ES2308750T3 - Tadalafil en particulas solidas que presenta una distribucion de particulas bimodal. - Google Patents

Tadalafil en particulas solidas que presenta una distribucion de particulas bimodal. Download PDF

Info

Publication number
ES2308750T3
ES2308750T3 ES06802484T ES06802484T ES2308750T3 ES 2308750 T3 ES2308750 T3 ES 2308750T3 ES 06802484 T ES06802484 T ES 06802484T ES 06802484 T ES06802484 T ES 06802484T ES 2308750 T3 ES2308750 T3 ES 2308750T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
tadalafil
particle
solid particles
presents
size distribution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06802484T
Other languages
English (en)
Inventor
Judith Aronhime
Guy Samburski
Yhoshoa Ovadya
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2308750T3 publication Critical patent/ES2308750T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Packages (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
  • Secondary Cells (AREA)

Abstract

Tadalafil sólido en partículas sólidas que presenta una distribución del tamaño bimodal.

Description

Tadalafil en partículas sólidas que presenta una distribución de partículas bimodal.
Campo de la invención
El campo de la invención se refiere al tadalafil en partículas sólidas que presenta una distribución bimodal del tamaño de partícula.
Antecedentes de la invención
El tadalafil es un inhibidor selectivo y potente de la enzima fosfodiesterasa PDE5 monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) específica. La inhibición de PDE5 aumenta la cantidad de cGMP, dando lugar a la relajación del músculo liso y a un aumento en el flujo sanguíneo. El tadalafil se utiliza habitualmente, por tanto, en el tratamiento de la disfunción eréctil masculina. En el PDR, se informa de que el tadalafil es un sólido cristalino que es prácticamente insoluble en agua. Se informa de que el tamaño de las partículas de un medicamento de escasa solubilidad acuosa está influenciado por el tamaño de las partículas del medicamento. La patente US nº 6.821.975 reivindica una forma libre de las partículas del medicamento de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende partículas del compuesto en el que por lo menos el 90% de las partículas tienen un tamaño inferior a 40 micras (40 \mu) aproximadamente.
La distribución del tamaño de las partículas ("PSD") de un medicamento de escasa solubilidad acuosa tal como el tadalafil, puede afectar mucho a su biodisponibilidad. Es más, cuando un principio activo farmacéutico se obtiene con un tamaño de partícula relativamente bajo, el procedimiento de reducción del tamaño de la partícula, tal como la molienda, afecta adversamente las propiedades del polvo. Por ejemplo, mediante molienda, pueden conseguirse una gran cantidad de sólidos de gran finura, lo que puede afectar adversamente las propiedades del flujo de polvo. Existe la necesidad en la técnica de obtener tadalafil con un PSD deseable, que presente, por lo demás, buenas propiedades (como propiedades de flujo).
\vskip1.000000\baselineskip
Sumario de la invención
En una forma de realización, la presente invención proporciona tadalafil en partículas sólidas que presenta una distribución bimodal de su tamaño.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización, la presente invención proporciona tadalafil en partículas sólidas que posee, por lo menos, una de las siguientes distribuciones de tamaño de partículas, determinadas volumétricamente mediante un procedimiento de difracción de láser:
a)
41 \mu < d (0,9) \leq 81 \mu;
b)
41 \mu < d (0,9);
c)
41 \mu < d (0,7) \leq 81 \mu;
d)
45 \mu < d (0,9) \leq 70 \mu;
e)
60 \mu \leq d (0,5) \leq 80 \mu;
f)
5 \mu \leq d (0,5) \leq 15 \mu;
g)
10 \mu \leq d (0,5) \leq 15 \mu;
h)
5 \mu \leq d (0,5) \leq 10 \mu:
i)
1 \mu \leq d (0,1) \leq 2 \mu.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar tadalafil en partículas sólidas según cualquiera de las formas de realización que comprenden la combinación de tadalafil en partículas sólidas que muestre, por lo menos, dos distribuciones diferentes del tamaño de las partículas.
Asimismo, se proporcionan composiciones farmacéuticas y su utilización.
\vskip1.000000\baselineskip
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra una distribución representativa del tamaño de partícula para un tadalafil en partículas sólidas dentro del alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada de la invención
Una forma de realización de la presente invención incluye el tadalafil en partículas sólidas con una distribución bimodal del tamaño de éstas. El tadalafil sólido en polvo o en forma granulada en partículas, comprende distintas partículas discretas, o unidades individuales másicas de tadalafil, que oscilan en tamaño nominal entre algunas micras y algunos centenares de ellas, \mu (10^{-6} m). La distribución bimodal se refiere a una distribución de partículas en la que existen dos máximos.
Ya que sólo una fracción del tadalafil tiene que reducirse en tamaño para la distribución bimodal, el producto final posee pocas partículas que han experimentado una reducción excesiva en el tamaño de las partículas, siendo éstas sólidos finos que afectan adversamente a las propiedades del flujo de un polvo. Además, la distribución bimodal del tamaño de las partículas posee generalmente ventajas tales como buenas propiedades volumétricas, buenas propiedades mezcladoras, y buenos perfiles de disolución.
A menudo no es conveniente o práctico comparar muestras del tadalafil en partículas, basándose en la PSD (Distribución del Tamaño de las Partículas) entero acumulativo o de su primer derivado. En la mayoría de los casos significativos para la invención, es posible comparar muestras del tadalafil en partículas sólidas basándose en puntos individuales sobre la curva acumulativa de distribución, que se representa como d(0.X)=Y (donde X e Y son números arábigos, describiendo cada "d" un punto individual sobre la curva acumulativa PSD. El número "X" representa el porcentaje (número, volumen, o peso) de partículas en la población que tienen un tamaño nominal hasta e incluyendo "Y". Es decir, d (0,9) = 41 \mu es la distribución en la que el 90% de las partículas tienen un volumen de este valor o menor. Cuando 41 \mu < d(0,9) \leq81 \mu, significa que el 90% de las partículas tienen un volumen inferior a un valor en este intervalo. Por ejemplo, si dicho valor es 60 \mu, el 90% de las partículas tienen un volumen de cero a 60 \mu.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización, la invención proporciona tadalafil en partículas sólidas que tiene, por lo menos, una de las siguientes PSD (que son bimodales a menos que se utilice como material inicial):
A1)
41 \mu < d(0,9) \leq 81 \mu;
A2)
41 \mu < d(0,9);
A3)
41 \mu < d(0,7) \leq 81 \mu;
A4)
45 \mu < d(0,9) \leq 70 \mu;
B1)
5 \mu \leq d(0,5) \leq 15 \mu;
B2)
10 \mu \leq d(0,5) \leq 15 \mu;
B3)
5 \mu \leq d(0,5) \leq 10 \mu;
C)
1 \mu \leq d(0,1) \leq 2 \mu,
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona las siguientes combinaciones de distribuciones de tamaño: A1 sola; A2 sola; A3 sola; A4 sola; A5 sola; B1 sola; B2 sola; B3 sola; C sola; combinación de A1 y B1; combinación de A1 y B2; combinación de A1 y B3; combinación de A1 y C; combinación de A1, B1 y C; combinación de A1, B2 y C; combinación de A1, B3 y C; combinación de A2 y B1; combinación de A2 y B2; combinación de A2 y B3; combinación de A2 y C; combinación de A2, B1 y C; combinación de A2, B2 y C; combinación de A2, B3 y C; combinación de A3 y B1; combinación de A3 y B2; combinación de A3 y B3; combinación de A3 y C; combinación de A3, B1 y C; combinación de A3, B2 y C; combinación de A3, B3 y C; combinación de A4 y B1; combinación de A4 y B2; combinación de A4 y B3; combinación de A4 y C; combinación de A4, B1 y C; combinación de A4, B2 y C; combinación de A4, B3 y C; combinación de A5 y B1; combinación de A5 y B2; combinación de A5 y B3; combinación de A5 y C; combinación de A5, B1 y C; combinación de A5, B2 y C; combinación de A5, B2 y C; combinación de A5, B3 y C; combinación de B1 y C; combinación de B2 y C; y combinación de B3 y C.
Las PSD bimodales preferidas incluyen 41 \mu < d (0,9) \leq 80 \mu; combinación de 41 \mu < d (0,9) \leq 81 \mu y 5 \mu \leq d (0,5) \leq 15 \mu; 41 \mu < d(0,7) \leq 81 \mu; combinación de 41 \mu<d(0,9) \leq 81 \mu, 5 \mu \leq d(0,5) \leq 15 \mu y 1 \mu \leq d(0,1) \leq 2 \mu.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona tadalafil en partículas sólidas en el que 1 \mu \leq d(0,1) \leq 2 \mu; 5 \mu \leq d(0,5) \leq 10 \mu, y 41 \mu < d(0,9) \leq 80 \mu.
Estas PSD son bimodales. Por ejemplo, cuando la PSD es A1, se obtienen dos máximos en la PSD del orden de cero y un valor entre 41 \mu y 81 \mu. En una forma de realización, se obtiene una PSD bimodal combinando cualquier A1-C con otra, en la que el material inicial no es bimodal, pero el producto final de la combinación lo es.
Cualquiera de los tadalafil anteriores en partículas sólidas con la distribución de tamaño bimodal, puede obtenerse con un segundo tadalafil en partículas sólidas (que posea) un tamaño más pequeño de partícula. El tamaño de las partículas puede ajustarse, dependiendo de la PSD que se desee. La combinación puede llevarse a cabo mediante cualquier medio de combinación pulverulenta que se conozca en la técnica, siempre que la entrada de energía a partir del equipo de combinación al primer y segundo tadalafil en partículas sólidas, no provoque un desgaste substancial de las partículas.
El tadalafil en partículas sólidas con un tamaño de partícula pequeño y grande puede preparase mediante técnicas convencionales. Por ejemplo, después de haberse caracterizado con respecto al tamaño en su estado en bruto, el tadalafil puede molerse, por ejemplo, utilizando un molino bajo condiciones apropiadas de velocidad de rotación y de alimentación, para dar lugar a un valor del tamaño de la partícula que sea de un orden deseable. La eficiencia del molido puede controlarse tomando muestras. Si un primer paso a través del molino no tiene éxito para dar lugar a la distribución de tamaño requerida, se llevan a cabo entonces uno o varios pasos más. Existen otros procedimientos disponibles, que incluyen diversas técnicas de molienda, tales como las que utilizan el martillo o la energía de los líquidos.
En una forma de realización, el tadalafil de partículas sólidas que posea una PSD bimodal de 40 \mu (d(0,9) \geq 41 \mu, tal como 41 \mu < d(0,9) \leq 81 \mu y/o 45 \mu < d(0,9) \leq 70 \mu, se prepara combinando un primer tadalafil de partículas sólidas con un tamaño de partícula grande, en el que d(0,1) \sim 10 \mu, y de(0,9) \sim 120 \mu, con un segundo tadalafil de partículas sólidas con un tamaño de partícula pequeño, en el que por lo menos, el 98% del volumen aproximadamente de las partículas del segundo tadalafil de pequeñas partículas tiene un tamaño nominal de partícula de 15 \mu aproximadamente, o menos. En una forma de realización, el tadalafil de partículas sólidas con un tamaño de partícula pequeño es d(0,9) < 10 \mu y el tadalafil de partículas sólidas con un tamaño de partícula grande es d(0,9) = 150 \mu y 10 \mu \leq d(0,1).
Las partículas individuales del tadalafil de partículas sólidas pueden tener forma regular, o ésta puede ser irregular. En la mayoría de las formas de realización de la invención, son irregulares. Cuando las partículas tienen una forma irregular, el tamaño nominal de una partícula se refiere a la dimensión de la así denominada "esfera equivalente", un concepto bien conocido en el campo del análisis del tamaño de partículas.
Las partículas de las cuales está compuesto el tadalafil de partículas sólidas de la invención, son partículas diferenciadas que, en formas de realización particular, pueden constituir aglomerados unidos más o menos estrechamente, que no se separan cuando se someten a cortos períodos de ultrasonidos de baja densidad.
Las partículas individuales de una muestra o alícuota del tadalafil de partículas sólidas de la invención, no son de tamaño uniforme. Más bien, una muestra o alícuota de un tadalafil de partículas sólidas de la invención comprende partículas de distinto tamaño que pueden clasificarse por éste o distribuirse en una selección de intervalos adyacentes diferenciados del tamaño de las partículas. Si el tamaño de los intervalos es bastante pequeño, la selección del tamaño de las partículas se aproxima a un continuum de éste. Por tanto, a la recopilación de los intervalos del tamaño de las partículas diferenciadas, junto con su población, se alude como distribución del tamaño de las partículas
(PSD).
La medida y caracterización de las distribuciones de los tamaños de las partículas son bien conocidas en la técnica. La distribución de los tamaños de las partículas puede representarse gráficamente tal como se muestra en la Figura 1, que muestra la distribución del tamaño de las partículas de un tadalafil de partículas sólidas de la invención. La curva A es la denominada distribución acumulativa. La ordenada representa la fracción (número, volumen, o fracción ponderal, preferentemente la fracción volumétrica) de las partículas en una población que posee un tamaño de partículas nominal hasta el indicado en el punto de coordenadas sobre la abscisa. La curva B muestra la primera derivada de la distribución acumulativa del tamaño de las partículas y a la que se alude frecuentemente como "distribución diferenciada". La primera derivada de la distribución acumulativa -o distribución diferenciada-, muestra máximos en los puntos que corresponden a los puntos de inflexión en la curva de distribución acumulativa. Tal como se muestra en la Figura 1, la primera derivada de la PSD acumulativa del tadalafil de partículas sólidas de la invención muestra dos máximos y, de acuerdo con esto, la PSD se denomina "bimodal". Una PSD bimodal constituye una característica distintiva del tadalafil de partículas sólidas de la invención.
Que d(0.X) represente un número, o un porcentaje volumétrico o ponderal, depende del procedimiento que se haya utilizado para determinar la PSD. En la técnica, se conocen varios procedimientos para determinar la PSD y el tipo de porcentaje asociado con ella. Cuando la PSD se determina mediante el procedimiento bien conocido de la difracción mediante láser, llevado a cabo según se describe a continuación, d(0.X) representa un promedio volumétrico. El experto en la materia sabe que los resultados de la determinación de la PSD mediante una técnica, puede correlacionarse con los de otra técnica sobre una base empírica mediante la experimentación rutinaria.
La PSD del tadalafil de partículas sólidas de la invención, se determinar preferentemente utilizando el procedimiento de difracción de la luz láser. El procedimiento de difracción de la luz láser (dispersión de la luz láser de ángulo bajo) es sensible al volumen de una partícula y proporciona un promedio volumétrico del tamaño de la partícula, que es equivalente al promedio ponderal del tamaño de la partícula si la densidad es constante.
En algunos casos, la determinación del tamaño de las partículas mediante difracción láser, utiliza la denominada "aproximación de Fraunhofer" -que se basa en el área proyectada-, que incluye asumir que el tamaño de las partículas no es inferior que la eficiencia de la constante de dispersión de la longitud de onda de la luz y de la opacidad de las partículas. El "Mastersizer S" de Malvern Instruments equipado con una pequeña unidad celular de dispersión de la luz constituye un ejemplo de un analizador del tamaño de las partículas mediante difracción láser, útil para la determinación del PSD del tadalafil de partículas sólidas de la presente invención. Cualquier procedimiento de difracción láser que proporcione un resultado preciso, puede utilizarse.
Las muestras para la medición utilizando el Masterzer S pueden prepararse combinando la muestra con un medio tal como un líquido de silicona con una viscosidad a 25ºCaproximadamente de aproximadamente de 10 cst. Dow Corning 200 (R) F-10 y Silicaid® F-10 son muestras de diluyentes que son útiles en la medición del tamaño de las partículas. La combinación de la muestra y del diluyente (por ejemplo, líquido F-10 de silicona) se mezcla mediante mezclado rotatorio durante alrededor de 20 segundos, seguido por el tratamiento con ultrasonidos durante 5 segundos aproximadamente. Ultrasonidos excesivos deben evitarse para la fragmentación de los aglomerados duros.
Otra forma de realización de la invención, proporciona composiciones farmacéuticas que contienen tadalafil en partículas sólidas que posee una PSD bimodal. Las composiciones farmacéuticas pueden contener las siguientes combinaciones de distribución del tamaño de las partículas: A1 sola; A2 sola; A3 sola; A4 sola; A5 sola; B1 sola; B2 sola; B3 sola; C sola; combinación de A1 y B1; combinación de A1 y B2; combinación de A1 y B3; combinación de A1 y C; combinación de A1, B1 y C; combinación de A1, B2 y C; combinación de A1, B3 y C; combinación de A2 y B1; combinación de A2 y B2; combinación de A2 y B3; combinación de A2 y C; combinación de A2, B1 y C; combinación de A2, B2 y C; combinación de A2, B3 y C; combinación de A3 y B1; combinación de A3 y B2; combinación de A3 y B3; combinación de A3 y C; combinación de A3, B1 y C; combinación de A3, B2 y C; combinación de A3, B3 y C; combinación de A4 y B1; combinación de A4 y B2; combinación de A4 y B3; combinación de A4 y C; combinación de A4, B1 y C; combinación de A4, B2 y C; combinación de A4, B3 y C; combinación de A5 y B1; combinación de A5 y B2; combinación de A5 y B3; combinación de A5 y C; combinación de A5, B1 y C; combinación de A5, B2 y C; combinación de A5, B2 y C; combinación de A5, B3 y C; combinación de B1 y C; combinación de B2 y C; y combinación de B3 y C. En una forma de realización, un porcentaje, por lo menos, del 10% del volumen de las partículas tiene un tamaño de partícula superior a 40 \mu (d(0,9) \geq 41 \mu), tal como 41 \mu < d(0,9) \leq 81 \mu y/o 45 \mu < d(0,9) \leq 70 \mu.
Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse combinando tadalafil que tiene una PSD bimodal con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización, el tadalafil de partículas sólidas, con un gran tamaño de partícula, en el que d(0,1) \sim 10 \mu y d(0,9) \sim 120 \mu, se combina con un tadalafil de partículas sólidas con un tamaño pequeño de partícula, en el que por lo menos, el 98% del volumen aproximadamente de las partículas del segundo tadalafil de tamaño pequeño de partícula tienen un tamaño nominal de ésta de aproximadamente 15 \mu o menos; esta mezcla se mezcla con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización, el tadalafil de partículas sólidas de pequeño tamaño es d(0,9)< 10 \mu y el tadalafil de partículas sólidas con un gran tamaño de éstas es d(0,9)=150 \mu y 10 \mu \leqd (0,1).
Además del principio activo o de los principios activos, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen uno o más excipientes. Los excipientes se añaden a la formulación con diversas finalidades.
Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida, y pueden constituir una forma de dosificación farmacéutica que haga la composición más fácil para el paciente y más fácil de manejar para el cuidador de éste. Los diluyentes para las composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato cálcico, sulfato cálcico, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, dihidrato dibásico de fosfato cálcico, fosfato cálcico tribásico, caolín, carbonato magnésico, óxido magnésico, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos, (por ejemplo, Eudragit®), cloruro potásico, celulosa en polvo, cloruro sódico, sorbitol y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que son compactadas en una forma de dosificación, tal como un comprimido, pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen la ayuda para unir el principio activo y otros excipientes conjuntamente, después de la compresión. Los aglutinantes para las composiciones farmacéuticas sólidas incluyen la acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol), carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite hidrogenado de vegetales, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Methocel®), glucosa líquida, silicato alumínico de magnesio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Kollidon®, Plasdone®), almidón pregelatinizado, alginato sódico y almidón.
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente, puede aumentarse añadiendo un desintegrante a la composición. Los desintegrantes incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, Primellosa®, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona (por ejemplo, Kollidón®, Polyplasdone®), goma guar, silicato alumínico de magnesio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilín potásico, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato sódico, glicolato sódico de almidón (por ejemplo, Explotab®) y almidón.
Los deslizantes pueden añadirse para mejorar la capacidad de flujo de una composición sólida no compactada y mejorar la exactitud de la dosis. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen el dióxido de silicio coloidal, el trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato tribásico de calcio.
Cuando una forma de dosis tal como un comprimido se fabrica mediante la compactación de una composición pulverulenta, la composición se somete a presión a partir de un punzón y se tiñe.
Algunos excipientes y principios activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y se tiñen, lo que puede causar que el producto tenga que marcarse y otras irregularidades de la superficie. Puede añadirse un lubricante a la composición para reducir la adhesión y provocar la liberación del producto del tinte. Los lubricantes incluyen el estearato de magnesio, el estearato cálcico, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite hidrogenado de castor, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato sódico, sulfato lauril sódico, fumarato estearil sódico, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.
Los agentes saborizantes y los potenciadores del sabor hacen que la forma de dosificación sea más agradable para el paciente.
Los agentes saborizantes habituales y los potenciadores del sabor para los productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente invención incluyen maltol, aromatizante de vainilla, etil vanilina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol y ácido tartárico.
Las composiciones sólidas y líquidas (suspensiones o emulsiones) pueden también teñirse utilizando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable, para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación por el paciente del producto y el nivel unitario de dosificación.
En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, el taladafil de partículas sólidas que posee una distribución bimodal del tamaño de éstas y cualesquiera otros excipientes sólidos, se suspenden en un transportador líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina.
Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsificantes para dispersar uniformemente a través de la composición, un principio activo u otro excipiente que no sea soluble en el transportador líquido. Los agentes emulsificantes que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, clara de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, condrus, pectina, metilcelulosa, carbómero, alcohol cetoestearílico y alcohol cetílico. Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención pueden contener asimismo un agente promotor de la viscosidad para mejorar la sensación bucal del producto y/o tapizar el revestimiento del tracto gastrointestinal. Dichos agentes incluyen acacia, ácido algínico, bentonita, carbómero, carboximetilcelulosa cálcica o sódica, alcohol cetoestearílico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma guar gelatina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, propilen glicol alginato, alginato sódico, glicolato sódico de almidón, tragacanto de almidón y goma xantán.
Agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina sódica, sacarosa, aspartano, fructosa, manitol y azúcar invertida, pueden añadirse para mejorar el sabor.
Agentes quelantes y conservantes tales como alcohol, benzoato sódico, hidroxil tolueno butilado, hidroxi anisol butilado ácido tetraacético etilendiamínico pueden añadirse a niveles seguros para la ingestión, para mejorar la estabilidad de almacenamiento.
Según la invención, una composición líquida puede contener también un tampón tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato sódico, lactato sódico, citrato sódico o acetato sódico. La selección de excipientes y las cantidades utilizadas pueden determinarse fácilmente mediante la formulación de los científicos, basada en la experiencia y la consideración de los procedimientos estándar y de los trabajos de referencia en el
campo.
Las composiciones sólidas de la invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactas. Se prefieren particularmente las formas sólidas de dosificación oral. Aunque la administración más apropiada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y gravedad de la situación que se esté tratando, la vía más preferida de la invención es la oral. Las dosis pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitarias, y prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formas de dosificación incluyen formas sólidas de dosificación tales como comprimidos, polvos, cápsulas, supositorios, tabletas y grageas así como jarabes líquidos, suspensiones y elíxeres.
La forma de dosificación de la invención puede consistir en una cápsula que contenga la composición, preferentemente una composición sólida pulverulenta o granulada de la invención, dentro de una cubierta dura o blanda. La cubierta puede consistir en gelatina y contener opcionalmente un plastificante tal como la glicerina y el sorbitol, y un agente opacificante o colorante.
El principio activo y los excipientes pueden formularse en composiciones y formas de dosificación según los procedimientos conocidos en la técnica.
Puede prepararse una composición para obtener comprimidos o para rellenar las cápsulas mediante granulación húmeda. En ésta, algunos o todos los principios activos y los excipientes en formas pulverulenta se combinan y mezclan entonces, después, en presencia de un líquido, específicamente agua, que provoca que los polvos se aglutinen en gránulos. El granulado es rastreado y/o molido, secado y entonces rastreado y/o molido hasta (obtener) el tamaño deseado de partícula. El granulado puede entonces convertirse en comprimidos, o pueden añadirse otros excipientes antes de obtenerlos, tales como un deslizante y/o un lubricante.
Una composición para comprimidos puede prepararse convencionalmente mediante una combinación en seco. Por ejemplo, la composición mezcla de los principios activos y de los excipientes, puede compactarse en una masa de mineral o en una lámina, y entonces triturarse en gránulos compactos. Éstos pueden, a continuación, comprimirse para obtener un comprimido.
Como una alternativa para la granulación en seco, una composición de una mezcla puede comprimirse directamente a una forma de dosificación compacta utilizando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce un comprimido más uniforme sin gránulos. Los excipientes que están particularmente bien dotados para la obtención de los comprimidos mediante compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa seca mediante rociamiento, dihidrato de fosfato dicálcico y sílice coloidal. La utilización apropiada de estos y otros excipientes en la obtención de los comprimidos mediante compresión directa es conocida por los expertos en la técnica que poseen experiencia y habilidad en los retos de una formulación particular de obtención de los comprimidos mediante compresión
directa.
El rellenado de una cápsula de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados anteriormente mencionados que se describieron con respecto a la formación de los comprimidos, pero que sin embargo, no están sometidos a una etapa final de formación del comprimido.
La invención, en algunas de sus formas de realización, se ilustra con los ejemplos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
El tamaño de las partículas y la PSD se midieron utilizando un "Mastersizer S" Malvern (Malvern Instruments) provisto de una pequeña unidad celular de dispersión, un controlador digital de dispersión, y lentes 300 RF (0,05 \mu a 900 \mu). Las muestras se dispersaron en un líquido de silicona F-10 de 10 cst mediante mezcla rotatoria (10 segundos), seguido por tratamiento con ultrasonidos (5 segundos). Las muestras se sometieron a recirculación a cerca de 3000 rpm en un recirculador de velocidad. El rendimiento se presentó en modo 3\dolar{2}D. (aproximación de
Fraunhofer).
El tadalafil en partículas con un tamaño grande de partícula que se utilizó en las muestras tenía d(0,1) \sim 10 \mu y d(0,9) \sim 120 \mu. El 53% de las partículas tenía d< 45 \mu.
El tadalafil en partículas con un tamaño de partícula pequeño que se utilizó en las muestras tenía un tamaño máximo de partícula de aproximadamente 15 \mu. Alternativamente, puede utilizarse un tadalaifl en partículas con un tamaño pequeño de partícula, en el que el 99,96% de las partículas tengan d<45 \mum.
\newpage
Ejemplo 1
Se prepararon dos gramos de un tadalafil en partículas sólidas con una distribución bimodal del tamaño de las partículas según la invención, combinando 0,38 g del tadalafil con un tamaño grande de partícula y 1,62 g de un tadalafil con un tamaño pequeño de partícula.
La cantidad de tadalafil en partículas con un tamaño grande de partícula (%) se calculó de la forma siguiente, en la que d=d(0,9)=40.
2
El tamaño bimodal de las partículas del producto tenía;
d(0,1)= 1,3-1,5 \mum
d(0,5)) 5-8 \mum
d(0,9)= 47-61 \mum
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Se prepararon dos gramos de un tadalafil en partículas sólidas según la invención, combinando 0,42 g del tadalafil con un tamaño grande de partícula y 1,58 g de un tadalafil con un tamaño pequeño de partícula. La cantidad de tadalafil en partículas con un tamaño grande de partícula (x) se calculó de la manera siguiente, en la que d=d(0,9)=45.
3
El producto tenía una PSD bimodal caracterizada por:
d(0,1)= 1,3-1,5 \mum
d(0,5))= 5-9 \mum
d(0,9)= 60-65 \mum
\newpage
Ejemplo 3
Se prepararon dos gramos de un tadalafil en partículas sólidas con una PSD bimodal según la invención, combinando 0,54 g del tadalafil con un tamaño grande de partícula y 1,46 g de un tadalafil con un tamaño pequeño de partícula. La cantidad de tadalafil particulado con un tamaño grande de partícula (%) se calculó de la forma siguiente, en la que d(0,9)=60.
4
El producto tenía una PSD bimodal caracterizada por:
d(0,1)= 1,5-1,8 \mum
d(0,5))= 10-15 \mum
d(0,9)= 60-80 \mum.

Claims (24)

1. Tadalafil sólido en partículas sólidas que presenta una distribución del tamaño bimodal.
2. Tadalafil sólido en partículas sólidas según la reivindicación 1, que presenta por lo menos una de las distribuciones del tamaño de partícula siguientes, como es determinado por el volumen mediante el procedimiento de difracción de láser:
a)
41 \mu < d (0,9) \leq 81 \mu;
b)
41 \mu < d (0,9);
c)
41 \mu < d (0,7) \leq 81 \mu;
d)
45 \mu < d (0,9) \leq 70 \mu;
e)
60 \mu \leq d (0,5) \leq 80 \mu;
f)
5 \mu \leq d (0,5) \leq 15 \mu;
g)
10 \mu \leq d (0,5) \leq 15 \mu;
h)
5 \mu \leq d (0,5) \leq 10 \mu:
i)
1 \mu \leq d (0,1) \leq 2 \mu;
3. Tadalafil en partículas sólidas según la reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de partícula de 41 \mu < d(0,9) \leq 81 \mu.
4. Tadalafil en partículas sólidas según la reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de partícula de 41 \mu < d(0,9).
5. Tadalafil en partículas sólidas según la reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de partícula de 41 \mu < d(0,7) \leq 81 \mu.
6. Tadalafil en partículas sólidas según la reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de partícula de 45 \mu < d(0,9) \leq 70 \mu.
7. Tadalafil en partículas sólidas según la reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de partícula de 5 \mu, \leq d(0,5) \leq15 \mu.
8. Tadalafil en partículas sólidas según la reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de partícula de 10 \mu \leq d(0,5) \leq 15 \mu.
9. Tadalafil en partículas sólidas según la reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de partícula de 5 \mu \leq d(0,5) \leq 10 \mu.
10. Tadalafil en partículas sólidas según la reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de partícula de 1 \mu \leq d(0,1) \leq 2 \mu.
11. Tadalafil en partículas sólidas según la reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de partícula de 60 \mu \leq d(0,5) \leq 80 \mu.
12. Tadalafil en partículas sólidas según la reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de partícula de 41 \mu < d(0,9) \leq 81 \mu y 5 \mu \leq d(0,5) \leq 15 \mu.
13. Tadalafil en partículas sólidas según la reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de partícula de 41 \mu < d(0,9) \leq 81 \mu, 5 \mu \leq d(0,5) \leq 15 \mu y 1 \mu \leq d(0,1)\leq 2 \mu.
14. Tadalafil en partículas sólidas según la reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de partícula de 41 \mu <d (0,9) \leq 81 \mu, 5 \mu \leq d(0,5) \leq 10 \mu y 1 \mu \leqd (0,1) \leq 2 \mu.
15. Tadalafil en partículas sólidas según la reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de partícula de 60 \mu \leq d(0,9) \leq 80 \mu, 10 \mu \leq d(0,5) \leq 15 \mu y 1 \mu \leq d(0,1) \leq 2 \mu.
16. Tadalafil en partículas sólidas según la reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de partícula de 60 \mu \leq d(0,9) \leq 80 \mu, 5 \mu \leq d(0,5) \leq 10 \mu y 1 \mu \leq d(0,1) \leq 2 \mu.
17. Tadalafil en partículas sólidas según la reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de partícula de 41 \mu < d(0,9) \leq 81 \mu, 10 \mu \leq d(0,5) \leq 5 \mu y 1 \mu \leq d(0,1) \leq 2 \mu.
18. Tadalafil en partículas sólidas según la reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de partícula de 41 \mu < d(0,9) \leq 81 \mu, 5 \mu \leq d(0,5) \leq 10 \mu y 1 \mu \leq d(0,1) \leq 2 \mu.
19. Procedimiento para preparar tadalafil en partículas sólidas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la combinación de por lo menos dos muestras del tadalafil en partículas sólidas que presentan una distribución diferente del tamaño de partícula.
20. Procedimiento para preparar tadalafil en partículas sólidas según la reivindicación 19, en el que un primer tadalafil con una PSD de d(0,1) \sim 10 \mu y d(0,9) \sim de 120 \mu, se combina con un segundo tadalafil que presenta, por lo menos aproximadamente 98% en volumen de las partículas con un tamaño nominal de partícula de aproximadamente 15 \mu o inferior.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que el tadalafil en partículas sólidas con un tamaño de partícula pequeño es d(0,9) < 10 \mu y el tadalaifl en partículas sólidas con un tamaño grande de partícula es d(0,9) = 150 \mu y 10 \mu \leq d(0,19).
22. Composición farmacéutica que comprende tadalafil en partículas sólidas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
23. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 22, que comprende la combinación del taladafil en partículas sólidas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
24. Utilización del tadalafil en partículas sólidas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento tratamiento de la disfunción sexual.
ES06802484T 2005-08-29 2006-08-29 Tadalafil en particulas solidas que presenta una distribucion de particulas bimodal. Active ES2308750T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71258905P 2005-08-29 2005-08-29
US712589P 2005-08-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2308750T3 true ES2308750T3 (es) 2008-12-01

Family

ID=37809413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06802484T Active ES2308750T3 (es) 2005-08-29 2006-08-29 Tadalafil en particulas solidas que presenta una distribucion de particulas bimodal.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20070098804A1 (es)
EP (1) EP1843770B1 (es)
JP (1) JP2008518041A (es)
KR (1) KR20070067173A (es)
AT (1) ATE398451T1 (es)
BR (1) BRPI0606122A2 (es)
CA (1) CA2610668A1 (es)
DE (1) DE602006001510D1 (es)
ES (1) ES2308750T3 (es)
IL (1) IL185938A0 (es)
PL (1) PL1843770T3 (es)
PT (1) PT1843770E (es)
WO (1) WO2007027612A2 (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7638138B2 (en) 2003-02-21 2009-12-29 Translational Research, Ltd. Compositions for nasal administration of pharmaceuticals
WO2004087243A1 (ja) 2003-03-27 2004-10-14 Bioactis Limited 鼻腔用粉末薬剤施薬装置
ES2652415T3 (es) 2006-12-26 2018-02-02 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Preparación para aplicación transnasal
GB0712316D0 (en) * 2007-06-26 2007-08-01 Entripneur Ltd A novel powder and its method of manufacture
EP2238979A1 (en) 2009-04-06 2010-10-13 LEK Pharmaceuticals d.d. Active pharmaceutical ingredient adsorbed on solid support
EP2429495A4 (en) * 2009-05-15 2014-01-22 Shin Nippon Biomedical Lab Ltd INTRANASAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH IMPROVED PHARMACOKINETICS
GB2472327B (en) * 2009-07-31 2013-03-13 Shin Nippon Biomedical Lab Ltd Intranasal granisetron and nasal applicator
WO2011030351A2 (en) 2009-09-03 2011-03-17 Rubicon Research Private Limited Taste - masked pharmaceutical compositions
WO2014092661A1 (en) * 2012-01-18 2014-06-19 Mahmut Bilgic Particulate formulations of tadalafil in effervescent form
WO2013109223A1 (en) * 2012-01-18 2013-07-25 Mahmut Bilgic Particulate formulations of tadalafil in effervescent form
US20160136282A1 (en) 2014-11-18 2016-05-19 Genovate Biotechnology Co., Ltd. Novel formulation of cilostazol, a quinolinone-derivative used for alleviating the symptom of intermittent claudication in patients with peripheral vascular disease
MX379254B (es) * 2016-02-26 2025-03-10 Apotex Inc Formulaciones farmacéuticas novedosas que comprenden un inhibidor de pde5.
CA3018191C (en) * 2016-03-31 2022-01-25 ImMutriX Therapeutics, Inc. Method for extracorporeal treatment of preeclampsia and related disorders
US11744967B2 (en) 2017-09-26 2023-09-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal delivery devices
US20200405693A1 (en) * 2019-06-25 2020-12-31 Primus Pharmaceuticals, Inc. Reduced dose metaxalone formulations
WO2026068588A1 (en) * 2024-09-30 2026-04-02 Synthon B.V. Improved azacitidine composition

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI223598B (en) * 1998-06-22 2004-11-11 Pfizer Ireland Pharmaceuticals An intranasal pharmaceutical composition for the treatment of male erectile dysfunction or female sexual disorders, an intranasal delivery system or device and sildenafil mesylate
US6821975B1 (en) * 1999-08-03 2004-11-23 Lilly Icos Llc Beta-carboline drug products
US6465465B1 (en) * 2000-03-14 2002-10-15 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Process for the treatment of erectile dysfunction and product therefor
CN1638739A (zh) * 2000-08-18 2005-07-13 法玛西雅厄普约翰美国公司 治疗成瘾性障碍的化合物
JP4969761B2 (ja) * 2000-08-31 2012-07-04 オバン・エナジー・リミテッド 所望粒度を持つ固体基材の小粒子および第一材料の小粒状物を含む相乗作用性混合物を製造する方法
AU2002310086B2 (en) * 2001-05-24 2008-09-04 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of erectile dysfunction drugs through an inhalation route
HRP20031073A2 (en) * 2001-07-31 2004-04-30 Lundbeck & Co As H Crystalline composition containing escitalopram
US20050042177A1 (en) * 2003-07-23 2005-02-24 Elan Pharma International Ltd. Novel compositions of sildenafil free base

Also Published As

Publication number Publication date
EP1843770B1 (en) 2008-06-18
PT1843770E (pt) 2008-08-05
JP2008518041A (ja) 2008-05-29
WO2007027612A2 (en) 2007-03-08
EP1843770A2 (en) 2007-10-17
IL185938A0 (en) 2008-08-07
BRPI0606122A2 (pt) 2009-06-02
CA2610668A1 (en) 2007-03-08
DE602006001510D1 (de) 2008-07-31
KR20070067173A (ko) 2007-06-27
US20070098804A1 (en) 2007-05-03
WO2007027612A3 (en) 2007-08-02
ATE398451T1 (de) 2008-07-15
PL1843770T3 (pl) 2008-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1523974B1 (en) Composition for rapid disintegrating tablet in oral cavity
US6150366A (en) Ziprasidone formulations
US6696085B2 (en) Use of an acrylic type polymer as disintegrating agent
ES2496144T5 (es) Formulación de cápsulas de pirfenidona y excipientes farmacéuticamente aceptables
KR101099176B1 (ko) 구강내 속붕성 정제
US6821975B1 (en) Beta-carboline drug products
CN103068373A (zh) 包含4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮乳酸盐单水合物的药物组合物
EP1843770B1 (en) Solid particulate tadalafil having a bimodal particle size distribution
ES2220506T3 (es) Medicamentos a base de beta-carbolina.
KR20030094272A (ko) 구강내 급속 붕괴성 정제
JPH06504544A (ja) 水分散性錠剤
WO2008072534A1 (ja) マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤
ES2821802T3 (es) Granulados secos de polvos de sílice mesoporosa
US20100209511A1 (en) sustained release pharmaceutical formulation
EP2320902B1 (en) Pharmaceutical composition comprising lapatinib
WO2009157214A1 (ja) 球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウム
JP5572706B2 (ja) コーティング粒子及びコーティング粒子の製造方法
JP2009120476A (ja) リン酸水素カルシウムからなる球状粒子
CN112972405A (zh) 一种他达拉非冻干口腔崩解片及其制备方法
JP2011173848A (ja) 口腔内速崩壊錠
KR20210151131A (ko) 소아 환자에서 넌센스 돌연변이 매개된 뒤센 근이영양증의 치료 방법
WO2006109737A1 (ja) 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤
ES2371414T3 (es) Preparación oral para medir la capacidad metabólica de la pirimidina.
JP2024500545A (ja) ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む医薬組成物、カプセル剤およびその製造方法
ES2243919T3 (es) Formulacion solida farmaceutica que contiene tibolona.