ES2310185T3 - Agentes endoparasiticidas para la toma voluntaria por via oral por parte de animales. - Google Patents

Agentes endoparasiticidas para la toma voluntaria por via oral por parte de animales. Download PDF

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Kornelia Geissler
Michael Traubel
Achim Harder
Georg Von Samson-Himmelstjerna
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Abstract

Cuerpos de moldeo extruidos basados en almidón, caracterizados porque incluyen aromas especiales, facilitador de la consistencia y medicamentos farmacéuticos para animales, que se pueden obtener mezclando las sustancias de uso y procesando posteriormente a temperaturas por debajo de 150ºC.

Description

Agentes endoparasiticidas para la toma voluntaria por vía oral por parte de animales.
La presente invención se refiere a formas farmacéuticas que se pueden administrar por vía oral para animales, que son tomadas por estos (por ejemplo, por perros, gatos y caballos) de forma voluntaria.
Por lo general se usan habitualmente para la administración por vía oral de fármacos también en animales preferiblemente comprimidos, es decir comprimidos de principios activos y coadyuvantes. Estos no son atractivos en modo alguno para los animales y son tomados por ellos en general sólo de forma obligada, de modo que el cuidador de animales debe incluir los comprimidos en el pienso para administrarlos. A este respecto no siempre se garantiza que el fármaco puede ser administrado por completo y por tanto en la dosificación correcta.
La palatabilidad de estos comprimidos se puede aumentar, por ejemplo, con adición de distintos aromas y saborizantes (documentos DE A 19617487, WO 95/31963, US 4851226). Adicionalmente se puede cambiar la forma de los comprimidos como, por ejemplo, como forma de huesos en la aplicación en perros (documento US 4857333). Adicionalmente se preparan comprimidos con revestimiento que contienen como envoltura externa las sustancias que aumentan la atractividad (documentos EP A 320320, EP A 574301). La desventaja principal de estos sistemas de comprimido mejorados es la manifiesta distinguibilidad para el animal respecto al pienso normal, de modo que no se puede conseguir una completa aceptación.
Para aplicaciones en humanos se conoce la extrusión en estado fundido de polímeros que se puede administrar por vía oral adecuados en comprimidos que no son suficientemente aceptados por los animales debido a su consistencia (documento WO 96/29053).
Mediante extrusión de almidón se pueden preparar de forma conocida los más diversos tipos de cuerpos de moldeo, que son de uso particularmente en la industria de piensos (documento US 3899607). Estos piensos son adecuados sin embargo sólo de forma condicionada como vehículos para principios activos farmacéuticos, ya que se les adiciona hasta el 50% de carne y por ello no corresponden por lo general a una forma farmacéutica. No obstante con la adición de carne y la forma correspondiente estos extruidos consiguen muy buena aceptación.
Los extruidos de almidón puros con principios activos farmacéuticos (documentos EP A 0118240, EP A 390960) no pueden conseguir por el contrario aceptación alguna. La atractividad de extruidos de pienso depende principalmente de la aromatización pero también de forma decisiva de la estructura física [M. Thomas y col., Animal Feed Science Technology 70 (1998) 59-78].
Para posibilitar al cuidador de animales una aplicación lo más sencilla posible de principios activos endoparasiticidas, es deseable por tanto proporcionar un producto que sea tomado por el animal de forma voluntaria.
De forma sorprendente se han encontrado ahora cuerpos de moldeo extruidos, basados en almidón, como formas farmacéuticas que sirven como vehículos para principios activos farmacéuticos y no tienen aditivo de carne, pero que son tomados por los animales voluntariamente.
Adicionalmente es objeto de la presente invención el uso de estas formas farmacéuticas como vehículos para principios activos farmacéuticos de la medicina veterinaria, de forma particular para depsipéptidos cíclicos con efecto endoparasiticida como se describen, por ejemplo, en los documentos EP-OS 382173 y DE-A 4317432.9; DE-A 4317457.4; DE-A 4317458.2.
Son objeto de la presente invención:
1.
Cuerpos de moldeo extruidos basados en almidón, caracterizados porque contienen aromas especiales, facilitadores de consistencia y medicamentos farmacéuticos para animales, que se pueden obtener mezclando las sustancias de uso y procesando posteriormente a temperaturas por debajo de 150ºC.
2.
Cuerpos de moldeo extruidos basados en almidón según el punto 1, caracterizados porque estos contienen como aromas, aroma de higadillos o aroma de carne.
3.
Cuerpos de moldeo extruidos basados en almidón según el punto 1, caracterizados porque presentan una dureza Shore A de 10 a 100.
4.
Cuerpos de moldeo extruidos basados en almidón según los puntos 1 y 2, caracterizados porque contienen depsipéptidos cíclicos, constituidos por aminoácidos y ácidos hidroxicarboxílicos como constituyentes y de 6 a 30 átomos de anillo o de cadena.
5.
Cuerpos de moldeo extruidos basados en almidón según los puntos 1, 2 y 3, caracterizados porque se les ha añadido acetato de celulosa en forma de polvo.
\newpage
6.
Cuerpos de moldeo extruidos basados en almidón según los puntos 1, 2, 3 y 4, caracterizados porque contienen otros coadyuvantes como emulsionantes, agentes de retención de la humedad y conservan- tes.
7.
Procedimiento para la preparación de cuerpos de moldeo extruidos basados en almidón según los puntos 1, 2, 3, 4 y 5, caracterizado porque las sustancias de uso se mezclan y se procesan posteriormente a temperaturas por debajo de 150ºC.
Como principios activos se tienen en cuenta principalmente todos los principios activos adecuados para el uso en la medicina veterinaria. Son especialmente adecuados los principios activos de la clase de los depsipéptidos, de forma particular depsipéptidos cíclicos.
Depsipéptidos cíclicos preferidos son aquellos con 18 a 24 átomos de anillo, de forma particular con 24 átomos de anillo.
A los depsipéptidos con 18 átomos de anillo pertenecen los compuestos de fórmula general (I):
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1
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en la que
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R^{1}, R^{3} y R^{5} independientemente uno de otro representan hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono, hidroxialquilo, alcanoiloxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilalquilo, carbamoilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, guanidinoalquilo, que puede estar sustituido dado el caso con uno o dos restos benciloxicarbonilo o con uno, dos, tres o cuatro restos alquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, 9-fluorenilmetoxicarbonil-(Fmoc)-aminoalquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo así como arilalquilo dado el caso sustituido, en donde como sustituyentes son de citar halógeno, hidroxi, alquilo y alcoxi,
R^{2}, R^{4} y R^{6} representan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, alcanoiloxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilalquilo, carbamoilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o arilalquilo dado el caso sustituidos en donde como sustituyentes son de citar halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi,
así como sus isómeros ópticos y racematos.
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Son preferidos compuestos de fórmula (I),
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en la que
R^{1}, R^{3} y R^{5} representan independientemente uno de otro alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada, de forma particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, isohexilo, sec-hexilo, heptilo, isoheptilo, sec-heptilo, terc-heptilo, octilo, iso-octilo, sec-octilo, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular hidroximetilo, 1-hidroxietilo, alcanoil C_{1}-C_{4}-oxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular acetoximetilo, 1-acetoxietilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metoximetilo, 1-metoxietilo, aril-alquil C_{1}-C_{4}-oxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular benciloximetilo, 1-benciloxi-etilo, mercapto-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular mercaptometilo, alquil C_{1}-C_{4}-tio-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metiltioetilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfinil-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metilsulfiniletilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilalquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metilsulfoniletilo, carboxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular carboximetilo, carboxietilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonil-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, aril C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonil-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular benciloxicarbonilmetilo, carbamoil-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular carbamoilmetilo, carbamoiletilo, amino-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular aminopropilo, aminobutilo, alquil C_{1}-C_{4}-amino-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metilaminopropilo, metilaminobutilo, dialquil C_{1}-C_{4}-amino-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular dimetilaminopropilo, dimetilaminobutilo, guanido-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular guanidopropilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilamino-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular terc-butoxicarbonilaminopropilo, terc-butoxicarbonilaminobutilo, 9-fluorenilmetoxicarbonil(Fmoc)amino-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular 9-fluorenil-metoxicarbonil(Fmoc)aminopropilo, 9-fluorenilmetoxicarbonil-(Fmoc)aminobutilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, de forma particular vinilo, alilo, butenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, de forma particular ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular fenilmetilo que puede estar sustituido dado el caso con restos del grupo de halógeno, de forma particular flúor, cloro, bromo o yodo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, de forma particular metoxi o etoxi y alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular
metilo,
R^{2}, R^{4} y R^{6} representan independientemente uno de otro alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada, de forma particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, isohexilo, sec-hexilo, heptilo, isoheptilo, sec-heptilo, terc-heptilo, octilo, iso-octilo, sec-octilo, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular hidroximetilo, 1-hidroxietilo, alcanoil C_{1}-C_{4}-oxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular acetoximetilo, 1-acetoxietilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metoximetilo, 1-metoxietilo, aril-alquil C_{1}-C_{4}-oxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular benciloximetilo, 1-benciloxi-etilo, mercapto-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular mercaptometilo, alquil C_{1}-C_{4}-tio-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metiltioetilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfinil-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metilsulfiniletilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilalquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metilsulfoniletilo, carboxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular carboximetilo, carboxietilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonil-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, aril C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonil-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular benciloxicarbonilmetilo, carbamoil-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular carbamoilmetilo, carbamoiletilo, amino-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular aminopropilo, aminobutilo, alquil C_{1}-C_{4}-amino-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metilaminopropilo, metilaminobutilo, dialquil C_{1}-C_{4}-amino-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular dimetilaminopropilo, dimetilaminobutilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, de forma particular vinilo, alilo, butenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, de forma particular ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, fenilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular fenilmetilo que puede estar sustituido dado el caso con restos del grupo de halógeno, de forma particular flúor, cloro, bromo o yodo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, de forma particular metoxi o etoxi y alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular metilo, así como sus isómeros ópticos y racematos.
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Son especialmente preferidos compuestos de fórmula (I)
en la que
R^{1}, R^{3} y R^{5} representan independientemente uno de otro alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada, de forma particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, isohexilo, sec-hexilo, heptilo, isoheptilo, sec-heptilo, octilo, iso-octilo, sec-octilo, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular hidroximetilo, 1-hidroxietilo, alcanoil C_{1}-C_{4}-oxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular acetoximetilo, 1-acetoxietilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metoximetilo, 1-metoxietilo, aril-alquil C_{1}-C_{4}-oxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular benciloximetilo, 1-benciloxietilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular terc-butoxicarbonilaminopropilo, terc-butoxicarbonilaminobutilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, de forma particular vinilo, alilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, de forma particular ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular fenilmetilo que puede estar sustituido dado el caso con uno o varios de los restos dados anteriormente iguales o diferentes,
R^{2}, R^{4} y R^{6} representan independientemente uno de otro alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada, de forma particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, isohexilo, sec-hexilo, heptilo, isoheptilo, sec-heptilo, terc-heptilo, octilo, iso-octilo, sec-octilo, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular hidroximetilo, aril-alquil C_{1}-C_{6}-oxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular benciloximetilo, 1-benciloxietilo, carboxi-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular carboximetilo, carboxietilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonil-alquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, aril C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilalquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular benciloxicarbonilmetilo, alquil C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular metilaminopropilo, metilaminobutilo, dialquil C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, de forma particular dimetilaminopropilo, dimetilaminobutilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, de forma particular vinilo, alilo, butenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, de forma particular ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, fenilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular fenilmetilo que puede estar sustituido dado el caso con uno o varios de los restos anteriormente indicados iguales o diferentes, así como sus isómeros ópticos y racematos.
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Son muy especialmente preferidos compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{1}, R^{3} y R^{5} representan independientemente uno de otro alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada, de forma particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, isohexilo, sec-hexilo, heptilo, isoheptilo, sec-heptilo, octilo, iso-octilo, sec-octilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, de forma particular alilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular ciclohexilmetilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular fenilmetilo,
R^{2}, R^{4} y R^{6} representan independientemente uno de otro alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada, de forma particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, isohexilo, sec-hexilo, heptilo, isoheptilo, sec-heptilo, octilo, iso-octilo, sec-octilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, de forma particular vinilo, alilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular ciclohexilmetilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, de forma particular fenilmetilo que puede estar sustituido dado el caso con uno o varios de los restos anteriormente dados iguales o diferentes,
así como sus isómeros ópticos y racematos.
En el sentido de la presente invención se pueden usar todos los compuestos de fórmula general (I), que pueden estar presentes en formas estereoisoméricas ópticamente activas o como mezclas racémicas. No obstante se usan de acuerdo con la invención preferiblemente formas estereoisoméricas ópticamente activas de los compuestos de fórmula general (I).
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Particularmente son de citar los siguientes compuestos de fórmula general (I) en la que los restos R^{1} a R^{6} tienen el siguiente significado:
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4
5
\newpage
Adicionalmente es de citar como depsipéptido el compuesto PF 1022 conocido del documento EP-OS 382173 de fórmula general:
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6
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Además son de citar como depsipéptidos los compuestos conocidos de la solicitud PCT WO 93/19053.
De forma particular son de citar los compuestos de la solicitud PCT WO 93/19053 de fórmula siguiente:
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7
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en la que
Z
representa N-morfolinilo, amino, mono- o dimetilamino.
Un ejemplo especialmente preferido para estos compuestos es el derivado bis-morfolino ciclo[D-2-hidroxipropanoil-N-metil-L-leucil-3-[4-(4-morfolinil)-fenil]-D-2-hidroxipropanoil-N-metil-L-leucil-D-2-hidroxipropanoil-N-metil-L-leucil-3[4-(4-morfolinil)fenil]-D-2-hidroxipropanoil-N-metil-L-leucilo] (CAS 155030-63-0).
\newpage
Adicionalmente son de citar compuestos de la siguiente fórmula:
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8
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en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} representan independientemente unos de otros hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o arilo, de forma particular fenilo, que están sustituidos dado el caso con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10} o halógeno.
Los compuestos de fórmula general (I) son conocidos y se pueden obtener según los procedimientos descritos en los documentos EP-A-382 173, DE-A 4317 432, DE-A 4 317 457, DE-A 4 317 458, EP-A-634 408, EP-A-718 293, EP-A-872 481, EP-A-685 469, EP-A-626375, EP-A-664 297, EP-A-669343, EP-A-787 141, EP-A-865498, EP-A-903 347.
A los depsipéptidos cíclicos con 24 átomos de anillo pertenecen también compuestos de fórmula general (Ia)
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9
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en la que
R^{1a}, R^{2a}, R^{11a} y R^{12a} representan independientemente unos de otros alquilo C_{1}-_{8}, halogenoalquilo C_{1}-_{8}, cicloalquilo C_{3}-_{6},
aralquilo, arilo,
\newpage
R^{3a}, R^{5a}, R^{7a}, R^{9a} representan independientemente unos de otros hidrógeno o alquilo C_{1}-_{8} de cadena lineal o ramificada, que dado el caso puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1}-_{4}, carboxi,
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10
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\quad
carboxamida,
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11
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\quad
imidazolilo, indolilo, guanidino, -SH o alquil C_{1-4}-tio, y además representan arilo o aralquilo que pueden estar sustituidos con halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
R^{4a}, R^{6a}, R^{8a}, R^{10a} representan independientemente unos de otros hidrógeno, alquilo C_{1}-_{5} de cadena lineal, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, que pueden estar sustituidos dado el caso con hidroxi, alcoxi C_{1-4}, carboxi, carboxamida, imidazolilo, indolilo, guanidino, SH o alquil C_{1-4}-tio, así como arilo o aralquilo que pueden estar sustituidos con halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
así como sus isómeros ópticos y racematos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere usar compuestos de fórmula (Ia) en la que
R^{1a}, R^{2a}, R^{11a}, R^{12a} representan independientemente unos de otros metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-, s-, t-butilo o fenilo, que está sustituido dado el caso con halógeno, alquilo C_{1-4}, OH, alcoxi C_{1-4}, así como bencilo o feniletilo, que pueden estar sustituidos dado el caso con los restos dados en fenilo;
R^{3a} a R^{10a} tienen el significado dado.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos compuestos de fórmula (Ia) en la que
R^{1a}, R^{2a}, R^{11a} y R^{12a} representan independientemente unos de otros metilo, etilo, propilo, isopropilo o n-, s-, t-butilo,
R^{3a}, R^{5a}, R^{7a}, R^{9a} representan hidrógeno, alquilo C_{1}-_{8} de cadena lineal o ramificada, de forma particular metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-, s-, t-butilo, que pueden estar sustituidos dado el caso con alcoxi C_{1-4}, de forma particular metoxi, etoxi, imidazolilo, indolilo o alquil C_{1-4}-tio, de forma particular metilito, etiltio, además de fenilo, bencilo o fenetilo, que pueden estar sustituidos dado el caso con halógeno, de forma particular cloro.
R^{4a}, R^{6a}, R^{8a} y R^{10a} representan independientemente unos de otros hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, vinilo, ciclohexilo, que pueden estar sustituidos dado el caso con metoxi, etoxi, imidazolilo, indolilo, metiltio, etiltio, así como isopropilo, s-butilo, además representan fenilo, bencilo o feniletilo respectivamente sustituidos dado el caso con halógeno.
Los compuestos de fórmula (Ia) se pueden obtener igualmente según los procedimientos descritos en los documentos EP-A-382 173, DE-A 4 317 432, DE-A 4 317 457, DE-A 4 317 458, EP-A-634 408, EP-A-718 293, EP-A-872 481, EP-A-685 469, EP-A-626 375, EP-A-664 297, EP-A-669 343, EP-A-787 141, EP-A-865 498, EP-A-903 347.
Los productos de acuerdo con la invención son adecuados por su baja toxicidad en animales de sangre caliente para combatir endoparásitos patógenos que aparecen en humanos y en la tenencia de animales y cría de animales en animales de producción, cría, zoológico, laboratorio, experimentación y compañía. A este respecto son efectivos contra todos o determinados estados de desarrollo de los parásitos así como contra tipos de sensibilidad normal y resistentes. Combatiendo los endoparásitos patógenos se deben minimizar la enfermedad, casos de muerte y reducciones de rendimiento (por ejemplo, en la producción de carne, leche, lana, pieles, huevos, miel y similares), de modo que con el uso de los principios activos sea posible una tenencia de animales más económica y sencilla. A los endoparásitos patógenos pertenecen cestodos, trematodos, nematodos, acantocéfalos, de forma particular:
Del orden de los pseudofilideos, por ejemplo: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.
Del orden de los ciclofilideos, por ejemplo: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.
De la subclase de los monogeneos, por ejemplo: Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.
De la subclase de los digeneos, por ejemplo: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp-, Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp. Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.
Del orden de los enóplidos, por ejemplo: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp.
Del orden de los rabditios, por ejemplo: Micronema spp., Strongyloides spp.
Del orden de los estrongilidos, por ejemplo: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp. Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.
Del orden de los oxiúridos, por ejemplo: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.
Del orden de los ascaridios, por ejemplo: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.
Del orden de los espiruridos, por ejemplo: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.
Del orden de los filáridos, por ejemplo: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.
Del orden de los gigantorínquidos, por ejemplo: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.
A los animales de producción y de cría pertenecen mamíferos como, por ejemplo, vacuno, caballos, ovejas, cerdos, cabras, camellos, búfalos arni, burros, conejos, gamos, renos, animales de pieles como, por ejemplo, visones, chinchilla, mapache, aves como, por ejemplo, gallinas, gansos, pavos y patos, palomas, peces de agua dulce y de agua salada como, por ejemplo, truchas, salmones, carpas y/o anguilas, reptiles así como insectos como, por ejemplo, abejas de miel y gusano de seda.
A los animales de laboratorio y ensayo pertenecen ratones, ratas, cobayas, hámster dorado, perros y gatos.
A los animales de compañía pertenecen perros y gatos. Los productos de acuerdo con la invención se usan con especial preferencia en perros y gatos, de forma particular en perros.
La aplicación se puede realizar tanto profilácticamente como también terapéuticamente.
Los cuerpos de moldeo de acuerdo con la invención se pueden usar también como vehículos para la administración de otros principios activos. Como ejemplos son de citar: otros principios activos que actúan contra endoparásitos patógenos como, por ejemplo, L-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenilimidazotiazol, bencimidazolcarbamatos como febantel, además de pirantel, praziquantel e invermectina; coccidiostáticos, como toltrazurilo y ponazurilo (= toltrazuril-sulfona); analgésicos como flupirtina y antibióticos como enrofloxacino y los compuestos descritos en el documento WO 97/31001, de forma particular ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7-((1S, 6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico de fórmula
12
Los principios activos se pueden usar en los cuerpos de moldeo de acuerdo con la invención también en combinación con sinergistas o con otros principios activos adecuados. Por ejemplo, se pueden combinar los depsipéptidos anteriormente citados con otros principios activos contra endoparásitos patógenos como se citan por ejemplo anteriormente.
Las preparaciones listas para uso contienen los principios activos en concentraciones de 10 ppm a 25 por ciento en peso, preferiblemente de 0,1 a 20 por ciento en peso.
En general se ha evidenciado como ventajoso administrar cantidades de la mezcla de acuerdo con la invención de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg de principio activo por cada kg de peso corporal por día para conseguir resultados efectivos. Se prefieren de 0,005 a 5 mg de principio activo por cada kg de peso corporal.
Como coadyuvantes se usan: almidón como, por ejemplo, almidón de trigo, arroz, maíz, tapioca, centeno, avena y patata. Almidones modificados pueden ser almidones físicamente pre-tratados como pre-cocidos o químicamente modificados como hidroxietilalmidón, hidroxipropilalmidón, metilalmidón, carboximetilalmidón, acetato de almidón, acetato de hidroxipropilalmidón, acetato de hidroxietilamidón, fosfatos de almidón, sulfatos de almidón, o almidones química o iónicamente reticulados como fosfatos de dialmidón, almidones hidroxipropilados de fosfato, diésteres de ácido almidóndicarboxílico o sales de derivados de almidón aniónicos. Se prefieren almidones hidroxipropilados y reticulados con fosfato de maíz, trigo, tapioca y patata. A este respecto se usan cantidades de almidón entre 30% y 80% preferiblemente entre 40% y 70% y con especial preferencia entre 40 y 60%. Los datos de porcentaje son a este respecto porcentaje en peso del producto final.
Además se usan azúcares como sacarosa, glucosa, fructosa, manosa y sorbitol. A este respecto se usan cantidades entre 1% y 20%, preferiblemente entre 1% y 15% y con especial preferencia entre 1% y 10%. A este respecto los datos de porcentaje son porcentajes en peso del producto acabado.
Para dar forma y consistencia son adecuados especialmente celulosa y sus derivados como celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, especialmente acetato de celulosa y muy especialmente 2,5-acetato de celulosa. Adicionalmente son adecuados silicatos altamente dispersos y dióxido de titanio. A este respecto se usan cantidades entre 1% y 40%, preferiblemente entre 1% y 30% y con especial preferencia entre 1 y 20%. A este respecto los datos de porcentaje son porcentajes en peso del producto acabado.
Como agentes de retención de la humedad y plastificantes sirven agua, glicerina, propilenglicol, polietilenglicoles y polipropilenglicoles. A este respecto se usan cantidades entre 1% y 30%, preferiblemente entre 5% y 30% y con especial preferencia entre 5% y 20%. A este respecto los datos de porcentaje son porcentajes en peso del producto acabado.
Como conservantes se pueden usar compuestos habituales para los preparados farmacéuticos y alimentos como éster de ácido benzoico, éster metílico de ácido p-hidroxibenzoico, éster etílico de ácido p-hidroxibenzoico, éster propílico de ácido p-hidroxibenzoico, ácido sórbico, galato de propilo, ácido cítrico, ácido ascórbico, palmitato de ascorbina, tocoferol, acetato de tocoferol, butilhidroxitolueno y butilhidroxianisol.
Como emulsionantes se pueden usar: tensioactivos como
1.
no ionógenos, por ejemplo, aceite de ricino polioxietilado, monooleato de sorbitán polioxietoxilado, monoestearato de sorbitán, monoestearato de glicerol, estearato de polioxietilo, alquilfenolpoliglicoléter,
2.
anfolíticos como N-lauril-\beta-iminodipropionato de di-sodio o lecitina,
3.
anionactivos, como laurilsulfato de sodio, étersulfato de alcohol graso, sal monoetanolamínica del éster de ácido mono/dialquilpoliglicoleterortofosfórico,
A este respecto las cantidades usadas son preferiblemente de 0,05% en peso a 2% en peso, referido a la cantidad total en sustancias contenidas. Se prefieren especialmente cantidades de 0,2 a 1% en peso.
Los cuerpos de moldeo de acuerdo con la invención presentan de forma ideal una dureza Shore A de 10 a 100, preferiblemente de 10 a 65, con especial preferencia de 10 a 30 y de forma particular de 15 a 25. La dureza Shore A se determina a este respecto según el procedimiento de la norma DIN 53505.
Como aromas son adecuados polvos de hígado secos de vacuno, ave, oveja o cerdo preferiblemente de ave y cerdo, así como otros preparados de aromas. A este respecto se usan cantidades entre 1% y 30%, preferiblemente entre 5% y 25% y con muy especial preferencia entre 5% y 20%. A este respecto los datos de porcentaje son porcentaje en peso del producto acabado.
Son muy especialmente apropiados los aromas que se encuentran en el mercado con las designaciones BEEF® y BAYOPAL® de la compañía Pharmachem (BEFF®) y Haarmann y Reimer (BAYOPAL®).
Los siguientes ejemplos aclaran la invención sin limitarla. Como principio activo se usa en los ejemplos el compuesto ciclo[D-2-hidroxipropanoil-N-metil-L-leucil-3-[4-(4-morfolinil)fenil]-D-2-hidroxipropanol-N-metil-L-leucil-D-hidroxipropanoil-N-metil-L-leucil-3[4-(4-morfolinil)fenil]-D-2-hidroxipropanoil-N-metil-L-leucil] (CAS 155030-63-0).
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Ejemplo 1
Se homogenizan y tamizan 55% de harina de trigo, 10% de fructosa, 10% de aroma de ternera, Pharma-Chemie, 1% de Aerosil y 4% de depsipéptido y a continuación se incorpora por un tornillo de dosificación al extrusor. Mediante una bomba de dosificación se bombean correspondientemente 5% de agua y 15% de glicerina (referido a la mezcla total). La temperatura de extrusión es de 120ºC. Se corta en piezas el cordón que se genera, de modo que una pieza contenga la dosificación para 10 kg de peso corporal del animal. Los datos de porcentaje se deben entender a este respecto como porcentajes en peso.
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Ejemplo 2
Se homogenizan y tamizan 45% de almidón de maíz, 10% de sacarosa, 10% de aroma de hígado, Haarmann & Reimer, 10% de polvo de acetato de celulosa, 1% de Aerosil y 4% de depsipéptido y a continuación se incorpora mediante un tornillo de dosificación al extrusor. Mediante una bomba de dosificación se bombea correspondientemente 5% de agua y 15% de glicerina (referido a la mezcla total). La temperatura de extrusión es de 120ºC. Se corta en piezas el cordón que se genera, de modo que una pieza contenga la dosificación para 10 kg de peso corporal del animal. Los datos en porcentaje se deben entender a este respecto como porcentajes en peso.
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Ejemplo 3
Se da como pienso a perros las muestras preparadas en el ejemplo 2. A este respecto se ensayan tanto la muestra de placebo (sin principio activo) como la muestra verdadera (con principio activo) frente a un pienso que contiene carne adquirido comercialmente ("Frolic"). La aceptación tanto de las muestras de placebo como también de las muestras verdaderas es comparable.
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Ejemplo 4
Se dan como pienso las muestras del ejemplo 1 ó 2 en una dosificación de 5 mg de depsipéptido por kg de peso corporal a perros infectados con parásitos. Después de dos a cuatro días los animales se encuentran libres de parásitos.
13

Claims (7)

1. Cuerpos de moldeo extruidos basados en almidón, caracterizados porque incluyen aromas especiales, facilitador de la consistencia y medicamentos farmacéuticos para animales, que se pueden obtener mezclando las sustancias de uso y procesando posteriormente a temperaturas por debajo de 150ºC.
2. Cuerpos de moldeo extruidos basados en almidón según la reivindicación 1, caracterizados porque como aromas contienen, aroma de higadillo o aroma de carne.
3. Cuerpos de moldeo extruidos basados en almidón según la reivindicación 1, caracterizados porque presentan una dureza Shore A de 10 a 100.
4. Cuerpos de moldeo extruidos basados en almidón según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque contienen depsipéptidos cíclicos, constituidos por aminoácidos y ácidos hidroxicarboxílicos como componentes y de 6 a 30 átomos de anillo o de cadena.
5. Cuerpos de moldeo extruidos basados en almidón según las reivindicaciones 1, 2 y 3, caracterizados porque se les ha añadido acetato de celulosa en forma de polvo.
6. Cuerpos de moldeo extruidos basados en almidón según las reivindicaciones 1, 2, 3 y 4, caracterizados porque contienen otros coadyuvantes como emulsionantes, agentes de retención de la humedad y conservantes.
7. Procedimiento para la preparación de cuerpos de moldeo extruidos basados en almidón según las reivindicaciones 1, 2, 3 y 4, caracterizado porque se mezclan las sustancias de uso y se procesan posteriormente a temperaturas por debajo de 150ºC.
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