ES2310580T3 - Composiciones purificadas del virus de la enfermedad de newcastle. - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende un virus de la enfermedad de Newcastle (NDV) purificado, en la que dicho NDV es de virulencia moderada y es citolítico.
Description
Composiciones purificadas del virus de la
enfermedad de Newcastle.
La presente invención se refiere en general a
composiciones para tratar y detectar el cáncer en mamíferos. Más
particularmente, la invención se refiere a composiciones para tratar
y detectar el cáncer usando ciertos virus.
A pesar de los recientes avances en
quimioterapia y radiación, el cáncer sigue siendo la segunda
enfermedad más mortal en Estados Unidos. En 1993 habrá cerca de dos
millones de nuevos casos de cáncer diagnosticados y se espera que
mueran de cáncer más de 525.000 personas. La supervivencia global de
cinco años se aproxima al cincuenta por ciento para todos los
pacientes y el pronóstico continúa siendo particularmente malo para
aquellos con tumores sólidos avanzados.
La asociación entre la exposición a diversos
virus y la regresión del tumor ha sido el objeto de varios trabajos
de casos previos. La mayoría de los virus descritos en esos trabajos
son patógenos en humanos, e incluyen las paperas y el sarampión. Se
ha descrito también el efecto de otros virus específicos sobre tipos
particulares de células cancerosas: Smith et al, (1956)
Cancer, 9, 1211 (efecto de los virus APC sobre el
carcinoma de cérvix); Holzaepfel et al, (1957)
Cancer, 10, 577 (efecto del virus APC3 sobre el tumor
epitelial); Taylor et al, (1970) J. Natl. Cancer
Inst., 44, 515 (efecto del enterovirus-1
bovino sobre el sarcoma-1); Shingu et al,
(1991) J. General Virology, 72, 2031 (efecto del
enterovirus bovino, MZ-468 sobre células de
leucemia F-647a); Suskind et al, (1957)
PSEBM, 94, 309 (efecto del virus Coxsackie B3 sobre
células tumorales HeLa); Rukavishnikova et al, (1976)
Acta Virol., 20, 387 (efecto de la cepa de la gripe A
sobre tumores de ascites).
Las referencias más tempranas describían la
regresión tumoral parcial en pacientes tratados con vacuna viral
atenuada viva con el fin de vacunarlos contra la viruela o la rabia.
Véanse DePace, N.G. (1912) Ginecologia, 9,
82-88; Salmon, P. & Baix (1922) Compt. Rend.
Soc. Biol., 86, 819-820. Se ha apreciado
también una regresión parcial de tumores y una regresión de
leucemias durante infecciones de sarampión aparecidas de forma
natural. Véanse Pasquinucci, G. (1971) Lancet, 1,
136; Gross, S. (1971) Lancet, 1,
397-398; Bluming, A.Z. y Ziegler, J.L. (1971)
Lancet, 2, 105-106. En un estudio de
90 pacientes de cáncer infectados intencionadamente con virus de
paperas vivos, se apreció una regresión del tumor en 79 casos. Véase
Asada (1974) Cancer, 34, 1907-1928.
Sin embargo existe una gran preocupación acerca de las graves
secuelas de la infección con estos patógenos humanos. Además, el
mecanismo del efecto anticancerígeno nunca se exploró totalmente por
los investigadores. Todos los efectos apreciados tras la exposición
a esos virus eran asimismo temporales.
El virus de la enfermedad de Newcastle
("NDV") es un miembro de la familia Paramixovirus. Los
hospedadores naturales para el NDV son pollos y otras aves. El NDV
se une típicamente a ciertas moléculas sobre la superficie de
células hospedadoras animales, se fusiona con la superficie celular
e inyecta su material genético en el hospedador. Una vez dentro,
los genes virales dirigen la célula hospedadora para hacer copias
del virus. Estas copias de NDV se liberan luego para infectar otras
células, que a su vez destruyen la célula hospedadora. A diferencia
de algunos virus, no es conocido que produzca ninguna enfermedad
humana grave. A diferencia de muchos otros tipos de virus (p.ej.
herpes, hepatitis, VIH), los paramixovirus no interfieren con los
genes de la célula hospedadora, y no es conocido que sean
carcinogénicos.
La regresión temporal de tumores se ha descrito
en un pequeño número de pacientes expuestos a NDV, los cuales
sucumbieron eventualmente todos a sus cánceres. Véase, Csatary, L.K.
(1971) Lancet, 2, 825. Csatary apreció la regresión
de un cáncer gastrointestinal en un granjero de pollos durante una
epidemia de la enfermedad de Newcastle en sus pollos. En un trabajo
anecdótico similar, Cassel, W. A. y Garrett, R. E. (1965)
Cancer, 18, 863-868, apreciaron la
regresión de un cáncer cervical primario, que se había extendido a
los ganglios linfáticos, en un paciente tras la inyección de NDV en
el tumor cervical. Debido a que el mecanismo de la actividad
tumoricida observada se pensó que era inmunológico, no se realizó
ningún trabajo para averiguar la citotoxicidad tumoral directa del
virus. En lugar de esto, los esfuerzos se centraron en los efectos
inmunomoduladores del NDV. Véanse, por ejemplo, Murray, D. R.,
Cassel, W. A., Torbin, A. H, Olkowski, Z. L., & Moore, M. E.
(1977) Cancer, 40, 680; Cassel, W. A., Murray, D. R.,
& Phillips, H. S. (1983) Cancer, 52, 856; Bohle,
W., Schlag, P. Liebrich, W. Hohenberger, P. Manasterski, M. Möller,
P., y Schirrmacher, V. (1990) Cancer, 66,
1517-1523.
Los siguientes documentos describen NDV:
Base de datos BIOSIS [En línea] Número de acceso
a la base de datos PREV199293111799
Base de datos BIOSIS [En línea] Número de acceso
a la base de datos PREV199293111794
Base de datos BIOSIS [En línea] Número de acceso
a la base de datos PREV198784120277
Base de datos BIOSIS [En línea] Número de acceso
a la base de datos PREV198681053069
Base de datos BIOSIS [En línea] Número de acceso
a la base de datos PREV198477052534
Base de datos BIOSIS [En línea] Número de acceso
a la base de datos PREV198375050294
Base de datos BIOSIS [En línea] Número de acceso
a la base de datos PREV197668037945
Base de datos MEDLINE [En línea] Número de
acceso a la base de datos NLM1121483
Base de datos BIOSIS [En línea] Número de acceso
a la base de datos PREV199294096301
Base de datos LIFESCI [En línea] Número de
acceso a la base de datos 93:92567
Base de datos LIFESCI [En línea] Número de
acceso a la base de datos 82:90452
Base de datos CA [En línea] Número de acceso a
la base de datos 77:138300 HCA
EP-A-0 292 293
(1988-11-23)
Science, vol 122, 1955, páginas
156-157.
\vskip1.000000\baselineskip
Reichard et al, en Journal of Surgical
Research, Volumen 52, págs. 448-453, 1992,
describen la muerte selectiva de células tumorales humanas por
virus de la enfermedad de Newcastle altamente virulentos, habiéndose
inyectado las células tumorales en ratones inmediatamente antes de
la inyección del virus vivo. Reichard et al concluyeron que
se requería sólo un pequeño número de partículas de virus infectivas
para matar las células tumorales inyectadas.
En Schloer y Hanson, Journal of Virology,
enero de 1968, págs. 40-47, se describe la
agrupación del NDV en grupos de virulencia alta (velogénicos),
virulencia moderada (mesogénicos) y virulencia débil
(lentogénicos).
La invención proporciona una composición que
comprende el virus de la enfermedad de Newcastle (NDV), donde dicho
NDV es de virulencia moderada y es citolítico.
La composición puede comprender un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La composición puede comprender otro agente, tal
como un agente quimioterapéutico, una citoquina, un agente
inmunosupresor o un anticuerpo.
La invención proporciona además composiciones
para la detección de células cancerosas en un mamífero. En una
realización, se emplea el virus de la enfermedad de Newcastle como
un agente para formación de imágenes. Preferiblemente, se emplea el
virus de la enfermedad de Newcastle marcado o un compuesto marcado
que se une al virus de la enfermedad de Newcastle. En otra
realización, la cantidad de NDV medida en el tejido o fluido
corporal del mamífero es una indicación de la presencia de células
cancerosas.
La invención se refiere también al uso del virus
de la enfermedad de Newcastle para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento del cáncer; y también al uso del virus de la
enfermedad de Newcastle para la fabricación de una composición de
diagnóstico para detectar células cancerosas.
La invención se refiere también a un artículo de
fabricación y un kit que contiene materiales útiles para tratar y
detectar el cáncer. El artículo de fabricación comprende un
recipiente, una etiqueta en el recipiente y una composición
contenida en el recipiente, siendo eficaz la composición para tratar
y detectar el cáncer, y la etiqueta en el recipiente indica que la
composición se puede usar para tratar y detectar el cáncer. El
agente activo en la composición comprende el virus de la enfermedad
de Newcastle. El kit comprende el recipiente que tiene la
composición eficaz para tratar y detectar el cáncer, así como otras
composiciones, tales como amortiguadores, diluyentes y
jeringas.
La Figura 1 ilustra la regresión de
xenotrasplantes de neuroblastoma humano IMR-32 en
ratones atímicos, tras la inyección intratumoral con NDV vivos
(cepa 73-T).
\newpage
La Figura 2 muestra la regresión de
xenotrasplantes de fibrosarcoma humano HT-1080 en
ratones atímicos, tras la inyección intratumoral con NDV vivos
(cepa 73-T)
La Figura 3 muestra la regresión de
xenotrasplantes de carcinoma de pulmón humano de células grandes
NCI-H460 en ratones atímicos, tras la inyección
intratumoral con NDV vivos (cepa 73-T).
La Figura 4 muestra la regresión de
xenotrasplantes de neuroblastoma humano IMR-32 tras
inyecciones sistémicas (intraperitoneales) de NDV vivos (cepa
73-T).
La Figura 5 ilustra la efectividad de una cepa
(M, Mass MK107) de NDV de virulencia relativamente moderada con la
de una cepa de virulencia relativamente alta (73-T)
en la producción de regresión de tumores.
La Figura 6 muestra la regresión de
xenotrasplantes de glioblastoma humano U87MG en ratones atímicos
tras inyecciones intratumorales con NDV vivos (cepa
73-T).
La Figura 7 muestra la inhibición del
crecimiento de xenotrasplantes de carcinoma cervical humano
KB8-5-11 en ratones atímicos tras
inyecciones intratumorales con NDV vivos (cepa
73-T).
La Figura 8 muestra la regresión de carcinoma de
próstata humano PC-3 en ratones atímicos, tras
inyecciones intratumorales en ratones atímicos con NDV vivos (cepa
73-T).
La Figura 9 muestra la inhibición del
crecimiento de carcinoma de colon humano HT29 en ratones atímicos,
tras inyecciones intratumorales con NDV vivos (cepa
73-T).
La Figura 10 muestra la inhibición del
crecimiento de carcinoma de mama humano
SK-BR-3 en ratones atímicos, tras
inyecciones intratumorales con NDV vivos (cepa
73-T).
La Figura 11 muestra la inhibición del
crecimiento de carcinoma de colon humano SW620 en ratones atímicos,
tras inyecciones intratumorales con NDV vivos (cepa
73-T).
La Figura 12 muestra la inhibición del
crecimiento de carcinoma de colon humano MM17387 en ratones
atímicos, tras inyecciones intratumorales con NDV vivos (cepa
73-T).
La Figura 13 muestra la regresión de un sarcoma
sinovial humano TH15145 en ratones atímicos, tras inyecciones
intratumorales con NDV vivos (cepa 73-T).
La Figura 14 muestra la regresión de un
xenotrasplante de melanoma humano MEL330 en ratones atímicos, tras
inyecciones intratumorales con NDV vivos (cepa
73-T).
La presente invención proporciona composiciones
que comprenden el virus de la enfermedad de Newcastle (NDV)
purificado, donde dicho NDV es de virulencia moderada y es
citolítico. Según se usan en la presente solicitud, los términos
"virus", "Paramixovirus" y "virus de la enfermedad de
Newcastle" se emplean en sentido amplio y se refieren tanto a
virus intactos como a fragmentos virales, así como a virus y
fragmentos virales genética, física o químicamente modificados.
Los Paramixovirus, incluyendo varias cepas de
NDV, tanto citolíticas como no citolíticas, están disponibles para
el público y se pueden obtener de vendedores, como la American Type
Culture Collection (ATCC), Rockville, MD.
El virus empleado en la invención se puede
preparar mediante diversos métodos. Por ejemplo, el NDV se puede
preparar en huevos de pollo fertilizados de 8 a 10 días de edad
(obtenidos de SPAFAS, Inc., Roanoke, IL). Los métodos de
aislamiento del virus son conocidos en la técnica y se describen por
ejemplo en Weiss, S. R. & Bratt, M. A. (1974) J. Virol.,
13, 1220-1230. Este método se describe además
en el Ejemplo nº 1, más adelante. Usando este método de
aislamiento, se puede obtener NDV que es aproximadamente
90-95% puro.
Alternativamente, el virus se puede preparar en
un cultivo celular in vitro. Preferiblemente, el cultivo
celular comprende células de mamífero, y más preferiblemente,
células cancerosas de mamífero. Una ventaja de utilizar este método
de preparación del virus es que evita problemas asociados con
proteínas extrañas residuales en la preparación viral. Las células
consideradas por estos métodos incluyen, pero no están limitadas a,
fibroblastos fetales humanos y líneas celulares establecidas, como
fibrosarcoma humano HT1080 (disponible para el público de ATCC) o
las propias células cancerosas del paciente. Las células pueden ser
dependientes de anclaje o independientes de anclaje.
Las técnicas de cultivo celular que se pueden
emplear en la preparación del virus se conocen en la técnica y
pueden incluir el uso de matraces de cultivo estacionarios con áreas
superficiales grandes, o matraces de tipo cilindro.
Preferiblemente, el tipo de sistema de cultivo seleccionado puede
soportar números de células relativamente
grandes.
grandes.
Los medios de cultivo celulares que se pueden
emplear en la producción del virus se conocen por los expertos en
la técnica. El medio incluye típicamente una fuente de nutrientes,
uno o varios antibióticos y albúmina o una fuente de suero que
contiene uno o varios factores de crecimiento. La selección de
medios particulares y de constituyentes del medio adecuados para
las células empleadas en el cultivo está comprendida en la
experiencia en la técnica.
En la Tabla 1, más adelante, se muestra un
ejemplo de un medio de cultivo adecuado para cultivar NDV en un
cultivo celular in vitro:
Las condiciones de cultivo incluyen típicamente
incubación a temperatura deseada (como 37ºC), así como
concentraciones seleccionadas de oxígeno y dióxido de carbono. Las
condiciones de cultivo particulares seleccionadas se pueden
determinar de acuerdo con las células empleadas en el cultivo, y la
determinación de dichas condiciones está comprendida en la
experiencia en la técnica.
Las células se colocan en el recipiente de
cultivo y se dejan incubar y crecer bajo las condiciones de cultivo
seleccionadas. Preferiblemente, las células dependientes de anclaje
se dejan crecer hasta la confluencia o pico de crecimiento. El
tiempo requerido para el crecimiento variará dependiendo del tamaño
del inóculo celular inicial añadido al recipiente de cultivo y del
tiempo de multiplicación por dos de la línea celular que se está
empleando. Preferiblemente, se siembran en placa de aproximadamente
3 x 10^{3} a aproximadamente 3 x 10^{5} células por cm^{2} y
se cultivan durante uno a cinco días. Para la inoculación con virus
del cultivo celular, el medio se elimina de las células (para
células adherentes, mediante aspiración del medio de cultivo; para
células cultivadas en suspensión, mediante centrifugación de la
suspensión celular y aspiración del sobrenadante celular) y se
añade el virus (tras reconstitución) a las células, en un volumen
mínimo de medio o solución salina (como solución salina equilibrada
de Hank, Gibco) para evitar la deshidratación. Preferiblemente,
este volumen varía de aproximadamente 10 a aproximadamente 2500
microlitros por cm^{2} de área superficial del recipiente de
cultivo o por 10^{5} células. La dilución preferida del inóculo de
virus varía de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 unidades
infecciosas por célula, dependiendo la relación óptica del virus
particular y de la línea celular. El virus se cultiva a
continuación de aproximadamente 1 a 7 días, determinándose
primariamente el espacio de tiempo mediante la supervivencia
residual de la línea celular. Para el NDV, el tiempo óptimo de
recogida es de 1 a 5 días tras la inoculación del virus.
El virus se puede recoger a continuación, bien
eliminando el sobrenadante y reemplazándolo por medio nuevo o por
medio nuevo con células nuevas a intervalos de 12 a 48 horas, o
congelando y descongelando las células para liberar el virus en el
sobrenadante. El sobrenadante se puede centrifugar y
ultracentrifugar a continuación para recuperar el virus en forma
relativamente pura. La pureza de la preparación viral se puede
ensayar mediante determinación de proteínas y/o mediante
electroforesis. El virus se puede añadir a continuación a un
vehículo farmacéuticamente aceptable, descrito con más detalle a
continuación.
El término "cáncer" en la presente
invención se usa en un sentido amplio, y se refiere al estado
fisiológico en mamíferos que se caracteriza normalmente por
crecimiento celular no regulado. Se considera que las composiciones
de la invención se pueden usar para el tratamiento de distintos
cánceres, incluyendo pero no limitados a carcinoma de pulmón,
carcinoma de mama, carcinoma de próstata, adenocarcinoma de colon,
carcinoma cervical, carcinoma endometrial, carcinoma ovárico,
carcinoma de vejiga, tumor de Wilm, fibrosarcoma, osteosarcoma,
melanoma, sarcoma sinovial, neuroblastoma y glioblastoma. Las
composiciones pueden ser para la administración al mamífero en
cualquier momento durante el curso de la enfermedad maligna cuando
se detecta el cáncer para reducir la carga del tumor primario, así
como la extensión metastática. Alternativamente, las composiciones
pueden ser para la administración como medida profiláctica,
previamente a la aparición o detección del cáncer en el mamífero.
También se considera que las composiciones pueden ser para la
administración a un mamífero ya tratado contra el cáncer, si ese
cáncer no responde completamente o se reproduce. Preferiblemente, si
un tumor es operable, las composiciones son para la administración
después de que se haya eliminado quirúrgicamente la mayor parte del
tumor.
Se cree que el NDV tiene una actividad
citolítica directa sobre las células cancerosas, aunque no se
comprende completamente. También se cree que el NDV es capaz de
diferenciar específicamente las células cancerosas de las células
normales, sanas. Los resultados (no mostrados) han indicado que
varios oncogenes (H-ras, N-ras y
N-myc), que se sabe que confieren un comportamiento
maligno a las células cancerosas, incrementan la susceptibilidad de
las células a morir por NDV. Véanse, Lorence, R. M., Reichard, K.
W., Cascino, C. J. et al (1992) Proc. Am. Assoc. Cancer
Res., 33, 398; Reichard, K. W., Lorence, R. M., Cascino,
C. J. et al (1992) Surg. Forum, 43,
603-606. Además, se ha observado que el tratamiento
de células con ácido retinoico (vitamina A), también incrementa la
lisis de células cancerosas por NDV. Reichard, K. W., Lorence, R.
M., Katubig, B. B., et al (1993) J. Pediatr. Surg.,
28, 1221.
Se cree que la actividad citolítica del NDV es
el resultado de la unión directa del virus a la célula cancerosa.
Se ha identificado un componente de la molécula o moléculas de la
superficie celular que permite al NDV unirse a las células de
pollo. Véase Paulson, J. C., Sadler, J. E. & Hill, R. C. (1979)
J. Biol. Chem., 254, 2120-2124. La
molécula parece ser una o varias moléculas de glicoproteína y/o
glicolípidos relativamente complejas sobre las cuales se disponen
los componentes de ácido siálico en una configuración particular. La
opinión actual del solicitante es que las variaciones en
glicoproteínas y/o glicolípidos que contienen ácido siálico situadas
sobre la superficie de las células cancerosas, pueden mediar la
especificidad y actividad del NDV. Por ejemplo, se ha demostrado
que la sensibilidad de las células cancerosas al NDV disminuye
mediante pretratamiento con neuraminidasa, que elimina por escisión
los residuos de ácido siálico. Véase, Reichard, K. W., Lorence, R.
M., Katubig, B. B. et al (1993) J. Pediatr. Surg.,
28, 1221.
Las composiciones de la invención pueden
comprender un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos
farmacéuticamente aceptables son bien conocidos por las personas
expertas en la técnica. Por ejemplo, vehículos adecuados pueden
incluir fluidos como agua, solución salina, tampón y medio de
cultivo celular. Más preferiblemente, se usa una solución salina
como vehículo. Será obvio para las personas expertas en la técnica,
que ciertos vehículos pueden ser más preferibles dependiendo de,
por ejemplo, la vía de administración y la concentración del virus
que se va a administrar.
El virus preferiblemente, es para la
administración al mamífero mediante inyección (p.ej. intravenosa,
intralesional, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular o
endoscópico); bien directamente en el sitio del tumor mediante
inyección local o regional, o sistémicamente. Alternativamente, el
virus es para la administración al mamífero mediante vías,
incluyendo pero no limitadas a, aplicación intranasal, oral, rectal
o tópica. Las dosis y calendarios efectivos se pueden determinar
empíricamente, y la realización de dichas determinaciones está
comprendida en los conocimientos de la técnica. Los solicitantes
han descubierto que son particularmente efectivas para tratar
tumores, dosis de tratamiento local en el intervalo de
aproximadamente 4 x 10^{8} a aproximadamente 4 x 10^{10} UFP
(unidades formadoras de placas) de NDV por kilogramo de peso
corporal del mamífero. Para el tratamiento sistémico, los
solicitantes creen que puede ser preferible para el tratamiento del
cáncer un intervalo de aproximadamente 4 x 10^{10} a
aproximadamente 4 x 10^{12} UFP por kilogramo. Los expertos en la
técnica creen que la dosis de virus variará dependiendo, por
ejemplo, del mamífero que recibirá el virus, del tipo de cáncer, la
extensión del crecimiento de las células cancerosas o la metástasis,
el sitio biológico o compartimiento corporal del tumor o tumores,
la cepa de virus, la vía de administración y la identidad de
cualquier otro fármaco o tratamiento que se esté administrando al
mamífero, como radiación, quimioterapia o tratamiento quirúrgico.
Se cree también que puede ser necesario proporcionar más de una
dosis del virus. El intervalo óptimo entre dichas dosis múltiples
del virus se puede determinar empíricamente y está comprendido en
los conocimientos de la técnica. La administración del virus debe de
continuar hasta que se ha restablecido la salud del mamífero.
En otra realización de la invención, se
proporcionan composiciones que comprenden NDV purificado, donde
dicho NDV es de virulencia moderada y es citolítico, en combinación
con otro agente. Estas composiciones se pueden usar para la
fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en un mamífero.
La composición se puede administrar al mamífero como se describe
anteriormente. El otro agente en la composición puede ser una
sustancia existente en la naturaleza o sintética, y preferiblemente
tiene actividad anticancerígena, actividad potenciadora inmunitaria
o actividad potenciadora del virus.
En una realización, el agente es un agente
citotóxico o citostático. El agente citotóxico o citostático puede
ser un compuesto quimioterapéutico conocido en la técnica. Los
compuestos quimioterapéuticos considerados por la presente
invención incluyen, pero no están limitados a Tiotepa, Busulfan,
Ciclofosfamida, Metotrexato, Citarabina, Bleomicina, Cisplatino,
Doxorubicina, Melfalan, Mercaptopurina, Vinblastina,
5-Fluorouracilo, Taxol y Ácido Retinoico.
Típicamente, los agentes citotóxicos o citostáticos funcionan
destruyendo las células y/o inhibiendo su multiplicación y son, por
tanto, útiles para el tratamiento del cáncer.
En otra realización, el agente es un anticuerpo.
El anticuerpo puede ser un anticuerpo existente en la naturaleza o
un anticuerpo modificado biológica, química, física o genéticamente,
usando métodos que están comprendidos en los conocimientos de la
técnica. Tales anticuerpos pueden potenciar la actividad
anticancerígena del virus, uniéndose a la célula tumoral o al
virus, una vez que éste está unido a la célula tumoral.
En otra realización, el agente es un agente
potenciador del sistema inmunitario, como un inmunoadyuvante o
citoquina. Los inmunoadyuvantes o citoquinas, también denominados
"modificadores de la respuesta biológica", se conocen en la
técnica. Generalmente, tales moléculas son útiles para estimular o
potenciar los mecanismos de defensa del hospedador y son útiles,
por tanto, en la terapia anticancerígena. Ejemplos de
inmunoadyuvantes o citoquinas que se pueden administrar incluyen,
pero no están limitados a, interferón o interferones, factor de
crecimiento de colonias (CSF), factor de necrosis tumoral (TNF),
factores de crecimiento e interleuquinas, como
IL-1, IL-2 e
IL-6.
En otra realización, el agente es un agente
inmunosupresor. Preferiblemente, el agente inmunosupresor es un
compuesto farmacéutico conocido en la técnica. Los agentes
inmunosupresores considerados por la presente invención incluyen,
pero no están limitados a Ciclosporina A, Azatiaprina y Leflunomida
y varias preparaciones de corticoesteroides. Los agentes
inmunosupresores se cree que funcionan bloqueando la respuesta
inmunitaria (mediada por células, mediada por anticuerpos y mediada
por citoquinas) frente a virus, lo cual puede potenciar la actividad
anticancerígena del virus.
El agente comprende preferiblemente un vehículo
farmacéuticamente aceptable, como agua, solución salina o tampón.
Las formas de administración del agente al mamífero incluyen, pero
no están limitadas a, administración oral o inyección (p.ej.
intravenosa, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular). Está
comprendido en los conocimientos de la técnica el hecho de
determinar vehículos aceptables y medios adecuados para la
administración del agente. El NDV y el agente pueden ser para la
administración mediante los mismos medios o mediante medios
diferentes. Por ejemplo, el virus puede ser para la administración
al mamífero mediante inyección intravenosa, mientras que el otro
agente es para la administración al mamífero por vía oral.
El virus y el agente se pueden encapsular
también en un liposoma u otra estructura de tipo bolsa
farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, el virus y el agente
se pueden acoplar mediante conjugación o técnicas de enlace
conocidas en la técnica.
Más adelante se describen dosis y calendarios
efectivos para la administración del virus. Las dosis y calendarios
efectivos para la administración del otro agente en combinación con
el virus se pueden determinar empíricamente, y la realización de
tales determinaciones está comprendida en los conocimientos de la
técnica. Previamente a la administración del virus y del otro
agente, es preferible determinar los niveles de toxicidad de todos
los componentes, para evitar efectos deletéreos. Dependiendo del
agente, el virus y el agente pueden tener actividad aditiva o
sinérgica. Por ejemplo, la administración del virus puede reducir la
dosis eficaz requerida del otro agente. Los expertos en la técnica
sabrán que la dosis del otro agente variará dependiendo, por
ejemplo, del mamífero que se esté tratando, del tipo de cáncer, la
localización sistémica del cáncer y de la cantidad de virus que se
esté administrando al mamífero. Es posible que se requieran dosis
múltiples del otro agente. El agente puede ser para la
administración a intervalos de tiempo diferentes de la
administración del virus. Los intervalos de administración se
pueden determinar empíricamente, y tal determinación está
comprendida en los conocimientos de la técnica. La administración
del virus y del agente debería continuar hasta que se haya
restablecido la salud del mamífero.
La invención también se refiere a composiciones
para la detección de células cancerosas en mamíferos usando NDV
como un agente para formación de imágenes. Se cree que tal formación
de imágenes puede ayudar no solamente en el diagnóstico y
detección, si no que también puede guiar terapias adicionales tales
como la cirugía. Los protocolos para la administración de NDV se
describen anteriormente. El virus localiza entonces los sitios de
células cancerosas y se une a las células cancerosas.
En una realización, se pueden emplear virus
marcados. Los marcajes útiles en el método son bien conocidos en la
técnica e incluyen, pero no se limitan a, enzimas, fluoróforos,
radioisótopos, y biotina-avidina. Se considera que
los radioisótopos tales como Indio-111 que tienen
semividas relativamente cortas, serán los marcajes preferidos. Los
marcajes se pueden detectar después fácilmente mediante técnicas
conocidas en la técnica.
Alternativamente, se puede emplear un componente
marcado que se une al virus. Por ejemplo, se pueden administrar al
mamífero anticuerpos marcados con fluoreceina o marcados con enzima
que tienen reactividad específica para epitopos de virus, para
identificar y detectar la presencia y localización de células
cancerosas a las que se ha unido el virus.
La invención también proporciona composiciones
para la detección de células cancerosas en el mamífero, donde
dichas composiciones comprenden NDV y son para administrarse al
mamífero, y después medirse el virus presente en los tejidos o
fluidos corporales del mamífero como una indicación de la división o
crecimiento de células cancerosas. Los protocolos para la
administración de NDV se describen anteriormente. Tras un periodo de
tiempo determinado previamente, se pueden ensayar muestras de
tejidos o fluidos corporales, mediante técnicas estándar conocidas
en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, ensayos de
placas, inmunoensayos de antígenos virales y reacción en cadena de
la polimerasa para detectar las porciones del genoma viral. Usando
tales técnicas, se puede detectar y/o cuantificar la presencia, si
hay, del virus, antígenos virales o ácidos nucleicos virales. En un
método preferido, los niveles de NDV se detectan y cuantifican
aproximadamente un día a aproximadamente cuatro días tras la
administración. Se cree que la cuantificación de virus en el
mamífero, tras la administración del virus, se correlacionará con
la masa tumoral en el mamífero y se puede usar para apantallar
tumores o cánceres ocultos en el mamífero, así como para
cuantificar la cantidad de cáncer en el mamífero.
La invención proporciona además un artículo de
fabricación y un kit que contiene materiales útiles para tratar y
detectar el cáncer. El artículo de fabricación comprende un
recipiente con una etiqueta. Recipientes adecuados incluyen, por
ejemplo, frascos, viales y tubos de ensayo. Los recipientes se
pueden formar a partir de una variedad de materiales tales como
vidrio o plástico. El recipiente tiene una composición que es eficaz
para tratar y detectar el cáncer. El agente activo en la
composición comprende NDV. La etiqueta en el recipiente indica que
la composición se usa para tratar y detectar el cáncer, y también
puede indicar direcciones para uso in vivo o in
vitro, tal como se ha descrito anteriormente.
El kit de la invención comprende el recipiente
descrito anteriormente y puede incluir adicionalmente otros
materiales deseables desde un punto de visto comercial y del
usuario, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, amortiguadores,
diluyentes, filtros, agujas, jeringas, medios de cultivo celular y
recipientes para cultivos.
El uso de la invención se ilustra en los
siguientes Ejemplos.
El Ejemplo 3 ilustra específicamente el uso de
una composición que comprende una cepa de NDV purificado de
virulencia moderada (MK107), según la invención reivindicada.
Los Ejemplos 1, 2, 4 y 5 no se refieren a la
invención según se reivindica, sino que se refieren al uso de una
cepa virulenta de NDV (73-T) en el tratamiento del
cáncer. Estos Ejemplos se incluyen para ayudar a la comprensión de
la invención.
Ejemplo nº
1
Se obtuvieron ratones atímicos hembra
Balb-c de Life Sciences, Incorporated, St.
Petersburg, FL y Charles River Laboratories, Wilmington, MA. Se
alojaron en una habitación aislada, en jaulas esterilizadas,
filtradas y se les proporcionó comida y agua esterilizadas en
autoclave a voluntad. El cuidado de estos animales y los protocolos
experimentales se realizaron según las directrices establecidas por
los Institutional Animal Care Committees, Cook County Hospital y
Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical
Center, Chicago, IL. Los ratones se obtuvieron a aproximadamente
cuatro semanas de edad, y se dejó que se aclimataran a su nuevo
medio durante una semana.
Se obtuvieron líneas celulares tumorales
congeladas de la American Type Culture Collection, Rockville, MD, y
se derivaban de tumores humanos. Las líneas celulares se mantuvieron
en Opti-MEM (Gibco-BRL, Grand
Island, NY) que contenía 2,4 g/l de bicarbonato sódico, suero
bovino fetal al 10%, inactivado por calor y diluciones 1/100 de las
siguientes soluciones 100X: aminoácidos no esenciales MEM (Gibco
BRL, nº de catálogo 320-1140AG);
L-glutamina (Gibco BRL, nº de catálogo
320-5030AG); y
antibiótico-antifúngico (Gibco BRL, nº de catálogo
600-5240AG). Las células se colocaron en matraces
de cultivo de 225 mm^{2} y se incubaron a 37ºC en CO_{2} al 5%
para permitir el crecimiento celular adecuado. Las células se
recogieron a continuación mediante tratamiento breve con tripsina
al 0,25% (Gibco BRL, Grand Island, NY), se lavaron en medio exento
de suero y se contaron. Luego se colocaron las células en medio
exento de suero a una concentración de 1x10^{7} células/0,1
mililitros en una preparación para inyección en los animales.
Bajo condiciones limpias, las células tumorales
se implantaron en el espacio subcutáneo sobre el flanco de animales
experimentales, inyectando 0,1 ml de solución que contenía
1x10^{7} células, con una aguja de calibre 25. Los animales se
colocaron a continuación de nuevo en sus jaulas y se dejó que las
células tumorales creciesen en los animales.
Tras aproximadamente 10 días, se obtuvieron
tumores de 6,5 mm de diámetro o mayores en más del 90% de los
animales. Los animales que presentaban tumores de al menos 6,5 mm de
diámetro mayor se dividieron aleatoriamente en tres grupos, se
marcaron y las dimensiones del tumor se registraron cuidadosamente
por un observador independiente.
La cepa 73-T de NDV se obtuvo de
William A. Cassel, Atlanta, Georgia y se preparó como sigue. Se
inyectaron aproximadamente 100 unidades formadoras de placas (UFP)
de partículas virales vivas, en embriones de pollo de 10 días de
edad (SPAFAS, Inc., Roanoke, IL). Los huevos se incubaron durante 48
horas, tiempo durante el cual el virus se replicó rápidamente,
matando la mayoría de los huevos. A continuación, se recogió el
fluido alantoideo de los embriones. Los glóbulos rojos, los
desechos de membranas embrionarias y de cáscara de huevo
contaminantes se eliminaron del fluido alantoideo mediante dos
centrifugaciones a baja velocidad a 7.520 x g durante 15 minutos
cada una. El virus que contenía sobrenadante se ultracentrifugó a
continuación a 50.000 x g durante 18 horas. El glóbulo de virus
resultante se volvió a poner en suspensión a continuación en
solución salina equilibrada de Hank (HBSS) (Gibco BRL, Grand
Island, NY). Se preparó un gradiente de sacarosa discontinuo a
concentraciones de 20% y 50%, y la suspensión del virus se colocó
sobre el gradiente y se centrifugó durante 1 hora a 75.000 x g. La
cepa de NDV purificada se recogió de la superficie de contacto
20%-55% y se almacenó a -80ºC.
La dosis de virus se expresa normalmente en
unidades formadoras de placas (UFP), o número de partículas de
virus infecciosas que son capaces de replicarse en las células y
disgregarlas. Las UFPs se midieron en un ensayo de placas. Se
formaron monocapas de células de fibrosarcoma humano HT 1080
(American Type Culture Collection, Rockville, MD) o de células de
embrión de pollo (SPAFAS, Inc., Roanoke, IL), sobre placas de
cultivo de tejido de plástico de 50 mm en medio de cultivo celular
Opti-MEM, enriquecido con aminoácidos no esenciales,
glutamina, antibiótico-antimicótico y suero bovino
fetal al 10% inactivado por calor. Se añadieron soluciones en serie
del virus en solución salina equilibrada de Hank (HBSS) a las
monocapas, y las partículas virales se dejaron adsorber durante 45
minutos a temperatura ambiente. Si se usaban células de embrión de
pollo, las monocapas se cerraban a continuación herméticamente con
una mezcla de Bacto-Agar al 0,9% (Difco, Detroit,
MI) en medio de cultivo. Si se usaban células HT 1080, sólo se
requería medio celular. Las monocapas se incubaron a continuación a
37ºC en CO_{2} al 5% durante 18 horas (para células HT 1080) o
durante 2 días (para células de embrión de pollo). Todo el agar se
eliminaba y las células se fijaron con metanol al 100% y se tiñeron
con cristal violeta al 0,2%.
Las áreas claras sobre la monocapa, denominadas
placas, representan el efecto lítico de una partícula de virus
infecciosa tras la replicación en la monocapa celular. El número de
placas se contó, y se calculó el UFP/ml basándose en el factor de
dilución para cada placa.
La cepa de NDV purificada se diluyó en una
solución salina (p.ej. solución salina de tampón fosfato, PBS) a
una concentración de 1 x 10^{7} UFP/0,1 ml. La solución se dividió
en dos grupos, y uno se trató mediante exposición a luz
ultravioleta para inactivar el genoma viral. Se preparó también una
tercera alícuota de solución salina sola. El grupo del virus muerto
por UV y de la solución salina pura sirvieron como testigos.
Los tres grupos de animales se trataron cada uno
con una de las tres soluciones descritas anteriormente, como sigue.
El animal portador del tumor se limpiaba cuidadosamente con alcohol,
y se inyectaba uniformemente la solución de tratamiento en el
tumor, usando una aguja de calibre 25 y una jeringa de tuberculina.
Los animales se colocaron a continuación de nuevo en sus jaulas
respectivas y se observaron. Cada tres días, los animales se
examinaron por un observador independiente cegado, que registró el
tamaño de cada animal en cada grupo y calculó el volumen tumoral
{(\pi x L x H x W)/6)}.
Los resultados de estos experimentos se resumen
en Figs. 1-3. Los animales tratados con NDV vivos
experimentaron una regresión tumoral completa en un plazo de 30
días de tratamiento, mientras que los animales tratados con virus
inactivado por UV o suero salino solo presentaban un crecimiento
tumoral no reducido de sus tumores.
En el caso del neuroblastoma
(IMR-32) (Fig. 1) se observó regresión tumoral
completa en 18 de cada 20 ratones tratados una vez con NDV vivos.
Los tumores en los otros dos ratones, se redujeron, pero no
completamente, y requirieron un segundo tratamiento 10 días más
tarde para la regresión completa. En el día 23, un tumor que había
desaparecido completamente empezó a volver a crecer, pero un segundo
tratamiento con virus en el día 23 condujo a una regresión completa
de larga duración. No se observó regresión tumoral en ninguno de los
8 ratones tratados con NDV muertos por UV o en ninguno de los 19
ratones tratados con solución salina [P < 0,001 (mediante el
ensayo exacto de Fisher) comparados con el grupo tratado con NDV
vivos].
La Fig. 2 muestra la terapia intralesional de
xenotrasplantes de fibrosarcoma humano HT 1080 establecidos (\geq
0,6 cm) en ratones atímicos, usando NDV (N = 10, 10^{7} UFP) o
testigo de solución salina (PBS, N = 9). Tras un tratamiento único
con NDV vivos, 8 de cada 10 tumores se redujeron completamente (los
tamaños medios de estos 8 tumores se representan gráficamente por
separado). Los otros dos tumores mantuvieron sus tamaños entre los
días 2 y 24 (y sus tamaños medios se representan gráficamente por
separado). En los nueve ratones tratados con placebo se observó un
crecimiento tumoral no reducido [P < 0,005 (mediante el ensayo
exacto de Fisher) para la regresión tumoral, comparado con el grupo
que recibió NDV].
La Fig. 3 muestra la terapia intralesional de
xenotrasplantes de carcinoma pulmonar humano de células grandes
NCI-H460 establecido en ratones atímicos, usando NDV
vivos (N = 3, 10^{7} UFP) o testigo de solución salina (N = 1).
Se representaron gráficamente por separado los volúmenes tumorales
en una escala logarítmica para cada uno de estos cuatro ratones, en
función del tumor tras el tratamiento. La regresión tumoral completa
se produjo en 2 de cada 3 ratones tratados con NDV vivos. El tumor
en el ratón tratado con solución salina continuó creciendo sin
reducirse.
En resumen, estos ejemplos muestran que una
dosis de NDV, proporcionada intralesionalmente a ratones atímicos,
producía la erradicación completa y permanente de una amplia
variedad de tumores humanos, que crecían sin reducción en los
animales testigo. El tratamiento de NDV con una corta exposición a
radiación UV, que dañaba el material genético de forma que el virus
no se podía replicar pero todavía se podía unir, no era más efectivo
que el tratamiento con solución salina sola, en cuanto a producir
regresión del tumor. De los animales tratados con NDV vivos se
realizó un seguimiento hasta el final para el resto de su vida
natural, y se observaron muy pocas reapariciones en cualquiera de
los animales. Los tumores que se reproducían, sin embargo, se
reducían completamente tras un segundo tratamiento local de NDV.
Además, no se apreció ningún efecto adverso del tratamiento viral
en ninguno de los animales.
Ejemplo nº
2
Se inyectaron ratones atímicos con
xenotrasplantes de tumores humanos como se describe en el Ejemplo nº
1. Cuando se lograban tumores superiores a 6 mm de diámetro, los
animales se dividían en tres grupos. El NDV se preparaba (véase
Ejemplo nº 1) en concentraciones de 1 x 10^{8} UFP/0,3 ml o 1 x
10^{9} UFP/0,3 ml de solución salina. La solución testigo era un
volumen igual de solución salina sola.
Los abdómenes de los animales se lavaron
cuidadosamente con alcohol y el NDV se inyectó intraperitonealmente,
usando una aguja de calibre 25. Un grupo de ratones experimentales
(N = 3) recibió una única inyección de NDV a la dosis más elevada
(10^{9} UFP), mientras que el otro grupo de 4 ratones recibió
inyecciones de 10^{8} UFP tres veces por semana. Los animales
testigo recibieron inyecciones de solución salina. A continuación,
los animales se observaron y se siguieron los tamaños de los tumores
como se describió para el Ejemplo nº 1.
Los resultados se resumen en la Fig. 4. Seis de
cada siete animales tratados con NDV vivos intraperitonealmente,
experimentaron una regresión completa de sus tumores alrededor del
día 52, mientras que los animales tratados con solución salina
sola, experimentaron un crecimiento no reducido del tumor. Se
observó una regresión tumoral completa en todos los ratones
tratados sólo una vez con 10^{9} UFP de NDV
(- -\bullet- -) y en 3 de cada 4 ratones tratados
múltiples veces con 10^{8} UFP de NDV vivos
(- -\sqbullet- -). Los volúmenes tumorales para el
ratón tratado múltiples veces con 10^{8} UFP de NDV que no
experimentaban una regresión tumoral completa, se representan
gráficamente por separado (- -\ding{117}- -). Todos
los tumores tratados con PBS (- -\circ- -) solo,
mostraban una progresión tumoral marcada (P < 0,0025, ensayo
exacto de Fisher).
Los resultados demuestran que el NDV es efectivo
en el tratamiento del cáncer cuando se administra sistémicamente.
No se apreció ningún efecto adverso en los animales desde el
tratamiento con NDV vivos.
Ejemplo nº
3
La cepa 73-T de NDV se obtuvo y
preparó como se describe en el Ejemplo nº 1. La cepa M de NDV (Mass
- MK107) es una cepa menos virulenta que 73-T y se
obtuvo del Dr. Mark Peeples,
Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical
Center, Chicago, IL. La cepa M se replicó de forma similar a la
descrita en el Ejemplo nº 1 para la cepa 73-T de
NDV.
Se inyectaron células tumorales HT1080 humanas a
animales atímicos como se describió anteriormente. Se dejó que
desarrollaran tumores de al menos 6,5 mm de diámetro, momento en el
que se dividieron aleatoriamente en tres grupos, y se registraron
sus tamaños tumorales.
Se inyectaron intralesionalmente 1,0 x 10^{8}
UFP de la cepa 73-T de NDV en 0,1 ml de solución
salina a los animales de un grupo, como se describió en el Ejemplo
nº 1. Se inyectaron intralesionalmente 1,0 x 10^{8} UFP de la
cepa M de NDV en 0,1 ml de solución salina al segundo grupo. Se
inyectaron 0,1 ml de solución salina sola al último grupo. A
continuación, se observaron los animales y se registraron los
tamaños de sus tumores independientemente cada tres días, como se
describe en el Ejemplo nº 1 anteriormente.
Los resultados se muestran en la Fig. 5. Como en
el Ejemplo nº 1, los tumores tratados intralesionalmente con la
cepa 73-T de NDV desaparecieron completamente. Dos
de los tres tumores tratados intralesionalmente con la cepa M
desaparecieron de forma similar en menos de tres semanas. No se
produjo ninguna regresión en los ratones testigo tratados con
solución salina.
Ejemplo nº
4
Se ensayó el NDV (cepa 73-T,
preparada como se describe en el Ejemplo nº 1) con las líneas
celulares cancerosas humanas enumeradas más adelante, para
determinar la sensibilidad de cada uno de los tipos celulares al
NDV.
KB-8-5-11
Carcinoma cervical
SW626 Carcinoma ovárico
SK-OV-3
Carcinoma ovárico
A172 Glioblastoma (cáncer cerebral)
HT1080 Sarcoma (fibrosarcoma)
KHOS Sarcoma (osteosarcoma)
IMR-32 Neuroblastoma
SW620 Carcinoma de colon
HT29 Carcinoma de colon
NCI-460 Carcinoma pulmonar
(células grandes)
NCI-H510A Carcinoma pulmonar
(células pequeñas)
SK-MEL-3
Melanoma
SK-MEL-28
Melanoma
SCC25 Carcinoma de células escamosas de la
cabeza y el cuello
MDMA468 Carcinoma de mama
MDMBA157 Carcinoma de mama
SKBR3 Carcinoma de mama
PC3 Carcinoma de próstata
G104 Tumor de Wilm.
Con la excepción de las líneas celulares de
carcinoma cervical
KB-8-5-11 y de
sarcoma KHOS (osteosarcoma), todas las líneas celulares se
obtuvieron de ATCC, Rockville, Maryland. La línea celular de
carcinoma cervical
KB-8-5-11 se obtuvo
del Dr. John Coon, Rush University, Chicago, Illinois, y la línea
celular de sarcoma KHOS (osteosarcoma) se obtuvo del Dr. Warren
Knudson, Rush University, Chicago, Illilois. Las células y el NDV
se ensayaron según el ensayo de placas descrito en el Ejemplo nº 1,
excepto porque se usaron mayores multiplicidades de infección (que
variaban de 0,01 a 10). Todos los ensayos se realizaron en paralelo
con cultivos testigo tratados con medio solo.
Los resultados de los ensayos de placas
mostraron que todos los tipos celulares de cáncer eran susceptibles
a la muerte celular por NDV. La citolisis se observó de 1 a 3 días
después de la inoculación del virus y, en todos los casos, se
observó mediante microscopía de contraste de fases, que consistía en
desintegración de la membrana y disgregación celular.
Ejemplo nº
5
Los experimentos in vivo se realizaron
según los métodos y procedimientos descritos en el Ejemplo nº 1,
con las siguientes excepciones: (1) se usaron ratones macho atímicos
Balb-C, obtenidos de Life Sciences, como
hospedadores para las células de carcinoma de próstata PC3; se
usaron ratones hembra como hospedadores para todas las demás
células cancerosas ensayadas; (2) los tejidos tumorales
identificados como carcinoma de colon MM17387, sarcoma sinovial
TH14145, y melanoma MEL330, se obtuvieron de muestras de patología
quirúrgica de pacientes de cáncer en el
Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical
Center y se hicieron pasar por explantes tumorales en ratones
atímicos (véase Sharkey et al, (1978) The Nude Mouse in
Experimental and Clinical Research, Editores: J. Fogh & B.
P. Giovanella), Academic Press, New York, Volumen 1, págs.
187-214) y se trataron con NDV o con solución
salina en el primer o el segundo pase. Las células de carcinoma
cervical KB-8-5-11
se obtuvieron del Dr. John Coon, Rush University, Chicago,
Illinois. Todas las demás líneas celulares tumorales descritas más
adelante y en Figs. 6-14 se obtuvieron de ATCC,
Rocville, Maryland.
Los animales tratados con NDV vivos
experimentaron regresión tumoral o estabilización en un plazo de 30
días de tratamiento, mientras que los animales tratados con virus
inactivado con UV o con solución salina sola, presentaban un
crecimiento no reducido de sus tumores. Los resultados in
vivo mostraban que una única dosis de NDV proporcionada
intralesionalmente a ratones atímicos, producía la regresión o la
inhibición del crecimiento de una gran variedad de tumores de
células cancerosas y que los tumores de células cancerosas crecían
sin control en animales testigo. No se observó ningún efecto adverso
en ninguno de los animales. Los resultados de los experimentos
in vivo se resumen en las Figuras 6-14.
En el caso del glioblastoma (U87MG) (Fig. 6), se
observó una regresión completa del tumor en 4 de cada 4 ratones
tratados una vez con NDV vivos. No se observó ninguna regresión
tumoral en el ratón tratado con PBS.
La Fig. 7 muestra la terapia intralesional de
los xenotrasplantes establecidos de carcinoma cervical
KB8-5-11, usando NDV vivos (N = 12,
10^{7} UFP), NDV muertos por UV (N = 12), o testigo de solución
salina (PBS, N = 12). Tras una única inyección de NDV vivos, se
observó una inhibición pronunciada del crecimiento en los 12
ratones. Se observó un crecimiento no reducido del tumor en los 12
ratones tratados con solución salina. Se observó una ligera
inhibición del crecimiento en los ratones tratados con virus muertos
por UV.
La Fig. 8 muestra la regresión de cuatro
xenotrasplantes de próstata humanos NPC-3, tras la
inyección intratumoral con NDV vivos. Los tumores en los ratones
tratados con PBS continuaron creciendo sin reducción.
Las Figs. 9, 10 y 11 muestran la inhibición del
crecimiento de xenotrasplantes de carcinoma de colon HT29,
carcinoma de mama SK-BR-3 y
carcinoma de colon SW620 tras la inyección con NDV vivos, comparada
con el testigo de solución salina.
La Fig. 12 muestra la inhibición del crecimiento
de tres xenotrasplantes de carcinoma de colon MM17387 (en el
segundo pase del paciente), tras la inyección con NDV vivos,
comparada con el testigo de solución salina. Tres ratones tratados
intratumoralmente con NDV muertos por UV mostraron un grado inferior
de inhibición del crecimiento.
La Fig. 13 muestra la terapia intralesional de
xenotrasplantes establecidos de sarcoma sinovial TH14145 humano de
bajo pase (pase nº 1 o 2) en ratones atímicos. Se observó una
regresión tumoral superior a 90% en seis de cada nueve ratones
tratados con NDV vivos. No se observó regresión tumoral en ninguno
de los cuatro ratones tratados con solución salina.
La Fig. 14 muestra la regresión de un único
xenotrasplante de melanoma humano MEL330 en un ratón atímico, tras
la inyección intratumoral con NDV. La progresión tumoral se observó
en el ratón tratado con solución salina.
Claims (20)
1. Una composición que comprende un virus de la
enfermedad de Newcastle (NDV) purificado, en la que dicho NDV es de
virulencia moderada y es citolítico.
2. Una composición según la reivindicación 1, en
la que dicho NDV tiene una pureza de 90-95%.
3. Una composición según la reivindicación 1, en
la que dicho NDV está purificado a partir de restos de cáscara de
huevo, membranas embrionarias, células rojas y fluido alantoico de
huevo.
4. Una composición según la reivindicación 1, en
la que dicho NDV está purificado a partir de un cultivo celular.
5. Una composición según la reivindicación 1, en
la que dicho NDV es la cepa MK107.
6. Una composición según la reivindicación 1,
que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Una composición según la reivindicación 1, en
la que el virus de la enfermedad de Newcastle (NDV) está presente
en una cantidad suficiente para causar la regresión del tumor.
8. Una composición según la reivindicación 1, en
la que la composición es para el tratamiento de cáncer en un
mamífero, y en la que el virus de la enfermedad de Newcastle (NDV)
está presente en una cantidad en el intervalo de 4E+08 a 4E+10 PFU
por kilogramo de peso corporal del mamífero.
9. Una composición según la reivindicación 1,
que comprende además un agente quimioterapéutico.
10. Una composición según la reivindicación 9,
en la que dicho agente quimioterapéutico se selecciona del grupo
que consiste en tiotepa, busulfan, biclofosfamida, metotrexato,
citarabina, bleomicina, cisplatino, doxorubicina, melfalan,
mercaptopurina, vinblastina, 5-fluorouracilo, taxol
y ácido retinoico.
11. Una composición según la reivindicación 10,
en la que dicho agente quimioterapéutico es
5-fluorouracilo.
12. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 9-11, en la que el NDV y el agente
quimioterapéutico están cada uno en recipientes distintos.
13. Una composición según la reivindicación 1,
que además comprende una citoquina.
14. Una composición según la reivindicación 13,
en la que dicha citoquina se selecciona del grupo que consiste en
interferones, factores de estimulación de colonias, factores de
crecimiento, factor de necrosis tumoral (TNF), e
interleuquinas.
15. Una composición según la reivindicación 13 ó
14, en la que el NDV y la citoquina están cada uno en recipientes
distintos.
16. Una composición según la reivindicación 1,
que además comprende un agente inmunosupresor.
17. Una composición según la reivindicación 16,
en la que el agente inmunosupresor se selecciona del grupo que
consiste en ciclosporina A, azatiaprina, leflunomida y
corticoesteroides.
18. Una composición según la reivindicación 16 ó
17, en la que el NDV y el agente inmunosupresor están cada uno en
recipientes distintos.
19. Una composición según la reivindicación 1,
que además comprende un anticuerpo.
20. Una composición según la reivindicación 19,
en la que el NDV y el anticuerpo están cada uno en recipientes
distintos.
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