ES2313581T3 - Forma cristalina beta de clorhidrato de ivabradina, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la contienen. - Google Patents
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Abstract
Forma cristalina beta de clorhidrato de ivabradina, de fórmula (I): (Ver fórmula) caracterizada por el diagrama de difracción X sobre polvo siguiente, medido en un difractómetro PANalytical X''Pert Pro con un detector X''Celerator, y expresado en términos de posición de (ángulo de Bragg 2theta, expresado en grados), de altura de línea (expresada en puntos), de área de línea (expresada en puntos x grados), de anchura de línea a media altura ("FWHM", expresada en grados) y de distancia interreticular d (expresada en ºA): (Ver tabla)
Description
Forma cristalina \beta de clorhidrato de
ivabradina, su procedimiento de preparación y composiciones
farmacéuticas que la contienen.
La presente invención se refiere a la forma
cristalina \beta del clorhidrato de ivabradina, de fórmula (I), a
su procedimiento de preparación, así como a las composiciones
farmacéuticas que la contienen.
La ivabradina, así como sus sales de adición de
un ácido farmacéuticamente aceptable, y más en particular su
clorhidrato, tienen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy
interesantes, en especial propiedades bradicardizantes, que hacen
de estos compuestos útiles en el tratamiento o la prevención de
diferentes situaciones clínicas de isquemia miocárdica, tales como
angina de pecho, infarto de miocardio y los trastornos del ritmo
asociados, así como en diferentes patologías que comprenden
trastornos del ritmo, en particular
supra-ventricular, y en la insuficiencia
cardiaca.
La preparación y la utilización en terapéutica
de la ivabradina y de sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable, y más en particular de su clorhidrato,
se han descrito en la patente europea EP 0 534 859.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este
compuesto, era primordial obtenerlo con una excelente pureza. Era
igualmente importante poder sintetizarlo según un procedimiento
fácilmente trasladable a escala industrial, y particularmente bajo
una forma que permitiera filtración y secado rápidos. Por último,
esta forma debería ser perfectamente reproducible, de fácil
formulación y lo suficientemente estable como para permitir su
almacenamiento prolongado sin condiciones particulares de
temperatura, luz o porcentaje de oxígeno.
La patente EP 0 534 859 describe un
procedimiento para la síntesis de ivabradina y de su clorhidrato.
Sin embargo, este documento no precisa las condiciones de obtención
de la ivabradina bajo una forma que presente estas características
de forma reproducible.
La Firma solicitante ha encontrado ahora que una
sal particular de la ivabradina, su clorhidrato, podía obtenerse en
una forma cristalina bien definida y presentando interesantes
características de estabilidad y procesabilidad.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a la forma cristalina \beta del clorhidrato de ivabradina,
caracterizada por el diagrama de difracción X sobre polvo
siguiente, medido en un difractómetro PANalytical X'Pert Pro con un
detector X'Celerator, y expresado en términos de posición de línea
(ángulo de Bragg 2\theta, expresado en grados), de altura de
línea (expresada en puntos), de área de línea (expresada en puntos x
grados), de anchura de línea a media altura ("FWHM", expresada
en grados) y de distancia interreticular d (expresada en
\ring{A}):
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La invención se extiende igualmente a un
procedimiento de preparación de la forma cristalina \beta de
clorhidrato de ivabradina, caracterizado porque se calienta una
mezcla de clorhidrato de ivabradina y agua o una mezcla de
clorhidrato de ivabradrina, isopropanol y agua, hasta disolución
completa, luego se enfría progresivamente hasta cristalización
completa y se recogen los cristales formados.
- \bullet
- En el procedimiento de cristalización según la invención se puede utilizar el clorhidrato de ivabradina obtenido por cualquier procedimiento, por ejemplo el clorhidrato de ivabradina obtenido por el procedimiento de preparación descrito en la patente EP 0 534 859.
- \bullet
- Ventajosamente, la solución puede ser sembrada durante la etapa de enfriamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se extiende también a las
composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo la
forma cristalina \beta de clorhidrato de ivabradina junto con uno
o varios excipientes inertes, no tóxicos y adecuados. Entre las
composiciones farmacéuticas según la invención se pueden citar, más
en particular, aquellas que son adecuadas para la administración
oral, parenteral (intravenosa o subcutánea), nasal, los comprimidos
simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, las cápsulas,
las tabletas, los supositorios, las cremas, las pomadas, los geles
dérmicos, las preparaciones inyectables, las suspensiones
bebibles.
La posología útil es adaptable según la
naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración,
así como la edad y el peso del paciente. Esta posología varía de 1 a
500 mg al día, en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la
invención.
El espectro de difracción X sobre polvo fue
medido con las condiciones experimentales siguientes:
- -
- Difractómetro PANalytical X'Pert Pro, detector X'Celerator, cámara con regulación de temperatura,
- -
- Tensión 45 KV, intensidad 40 mA,
- -
- Montaje \theta-\theta
- -
- Filtro de níquel (K\beta),
- -
- Hendidura de Soller sobre el haz incidente y sobre el haz difractado: 0,04 rad,
- -
- Hendiduras de divergencia fija: ángulo 1/8º,
- -
- Máscara: 10 mm,
- -
- Hendidura anti-difusión: ¼º,
- -
- Modo de medida: continuo de 3º a 30º, con un incremento de 0,017º,
- -
- Tiempo de medida por paso: 19,7 s,
- -
- Tiempo total: 4 min 32 s,
- -
- Velocidad de medida: 0,108º/s.
- -
- Temperatura de medida: ambiente
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se precalentaron 720 ml de agua purificada a
50ºC, luego se añadieron 250 g del clorhidrato de ivabradina
obtenido según el procedimiento descrito en la patente EP 0 534 859,
poco a poco, bajo agitación, y el medio se calentó a 74ºC hasta
disolución completa. La solución límpida resultante se calentó 2 h
más a 74ºC, entonces se dejó enfriar progresivamente, primeramente
a 40ºC y luego a temperatura ambiente. La solución se almacenó
seguidamente a temperatura ambiente durante 2 días, luego la
suspensión sólida se extendió en una fina capa sobre una placa de
cristalización. El agua en exceso se eliminó bajo un ligero flujo de
nitrógeno.
El contenido en agua del producto obtenido,
determinado por colorimetría, era del 12,4%, lo que corresponde a
un tetrahidrato.
\newpage
El perfil de difracción de rayos X del polvo
(ángulos de difracción) de la forma \beta de clorhidrato de
ivabradina se caracteriza por las líneas significativas incluidas en
la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos
dosificados con 5 mg de ivabradina base:
Compuesto del Ejemplo 1
\dotl5,39 g
Almidón de maíz
\dotl20 g
Sílice coloidal anhidra
\dotl0,2 g
Manitol
\dotl63,91 g
PVP
\dotl10 g
Estearato de magnesio
\dotl0,5 g
Claims (6)
1. Forma cristalina \beta de clorhidrato de
ivabradina, de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizada por el diagrama de
difracción X sobre polvo siguiente, medido en un difractómetro
PANalytical X'Pert Pro con un detector X'Celerator, y expresado en
términos de posición de (ángulo de Bragg 2\theta, expresado en
grados), de altura de línea (expresada en puntos), de área de línea
(expresada en puntos x grados), de anchura de línea a media altura
("FWHM", expresada en grados) y de distancia interreticular d
(expresada en \ring{A}):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento de preparación de la forma
cristalina \beta de clorhidrato de ivabradina caracterizado
porque se calienta una mezcla de clorhidrato de ivabradina y de agua
o una mezcla de clorhidrato de ivabradina, isopropanol y agua, hasta
disolución completa, luego se enfría progresivamente hasta
cristalización completa y se recogen los cristales formados.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque la solución de clorhidrato de ivabradina
se siembra durante la etapa de enfriamiento.
4. Composición farmacéutica que contiene como
principio activo la forma cristalina \beta de clorhidrato de
ivabradina según la reivindicación 1, en combinación con uno o
varios vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente
aceptables.
5. Utilización de la forma cristalina \beta de
clorhidrato de ivabradina según la reivindicación 1, para la
fabricación de medicamentos útiles como bradicardizantes.
6. Utilización de la forma cristalina \beta de
clorhidrato de ivabradina según la reivindicación 1, para la
fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento o la prevención
de diferentes situaciones clínicas de isquemia miocárdica, tales
como angina de pecho, infarto de miocardio y las alteraciones del
ritmo asociadas, así como en diferentes patologías que comprenden
alteraciones del ritmo, en particular
supra-ventricular, y en la insuficiencia
cardiaca.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06290326T Expired - Lifetime ES2313581T3 (es) | 2005-02-28 | 2006-02-28 | Forma cristalina beta de clorhidrato de ivabradina, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la contienen. |
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