ES2309380T3 - Agente antipruritico. - Google Patents
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Abstract
Derivado de prostaglandina representado por la fórmula [1]** ver fórmula** para su uso en un método para prevenir o tratar síntomas pruríticos: (Ver fórmula) en la que X 1 y X 2 , que son diferentes entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo; Y es un grupo etinileno; Z presenta la fórmula: (CH2)kA(CH2)hB(CH2)q, (CH2)kA(CH2)r A''(CH2)t , (CH2)kB(CH2)hB''(CH2)q, o (CH2)k - 1B''(CH2)q - 1A'' en las que k es un entero de 1 a 4, h es un entero de 0 a 4, q es un entero de 1 a 4, r es un entero de 0 a 4, y t es un entero de 0 a 2; A y A'', que pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo etileno, un grupo vinileno, o un grupo etinileno; B y B'', que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(O)u, siendo u un entero de 0 a 2; W 1 es un grupo hidroxilo, un grupo aquiloxi de C1-C10, un grupo cicloalquiloxi de C3-C10, un grupo ariloxi o un grupo arilalquiloxi; W 2 es un grupo alquilo de C1-C10, un grupo alquenilo de C2-C10, un grupo alquinilo de C2-C10, un grupo cicloalquilo de C3-C10, un grupo alquilo de C1-C5 sustituido por un grupo cicloalquilo de C3-C10, o un grupo representado por la fórmula: (Ver fórmula) en la que W 4 es un grupo alquilo de C1-C10, un grupo alquenilo de C2-C10, un grupo alquinilo de C2-C10, o un grupo alquilo de C1-C5 sustituido por un grupo cicloalquilo de C3-C10; v es un entero de 0 a 4; W 3 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o W 3 cuando se toma junto con W 2 y el átomo adyacente forma un grupo cicloalquilo de C3-C10; m es 0 ó 1, una sal del mismo o un hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables.
Description
Agente antiprurítico.
La presente invención se refiere a preparaciones
farmacéuticas para prevenir o tratar síntomas pruríticos (las
preparaciones farmacéuticas reciben el nombre a veces a lo largo del
documento de antipruríticos), más en particular a antipruríticos
efectivos para eliminar la sensación de picor como consecuencia de
síntomas atópicos.
\vskip1.000000\baselineskip
En los últimos años se ha producido un rápido
aumento de pacientes que presentan síntomas pruríticos, como los
derivados de dermatitis atópica, conjuntivitis atópica y xerosis
senil. Estas enfermedades van acompañadas de una intensa sensación
de picor de etiología oscura y se cree el comportamiento de rascarse
evocado por el picor induce a inflamaciones en membranas mucosas o
la piel. Por lo tanto, la eliminación de la sensación de picor es
crucial para la eliminación de dichos síntomas.
Las preparaciones farmacéuticas utilizadas
convencionalmente para tratar las dermatitis crónicas incluyen
esteroides de aplicación externa, antihistaminas y antialérgicos.
Sin embargo, el uso de esteroides está restringido por los efectos
secundarios que provocan cuando se utilizan de forma continua y
prolongada, y tampoco se han encontrado antihistaminas o
antialérgicos que sean completamente satisfactorios en lo que se
refiere a la eficacia terapéu-
tica.
tica.
Hasta el momento actual, se han valorado
antipruríticos administrando histamina, serotonina y otros
pruritogenicos en la piel de los animales y midiendo su conducta de
rascarse evocada por el picor. No obstante, se ha descrito
recientemente que la manifestación del picor como consecuencia de
los síntomas pruríticos, como en la dermatitis atópica, no es
simplemente una reacción causada por la histamina, etc. que se
liberan de los mastocitos (J. Dermatological Science 25,
20-28, 2001).
Por consiguiente, es deseable desarrollar
antipruríticos que dependan de un nuevo mecanismo de acción para
prevenir y tratar síntomas pruríticos como es el caso en la
dermatitis atópica.
Se ha descrito una prostaglandina como
componente pruritogénico (J. Am. Acad. Dermatol. 47,
28-32, 2002) pero no se conoce su uso como
antiprurítico.
JP 111994478 A describe el uso de un retinoide y
derivados de prostaglandina D_{2} como fármacos
anti-inflamatorios para tratar enfermedades y
estados patológicos como psoriasis y eczema.
De manera similar. V. Angeli y cols., describen
en J. Exp. Med. volumen 193, número 10, 21 de mayo 2001, que los
análogos de prostaglandina D_{2} pueden ser adecuados para reducir
la respuesta cutánea inmune como la dermatitis eczematosa o
atópica.
En EP 1211242 A se describen derivados de
prostaglandina D_{2} entre los cuales algunos comprenden un enlace
triple entre los átomos de carbono 13 y 14 del andamio de
prostaglandina. No obstante, la descripción se centra en el uso de
dichos compuestos para inducir el sueño y no contiene ninguna
descripción relacionada con estados patológicos de la dermis.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, un objeto de la presente invención
consiste en proporcionar preparaciones farmacéuticas que dependen
de un nuevo mecanismo de acción para prevenir o tratar síntomas
pruríticos, en particular, síntomas atópicos.
Con vistas a alcanzar este objeto, los autores
de la presente invención han realizado una investigación en la que
se adopta un método de valoración, que se describirá más adelante, y
han concluido que determinados tipos de prostaglandinas presentan
un destacado efecto antiprurítico y son particularmente eficaces
para controlar la sensación de picor que acompaña a los síntomas
atópicos. La presente invención ha sido realizada en función de
estos
hallazgos.
hallazgos.
Según esto, de acuerdo con uno de los modos de
realización de la invención se proporciona una preparación
farmacéutica para prevenir o tratar síntomas pruríticos que contiene
como ingrediente activo un derivado de prostaglandina representado
por la fórmula (I)
en la que X^{1} y X^{2}, que
son diferentes entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un átomo
de halógeno o un grupo
hidroxilo;
Y es un grupo etinileno; Z presenta la
fórmula:
(CH_{2})_{k}A(CH_{2})_{h}B(CH_{2})_{q},
(CH_{2})_{k}A(CH_{2})_{r}A'(CH_{2})_{t},
(CH_{2})_{k}B(CH_{2})_{h}B'(CH_{2})_{q},
o
(CH_{2})_{k-1}B'(CH_{2})_{q-1}A'
en las que k es un entero de 1 a 4,
h es un entero de 0 a 4, q es un entero de 1 a 4, r es un entero de
0 a 4, y t es un entero de 0 a
2;
A y A', que pueden ser iguales o diferentes,
representan un grupo etileno, un grupo vinileno, o un grupo
etinileno; B y B', que pueden ser iguales o diferentes, representan
un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula
S(O)_{u}, siendo u un entero de 0 a 2;
W^{1} es un grupo hidroxilo, un grupo aquiloxi
de C_{1}-C_{10}, un grupo cicloalquiloxi de
C_{3}-C_{10}, un grupo ariloxi o un grupo
arilalquiloxi;
W^{2} es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{10}, un grupo alquenilo de
C_{2}-C_{10}, un grupo alquinilo de
C_{2}-C_{10}, un grupo cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{5} sustituido por un grupo
cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, o un grupo
representado por la fórmula:
en la que W^{4} es un grupo
alquilo de C_{1}-C_{10}, un grupo alquenilo de
C_{2}-C_{10}, un grupo alquinilo de
C_{2}-C_{10}, o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{5} sustituido por un grupo cicloalquilo
de C_{3}-C_{10}; v es un entero de 0 a 4;
W^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o W^{3} cuando
se toma junto con W^{2} y el átomo de carbono adyacente forma un
grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{10}; m es 0 ó 1,
una sal del mismo o un hidrato del mismo farmacéuticamente
aceptables.
De acuerdo con otro modo de realización más de
la invención, se proporciona una preparación farmacéutica para
prevenir o tratar síntomas de prurito que contiene como ingrediente
activo un derivado de prostaglandina representado por la fórmula
[1] en la que X^{1} es un átomo de halógeno, X^{2} es un grupo
hidroxilo e Y es un grupo etinileno, una sal del mismo o un hidrato
del mismo farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con otro modo de realización más de
la invención, se proporciona una preparación farmacéutica para
prevenir o tratar síntomas pruríticos que contiene como ingrediente
activo un derivado de prostaglandina representado por la fórmula
[1] en la que W^{2} es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{10}, un grupo alquenilo de
C_{2}-C_{10}, un grupo alquinilo de
C_{2}-C_{10}, un grupo cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{5} sustituido por un grupo
cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, o un grupo
representado por la fórmula:
en la que W^{4} es un grupo
alquilo de C_{1}-C_{10}, un grupo alquenilo de
C_{2}-C_{10}, un grupo alquinilo de
C_{2}-C_{10}, o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{5} sustituido por un grupo cicloalquilo
de C_{3}-C_{10}; v es un entero de 0 a 4;
W^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o una sal del
mismo o un hidrato del mismo farmacéuticamente
aceptables.
De acuerdo con otro modo de realización más de
la invención, se proporciona una preparación farmacéutica para
prevenir o tratar síntomas atópicos siendo los síntomas atópicos los
que se manifiestan en la dermatitis atópica o conjuntivitis
atópica.
De acuerdo con otro modo de realización más de
la invención, se proporciona dicha preparación farmacéutica para
prevenir o tratar síntomas pruríticos que consiste en un agente para
aplicación externa.
Otros modos de realización preferibles se harán
evidentes a partir de las reivindicaciones adjuntas
dependientes.
La figura 1 muestra los resultados de los
síntomas dermatíticos (puntuaciones de dermatitis) según se observó
a las 4 semanas de la administración del fármaco, refiriéndose No a
la ausencia de tratamiento, EtOH a etanol, FK506 a tacrolimus y * a
p<0,05;
La figura 2 presenta los resultados de una
prueba para suprimir comportamiento de rascado evocado por picor
espontáneo a través de la administración del compuesto 3;
La figura 3 presenta los resultados de una
prueba para suprimir el comportamiento de rascado evocado por el
picor espontáneo a través de la administración del compuesto Nº 11;
y
La figura 4 presenta los resultados de una
prueba para suprimir el comportamiento de rascado evocado por picor
espontáneo a través de la administración del compuesto Nº 12.
Los autores de la invención valoraron el efecto
antiprurítico de diversas preparaciones farmacéuticas en el
comportamiento de rascado evocado por picor, pero espontáneo,
midiendo el comportamiento de rascado evocado por picor de ratones
NC/Nga que habían desarrollado espontáneamente una enfermedad de la
piel de tipo dermatitis atópica.
Se comparó el número de rascados realizados por
animales individuales durante períodos de 24 horas antes y después
de la aplicación dérmica de preparaciones farmacéuticas para
confirmar la destacada eficacia de las prostaglandinas
representadas por la fórmula [1].
A continuación, se explican los antipruríticos
de la invención.
La invención se caracteriza por contener
derivados de prostaglandina de fórmula [1], sales o hidratos
farmacéuticamente aceptables de los mismos como ingrediente
activo.
En la fórmula [1], el átomo de halógeno
significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o
un átomo de yodo.
El grupo vinileno significa un grupo cis- o
trans-vinileno.
El grupo alquiloxi de
C_{1}-C_{10} representa grupos alquiloxi
lineales o ramificados que tienen de 1 a 10 átomos de carbono,
incluyendo por ejemplo un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo
propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo
sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un
grupo pentiloxi, un grupo terc-pentiloxi, un grupo
5-metilhexiloxi, un grupo octiloxi, un grupo
deciloxi, etc.
Entre los ejemplos de grupos cicloalquiloxi de
C_{3}-C_{10} se incluyen un grupo
ciclopropiloxi, un grupo ciclobutiloxi, un grupo ciclopentiloxi, un
grupo ciclohexiloxi, un grupo cicloheptiloxi, un grupo
ciclononiloxi, etc.
Entre los ejemplos de grupo ariloxi se incluyen
un grupo fenoxi, un grupo bromofenoxi, un grupo clorofenoxi, un
grupo toliloxi, un grupo cumeniloxi, un grupo metoxifenoxi, etc.
Entre los ejemplos de grupo arilalquiloxi se
incluyen un grupo benciloxi, un grupo bromobenciloxi, un grupo
clorobenciloxi, un grupo nitrobenciloxi, un grupo dinitrobenciloxi,
un grupo metoxibenciloxi, un grupo fenetiloxi, un grupo
fenilpropiloxi, un grupo fenilpentiloxi, etc.
El grupo alquilo de
C_{1}-C_{10} representa grupos alquilo lineales
o ramificados que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, incluyendo
por ejemplo un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un
grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo
sec-butilo, un grupo terc-butilo, un
grupo pentilo, un grupo terc-pentilo, un grupo
isohexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo decilo,
etc.
El grupo alquenilo de
C_{2}-C_{10} se refiere a grupos alquilo
lineales o ramificados con 2 a 10 átomos de carbono que tienen uno
o más enlaces dobles en las posiciones deseables, pudiéndose
mencionar como ejemplos un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo
1-propenilo, un grupo isopropenilo, un grupo
3-butenilo, un grupo
1,3-butadienilio, un grupo
7-octenilo, etc.
El grupo alquinilo de
C_{2}-C_{10} se refiere a grupos alquilo
lineales o ramificados con 2 a 10 átomos de carbono que tienen uno
o más enlaces triples en las posiciones deseadas pudiéndose
mencionar como ejemplos un grupo etinilo, un grupo
2-propinilo, un grupo 2-pentinilo,
un grupo 4-octinilo, etc.
Entre los ejemplos de grupo cicloalquilo de
C_{3}-C_{10} se incluyen grupos cicloalquilo sin
sustituir como un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un
grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo y
un grupo ciclononilo, así como los grupos cicloalquilo que tienen
uno o más sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno,
grupos alquilo de C_{1}-C_{10}, grupos alquiloxi
de C_{1}-C_{10}, etc. pudiéndose mencionar
entre sus ejemplos un grupo 4-fluorociclohexilo, un
grupo 4,4-difluorociclohexilo, un grupo
4-metoxiciclohexilo, un grupo
2-metilciclohexilo, un grupo
4-trifluorometilciclohexilo, etc.
Entre los ejemplos de grupo alquilo de
C_{1}-C_{5} sustituido con un grupo(s)
cicloalquilo de C_{3}-C_{10} se incluyen un
grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclobutiletilo, un grupo
ciclopentilmetilo, un grupo ciclohexilmetilo, un grupo
cicloheptilmetilo, un grupo ciclononilbutilo, un grupo
4-fluorociclohexilmetilo, etc.
Entre los ejemplos de sal farmacéuticamente
aceptable puede mencionarse sales con metales alcalinos como potasio
y sodio, sales con metales alcalinotérreos como calcio y magnesio,
y sales con amoníaco, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina,
bencilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina,
monometilmonoetanolamina, trimetamina, lisina,
tris(hidroximetil)aminometano, etc.
Si Z presenta la fórmula
(CH_{2})_{k}A(CH_{2})_{h}B(CH_{2})_{q},
preferiblemente k+h+q=3, y más preferiblemente, k=1, h=1, y q=1.
Si Z tiene la formula
(CH_{2})_{k}A(CH_{2})_{r}A'(CH_{2})_{t},
preferiblemente k+r+t=2, y más preferiblemente, k=1, r=1 y t=0. Si
Z tiene la fórmula
(CH_{2})_{k}B(CH_{2})_{h}B'(CH_{2})_{q},
preferiblemente k+h+q=4, más preferiblemente, k=1, h=2 y q=1. Si Z
tiene la fórmula
(CH_{2})_{k-1}B'(CH_{2})_{q-1}A'
preferiblemente, k+q=5, y más preferiblemente, k=2 y q=3.
Algunos derivados de prostaglandina que sirven
como ingrediente activo de la presente invención son compuestos
conocidos y se describen en las siguientes revistas oficiales:
WO94/02457, WO94/08959, WO95/18101, WO99/61029,
WO99/61419, WO01/19790, US 5807892, JP 2-502009 A,
JP 6-192218 A, JP 7-2426622 A, JP
7-242623 A, JP 7-233144 A, JP 7-
285929 A, JP 8-208599 A, JP 9-286775
A JP 58-8059 A, JP 60- 501813 A, JP
61-500787 A, JP A, JP 2000-95755 A,
JP 2000-128858 A; JP 2000-273083 A,
JP 2001-122786 A, JP 2001-89443 A y
JP 2001-135944 A, y JP 2001-151749
A.
Debe advertirse que los derivados de
prostaglandina representados por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un átomo de
hidrógeno \alpha o \beta-sustituido, Y es un
grupo etinileno, R^{1} es un grupo cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un grupo cicloalquilo de
C_{3}-C_{10} sustituido con un grupo(s)
alquilo lineal o ramificado de C_{1}-C_{4}, o un
grupo cicloalquilalquilo de C_{4}-C_{13},
R^{2} es un grupo representado por CO_{2}R^{3}, siendo
R^{3} un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado
C_{1}-C_{4} o un grupo alquenilo lineal o
ramificado de C_{2}-C_{4}, n es un entero de 1
a 4, y p es 0, 1 ó 2, se pueden producir a través de procesos con
arreglo a los esquemas de reacción 1 y
2.
\newpage
Esquema de reacción
1
\newpage
Esquema de reacción
2
(en estos esquemas de reacción, TBS
representa un grupo terc-butildimetilsililo, Y'
representa un grupo etileno o un grupo vinileno (no con arreglo a
la
invención),
R^{31} representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} o un grupo alquenilo de
C_{2}-C_{4}, p1 representa 1 ó 2, Z' representa
un átomo de halógeno, y X, Y, R^{1} y n tienen los mismos
significados que antes).
A continuación, se explican los dos esquemas de
reacción:
(1) En primer lugar, de acuerdo con el método de
Satoh y cols. (Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol.,
53, p. 5590 (1988)] se hace reaccionar un compuesto conocido de
fórmula (II) con 0,8 a 2,0 cantidades equivalentes de un compuesto
representado por la fórmula (III) ó (III'), no siendo éste último de
acuerdo con la invención, en un disolvente inerte (v.g., benceno,
tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, cloruro de metileno o
n-hexano) a entre -78ºC y 30ºC, para dar un
compuesto estéreoespecífico de fórmula (IV). Para obtener un
compuesto en el que Y es un grupo etileno o un grupo vinileno (es
decir, Y es Y', no de acuerdo con la invención), se emplea un
compuesto de fórmula (III') y se lleva a cabo la reacción a -78ºC a
0ºC; para obtener un compuesto en el que Y es un grupo etilnileno,
se emplea un compuesto de fórmula (III) y se lleva a cabo la
reacción a 0 a 30ºC.
(2) Se hace reaccionar el compuesto de fórmula
(IV) con 1 a 6 cantidades equivalentes de un compuesto representado
por la fórmula (V) en un disolvente orgánico (v.g., benceno,
tolueno, xileno, n-hexano, n-pentano
o acetona) a entre -78ºC y 100ºC, opcionalmente, empleando 0,05 a 2
cantidades equivalentes de un generador de radicales (v.g.,
azobisisobutironitrilo, azobisciclohexanocarbonitrilo, peróxido de
benzoílo o trietilborano), empleando también opcionalmente de 1 a 5
cantidades equivalentes de un agente de reducción de radicales
(v.g., hidruro de tributil estaño, hidruro de trifenil estaño,
hidruro de dibutil estaño o hidruro de difenil estaño), para dar
así un compuesto de fórmula (VI). En un caso determinado, se puede
obtener un compuesto de fórmula (VI) llevando a cabo la reacción en
un disolvente orgánico (v.g., benceno, tolueno, xileno,
n-hexano, n-pentano o acetona) a
-78º a 100ºC empleando de 0,05 a 2 cantidades equivalentes de una
base (v.g., una amina orgánica como trietil amina, diisopropil
amina, piridina o dimetil anilina, o una resina base como polivinil
pirrolidona, diisopropilamino metil -poliestireno o
(piperidinometil)poliestireno).
(3) Se hace reaccionar el compuesto de fórmula
(VI) con 0,5 a 5 cantidades equivalentes de un agente de reducción
como borohidruro potásico, borohidruro sódico, cianoborohidruro
sódico, borohidruro de
tri-sec-butilo y litio, o hidruro
de diisobutilalumino-BHT
(2,6-di-terc-butil-p-cresol)
en un disolvente orgánico (v.g., tetrahidrofurano, éter dietílico,
alcohol etílico, alcohol metílico o tolueno) a entre -78ºC y 40ºC
para dar los compuestos de las fórmulas (VII) y (VII'). Estos
compuestos de fórmulas (VII) y (VII') pueden purificarse a través de
técnicas de separación comúnmente empleadas como cromatografía de
columna.
(4) Se mesila o tosila el compuesto de fórmula
(VII) (o fórmula (VII')) por ejemplo con 1 a 6 cantidades
equivalentes de cloruro de metanosulfonilo o cloruro de
p-toluensulfonilo en un disolvente adecuado como
piridina, a entre -20 y 40ºC, opcionalmente, en presencia de 0,8 a
6 cantidades equivalentes de 4-dimetilaminopiridina,
seguido de cloración con 1 a 16 cantidades equivalentes de cloruro
de tetra-n-butilamonio para dar un
compuesto de fórmula (VIII) (o fórmula (VIII')) (X es un átomo de
cloro). La bromación y fluoración se pueden llevar a cabo también a
través de métodos habituales. Por ejemplo, se puede obtener la
bromación por reacción de 1 a 10 cantidades equivalentes de
tetrabromuro de carbono en acetonitrilo en presencia de 1 a 10
cantidades equivalentes de trifenilfosfina y piridina. La
fluoración se puede obtener por ejemplo haciendo reaccionar de 5 a
20 cantidades equivalentes de trifluoruro de dietilaminosulfuro
(DAST) en cloruro de metileno.
(5) Se hace reaccionar el compuesto de fórmula
(VIII) (o fórmula (VIII')) con una base (v.g., un alquil litio como
n-butil litio) a una temperatura comprendida entre
-78ºC y la temperatura ambiente, en un disolvente orgánico inerte
adecuado (v.g., tetrahidrofurano o éter dietílico) y, a
continuación, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IX) a
entre -78ºC y 40ºC para dar un compuesto de fórmula (Xa) (o fórmula
(Xa')); si se reemplaza la fórmula (IX) por dióxido de carbono como
reactivo, se puede obtener un compuesto de fórmula (XI) (o fórmula
(XI').
(6) Se libera el compuesto de fórmula (Xa) (o
fórmula (Xa') del grupo terc-butildimetilsililo
protector de hidroxilo en metanol, etanol, acetonitrilo o un
disolvente mixto del mismo, o una mezcla del mismo con agua en las
condiciones habituales, empleando ácido fluorhídrico,
poli(hidrogenfluoruro) de piridinio, ácido clorhídrico, etc.
para dar un derivado PG de fórmula (Ia) (o fórmula (Ia')) con
arreglo a la invención.
(7) Hidrolizando el compuesto de fórmula (Ia) (o
fórmula (Ia')) a través de la reacción con una enzima en una
solución de tampón, como tampón fosfato o tampón
Tris-HCl, empleando opcionalmente un disolvente
orgánico (un disolvente miscible en agua como acetona, metanol o
etanol), se puede obtener un derivado PG de fórmula (Ib) (o fórmula
(Ib')) reivindicado en la invención. Entre los ejemplos de enzimas
se incluyen aquellas producidas por microorganismos (v.g., enzimas
producidas por microorganismos de Candida sp. y
Pseudomonas sp.) como las preparadas a partir de órganos
animales (v.g., enzimas preparadas desde hígado y páncreas de
cerdo). Entre los ejemplos específicos de enzimas comerciales, se
pueden mencionar lipasa VII (producto de Sigma, derivado de un
microorganismo de Candida sp.), lipasa AY (producto de Amano
Pharmaceutical Co., Ltd., derivado de un microorganismo de
Candida sp.), lipasa PS (producto de Amano Pharmaceutical
Co., Ltd., derivado de un microorganismo de Pseudomonas
sp.), lipasa MF (producto de Amano Pharmaceutical Co., Ltd.,
derivado de un microorganismo de Pseudomonas sp.), PLE
(producto de Sigma, preparado desde hígado de cerdo), lipasa II
(producto de Sigma, preparado desde páncreas de cerdo), y
lipoproteína lipasa (producto de Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.,
preparada desde páncreas de cerdo).
La cantidad de enzima que se utilice puede
seleccionarse según sea apropiado por su potencia y la cantidad de
su sustrato [fórmula (Ia) (o fórmula (Ia'))] estando comprendida la
cantidad habitual entre 0,1 y 20 veces más el peso del sustrato. La
temperatura de reacción es de 25 a 50ºC, preferiblemente de 30ºC a
40ºC.
Se puede obtener un derivado PG de fórmula (Ib)
(o fórmula (Ib')) reivindicado en la invención hidrolizando el
compuesto de fórmula (Ia) (o fórmula (Ia')) con una base en un
disolvente comúnmente empleado en hidrólisis. Entre los ejemplos de
bases que se pueden emplear se incluyen hidróxido de litio y
carbonato de potasio, y entre los ejemplos de disolventes se
incluyen acetonitrilo, acetona, metanol, etanol, agua y mezclas de
ellos.
Se puede obtener también un derivado de PG de
fórmula (Ib) (o fórmula (Ib')) reivindicado en la invención
desprotegiendo el compuesto de fórmula (XI) (o fórmula (XI')) como
en el punto (6) anterior.
(8) Se hace reaccionar el compuesto de fórmula
(Ia) (o fórmula (Ia')) con un agente oxidante como metaperiodato
sódico, peróxido de hidrógeno, ácido peracético, ácido
m-cloroperbenzoico e hidroperóxido
terc-butílico en éter dietílico, metanol, etanol,
cloruro de metileno, agua o mezclas de ellos a -20 a 50ºC para dar
un derivado PG de fórmula (Ic) (o fórmula (Ic') reivindicado en la
invención.
(9) Hidrolizando el compuesto de fórmula (Ic) (o
fórmula (Ic')) como en el punto (7) anterior, se puede obtener un
derivado de PG de fórmula (Id) (o fórmula (Id')) reivindicado en la
invención. Se puede obtener también un derivado de PG de fórmula
(Id) (o fórmula (Id')) reivindicado en la invención oxidando la
fórmula (Ib) (o fórmula (Ib')) como en el punto (8) anterior.
Se pueden enumerar los siguientes compuestos
como compuestos representativos de fórmula [1] reivindicados en la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la media en la que puedan aliviar o eliminar
la sensación de picor, los antipruríticos de la invención no están
limitados de ningún modo, si bien son particularmente efectivos
contra el picor evocado atópicamente. Desde este punto de vista,
los antipruríticos de la invención abarcan preparaciones
farmacéuticas para prevenir o tratar síntomas atópicos.
En la invención, la expresión "síntomas
pruríticos" se refiere a los síntomas que implican el picor
circunscrito o generalizado y las inflamaciones asociadas de la
piel y las membranas de la mucosa. Entre los ejemplos se incluyen
postillas, urticaria, eczema, xerosis (xeroderma senil y eczema
asteatótico), psoriasis, prurito dérmico y prurigo.
En la invención, la expresión "síntomas
atópicos" se refiere a los síntomas que implican un picor
circunscrito o generalizado evocado atópicamente y las
inflamaciones asociadas en la piel y las membranas de la mucosa; es
decir, dicha expresión se refiere a síntomas pruríticos evocados
atópicamente (incluyendo prurito nervioso). Entre los ejemplos se
incluyen dermatitis atópica y conjuntivitis atópica.
En la invención, la expresión "dermatitis
atópica" se refiere a un trastorno que implica eczema con
prurito como lesión principal que experimenta una exacerbación y
remisión repetida; existe una gran probabilidad de que la
desarrollen los individuos predispuestos a atopía.
Los antipruríticos de la invención pueden
administrarse por vía oral, parenteral o tópica.
La dosis que se administre del ingrediente
activo en los antipruríticos de la invención puede ajustarse según
sea apropiado teniendo en cuenta el peso corporal del paciente, su
edad, sexo, etc. Normalmente, la dosis está comprendida entre 1 ng
y 10 mg, preferiblemente entre 0,1 y 100 \mug, por administración,
tolerándose de una a varias administraciones al día.
Los antipruríticos de la invención se pueden
preparar como composiciones farmacéuticas empleando el ingrediente
activo en combinación con soportes, vehículos y otros aditivos que
se emplean habitualmente en los procedimientos de formulación
farmacéutica.
Entre los ejemplos de soportes y vehículos para
los procedimientos de formulación farmacéutica se incluyen agua,
etanol, lactosa, celulosa microcristalina, parafina líquida, aceites
hidrogenados, cera de abeja, aceite vegetal de escualeno, alcohol
estearílico, etilen glicol, y otros de uso extendido.
Entre los ejemplos de aditivos comúnmente
empleados como ingredientes se incluyen disgregantes (v.g.,
almidón), aglutinantes (hidroxipropil celulosa e hidroxipropil
celulosa sustituida inferior), lubricantes (v.g., talco y estearato
de glicerol), antioxidantes, conservantes (v.g., parabenos), agentes
de recubrimiento (v.g., gelatina e hidroxipropil celulosa), agentes
colorantes, agentes aromatizantes/odorizantes, agentes para aclarar
el color de la piel (v.g., elegato sódico), agentes tensioactivos
(v.g., ésteres de ácido graso de sorbitano), plastificantes,
humectantes (v.g., glicerina, propilen glicol, polietilen glicol y
ácido hialurónico), etc.
Los antipruríticos de la invención pueden
administrarse en diversas formas de dosis, como por ejemplo las
diseñadas para aplicación interna, inyecciones, y las diseñadas para
aplicación externa (gotas nasales y gotas oculares), pudiéndose
mencionar como ejemplos específicos tabletas, granulados, polvos,
cápsulas, líquidos, geles, emplastos, pomadas, cremas, cataplasmas
y aerosoles.
Son preferibles las formas de dosis para
aplicación externa por las distintas ventajas que presentan, como
la capacidad de aplicación directa en el área enferma, la facilidad
de aplicación y la menor posibilidad de que se produzcan efectos
secundarios sistémicos.
Las formas de dosis "para aplicación
externa" incluyen líquidos para aplicación externa, aerosoles,
polvos para aplicación externa, pomadas, cremas, geles, emplastos,
cataplasmas, etc.
Se proporcionan los siguientes ejemplos y
ejemplos de ensayo con el fin de ilustrar mejor la presente
invención, si bien no deben considerarse en absoluto como
limitativos. Las personas especializadas en este campo podrán
introducir distintas alteraciones y modificaciones sobre la base de
la descripción de la invención expuesta, que entran dentro del
alcance de la invención.
A no ser que se señale de otra forma, la
concentración de fármaco (%) significa p/%v (peso/% volumen).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se pesaron los ingredientes que se indican a
continuación y se mezclaron uniformemente; a continuación, se
añadieron agua purificada y etanol en los volúmenes que se indican
para obtener 1000 ml de un líquido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se pesaron los ingredientes que se indican a
continuación y se emulsionaron uniformemente; a continuación, se
añadió un agente aromatizante para obtener 500 g de una crema.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
1
Se adquirieron ratones NC/Nga de 20 semanas de
vida aproximadamente, con un peso de aproximadamente 30 g cada uno
y que manifestaban dermatitis atópica, de SLC y se sometieron al
siguiente experimento. Se enterró un imán en ambas patas traseras
de cada ratón y, detectando su magnetismo, se midió el movimiento de
las patas con un sistema de medida del picor (producto de
Neuroscience; cuando el ratón realiza una acción, los imanes se
mueven correspondientemente y fluye la corriente por la bobina; los
imanes en movimiento provocan un cambio de la corriente, que se
detecta, se mide y se analiza). Entre las acciones de rascado, se
consideraron como las evocadas por picor las que duraban 1,5
segundos o más y se hizo el recuento de su número de forma continua.
Dado que la conducta de rascado evocada por picor tuvo un ritmo
diurno, se midió el ritmo diurno de cada animal individual durante
24 horas del día antes de la prueba y solamente después de esto, se
aplicó cada uno de los fármacos de ensayo en etanol al 100% en la
piel dorsal en una dosis de 0,2 ml/ratón. Las siguientes 24 horas,
se midió el comportamiento de rascado provocado por picor 24 y se
comparó el número de rascados evocados por picor tras la
administración de fármaco con el recuento inicial. Se procesaron los
datos del experimento para calcular el porcentaje de supresión del
picor en función de los recuentos de rascados evocados por picor de
un total de 24 horas antes y después de la aplicación de fármaco.
Para dar solidez a las pruebas, se procesaron los recuentos de
rascado evocados por picor que se obtuvieron antes y después de la
aplicación de fármaco de animales individuales en cada grupo
tratado con una concentración específica de fármaco en una prueba t
pareada.
Porcentaje de supresión del picor
(%) = recuento de rascados evocados por picor antes de la aplicación
de fármaco
- recuento de rascado evocado por picor tras la aplicación de fármaco) x 100/recuento de
rascado evocado por picor antes de la aplicación de fármaco.
- recuento de rascado evocado por picor tras la aplicación de fármaco) x 100/recuento de
rascado evocado por picor antes de la aplicación de fármaco.
A continuación, se muestran las estructuras de
los compuestos utilizados en la prueba y en la tabla 5 se muestran
los resultados de la prueba.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
2
Modificando adecuadamente un método conocido por
las personas especializadas en este campo (Jpn. J. Pharmaco. 76,
175-183 (1998) Jun Hiroi, y cols. Effectos of
Tacrolimus Hydrate (FK-506) Ointment on Spontaneous
Dermatitis in NC/Nga Mice), se llevó a cabo la prueba que se indica
a continuación con el fin de confirmar el efecto
anti-prurítico de los compuestos de la
invención.
Animales: Se adquirieron ratones SPF NC (macho)
de cuatro semanas de vida de Japan SLC; inmediatamente tras su
llegada, se mantuvo a los ratones SPF NC junto con ratones NC macho
que manifestaban dermatitis (de más de 20 semanas de vida) durante
2 semanas en las siguientes condiciones, para inducir un
comportamiento de rascado evocado por picor. Se permitió cohabitar
a un grupo de ratones que manifestaban dermatitis con otro grupo de
ratones que no manifestaba dermatitis, consistiendo cada uno de
ellos en cuatro animales, en una jaula con serrín (34 x 17 x 39 cm)
y se mantuvieron en una cámara para animales, con la temperatura
ajustada a la temperatura ambiente (23 \pm 3ºC) y una humedad de
55 \pm 15% con iluminación durante 12 horas (de 7:00 am a 7:00
pm).
Tras la cohabitación de 2 semanas, se sacó a los
ratones comprados de la jaula y se transfirieron a otra jaula donde
se había mantenido a un grupo de 8 animales durante aproximadamente
14 semanas. Inmediatamente antes de la aplicación del fármaco, se
revolvió de nuevo a los ratones para que las valoraciones de la
dermatitis fueran iguales en todas las jaulas y después se
mantuvieron cuatro animales por jaula.
Se adquirió Tacrolimus de Fujisawa
Pharmaceutical Co., Ltd. para su uso en el experimento.
Administración de fármaco: Se aplicó en la zona
dorsal de los ratones NC de 20 semanas que habían sido inducidos a
manifestar dermatitis como resultado de la cohabitación con los
ratones NC que manifestaban dermatitis espontánea, etanol 100%, el
compuesto Nº 7 (0,01%) disuelto en etanol al 100% o tacrolimus
(0,1%) disuelto en etanol al 100% desde una pipeta Eppendorf en
dosis de 200 \mul siete veces a la semana durante un período de 4
semanas. Al grupo sin tratamiento no se le administró ningún
tratamiento. Cada grupo de ensayo consistió en 8 animales que
fueron observados en cuanto a los síntomas dermatíticos.
Valoración de dermatitis: Se observaron los
síntomas dermatíticos y se midieron una vez a la semana.
Se valoraron cuatro factores, suavidad de la
piel, pérdida del pelo, sangrado y formación de postillas, con las
siguientes puntuaciones: 0, sin síntomas; 1, síntomas leves; 2,
síntomas moderados, 3, síntomas graves (suma mínima, 0; suma máxima
12).
En la figura 1 se muestran los resultados de la
observación de los síntomas dermatíticos.
Los grupos a los que se les administró
tacrolimus y el compuesto Nº 7 presentaron una puntuación
significativa de acción de supresión de dermatitis en comparación
con el grupo vehículo.
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Ejemplo de ensayo
3
Se adquirieron ratones NC/Nga de 20 semanas de
vida aproximadamente, con un peso de aproximadamente 30 g cada uno
y que manifestaban dermatitis atópica de SLC y se sometieron al
siguiente experimento. Se enterró un imán en ambas patas traseras
de cada uno de los ratones y detectando su magnetismo, se midió el
movimiento de las patas con un sistema de medida del picor
(producto de Neuroscience). Entre las acciones de rascado, se
consideraron como evocadas por picor las que duraban 1,5 segundos o
más y se hizo su recuento de una forma continua. Dado que el
comportamiento de rascado evocado por picor tenía un ritmo diurno,
se midió el ritmo diurno de cada animal individual durante 24 horas
del día antes de la prueba y solamente tras ello, se aplicaron el
compuesto Nº 3 (0,1%), el compuesto Nº 11 (0,1%) o el compuesto Nº
12 (0,1%) (todos ellos fuera de la invención), disueltos en etanol
al 100% en la piel dorsal en una dosis de 0,2 ml/ratón. Se midió el
comportamiento de rascado evocado por picor las siguientes 24
horas, y se comparó el número de rascados evocados por picor tras la
administración del fármaco con el recuento inicial. A continuación,
se muestran las estructuras de los compuestos de ensayo y en las
figuras 1-4 se muestran los cambios en el tiempo del
recuento de rascado evocado por picor espontáneo, así como los
recuentos de rascado evocados por picor espontáneos en un total de
24 horas antes y después de la administración del compuesto.
Para dar solidez a las pruebas, se procesaron en
una prueba t pareada los recuentos de rascado evocados por picor
que fueron obtenidos antes y después de la aplicación de fármaco a
partir de animales individuales de cada grupo tratado con una
concentración específica del fármaco.
Habiendo introducido la posibilidad de reducir
la frecuencia de la conducta de rascado evocada por picor que
induce la dermatitis, la invención ha logrado proporcionar
preparaciones farmacéuticas que pueden prevenir o mejorar varios
casos de dermatitis incluyendo dermatitis atópica, conjuntivitis
atópica, postillas, urticaria y xenosis.
Claims (18)
1. Derivado de prostaglandina representado por
la fórmula [1] para su uso en un método para prevenir o tratar
síntomas pruríticos:
en la que X^{1} y X^{2}, que
son diferentes entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un átomo
de halógeno o un grupo
hidroxilo;
Y es un grupo etinileno; Z presenta la
fórmula:
(CH_{2})_{k}A(CH_{2})_{h}B(CH_{2})_{q},
(CH_{2})_{k}A(CH_{2})_{r}A'(CH_{2})_{t},
(CH_{2})_{k}B(CH_{2})_{h}B'(CH_{2})_{q},
o
(CH_{2})_{k-1}B'(CH_{2})_{q-1}A'
en las que k es un entero de 1 a 4,
h es un entero de 0 a 4, q es un entero de 1 a 4, r es un entero de
0 a 4, y t es un entero de 0 a
2;
A y A', que pueden ser iguales o diferentes,
representan un grupo etileno, un grupo vinileno, o un grupo
etinileno; B y B', que pueden ser iguales o diferentes, representan
un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula
S(O)_{u}, siendo u un entero de 0 a 2;
W^{1} es un grupo hidroxilo, un grupo aquiloxi
de C_{1}-C_{10}, un grupo cicloalquiloxi de
C_{3}-C_{10}, un grupo ariloxi o un grupo
arilalquiloxi;
W^{2} es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{10}, un grupo alquenilo de
C_{2}-C_{10}, un grupo alquinilo de
C_{2}-C_{10}, un grupo cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{5} sustituido por un grupo
cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, o un grupo
representado por la fórmula:
en la que W^{4} es un grupo
alquilo de C_{1}-C_{10}, un grupo alquenilo de
C_{2}-C_{10}, un grupo alquinilo de
C_{2}-C_{10}, o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{5} sustituido por un grupo cicloalquilo
de C_{3}-C_{10}; v es un entero de 0 a 4;
W^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o W^{3} cuando
se toma junto con W^{2} y el átomo adyacente forma un grupo
cicloalquilo de C_{3}-C_{10}; m es 0 ó 1, una
sal del mismo o un hidrato del mismo farmacéuticamente
aceptables.
2. Derivado de prostaglandina según la
reivindicación 1, siendo los síntomas pruríticos evocados
atópicamente.
3. Derivado de prostaglandina según la
reivindicación 2, siendo los síntomas pruríticos evocados
atópicamente los de dermatitis atópica o conjuntitivis atópica.
4. Derivado de prostaglandina según la
reivindicación 1, siendo los síntomas pruríticos los evocados por
xerosis.
5. Derivado de prostaglandina según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Z es
(CH_{2})_{k}A(CH_{2})_{h}
B(CH_{2})_{q}, siendo k un entero de 1 a 4, h un entero de 0 a 4, q es un entero de 1 a 4, A es un grupo etileno, un grupo vinileno o un grupo etinileno, B es un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(O)_{u} siendo u un entero de 0 a 2, una sal o un hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables.
B(CH_{2})_{q}, siendo k un entero de 1 a 4, h un entero de 0 a 4, q es un entero de 1 a 4, A es un grupo etileno, un grupo vinileno o un grupo etinileno, B es un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(O)_{u} siendo u un entero de 0 a 2, una sal o un hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables.
6. Derivado de prostaglandina según la
reivindicación 5 en el que Z es
(CH_{2})_{k}A(CH_{2})_{h}B(CH_{2})_{q},
siendo k, h y q los adecuados para que k + h + q = 3, una sal o un
hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables.
7. Derivado de prostaglandina según las
reivindicaciones 1 a 4, en el que Z es
(CH_{2})_{k}A(CH_{2})_{r}A'(CH_{2})_{t},
en la que k es un entero de 1 a 4, r es un entero de 0 a 4, t es un
entero de 1 a 4, A y A' que pueden ser iguales o diferentes
representan un grupo etileno, un grupo vinileno o un grupo
etinileno, una sal o un hidrato del mismo farmacéuticamente
aceptables.
8. Derivado de prostaglandina según la
reivindicación 7 en el que Z es
CH_{2})_{k}A(CH_{2})_{r}A'(CH_{2})_{t},
en la que k, r y t son los adecuados para que k+r+t=2, una sal o un
hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables.
9. Derivado de prostaglandina según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Z es
(CH_{2})_{k}B(CH_{2})_{h}
B'(CH_{2})_{q}, siendo k un entero de 1 a 4, h es un entero de 0 a 4, q es un entero de 1 a 4, B y B' que pueden ser iguales o diferentes representan un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(O)_{u} siendo u un entero de 0 a 2, una sal o un hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables.
B'(CH_{2})_{q}, siendo k un entero de 1 a 4, h es un entero de 0 a 4, q es un entero de 1 a 4, B y B' que pueden ser iguales o diferentes representan un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(O)_{u} siendo u un entero de 0 a 2, una sal o un hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables.
10. Derivado de prostaglandina según la
reivindicación 9 en el que Z es
(CH_{2})_{k}B(CH_{2})_{h}B'(CH_{2})_{q},
siendo k, h y q los adecuados para que k + h + q = 4, una sal o un
hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables.
11. Derivado de prostaglandina según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Z es
(CH_{2})_{k-1}B'
(CH_{2})_{q-1}A', siendo k un entero de 1 a 4, q es un entero de 1 a 4, A' es un grupo etileno, un grupo vinileno o un grupo etinileno, B' es un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(O)_{u} siendo u un entero de 0 a 2, una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable.
(CH_{2})_{q-1}A', siendo k un entero de 1 a 4, q es un entero de 1 a 4, A' es un grupo etileno, un grupo vinileno o un grupo etinileno, B' es un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(O)_{u} siendo u un entero de 0 a 2, una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable.
12. Derivado de prostaglandina según la
reivindicación 11 en el que Z es
(CH_{2})_{k-1}B'(CH_{2})_{q-1}A'
siendo k y q los adecuados para que k + q = 5, una sal o un hidrato
del mismo farmacéuticamente aceptables.
13. Derivado de prostaglandina según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12, en el que X^{1} es un átomo de
halógeno, y X^{2} es un grupo hidroxilo, una sal del mismo o un
hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables.
14. Derivado de prostaglandina según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 13, en el que W^{2} es un grupo
alquilo de C_{1}-C_{10}, un grupo alquenilo de
C_{2}-C_{10}, un grupo alquinilo de
C_{2}-C_{10}, un grupo cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{5} sustituido por un grupo(s)
cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, o un grupo
representado por la fórmula:
en la que W^{4} es un grupo
alquilo de C_{1}-C_{10}, un grupo alquenilo de
C_{2}-C_{10}, un grupo alquinilo de
C_{2}-C_{10}, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{5} sustituido con un grupo(s)
cicloalquilo de C_{3}-C_{10}; v es un entero de
0 a 4; W^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, una sal
o un hidrato del mismo farmacéuticamente
aceptables.
15. Derivado de prostaglandina según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4 que está representado por cualquiera
de las siguientes fórmulas, una sal o un hidrato del mismo
farmacéuticamente aceptables.
16. Derivado de prostaglandina según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, que está representado por la
siguiente fórmula, una sal o un hidrato del mismo farmacéuticamente
aceptables.
17. Uso de un derivado de prostaglandina tal
como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16,
una sal del mismo o un hidrato del mismo farmaceúticamente
aceptables, para la fabricación de una preparación farmacéutica
para prevenir o tratar síntomas pruríticos.
18. Uso según la reivindicación 17, siendo la
preparación farmacéutica un agente para aplicación externa.
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