ES2306461T3 - Metodos para preparar inhibidores de la proteasa del vih e intermedios para su preparacion. - Google Patents

Metodos para preparar inhibidores de la proteasa del vih e intermedios para su preparacion. Download PDF

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Srinivasan Babu
Bennett C. Borer
Travis P. Remarchuk
Robert J. Szendroi
Kathleen R. Whitten
Juliette K. Busse
Kim F. Albizati
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Abstract

LOS INHIBIDORES DE LA PROTEASA DE VIH INHIBEN O BLOQUEAN LA ACTIVIDAD BIOLOGICA DE LA ENZIMA PROTEASA DE VIH, LO CUAL PROVOCA LA PARADA DE LA REPLICACION DE VIH. DICHOS COMPUESTOS SE PUEDEN PREPARAR MEDIANTE LOS PROCEDIMIENTOS NUEVOS DE LA INVENCION, UTILIZANDO LOS NUEVOS PRODUCTOS INTERMEDIARIOS DE LA INVENCION.

Description

Métodos para preparar inhibidores de la proteasa del VIH e intermedios para su preparación.
El tratamiento de individuos infectados por VIH es uno de los problemas biomédicos más urgentes de los últimos tiempos. Ha surgido una nueva y prometedora terapia como un importante método para prevenir o inhibir la rápida proliferación del virus en el tejido humano. Los inhibidores de la proteasa del VIH bloquean una ruta enzimática clave en el virus que se traduce en una disminución sustancial de la carga viral, que ralentiza el continuo deterioro del sistema inmune y sus consecuentes efectos perjudiciales para la salud humana. Se ha descubierto que el inhibidor de la proteasa del VIH mesilato de nelfinavir
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es un tratamiento eficaz de individuos infectados por VIH. El mesilato de nelfinavir se describe en el documento U.S.-A-5.484.926, expedido el 16 de Enero de 1996. Se describen métodos para preparar mesilato de nelfinavir a partir de la base libre de nelfinavir en el documento U.S.-A-5.484.926, así como en la solicitud de Estados Unidos con Nº de serie 08/708.411, de los inventores M. Deason y K. Whitten, titulada "Intermediates for Making HIV-Protease Inhibitors and Methods of Making HIV-Protease Inhibitors", presentada el 5 de Septiembre de 1996. También se describen métodos para preparar nelfinavir en el documento WO 95/09843.
Los presentes inventores han descubierto nuevos compuestos intermedios útiles que pueden usarse en diversos esquemas de reacción nuevos para preparar mesilato de nelfinavir. Más específicamente, la presente invención se refiere a nuevos procesos que se han desarrollado para preparar la base libre de nelfinavir, el penúltimo intermedio del fármaco de partida mesilato de nelfinavir (Esquemas 1, 2 y 3). Además de ser funcionalmente simples, estos procesos utilizan materiales de partida económicos disponibles en el mercado y ofrecen una alternativa a la química basada en cloro-alcohol muy costosa que se ha usado para la preparación (véase HIV Protease Inhibitors, documento WO 95/09843). Estos nuevos procesos se realizan a través de sulfatos cíclicos de estructura general 6 ó 6a:
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en las que R^{3} es arilo o alquilo y X es un grupo saliente. Estos sulfatos cíclicos son nuevas especies electrófilas de 4 carbonos obtenidas a partir de ácido (2S,3S)-(-)-tartárico, una sustancia disponible en el mercado de muchos proveedores. Tales intermedios son nuevas entidades químicas que poseen la capacidad de grupos salientes en 4 carbonos contiguos. Dicha electrofilia ambidente puede desenmascararse selectivamente en la producción de 4 unidades de carbono útiles en la síntesis de la base libre de nelfinavir. Estos intermedios son sintones generales para la producción de enlaces de 4 carbonos-heteroátomo que llevan 4 unidades de carbono, dos de los cuales están en los centros
estereogénicos.
La presente invención proporciona los compuestos, métodos y usos que se definen en las reivindicaciones 1 a
17.
La presente invención se refiere a los siguientes nuevos compuestos y a sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, que son útiles como intermedios para la preparación de la base libre de nelfinavir:
el compuesto de fórmula 6:
3
en la que cada R^{3} es independientemente arilo o alquilo;
el compuesto de fórmula 6a:
4
en la que X es halógeno; y además al uso de 6 y 6a para la preparación de mesilato de nelfinavir;
el compuesto de fórmula 7:
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5 
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en la que cada R^{3} es independientemente arilo o alquilo;
el compuesto de fórmula 8:
6
en la que cada R^{3} es independientemente arilo o alquilo;
el compuesto de fórmula 9:
7
en la que cada R^{3} es independientemente arilo o alquilo;
el compuesto de fórmula 10:
8
en la que R^{3} es arilo o alquilo. Además, uno de los métodos de la presente invención implica el uso de los siguientes intermedios:
El compuesto de fórmula 7a:
9
en la que cada R^{3} es independientemente arilo o alquilo;
el compuesto de fórmula 8a:
10
en la que R^{4} es alquilo;
el compuesto de fórmula 9a:
11
en la que R^{4} es alquilo; y
el compuesto de fórmula 10a:
12
La presente invención también se refiere a nuevos procesos de preparación y uso de los nuevos compuestos intermedios de la presente invención, incluyendo el uso de estos compuestos para la preparación de base libre de nelfinavir. Estos procesos incluyen:
(1)
un método para preparar un compuesto de la fórmula 6, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 5:
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13 
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en la que R^{3} es como se ha definido anteriormente, en el compuesto de la fórmula 6;
(2)
un método para preparar un compuesto de la fórmula 6a, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 5, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 6a;
(3)
un método para preparar un compuesto de la fórmula 7, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 6, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 7;
(4)
un método para preparar un compuesto de la fórmula 7, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 6a, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 7;
(5)
un método para preparar un compuesto de la fórmula 8, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 7, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 8;
(6)
un método para preparar un compuesto de la fórmula 9, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 8, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 9;
(7)
un método para preparar un compuesto de la fórmula 10, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 9, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 10;
(8)
un método para preparar un compuesto de la fórmula 11:
14
que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 10, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 11; además, un método comprende además las siguientes etapas:
(9)
un método para preparar un compuesto de la fórmula 7a, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 6, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 7a; o
(10)
un método para preparar un compuesto de la fórmula 7a, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 6a, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 7a; y después
(11)
un método para preparar un compuesto de la fórmula 8a, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 7a, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 8a; seguido de
(12)
un método para preparar un compuesto de la fórmula 9a, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 8a, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 9a; seguido de
(13)
un método para preparar un compuesto de la fórmula 10a, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 9a, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 10a; seguido de
(14)
un método para preparar un compuesto de la fórmula 11a:
15
en la que Y^{-} es un anión salino adecuado, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 10a, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 11a; seguido de la etapa (16) que se ha dado anteriormente.
Además, la presente invención proporciona
(15)
un método para preparar mesilato de nelfinavir que comprende las etapas de:
convertir un compuesto de fórmula 10, como se ha definido anteriormente, en un compuesto de fórmula 11, como se ha definido anteriormente;
convertir dicho compuesto de fórmula 11 en un compuesto de fórmula 12:
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16 
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y
convertir dicho compuesto de fórmula 12 en mesilato de nelfinavir.
(16)
Método para preparar mesilato de nelfinavir que comprende las etapas de:
convertir un compuesto de fórmula 10a, como se ha definido anteriormente, en un compuesto de fórmula 11a, como se ha definido anteriormente;
convertir dicho compuesto de fórmula 11a en un compuesto de fórmula 12, como se ha definido anteriormente; y
convertir dicho compuesto de fórmula 12 en mesilato de nelfinavir.
Como se usa en la presente solicitud, se aplican las siguientes definiciones:
El término "alquilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a grupos de cadena lineal o ramificada, sustituidos o sin sustituir, preferiblemente, que tienen de uno a ocho, más preferiblemente que tienen de uno a seis, y aún más preferiblemente que tienen de uno a cuatro átomos de carbono. La expresión "alquilo C_{1}-C_{6}" representa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono. Los grupos alquilo C_{1}-C_{6} ejemplares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, neo-pentilo, hexilo, isohexilo y similares. La expresión "alquilo C_{1}-C_{6}" incluye dentro de su definición la expresión "alquilo C_{1}-C_{4}".
El término "cicloalquilo" representa un anillo mono- o poli-carbocíclico, saturado o parcialmente saturado, sustituido o sin sustituir, que tiene preferiblemente 5-14 átomos de carbono en el anillo. Los cicloalquilos ejemplares incluyen anillos monocíclicos que tienen 3-7, preferiblemente 3-6, átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Un cicloalquilo ejemplar es un cicloalquilo C_{5}-C_{7}, que es una estructura de anillo de hidrocarburo saturado que contiene de cinco a siete átomos de carbono.
El término "arilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico, monovalente, aromático, que contiene 6, 10, 14 ó 18 átomos de carbono en el anillo, que puede estar sin sustituir o sustituido, y al que pueden condensarse uno o más grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo o grupos heteroarilo, que a su vez pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados. Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, fluoren-2-ilo, indan-5-ilo y
similares.
El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, flúor, bromo o yodo.
El término "carbociclo" representa un anillo monocíclico, sustituido o sin sustituir, o un anillo monocíclico o policíclico, de 5-14 miembros, saturado o parcialmente saturado, tal como un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, donde todos los miembros de anillo son átomos de carbono.
Un "grupo heterocicloalquilo" pretende indicar un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico, monovalente, no aromático, que está saturado o insaturado, que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18 átomos en el anillo, y que incluye 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el radical está sin sustituir o sustituido, y al que pueden condensarse uno o más grupos cicloalquilo, grupos arilo o grupos heteroarilo, que pueden estar a su vez sin sustituir o sustituidos. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidro-2H-1,4-tiazinilo, tetrahidrofurilo, dihidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-oxatiolanilo, 1,3-oxatianilo, 1,3-ditianilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, azabiciclo[3.3.1]nonilo, azabiciclo[4.3.0]nonilo, oxabiciclo[2.2.1]heptilo, 1,5,9-triazaciclododecilo y similares.
Un "grupo heteroarilo" pretende indicar un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico, monovalente, aromático, que contiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18 átomos en el anillo, incluyendo 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, que puede estar sin sustituir o sustituido, y al que pueden condensarse uno o más grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo o grupos arilo, que pueden estar a su vez sin sustituir o sustituidos. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, isotiazolilo, furazanilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tiantrenilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatienilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxialinilo, quinzolinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, tetrahidroquinolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, betacarbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo.
Los grupos protectores adecuados pueden reconocerse por los especialistas en la técnica. Pueden encontrarse ejemplos de grupos protectores adecuados en T. Green & P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2ª ed. 1991), que se incorpora en la presente memoria como referencia.
Los aniones de sales adecuados incluyen, pero sin limitación, aniones inorgánicos, tales como halógenos, pseudohalógenos, sulfatos, hidrogenosulfatos, nitratos, hidróxidos, fosfatos, hidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, percloroatos y aniones inorgánicos complejos relacionados; y aniones orgánicos, tales como carboxilatos, sulfonatos, bicarbonatos y carbonatos.
El término "DABCO", como se usa en la presente memoria, se refiere al reactivo 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano.
El término "DBN", como se usa en la presente memoria, se refiere al reactivo 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno.
El término "DBU", como se usa en la presente memoria, se refiere al reactivo 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
El término "MTBE", como se usa en la presente memoria, se refiere al disolvente metil t-butil éter.
El término "ácido arilsulfónico", como se usa en la presente memoria, se refiere a grupos sustituidos o sin sustituir de fórmula:
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en la que Ar es un anillo aromático.
El término "grupo saliente", como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier grupo que sale de una molécula en una reacción de sustitución por ruptura de un enlace. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero sin limitación, haluros, arenosulfonatos, alquilsulfonatos y triflatos.
El término "DMF", como se usa en la presente memoria, se refiere al disolvente N,N-dimetilformamida.
El término "THF", como se usa en la presente memoria, se refiere al disolvente tetrahidrofurano.
El término "DMAC", como se usa en la presente memoria, se refiere al disolvente N,N-dimetilacetamida.
Los ejemplos de sustituyentes para alquilo y arilo incluyen mercapto, tioéter, nitro (NO_{2}), amino, ariloxilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo y acilo, así como arilo, cicloalquilo y heterociclos saturados y parcialmente saturados. Los ejemplos de sustituyentes para cicloalquilo incluyen los que se han indicado anteriormente para alquilo y arilo, así como arilo y alquilo.
Los arilos sustituidos ejemplares incluyen un anillo fenilo o naftilo sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, morfolinoalcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}), piridilalcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo (C_{1}-C_{4}), amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino (C_{1}-C_{4}) o un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{a}-R^{7} en la que a es 1, 2, 3 ó 4; y R^{7} es hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, amino, carbamoílo, alquilamino C_{1}-C_{4} o dialquilamino (C_{1}-C_{4}).
Otro alquilo sustituido es haloalquilo (C_{1}-C_{4}), que representa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono con 1-3 átomos de halógeno unidos a ella. Los grupos haloalquilo (C_{1}-C_{4}) ejemplares incluyen clorometilo, 2- bromoetilo, 1-cloroisopropilo, 3-fluoropropilo, 2,3-dibromobutilo, 3-cloroisobutilo, yodo-t-butilo, trifluorometilo y similares.
Otro alquilo sustituido es hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), que representa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono con un grupo hidroxi unido a ella. Los grupos hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}) ejemplares incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxiisopropilo, 4-hidroxibutilo y similares.
Otro alquilo sustituido más es alquiltio C_{1}-C_{4}-alquilo (C_{1}-C_{4}), que es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado con un grupo alquiltio C_{1}-C_{4} unido a él. Los grupos alquiltio C_{1}-C_{4}-alquilo (C_{1}-C_{4}) ejemplares incluyen metiltiometilo, etiltiometilo, propiltiopropilo, sec-butiltiometilo y similares.
Otro alquilo sustituido ejemplar más es heterocicloalquilo (C_{1}-C_{4}), que es una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono con un heterociclo unido a ella. Los heterocicloalquilos (C_{1}-C_{4}) ejemplares incluyen pirrolilmetilo, quinolinilmetilo, 1-indoliletilo, 2-furiletilo, 3-tien-2-ilpropilo, 1-imidazolilisopropilo, 4-tiazolilbutilo y similares.
Otro alquilo sustituido ejemplar más es arilalquilo (C_{1}-C_{4}), que es una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono con un grupo arilo unido a ella. Los grupos arilalquilo (C_{1}-C_{4}) ejemplares incluyen fenilmetilo, 2-feniletilo, 3-naftil-propilo, 1-naftilisopropilo, 4-fenilbutilo y similares.
Los heterocicloalquilos y heteroarilo pueden estar sustituidos, por ejemplo, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo; haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo (C_{1}-C_{4}), amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino (C_{1}-C_{4}) o un grupo que tiene la estructura -(CH_{2})_{a}-R^{7} en la que a es 1, 2, 3 ó 4 y R^{7} es hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, amino, carbamoílo, alquilamino C_{1}-C_{4} o dialquilamino (C_{1}-C_{4}).
Los ejemplos de heterocicloalquilos sustituidos incluyen, pero sin limitación, 3-N-t-butilcarboxamida decahidroisoquinolinilo y 6-N-t-butilcarboxamida octahidro-tieno[3,2-c]piridinilo. Los ejemplos de heteroarilos sustituidos incluyen, pero sin limitación, 3-metilimidazolilo, 3-metoxipiridilo, 4-cloroquinolinilo, 4-aminotiazolilo, 8-metilquinolinilo, 6-cloroquinoxalinilo, 3-etilpiridilo, 6-metoxibencimidazolilo, 4-hidroxifurilo, 4-metilisoquinolinilo, 6,8-dibromoquinolinilo, 4,8-dimetilnaftilo, 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, N-metilquinolin-2-ilo, 2-t-butoxicarbonil-1,2,3,4-isoquinolin-7-ilo y similares.
Un "solvato farmacéuticamente aceptable" pretende indicar un solvato que mantiene la eficacia y las propiedades biológicas de los componentes biológicamente activos de los compuestos de la invención.
Los ejemplos de solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, compuestos preparados usando agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina.
En el caso de formulaciones sólidas, se entiende que los compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas, tales como formas cristalinas estables y metaestables y formas isotrópicas y amorfas, incluyéndose todas ellas dentro del alcance de la presente invención.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" pretende indicar las sales que mantienen la eficacia y las propiedades biológicas de los ácidos y bases libres y que no son biológicamente o de otra forma indeseables.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, \gamma-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos.
Si el compuesto de la invención es una base, la sal deseada puede prepararse por cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácidos piranosidílicos, tales como ácido glucurónico y ácido galacturónico, alfa-hidroxiácidos, tales como ácido cítrico y ácido tartárico, aminoácidos, tales como ácido aspártico y ácido glutámico, ácidos aromáticos, tales como ácido benzoico y ácido cinámico, ácidos sulfónicos, tales como un ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, o similares.
Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal deseada puede prepararse por cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas obtenidas as partir de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas obtenidas a partir de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
Todos los compuestos de la invención que contienen al menos un centro quiral pueden existir como estereoisómeros únicos, racematos y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Se pretende que todos los estereoisómeros únicos, racematos y mezclas de los mismos mencionados estén dentro del alcance de la presente invención. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se usan en una forma que contiene al menos 90% de un solo isómero (80% de exceso enantiomérico o diastereomérico), más preferiblemente al menos 95% (90% de e.e. o d.e.), aún más preferiblemente al menos 97,5% (95% de e.e. o d.e.) y aún más preferiblemente al menos 99% (98% de e.e. o d.e.). Los compuestos identificados en la presente memoria en forma de estereoisómeros únicos pretenden describir compuestos usados en una forma que contiene al menos 90% de un solo isómero.
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Esquema 1
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Los compuestos de la invención de estructura general 6a pueden prepararse a partir de ácido D-tartárico a través de muchas permutaciones, como se demuestra en el Esquema 1:
Primero, la conversión de ácido D-tartárico en el intermedio de fórmula 2 puede tomar diferentes rutas. Puede convertirse primero en el compuesto de fórmula 1 por esterificaciones de tipo Fisher (Etapa 2) que implican calentar a reflujo cualquier alcohol en presencia de ácidos orgánicos, tales como ácidos alquil o arilsulfónicos o ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico o nítrico. Los compuestos de fórmula 1 también están disponibles en el mercado de varios proveedores.
Los compuestos de fórmula 1 pueden convertirse después en el diéster protegido de fórmula 2 (Etapa 3) usando cualquiera de una gran diversidad de grupos protectores de acetal o cetal. Los grupos R_{1} pueden comprender cualquier acetal o cetal, tal como un acetónido, ciclohexilideno cetal, bencilideno acetal, 2-metoxietoxietil acetal o un acetal o cetal relacionado. Tales grupos se instalan por condensación promovida por ácido de la cetona o aldehído correspondiente con el compuesto de fórmula 1. Esto se promueve por ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluenosulfónico y ácidos alquilsulfónicos y ácidos arilsulfónicos relacionados, ácido trifluoroacético y ácidos carboxílicos orgánicos relacionados con un valor de pK de menos de 2 y ácidos inorgánicos, tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico y ácido nítrico.
Como alternativa, el ácido D-tartárico puede convertirse en compuestos de fórmula 2 en un solo recipiente de reacción (Etapa 1) mediante la elección apropiada del alcohol de esterificación R_{2} y el componente de aldehído o cetona. Tales reacciones se modelan después de las descritas previamente en la bibliografía química (véase Mash, E.A.; Nelson, K.A.; Van Deusen, S.; Hemperly, S.B. Org. Synth. Coll. Vol. VII, 155, 1990).
La reducción de compuestos de fórmula 2 para dar compuestos de fórmula 3 (Etapa 4) puede realizarse usando una diversidad de agentes reductores, tales como NaBH_{4} en medios alcohólicos, borohidruro de litio o hidruro de litio y aluminio, e hidruros de boro y aluminio sustituidos relacionados en disolventes etéreos, tales como THF, éter dietílico, dioxano y MTBE.
Los dioles de fórmula 3 pueden convertirse en compuestos de fórmula 4 por varios métodos (Etapa 5). Preferiblemente, el grupo saliente puede ser cualquier halógeno, alquil o arilsulfonato. Los sulfonatos pueden producirse por reacción del diol con 2 equivalentes o más de los haluros de sulfonilo correspondientes, tales como cloruro de p-toluenosulfonilo o cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base de amina orgánica, tal como trietilamina, dietilamina, dietilisopropilamina, DABCO o di- o trialquilaminas relacionadas, así como bases de amidina, tales como DBU y DBN. Los compuestos en los que X = halógeno pueden prepararse a partir de dichos intermedios de sulfonato por reacción con haluros de metales, tales como LiCl o LiBr, en disolventes apróticos polares, tales como dimetilformamida y dimetilsulfóxido. Como alternativa, los haluros pueden prepararse directamente a partir de los alcoholes usando reactivos clásicos para este propósito, tales como PBr_{3} y SOCl_{2}.
Los compuestos de la fórmula 4 pueden convertirse en el diol de fórmula 5 (Etapa 6) en condiciones ácidas acuosas o alcohólicas, potenciadas por ácidos de Lewis, tales como haluros de metales de transición o haluros de metales del Grupo 3, o por ácidos orgánicos próticos, tales como ácido p-toluenosulfónico y ácidos alquil y arilsulfónicos relacionados, ácido trifluoroacético y ácidos carboxílicos orgánicos relacionados con un valor de pK de menos de 6 y ácidos inorgánicos, tales como ácidos sulfúrico, clorhídrico, fosfórico y nítrico. Debe apreciarse que los compuestos de la fórmula 4 en la que R y R1 son metilo y R3 son p-toluenosulfonatos están disponibles en el mercado en la Aldrich Chemical Company (véase el Esquema 2, infra.).
El diol de fórmula 5 puede convertirse en los sulfatos cíclicos de fórmula 6 y de fórmula 6a (Etapa 7) usando un procedimiento en dos etapas que implica un sulfito cíclico intermedio producido por acción de cloruro de tionilo o tionilimidazol puro o en los disolventes orgánicos más comunes, tales como metanos y etanos halogenados, ésteres y éteres. La reacción puede realizarse con una base de amina orgánica, tal como trietilamina, dietilamina, dietilisopropilamina, DABCO o trialquilaminas relacionadas. La oxidación del sulfito cíclico intermedio para dar el sulfato de fórmula 6 se realiza normalmente con un catalizador de Ru(III), siendo el último oxidante peryodato sódico, o hipocloritos de sodio o calcio, en una mezcla de disolventes acuosos-orgánicos. Como alternativa, el diol 5 puede convertirse directamente en el sulfato cíclico 6 mediante el uso de cloruro de sulfurilo o sulfurildiimidazol en las mismas condiciones de reacción que se han indicado en este párrafo para cloruro de tionilo y tionildiimi-
dazol.
Las rutas para la producción de la base libre de nelfinavir implican la secuencia de intermedios mostrada en los Esquemas 2 y 3, procediendo mediante intermedios de azido-alcohol y ftalimido alcohol, respectivamente. Los dos procesos se realizan a través de intermedios de sulfonato cíclico de fórmulas 6 y 6a. Divergen después de ese punto y toman rutas bastante diferentes para dar la base libre de nelfinavir.
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Esquema 2
Síntesis de Base Libre de Nelfinavir a partir de ácido (2S,3S)-(-)-tartárico a través de la Ruta de Azido Alcohol 
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El Esquema 2 describe una secuencia de reacción en la que se convierte ácido (2S,3S)-(-)tartárico en un diaril o dialquilsulfonato de sulfato cíclico 6 por transformaciones de reacción tales como las detalladas anteriormente. Este esquema de reacción implica la conversión de 6 en 8 a través de 7, donde la azida sódica ataca a la funcionalidad sulfato más lábil exclusivamente sobre el extremo alquilo o arilsulfonato primario para producir el aducto de azido-alcohol 8 con un rendimiento de 95%. Además de la azida sódica, puede usarse cualquier azida de metal inorgánica o una azida de tetralquilamonio orgánica. Los disolventes para esta transformación varían entre soluciones acuosas de disolventes orgánicos polares, tales como acetona, THF, DMF (N,N-dimetilformamida), DMAC (N,N-dimetilacetamida), DMSO o N-metil-2-pirollidona, a temperaturas que varían entre 25ºC - 70ºC, aunque las condiciones preferidas son acetona acuosa a 25ºC. Esta reacción puede realizarse en una diversidad de disolventes orgánicos polares. También se ha extendido una química similar a los análogos dihalogenados (6a) de 6. El intermedio 6, los análogos dihalogenados correspondientes (6a) y compuestos consiguientes que se han indicado en este esquema se han preparado por primera vez y son útiles para preparar la base libre de nelfinavir. Según el conocimiento de los inventores, este es el primer ejemplo de un nucleófilo de nitrógeno (o de cualquier otro) que reacciona selectivamente con un sulfato interno en presencia de grupos salientes que tienen centros de carbono primarios. El sulfato 7 se hidroliza usando un ácido prótico inorgánico fuerte. Las condiciones ideales típicas incluirán el uso de ácido sulfúrico con 1-2 equivalentes de agua presentes en un disolvente, tal como THF.
La hidrogenación catalítica de 8 para dar 9 puede realizarse con una diversidad de catalizadores de paladio, tales como Pd sobre carbono, hidróxido de paladio y especies de Pd(II) relacionadas, a presiones tan bajas como 1 atmósfera y a temperaturas tan bajas como 25ºC. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen alcoholes de 7 carbonos o menos, acetato de etilo y ésteres relacionados de 8 carbonos o menos, THF y otros éteres. Se usa un ácido prótico fuerte, tal como HCl, HBr, ácido sulfúrico o nítrico. Las condiciones preferidas utilizan una mezcla de metanol y THF como disolvente con HCl 6 M presente usando catalizador de paladio al 5% sobre carbono a 1 atmósfera de presión de hidrógeno.
El acoplamiento de la sal de amina con cloruro de 3-acetoxi-2-metilbenzoílo (AMBCI) en presencia de una base produce la oxazolina 10 con un rendimiento de aproximadamente 90%. Este compuesto y métodos para preparar este compuesto se describen en la solicitud de Estados Unidos con Nº de serie 08/708.411, de los inventores M. Deason y K. Whitten, titulada "Intermediates for Making HIV-Protease Inhibitors and Methods of Making HIV-Protease Inhibitors", presentada el 5 de Septiembre de 1996. El acoplamiento puede realizarse en los disolventes orgánicos más comunes, tales como THF, éter dietílico, dioxano, metil t-butil éter u otros éteres; ésteres, tales como acetato de etilo, metilo e isopropilo, disolventes halogenados, tales como metanos y etanos halogenados, clorobenceno y otros bencenos halogenados, nitrilos, tales como acetonitrilo y propionitrilo; alcoholes inferiores, tales como etanol, isopropanol, t-butanol y alcoholes relacionados y disolventes orgánicos polares, tales como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metil-2-pirrolidona y disolventes que contienen amida relacionados. Con frecuencia, se usa una base, y ésta puede ser cualquiera de varias bases inorgánicas, tales como hidróxidos, bicarbonatos y carbonatos de metales, o bases orgánicas, tales como aminas, tales como trietilamina, dietilamina, dietilisopropilamina, DABCO (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano) o di- o trialquilaminas relacionadas, así como bases de amidina, tales como DBM (1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno) y DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno). Se ha descubierto que las condiciones preferidas son el uso de trietilamina en THF a 25ºC durante varias horas.
El tratamiento posterior con una base y 3S,4aR,8aR-3-N-t-butilcarboxamido-decahidroisoquinolina (PHIQ, que puede adquirirse en Procos SpA and NSC Technologies y que puede prepararse de acuerdo con el método descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5.256.783, que se incorpora en la presente memoria como referencia), produce el compuesto 11 cuantitativamente. Pueden aplicarse varias permutaciones de combinaciones de base/disolvente para realizar esta transformación. La base puede ser cualquier carbonato, bicarbonato o hidróxido de metal en un medio alcohólico, tal como metanol, etanol, isopropanol o un alcohol alquílico análogo de 7 o menos. Las temperaturas preferidas del proceso varían entre 25-70ºC o a la temperatura de reflujo de la mezcla de disolventes. Las condiciones preferidas implican el uso de carbonato potásico en isopropanol o metanol a 60ºC durante 5-10
horas.
La siguiente etapa de este Esquema es la reacción del compuesto 11 con tiofenóxido, que escinde el anillo de oxazolina para generar la base libre de nelfinavir. Esta transformación puede realizarse de forma pura o en cualquier disolvente orgánico polar. Los disolventes preferidos son cetonas de más de 5 carbonos, tales como ciclohexanona, metilisobutilcetona o éteres, tales como THF, dioxano y éteres cíclicos o acíclicos relacionados. Puede requerirse una base y las bases aceptables incluyen cualquier carbonato, bicarbonato o hidróxido de metilo. La reacción se realiza, en general, a o casi a la temperatura de reflujo del disolvente. Las condiciones preferidas implican el uso de un exceso de tiofenol en metil isobutilcetona a la temperatura de reflujo con bicarbonato potásico como
base.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
Síntesis de Base Libre de Nelfinavir a partir de ácido (-)-tartárico a través de la ruta de ftalimido alcohol 
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El sulfato cíclico 6 sirve como intermedio común en las dos rutas de reacción expuestas en los Esquemas 2 y 3. Además, en el último caso, el aducto de ftalimido alcohol 7a, obtenido a partir de la reacción del compuesto 6 con ftalimida potásica, sirve como una amina enmascarada y como un precursor útil para la formación del anillo de oxazolina en la siguiente etapa. Esta transformación se realiza rápidamente en acetona acuosa y DMF (N,N-dimetilformamida), aunque también son aceptables disolventes tales como N-metil-2-pirrolidona y N,N-dimetilacetamida. Las bases de imida obtenidas a partir de maleimida y succinimida pueden actuar como alternativas a la ftalimida en el proceso. La ruta de reacción que lleva a la base libre de nelfinavir de 7a es significativamente diferente de la ruta de azido alcohol mostrada en el Esquema 2. En el Esquema 3, la conversión de 7a en la epoxi oxazolina 8a se realiza en presencia de mezclas de base/alcohol, liberando de esta manera los dos sitios electrófilos primarios de la unidad del carbono 4 con diferentes perfiles de reactividad. Tales combinaciones de base/alcohol pueden incluir cualquier alcohol alquílico y cualquier carbonato, bicarbonato o hidróxido de metal inorgánico. Las condiciones preferidas implican el uso de carbonato potásico en metanol. El alcohol exacto usado determinará la funcionalidad de éster resultante producida. Por lo tanto, el extremo epóxido de 8a se hace reaccionar con PHIQ en el mismo recipiente de reacción para producir el compuesto 9a con un rendimiento de aproximadamente 90%.
La reacción de 9a con tiofenóxido escinde el anillo de oxazolina para generar el intermedio 10a. Esta transformación puede realizarse de forma pura o en cualquier disolvente orgánico polar. Los disolventes preferidos son cetonas de más de 5 carbonos, tales como ciclohexanona, metil isobutilcetona o éteres, tales como THF, dioxano y éteres cíclicos o acíclicos relacionados. Puede requerirse una base y las bases aceptables incluyen cualquier carbonato, bicarbonato o hidróxido de metal. La reacción se realiza, en general, a o casi a la temperatura de reflujo del disolvente. Las condiciones preferidas implican el uso de un exceso de tiofenol en THF a la temperatura de reflujo con carbonato potásico como base. Después, la isoimida resultante 10a se hidroliza para dar la amina libre del compuesto 11a con etanolamina con un rendimiento global de 70%. También puede usarse hidrazina en disolventes alcohólicos. El compuesto 11a puede aislarse en forma de cualquier sal de alquilo o ácido aromático, aunque se prefieren ácido canforsulfónico y ácido benzoico. Después, la sal 11a o la base libre se acopla con cloruro de 3-acetoxi-2-metilbenzoílo (AMBCI) para formar la base libre de nelfinavir (12). El procedimiento para esta transformación se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos con Nº de serie 08/708.411, de los inventores M. Deason y K. Whitten, titulada "Intermediates for Making HIV-Protease Inhibitors and Methods of Making HIV-Protease Inhibitors", presentada el 5 de Septiembre de 1996, cuya descripción se incorpora en la presente memoria como referencia. Los compuestos 7a-11a descritos en este esquema son nuevos y son útiles para la preparación de la base libre de
nelfinavir.
Como la ruta de ftalimido alcohol intersecciona en la etapa 11a con la química de cloroalcohol (descrita en la solicitud de patente de Estados Unidos con Nº de serie 08/708.411, de los inventores M. Deason y K. Whitten, titulada "Intermediates for Making HIV-Protease Inhibitors and Methods of Making HIV-Protease Inhibitors", presentada el 5 de Septiembre de 1996) en la que el AMBCI costoso se introduce en la etapa final, puede ser más económico que el proceso de azido alcohol descrito anteriormente. La ruta de ftalimido alcohol puede tener algunas ventajas sobre la ruta de cloro alcohol para la producción comercial.
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I. Procedimientos para la Versión Tosilato/Azida de la Ruta de Ácido Tartárico 
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En un matraz de fondo redondo de 5 l se pusieron 505 g (3,36 mol) de ácido D-tartárico (Fluka, 98 - 99% de ee), 1425 ml de 2,2-dimetoxipropano, 20 ml de metanol, 2,0 g de TsOH hidrato y 2250 ml de ciclohexano. La mezcla se llevó a la temperatura de reflujo con agitación y los azeótropos de acetona/ciclohexano y metanol/ciclohexano se retiraron por destilación lentamente a 52-54ºC durante un periodo de dos días. Esto se realizó con un cabezal de separación usando una proporción de reflujo de aprox. 8:1. Cuando descendió la temperatura del cabezal, el calentamiento se aumentó para retirar por destilación el 2,2-dimetoxipropano residual y cualquier ciclohexano restante. Cuando no se eliminó más cantidad de líquido, el calentamiento se interrumpió y el líquido de color rojo-naranja residual se analizó por 1H RMN. Éste consistía en el compuesto 2 casi puro. Este material podría tomarse en la reducción sin purificación adicional. El espectro de ^{1}H RMN indicó identidad con el material disponible en el mercado: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,8 (s 2H), 3,8 (s, 6H), 1,4 (s, 6H).
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Procedimiento
En un matraz de 3 bocas de 1 l se pusieron un agitador magnético, un termómetro y un embudo de adición con un purgador de argón. El NaBH_{4} (13,05 g, 0,345 mol) se suspendió en 350 ml de etanol y la mezcla se enfrió a 5ºC con un baño de hielo. El compuesto 2 (50 g, 0,23 mol) se suspendió en 150 ml de etanol y se añadió gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. Después, la mezcla se agitó a 5-10ºC durante 2,5 horas. Después, esto se concentró en un evaporador rotatorio hasta alcanzar aproximadamente un tercio de su volumen y se realizó un intercambio de disolventes con MTBE. El volumen final de la solución debería ser de aproximadamente 500 ml de MTBE. Después, se filtró para retirar las sales de borano y se lavó con 75 ml de NaCl saturado. (Los lavados deberían minimizarse debido a la extrema solubilidad del producto en agua). Después, se concentró en un evaporador rotatorio para dar un aceite amarillo. 24,05 g, rendimiento de 65%. (El rendimiento corregido fue de \sim82% basándose en el material de partida que contenía \sim20% del diol desprotegido). Esto podría tomarse en la tosilación sin tratamiento adicional. El espectro de ^{1}H RMN indicó identidad con el material disponible en el mercado: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,0 (s a, 2H), 3,8 (d a, 2H), 3,7 (d a, 2H), 3,6 (s a, 2H), 1,4 (s, 6H).
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Procedimiento
El diol (351 g, 2,16 mol) se disolvió en 2,0 l de MTBE y se añadió Et_{3}N (640 ml, 466 g, 4,60 mol). Se añadió en porciones TsCl (860 g, 4,51 mol, 2,08 equiv.) en forma de un sólido, manteniendo la temperatura por debajo de 40ºC. La mezcla se agitó durante 17 horas después de que finalizara la adición. El análisis por TLC puede realizarse con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (70:30) con desarrollo de PMA. El diol (R_{f} = 0,10), el monotosilato (R_{f} = 0,0,45) y el ditosilato (R_{f} = 0,88) se observan fácilmente durante el transcurso de la reacción. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua (2 x 2,0 l), HCl 1 N (1 x 1,0 l) y salmuera (1 x 1,0 l). La capa se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dejar un aceite de color naranja (873 g, 85%). Éste se analizó por ^{1}H RMN y mostró el ditosilato contaminado con aprox. 10% de TsCl. Éste podría tomarse directamente en la reacción de hidrólisis sin purificación adicional. El espectro de ^{1}H RMN indicó identidad con el material disponible en el mercado: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,8 (d, 4H), 7,4 (d, 4H), 4,2 - 4,0 (solapamiento de m, 6H), 2,4 (s, 6H), 1,2 (s, 6H).
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Procedimiento
El acetónido en bruto de la etapa anterior (aprox. 873 g) se disolvió en 4 volúmenes de etanol al 95% y se añadió 1 volumen de HCl 1 M. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La evaporación de una pequeña alícuota de la solución y el análisis por ^{1}H RMN mostraron que la reacción se había completado. Pueden usarse dos tratamientos. Los disolventes pueden evaporarse para dar directamente el producto que no muestra ningún otro producto orgánico mediante análisis por ^{1}H RMN, excepto disolvente. Sin embargo, éste está contaminado normalmente con EtOH y agua. Como alternativa, la masa del disolvente puede retirarse por evaporación rotatoria y el resto puede extraerse con EtOAc (dos veces). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron con Na_{2}SO_{4}. El agente secante se retiró por filtración y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar 571 g de un sólido de color castaño-gris oscuro (61% a partir del diol-acetónido). El análisis por ^{1}H RMN mostró el ditosilato diol contaminado con una pequeña cantidad de EtOAc. Se usó directamente en la siguiente etapa. El espectro de ^{1}H RMN indicó identidad con el material disponible en el mercado: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,8 (d, 4H), 7,4 (d, 4H), 4,1 (m, 4H), 3,9 (t ap., 2H), 3,0 (s a, 2H), 2,4 (s, 6H).
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Procedimiento
En un matraz de 3 bocas de 2 l se pusieron el diol 5 (100 g, 0,23 mol) y 750 ml de cloruro de metileno. Esto se enfrió a 5ºC con un baño de hielo y se purgó con argón. Se añadió gota a gota el cloruro de tionilo (71,2 g, 44 ml, 0,6 mol) y después la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche (18 horas). Se observó desprendimiento de gas de principio a fin. Después, la mezcla se concentró en un evaporador rotatorio para producir 105,5 g de un aceite de color pardo (rendimiento del 96%). La reacción puede seguirse por (TLC: EtOAc al 20%/CH_{2}Cl_{2}:SiO_{2}). Este material puede usarse tal cual en la siguiente etapa.
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Procedimiento
En un matraz de 3 bocas de 3 litros se puso el sulfito 5a (105,5 g, 0,22 mol) con 400 ml de acetonitrilo y 1000 ml de agua D. I. Esto formó una mezcla bifásica de aceite y disolvente. Se añadió el cloruro de rutenio (III) (20 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de argón. Se añadió en cuatro porciones iguales el peryodato sódico (67,4 g, 0,32 mol). No se observó exotermia después de la adición. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y el producto cristalizó lentamente de la mezcla de reacción. Se filtró y se secó durante una noche a 50ºC en una estufa de vacío. Rendimiento: 94,6 g de un sólido de color castaño (rendimiento de 87%). El filtrado se extrajo con metil-t-butil éter y se concentró para dar 6 g más de material para un rendimiento global de 93%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,8 (d, 4H), 7,4 (d, 4H), 5,0 (m, 2H), 4,4 (m, 4H), 3,0 (s a, 2H), 2,5 (s, 6H).
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Procedimiento
El sulfato cíclico (545,4 g, 1,10 mol) se disolvió en 2500 ml de acetona y 500 ml de agua (ningún ppt. presente). Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió en cuatro porciones azida sódica (1,21 mol, 1,1 equiv, 78,6 g) durante 10 minutos. No se observó aumento de la temperatura. La reacción se siguió por HPLC. Después de 24 horas, el análisis por HPLC indicó que la reacción contenía 5% de material de partida y un solo producto principal. Se añadieron 5 g más de NaN_{3} y la reacción se dejó en agitación durante 18 horas más. En este momento, el análisis por HPLC mostró que el material de partida se había consumido, dando como resultado una solución de color naranja. La masa del disolvente se retiró al vacío y cristalizó un sólido de color blanco a partir del aceite naranja. Esta torta humedecida con agua se retiró cuidadosamente del matraz, se filtró, se lavó con (aprox. 1 l) y se secó por presión en el embudo Buchner con un tapón de toma gooch. Esto dio 955,6 g de un sólido húmedo (esperado 613,3 g). Se usó directamente en la siguiente etapa.
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Procedimiento
Esta torta se disolvió en 2200 ml de THF y se añadieron 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se volvió ligeramente turbia. No se observaron ni precipitados ni desprendimiento de calor. El análisis por HPLC no indicó ningún tipo de reacción después de 1 hora. Se añadieron 8 ml de ácido sulfúrico conc. y la mezcla se dejó en agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. En este momento, el análisis por HPLC mostró un producto aprox. 40:60 de MP/hidrólisis y se separaron aproximadamente 200 ml de agua de la reacción, que se retiraron. La mezcla se filtró a través de 750 g de sulfato sódico y se añadieron 5 ml más de ácido sulfúrico. Después de un tiempo de reacción total de 43 h, el análisis por HPLC no mostró sulfato. El tratamiento de extracción de una pequeña alícuota mostró sólo el azido alcohol y no mostró sulfato.
La solución se diluyó con 2200 ml de metanol, 500 ml de HCl 6 N y 50 g de Pd al 5% sobre carbono activado en un reactor de vidrio de 12 l. Se burbujeó lentamente gas hidrógeno a través de la solución durante 18 horas. El análisis por TLC (10:90 de EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) mostró una cantidad residual de azida, así que la reacción se dejó en agitación durante 20 horas más. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite en un embudo de vidrio sinterizado y se lavó minuciosamente con 1,5 l de THF para dar una solución de color amarillo brillante. Se evaporó para proporcionar un aceite viscoso muy húmedo. Se disolvió en 3 l de EtOAc y se lavó con 500 ml de agua y 500 ml de salmuera. La solución se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 464,0 g de un aceite de color pardo claro. Se analizó por ^{1}H RMN y se determinó que estaba contaminado con 7% de EtOAc. Se asumió que la mezcla contenía 431 g de la sal de amina. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,8 (solapamiento de d, 4H), 7,5 (solapamiento de d, 4H), 4,3 (dd, 1H), 4,2 - 4,0 (solapamiento de m, 4H), 3,6 (m, 1H), 2,6 (s, 6H); espectro de masas de alta resolución calc. para C_{18}H_{24}NO_{7}S_{2} 430,0994, encontrado 430,0983.
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37 
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Procedimiento
Este aceite se disolvió en 3,0 l de THF y se enfrió a 9ºC en una atmósfera de Ar. Se añadió el AMB-Cl (206,7 g, 0,97 mol, 1,05 equiv.) en forma de un líquido. Se añadió lentamente una solución de 1000 ml (aprox. 10 equiv.) de Et_{3}N en 600 ml de THF mediante un embudo de adición, observando la temperatura. La temperatura interna aumentó hasta 25ºC durante la adición de los primeros 300 ml de solución (aprox. los primeros 1,5 equiv.) antes de disminuir. El resto de la solución se añadió rápidamente durante 20 min para dar una solución de color castaño que contenía un precipitado de hidrocloruro de trietilamina. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El tratamiento de una pequeña alícuota de la solución no mostró MP y sí una conversión limpia en la oxazolina. La masa del disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en 2 l de EtOAc y se lavó sucesivamente con agua, NaHCO_{3} ac. saturado (1 l), agua (1 l) y salmuera (1 l). La solución se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar el hidroxitosilato en forma de un aceite de color naranja. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,8 (d, 4H), 7,6 (d, 2H), 7,4 (d, 4H), 7,2 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 4,4 - 4,2 (solapamiento de m, 4H), 4,1 (dd, 1H), 3,m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (s, 3H); espectro de masas de alta resolución calc. para C_{21}H_{23}NO_{7}S + Cs 566,0250, encontrado
566,0275.
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40 
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Procedimiento
El hidroxitosilato 10 se disolvió en 175 ml de IPA junto con 12,50 g (52,3 mmol de PHIQ, aprox. 1,0 equiv.) de PHIQ y 159 mmol (3 equiv.) de K_{2}CO_{3}. La mezcla se calentó a 70ºC y se agitó durante 20 horas. Surgió lentamente un precipitado pegajoso de color blanco de la mezcla de reacción. En este momento, el análisis por TLC (70:30 de cloruro de metileno/EtOAc) no mostró epóxido ni hidroxitosilato, sino sólo una estría/mancha basal. La masa del IPA se retiró al vacío, el residuo se transfirió a 300 ml de agua y el valor del pH se llevó a aprox. 7-8 con HCl 6 N. La mezcla se agitó durante 30 min y se filtró. El sólido de color blanco resultante se lavó bien con agua y se secó al vacío para dejar 19,0 g (68% a partir del azido-sulfato) del aducto de PHIQ 11 en forma de un sólido de color blanquecino. Esta sustancia en bruto es idéntica a la producida por otra ruta. El producto en bruto se suspendió en una mezcla de 180 ml de metanol y 3675 ml de agua y se calentó a 40ºC durante 1 h. El sólido se filtró a 40ºC y se lavó con 500 ml de agua. La torta húmeda se recargó en el reactor, se suspendió con 3 l de agua y 300 ml de metanol y se calentó a 58ºC. La mezcla se enfrió a aprox. 50ºC y se filtró. La torta de filtro se lavó con 1 l de agua seguido de 1 l de n-BuOAc. El sólido se secó a aprox. 28 en Hg para dar 215,7 g del compuesto 11 que tenía una pureza de 91,3% tal como se determinó mediante análisis por HPLC. ^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta 9,6 (s a, 1H), 7,4 (s a, 1H), 7,2 - 7,0 (solapamiento de m, 2H), 6,9 (d, 1H), 4,8 (s a, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,3 (t ap., 1H), 4,2 (t ap., 1H), 3,8 (m, 1H), 2,9 (d a, 1H), 2,6 (d a, 1H), 2,4 - 1,4 (solapamiento de m, 15H), 2,4 (s, 3H), 1,2 (s, 9H); 13C RMN (DMSOd_{6}) d 173,6, 164,3, 156,5, 130,1, 126,5, 125,2, 120,9, 117,3, 70,5, 70,4, 70,2, 67,9, 60,1, 59,5, 50,8, 36,5, 34,0, 31,5, 31,0, 29,8, 26,9, 26,5, 21,0, 14,0; espectro de masas de alta resolución calc. para C_{26}H_{40}N_{3}O4 (M + H^{+}) 458,3019, encontrado
458,3008.
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41 
\newpage
Procedimiento
El compuesto 11 (215 g, 1,0 equiv.) se suspendió en 1720 ml de MIBK junto con KHCO_{3} (94,1 g, 2,0 equiv.) y tiofenol (193 ml, 4,0 equiv). La mezcla se roció con nitrógeno durante 2 minutos y después se calentó a reflujo durante 6,5 horas con un rociado lento. Se añadió tolueno (1720 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y después se dejó enfriar lentamente a la temperatura ambiente durante 5,5 horas. La mezcla se filtró y se lavó con 860 ml de tolueno. El sólido se secó a aprox. 28ºC en Hg y a 55-60ºC durante una noche para dar 317 g del compuesto en bruto 12. Éste se suspendió en 2377 ml de cada uno de acetona y agua y la mezcla se calentó a aprox. 60ºC durante 2,5 horas. La mezcla se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente y se filtró. La torta se lavó con una mezcla de 850 ml de acetona y 850 ml de agua y se secó a 55-60ºC durante 24 horas para dar 215 g del compuesto purificado 12. La sustancia se ensayó a una pureza de 98% por HPLC y dio un espectro de ^{1}H RMN idéntico al material preparado por otra ruta.
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II. Procedimientos para la Versión Tosilato/Ftalimida de la Ruta de Ácido Tartárico Proceso para la Preparación del Ftalimido Alcohol (7a) 
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42 
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43 
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El compuesto 6, ftalimida potásica, acetona y 198 ml de agua se cargaron en un reactor de 22 l y la mezcla se agitó. Se observó una exotermia (35-40ºC). La mezcla se agitó durante 4 horas según disminuía la exotermia. La mezcla se comprobó mediante análisis por HPLC para determinar si la reacción se había completado (se diluyeron 3 gotas de la mezcla de reacción con 25 volúmenes de acetonitrilo y solución 0,1 M de acetato amónico). La mezcla se calentó a 50ºC. Se añadieron 66 ml de ácido sulfúrico concentrado durante 10 minutos. La mezcla se muestreó para confirmar que se había completado la hidrólisis mediante análisis por HPLC, como se ha indicado anteriormente. Se observaron cantidades copiosas de precipitado (sulfato potásico).
La reacción se mantuvo a 50-55ºC durante 20 minutos. Se añadieron rápidamente 5,5 l de agua durante 5 minutos y la agitación se aumentó. Se añadieron 5,5 l más de agua durante 1 hora. La temperatura aumentó hasta alcanzar 37ºC. Se observó la precipitación del producto de la solución. El producto se enfrió a 25ºC durante 1 hora y después se mantuvo durante una hora o se dejó en agitación durante una noche. El sólido se filtró y se aclaró con agua. La torta se secó en una estufa de vacío (29 en Hg) a 35ºC durante una noche o hasta que el contenido de agua fue inferior a 1%. El rendimiento del compuesto 7a fue de 1205 g (96,6%); pureza por HPLC de 92,9%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,87 - 7,83 (m, 1H), 7,79-7,74 (m, 3H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,63 (t ap., J = 9,2 Hz, 1H); 4,55 - 4,39 (m, 3H), 4,06 (dd, J = 3,7, 10,7 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 4,4, 10,7 Hz, 1H), 3,40 (s a, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); espectro de masas de alta resolución calc. para C_{26}H_{25}NO_{9}S_{2} + Cs 692,0025, encontrado 692,0036.
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Proceso para la Preparación del Compuesto 9a
44
45
El compuesto 7a, carbonato potásico, 2 l de acetonitrilo y 3 l de metanol se cargaron en un reactor de 22 l. La mezcla se agitó, se calentó a 50ºC, se mantuvo durante 3 horas, después se muestreó para el análisis por HPLC (se diluyeron 3 gotas de la mezcla de reacción con 25 gotas de 1:1 acetonitrilo y una solución 0,1 M de acetato amónico). El perfil consistía en \sim63% del intermedio de epoxioxazolina 8a y <5% de material de partida. Se añadió PHIQ disuelto en 1 l de metanol y la temperatura de la extracción se aumentó hasta alcanzar 60ºC. La mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 3 horas. El análisis por HPLC mostró casi 70% de producto en esta etapa. Se añadieron 5 l de agua durante 1-2 minutos y el calentamiento se retiró. La temperatura de la extracción era de aproximadamente 40ºC. A la mezcla se le añadieron 5 l de agua durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y después se mantuvo durante 1 hora a esta temperatura. Después, la mezcla de reacción se filtró y la torta se aclaró con 1,5 l de agua y se secó en una estufa a 50ºC durante una noche. El rendimiento del compuesto 9a fue de 577 g (74%). La pureza por HPLC superó 99%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,79 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 5,99 (s a, 1H), 4,50-4,43 (m,3H), 3,89 (s, 3H), 3,28 (s, 1H), 3,04 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,59 - 2,51 (m, 2H), 2,34 - 2,23 (m, 2H), 1,93 (c ap., J = 12,9 Hz, 1H), 1,87 - 1,59 (solapamiento de m, h.), 1,53 -1,15 (solapamiento de m, 6H), 1,36 (s, 9H); espectro de masas de alta resolución calc. para C_{27}H_{39}N_{3}O_{5} + Cs 618,1944, encontrado 618,1956.
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Proceso para la Preparación del Compuesto 11a
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47
El compuesto 9a, bicarbonato potásico y 6 l de THF se cargaron en un reactor de 22 l y la mezcla se desgasificó con una purga superficial de argón y agitación. Se cargó en una porción el tiofenol y el rociado se continuó durante 20 minutos. La extracción se llevó a la temperatura de reflujo (67ºC), se mantuvo a la temperatura de reflujo durante 26 horas y después se muestreó para el análisis por HPLC. Las dos isoimidas intermedias se produjeron en una proporción de \sim85:15 junto con 10% de material de partida sin reaccionar. Toda la etanolamina se cargó en una porción y el calentamiento a reflujo se continuó durante 20 horas. La extracción se comprobó mediante análisis por HPLC y se enfrió a 45ºC. Se añadieron 5 l de MTBE y 5 l de una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se dejó sedimentar. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con 3 l de MTBE y los extractos orgánicos se combinaron. Los extractos de MTBE se lavaron con 5 l de una solución de bicarbonato sódico y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se comprobó mediante análisis por HPLC para determinar la presencia del Compuesto 10a. Se separó 60% de los volátiles (basándose en experimentos anteriores, la separación total de todos los disolventes estaba garantizada ya que el THF presente en este concentrado impedía intensamente la cristalización) y los concentrados se calentaron a 50ºC. Se añadió en una porción ácido benzoico. La mezcla se mantuvo durante 1 hora. Se añadieron algunos cristales seminales para inducir la precipitación y se añadieron 2,8 l de hexanos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se mantuvo durante 1 hora. Todo el sólido se filtró y la torta se aclaró con 1 l de MTBE. Las aguas madre se concentraron para dar un aceite, se añadieron 2 l de MTBE, la mezcla se calentó a una temperatura de 50ºC, después se enfrió a temperatura ambiente y el producto se filtró. Este proceso se repitió con el filtrado. Todos los sólidos se combinaron y se secaron en una estufa de vacío a 50ºC durante una noche. El filtrado aún contenía 15-20% del Compuesto 10a que no podía derivatizarse en forma de un sólido. El rendimiento del compuesto 11a fue de 602 g (52%; debe apreciarse que se ha conseguido un rendimiento de 71% en una realización similar realizada a una escala de 200 g). La pureza de HPLC del producto superó 99%. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,5 - 7,1 (solapamiento de m, 6H), 3,77 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,51 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,36 (dd, J = 2,5, 13 Hz, 1H), 2,26 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,02 (c, J = 2,5, 13 Hz, 1h), 2,0 - 1,2 (solapamiento de m, 12H), 1,31 (s, 9H).
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Proceso para la preparación de la Base Libre de Nelfinavir
48
49
El compuesto 11a se suspendió en 3 l de etanol y se enfrió a 0ºC. Se cargó en una porción trietilamina, con la temperatura mantenida por debajo de 10ºC. Se cargó AMBCI disuelto en 300 ml de THF, con la temperatura del recipiente mantenida por debajo de 15ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se comprobó mediante análisis por HPLC para confirmar el consumo de todo el compuesto de la fórmula 11a (quedaba menos de 2% del compuesto 11a antes de proceder con la siguiente operación). Se cargó en una porción NaOH al 50% y la extracción se llevó a la temperatura de reflujo (75ºC). Se añadieron 600 ml de metanol para diluir la mezcla. La mezcla se muestreó por HPLC para confirmar que la hidrólisis se había completado. La extracción se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión se introdujo lentamente en un reactor de 22 l que contenía 8 l de HCl al 2,5% con agitación vigorosa. El valor del pH de esta suspensión se ajustó entre 5 y 6. La extracción se calentó a 55ºC, se mantuvo a esta temperatura durante una hora y se filtró mientras permanecía caliente. La torta se aclaró con agua. El análisis del filtrado por HPLC indicó principalmente ácido benzoico con una cantidad muy pequeña de base libre de nelfinavir. La torta húmeda se secó en una estufa de vacío a 65ºC durante una noche. El rendimiento de la base libre de nelfinavir en bruto fue de 1,45 kg (100%; debe apreciarse que la extracción aún estaba humedecida con 45-55% de agua y contenía 1,1% de ácido benzoico y algunas sales inorgánicas).
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Cristalización de la Base Libre de Nelfinavir
Una porción de la torta húmeda (\sim500 g de AG 1346 puro) se combinó con 8,25 l de acetona y 1,1 l de agua. Se calentó a la temperatura de reflujo. A esto se le añadieron 1 l de acetona y 1 l de agua. La mezcla caliente se filtró a través de celite. El filtrado se enfrió a temperatura ambiente y después a 3ºC y se mantuvo durante una hora. La mezcla se filtró y la torta se aclaró con 3 l de 2:1 de acetona/agua. La torta se secó en una estufa de vacío a 70ºC durante una noche. El rendimiento de la base libre de nelfinavir fue de 416 g (81%). El análisis por HPLC indicó que la pureza era de 99,4%, pero aún contenía 0,52% de ácido benzoico.
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Resuspensión de la Base Libre de Nelfinavir
El sólido anterior se suspendió en 4 l de agua (pH \sim4,92). A esto se le añadieron 1,9 g de NaOH al 50% (el valor del pH es ahora de 11,8). A esto se le añadieron 27 ml de HCl al 2,5% para ajustar el valor del pH entre 7,5 y 8. Esto se calentó a 60ºC, se mantuvo durante una hora y se filtró mientras permanecía caliente. La torta se aclaró con agua caliente (40ºC). La torta se secó en una estufa de vacío a 70ºC. El rendimiento fue de 386 g (68%). El filtrado contenía principalmente ácido benzoico con una cantidad muy pequeña de base libre de nelfinavir. El análisis por HPLC indicó una pureza de >99,9% con menos de 0,1% de ácido benzoico. Este material era espectroscópicamente idéntico al material preparado por otras rutas.

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula 6:
50
en la que cada R^{3} es independientemente arilo o alquilo o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
2. Un compuesto de fórmula 6a:
51
en la que cada X es independientemente halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
3. Un compuesto de fórmula 7:
52
en la que cada R^{3} es independientemente arilo o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
4. Un compuesto de fórmula 8:
53
en la que cada R^{3} es independientemente arilo o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
5. Un compuesto de fórmula 9:
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54 
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en la que cada R^{3} es independientemente arilo o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
6. Un compuesto de fórmula 10:
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55 
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en la que R^{3} es arilo o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
7. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 6
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56 
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en la que cada R^{3} es independientemente arilo o alquilo, que comprende convertir un compuesto de la fórmula 5
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57 
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en la que cada R^{3} es independientemente arilo o alquilo, en el compuesto de fórmula 6.
8. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 6a
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58 
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en la que cada X es independientemente halógeno, que comprende convertir un compuesto de la fórmula 5
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59 
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en la que cada R^{3} es independientemente arilo o alquilo, en el compuesto de fórmula 6a.
9. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 7
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60 
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en la que cada R^{3} es independientemente arilo o alquilo, que comprende convertir un compuesto de la fórmula 6
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61 
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en la que cada R^{3} es independientemente arilo o alquilo, en el compuesto de fórmula 7.
10. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 7
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62 
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en la que cada R^{3} es independientemente arilo o alquilo, que comprende convertir un compuesto de la fórmula 6a
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63 
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en la que cada X es independientemente halógeno, en el compuesto de fórmula 7.
11. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 8
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64 
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en la que cada R^{3} es independientemente arilo o alquilo, que comprende convertir un compuesto de la fórmula 7
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65
en la que cada R^{3} es independientemente arilo o alquilo, en el compuesto de fórmula 8.
12. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 9
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66 
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en la que R^{3} es arilo o alquilo, que comprende convertir un compuesto de la fórmula 8
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67 
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en la que cada R^{3} es independientemente arilo o alquilo, en el compuesto de fórmula 9.
13. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 10:
68
en la que R^{3} es arilo o alquilo, que comprende convertir un compuesto de la fórmula 9
69
en la que cada R^{3} independientemente es arilo o alquilo, en el compuesto de fórmula 10.
14. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 11:
70
que comprende convertir un compuesto de la fórmula 10
71
en la que R^{3} es arilo o alquilo, en el compuesto de fórmula 11.
15. Un método para preparar mesilato de nelfinavir:
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72 
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que comprende las etapas de:
convertir un compuesto de fórmula 10
73
en la que R^{3} es arilo o alquilo, en un compuesto de fórmula 11:
74
convertir dicho compuesto de fórmula 11 en un compuesto de fórmula 12:
75
y convertir dicho compuesto de fórmula 12 en mesilato de nelfinavir.
16. Un método para preparar mesilato de nelfinavir
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76 
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que comprende las etapas de:
preparar un compuesto de la fórmula 7a:
77
en la que cada R^{3} es independientemente arilo o alquilo, que comprende convertir un compuesto de la fórmula 6
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78 
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en la que cada R^{3} es independientemente arilo o alquilo, en el compuesto de fórmula 7a, o que comprende convertir un compuesto de la fórmula 6a
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79 
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en la que cada X es independientemente halógeno, en el compuesto de fórmula 7a,
seguido de preparar un compuesto de la fórmula 8a:
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80 
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en la que R^{4} es alquilo, que comprende convertir un compuesto de la fórmula 7a:
81
en la que cada R^{3} es independientemente arilo o alquilo, en el compuesto de fórmula 8a, seguido de preparar un compuesto de la fórmula 9a:
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82 
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en la que R^{4} es alquilo, que comprende convertir el compuesto de la fórmula 8a:
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83 
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en la que R^{4} es alquilo, en el compuesto de fórmula 9a, seguido de preparar un compuesto de la fórmula 10a:
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84 
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que comprende convertir un compuesto de la fórmula 9a:
\vskip1.000000\baselineskip
85
en la que R^{4} es alquilo, en el compuesto de fórmula 10a, seguido de preparar un compuesto de la fórmula 11a:
86
en la que Y^{-} es un anión salino adecuado, que comprende convertir un compuesto de la fórmula 10a:
87
en el compuesto de fórmula 11a,
seguido de convertir dicho compuesto de fórmula 11a en un compuesto de fórmula 12:
88
y
convertir dicho compuesto de fórmula 12 en mesilato de nelfinavir.
17. Uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula 6 o 6a, para la síntesis de mesilato de nelfinavir.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5925759A (en) * 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6130348A (en) * 1997-04-10 2000-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Process for a phenylthiobutyl-isoquinoline and intermediates therefor
JP3467043B2 (ja) * 1997-04-10 2003-11-17 エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ブチルチオ−イソキノリン及びそれの中間体を製造するための方法
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
WO1999048371A1 (en) * 1998-03-27 1999-09-30 The Regents Of The University Of California Novel hiv integrase inhibitors and hiv therapy based on drug combinations including integrase inhibitors
US20050049242A1 (en) * 2000-12-21 2005-03-03 W. Edward Robinson Novel HIV integrase inhibitors and HIV therapy based on drug combinations including integrase inhibitors
US6943001B2 (en) * 2001-08-03 2005-09-13 Diversa Corporation Epoxide hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
CA2456229A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Diversa Corporation Epoxide hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
NZ543236A (en) * 2003-05-08 2008-06-30 Pfizer Intermediates useful in the synthesis of nelfinavir and methods for preparing the same
EP2631981B1 (en) * 2010-10-22 2016-08-17 Mitsui Chemicals, Inc. Cyclic sulfate compound, non-aqueous electrolyte solution containing same, and lithium secondary battery

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
EP0361341A3 (en) * 1988-09-28 1991-07-03 Miles Inc. Therapeutics for aids based on inhibitors of hiv protease
US5063208A (en) * 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
WO1991008221A1 (en) * 1989-12-04 1991-06-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Peptide inhibitors of hiv protease
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
CA2056911C (en) * 1990-12-11 1998-09-22 Yuuichi Nagano Hiv protease inhibitors
IE920414A1 (en) * 1991-02-08 1992-08-12 Sankyo Co New beta-amino-alpha-hydroxycarboxylic acids and their use
US5235039A (en) * 1991-06-10 1993-08-10 Eli Lilly And Company Substrates for hiv protease
CN1071930A (zh) * 1991-07-10 1993-05-12 伊莱利利公司 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂
DE4126482A1 (de) * 1991-08-10 1993-02-11 Bayer Ag (alpha)-trifluormethyl-substituierte, gesaettigt-bicyclische amine und verfahren zu deren herstellung
US5516784A (en) * 1991-08-13 1996-05-14 Schering Corporation Anti-HIV (AIDS) agents
EP0534511A1 (en) * 1991-08-16 1993-03-31 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5256783A (en) * 1991-09-18 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Method for producing 2-isoquinoline compounds
WO1993008184A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
WO1993013066A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
ATE116640T1 (de) * 1992-03-13 1995-01-15 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte pipecoline-säurederivate als hiv- protease-hemmer.
EP0641325B1 (en) * 1992-05-21 2001-03-07 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
DE122007000045I2 (de) * 1992-08-25 2011-07-21 Gd Searle Llc Gd Searle Llc Darunavir oder pharmazeutisch vertragliche Salze, Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als InhibiEster oder Prodrugs davon. toren retroviraler Proteasen.
CA2142998C (en) * 1992-08-25 2008-01-29 Michael L. Vazquez N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5434265A (en) * 1992-12-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors

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Publication number Publication date
IN183739B (es) 2000-04-01
UY24697A1 (es) 1997-10-21
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MY132553A (en) 2007-10-31
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US5705647A (en) 1998-01-06
DE69738751D1 (de) 2008-07-17
CA2264725A1 (en) 1998-03-12
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