EA EA200300705A patent/EA200300705A1/ru unknown
- 2001-12-19 ES ES01994302T patent/ES2305128T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 SK SK901-2003A patent/SK9012003A3/sk unknown
- 2001-12-19 NZ NZ526780A patent/NZ526780A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 IL IL15647001A patent/IL156470A0/xx unknown
-
2003
- 2003-06-18 NO NO20032788A patent/NO20032788L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-07-18 BG BG108009A patent/BG108009A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2305128T3 (es) | 2008-11-01 |
| EP1368063B1 (en) | 2008-05-28 |
| WO2002056915A3 (en) | 2003-01-03 |
| DE60134274D1 (en) | 2008-07-10 |
| AU2002246711B2 (en) | 2006-12-14 |
| HK1059055A1 (en) | 2004-06-18 |
| NZ526780A (en) | 2005-07-29 |
| SK9012003A3 (en) | 2003-12-02 |
| CN100384477C (zh) | 2008-04-30 |
| PL362474A1 (en) | 2004-11-02 |
| BG108009A (en) | 2004-09-30 |
| NO20032788D0 (no) | 2003-06-18 |
| CA2432126C (en) | 2011-03-08 |
| EP1368063A2 (en) | 2003-12-10 |
| NO20032788L (no) | 2003-07-07 |
| CA2432126A1 (en) | 2002-07-25 |
| IL156470A0 (en) | 2004-01-04 |
| BR0116698A (pt) | 2003-10-21 |
| CN1486196A (zh) | 2004-03-31 |
| KR20040012696A (ko) | 2004-02-11 |
| WO2002056915A2 (en) | 2002-07-25 |
| JP2004525104A (ja) | 2004-08-19 |
| HUP0401592A2 (hu) | 2004-11-29 |
| US20020160982A1 (en) | 2002-10-31 |
| MXPA03005505A (es) | 2003-10-06 |
| US7141555B2 (en) | 2006-11-28 |
| EA200300705A1 (ru) | 2003-12-25 |
| ATE396745T1 (de) | 2008-06-15 |
| JP4094428B2 (ja) | 2008-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20031878A3 (cs) | Směsi modafinilové sloučeniny a cyklodextrinu | |
| AU2002246711A1 (en) | Complex of modafinil and cyclodextrin | |
| Budhwar | Cyclodextrin complexes: an approach to improve the physicochemical properties of drugs and applications of cyclodextrin complexes | |
| KR20070009671A (ko) | 세르트랄린 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린을 함유하는맛 마스킹된 제제 | |
| Prabagar et al. | Enhanced bioavailability of poorly water-soluble clotrimazole by inclusion with β-cyclodextrin | |
| EP3419671B1 (en) | High bioavailability oromucosal pharmaceutical preparations based on cyclodextrin and sucralose | |
| CN102046204A (zh) | 包含氨基环己烷衍生物和环糊精的包合物的药物组合物 | |
| US6077871A (en) | Droloxifene pharmaceutical compositions | |
| Kovvasu | Cyclodextrins and their application in enhancing the solubility, dissolution rate and bioavailability | |
| US7704975B2 (en) | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures | |
| CN1477977A (zh) | N-(甲基乙基氨基羰基)-4-(3-甲基苯基氨基)-3-吡啶基磺酰胺及环状低聚糖的组合物 | |
| KR20210107038A (ko) | 브라나플람의 경구 제형 | |
| HK1059055B (en) | Complex of modafinil and cyclodextrin | |
| ZA200305346B (en) | Complex of modafinil and cyclodextrin. | |
| WO2004084883A1 (en) | Complexes of isotretinoin with natural beta or gamma-cyclodextrin | |
| AU2008340179A1 (en) | Pharmaceutical composition for the parenteral administration of ultrashort-effective beta-adrenoreceptor antagonists | |
| EP2138173A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising aminoadamantane derivatives | |
| JP6239282B2 (ja) | 腎不全改善剤 | |
| Ahuja et al. | Cyclodextrins as potential excipients in pharmaceutical formulations: solubilizing and stabilizing effects | |
| DK2253329T3 (en) | Oral ibuprofen lysinate suspension. | |
| Erdoğar et al. | Cyclodextrins in drug delivery | |
| NZ292895A (en) | Compositions comprising a estramustine (estradiol 3-bis(2-chloroethyl)carbamate) derivative and cyclodextrin | |
| Al-Derbali | Formulation and evaluation of zidovudine cyclodextrin inclusion complex to enhance acid lability and palatability | |
| Gibara | Cyclodextrins–A Review on Pharmaceutical Application for Drug Delivery | |
| JPWO2001041757A1 (ja) | シクロデキストリン含有医薬組成物 |