ES2312616T3 - Compuestos de bencimidazolona. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (IA): (Ver fórmula) donde A es un anillo saturado; n es un entero de 0 a 3; Z es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de un enlace, -CH2-, -NH-, -CH2O-, -CH2CH2-, -CH2-NH-, -CH2N(CH3)-, NHCH2-, -CH2CONH-, NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2-COCH2-, -CH (CH3)-, -CH= y -HC=CH-, donde los átomos de carbono y/o nitrógeno son insustituidos o sustituidos con un grupo alquilo inferior (es decir, alquilo de 1-3 átomos de carbono), halógeno, hidroxi o alcoxi; R es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1 - 10, alcoxi de C1 - 10 y cicloalquilo de C3 - 12; R1 es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1 - 10, cicloalquilo de C3 - 12, alquenilo de C2 - 10, amino, alquilamino de C1 - 10, cicloalquilamino de C3 - 12, bencilo, cicloalquenilo de C3 - 12, un anillo de arilo o heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un anillo heteromonocíclico, un sistema anular heterobicíclico y un sistema espiránico de fórmula (II): (Ver fórmula) donde X1 y X2 son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de NH, O, S y CH2; donde dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquilamino de C1 - 10, cicloalquilamino de C3 - 12 o bencilo es opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, alquilo de C1 - 10, alcoxi de C1 - 10, nitro, trifluorometilo, ciano, fenilo, bencilo y benciloxi, siendo dicho fenilo, bencilo y benciloxi opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, alquilo de C1 - 10, alcoxi de C1 - 10 y ciano; donde dicho cicloalquilo de C3 - 12, cicloalquenilo de C3 - 12, arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, anillo de heteroarilo, anillo heteromonocíclico, sistema anular heterobicíclico y sistema espiránico de la fórmula (II) son opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, alquilo de C1 - 10, alcoxi de C1 - 10, nitro, trifluorometilo, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, donde dicho fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi son opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, alquilo de C1 - 10, alcoxi de C1 - 10 y ciano; R2 es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1 - 10, cicloalquilo de C3 - 12 y halógeno, siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Compuestos de bencimidazolona.
El dolor crónico es un importante contribuidor a
la discapacitación y es la causa de una incalculable cantidad de
sufrimiento. El exitoso tratamiento del dolor severo y crónico es un
objetivo primario del médico, siendo fármacos preferidos los
analgésicos opioides.
Hasta hace poco se tenía evidencia de tres
clases principales de receptores para los opioides en el sistema
nervioso central (CNS), teniendo cada clase receptores subtipo.
Estas clases de receptores fueron designadas como \mu, \delta y
\kappa. Al tener los opiáceos una alta afinidad para con estos
receptores sin ser endógenos del cuerpo, se pasó a investigar a fin
de identificar y aislar los ligandos endógenos para estos
receptores. Estos ligandos fueron identificados como encefalinas,
endorfinas y dinorfinas.
La experimentación reciente ha conducido a la
identificación de un cDNA (= ácido desoxirribonucleico
complementario) que codifica un receptor tipo receptor de opioides
(ORL-1) con un alto grado de homología con las
clases de receptores conocidas. Este receptor recientemente
descubierto fue clasificado como un receptor de opioides tan sólo
sobre la base de razones estructurales, puesto que el receptor no
presentaba homología farmacológica. Se demostró inicialmente que
ligandos no selectivos que tenían una alta afinidad para los
receptores \mu, \delta y \kappa tenían baja afinidad para el
ORL-1. Esta característica, junto al hecho de que
aún no había sido descubierto un ligando endógeno, condujo a la
acuñación del término "receptor huérfano".
La posterior investigación condujo al
aislamiento y a la determinación de la estructura del ligando
endógeno del receptor ORL-1. Este ligando es un
péptido de diecisiete aminoácidos estructuralmente similar a
miembros de la familia de los péptidos opioides.
El descubrimiento del receptor
ORL-1 presenta una oportunidad en el descubrimiento
de fármacos para la obtención de nuevos compuestos que puedan ser
administrados para el manejo del dolor o para otros síndromes
modulados por este receptor.
El documento WO 99/36421 da a conocer compuestos
de
4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen
actividad como agonistas del receptor ORL-1.
Obase H. et al. informan sobre la
síntesis y la actividad antihipertensiva de arilalquil piperidinas
que llevan un heterociclo en la posición 4 (Chemical and
Pharmaceutical Bulletin, Pharmaceutical Society of Japan, Tokio,
Volumen 31, Nº 9, 1983, páginas 3186-97).
Es en consecuencia un objeto de ciertas
realizaciones de la presente invención aportar nuevos compuestos que
presenten afinidad para con el receptor ORL-1.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la
presente invención aportar nuevos compuestos que presenten afinidad
con el receptor ORL-1 y uno o varios de los
receptores \mu, \delta o \kappa.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la
presente invención aportar nuevos compuestos que tengan afinidad
para con el receptor ORL-1, para la fabricación de
un medicamento para tratar el dolor crónico o agudo.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la
presente invención el de aportar nuevos compuestos que en los
receptores \mu, \delta y \kappa tengan una actividad agonista
que sea mayor que la de los compuestos disponibles actualmente, como
p. ej. la morfina.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la
presente invención aportar usos de compuestos que en los receptores
\mu, \delta y \kappa tengan una actividad agonista que sea
mayor que la de los compuestos disponibles actualmente, para la
fabricación de un medicamento para tratar el dolor crónico y
agudo.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la
presente invención aportar usos de compuestos no opioides que
tengan actividad agonista en los receptores \mu, \delta y
\kappa y que produzcan menos efectos secundarios que los
compuestos que están disponibles actualmente, para la fabricación de
un medicamento para tratar el dolor crónico y agudo.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la
presente invención el de aportar compuestos que sean útiles como
analgésicos, antiinflamatorios, diuréticos, anestésicos, agentes
neuroprotectores, antihipertensivos, antiansiolíticos; agentes para
el control del apetito; reguladores de la audición; antitusivos,
antiasmáticos, modulares de la actividad locomotora, moduladores
del aprendizaje y de la memoria, reguladores de la liberación de
neurotransmisores y hormonas, moduladores de la función renal,
antidepresivos, agentes para tratar la pérdida de memoria debido a
la enfermedad de Alzheimer o a otras demencias, antiepilépticos,
anticonvulsivos, agentes para tratar el abandono del consumo de
alcohol y drogas adictivas, agentes para controlar el equilibrio
hídrico, agentes para controlar la excreción del sodio y agentes
para controlar los trastornos de la presión sanguínea arterial, y
usos de dichos compuestos para la fabricación de medicamentos.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para modular centralmente y/o periféricamente una respuesta
farmacodinámica de uno o varios receptores opioides
(ORL-1, \mu, \delta y \kappa). La respuesta
puede ser atribuida a que el compuesto estimule (agonista) o inhiba
(antagonista) a uno o varios receptores. Ciertos compuestos pueden
estimular a un receptor (como p. ej. un agonista para \mu) e
inhibir a un distinto receptor (como p. ej. un antagonista para
ORL-1).
Otros objetos y ventajas de la presente
invención quedarán de manifiesto a la luz de la siguiente
descripción detallada de la misma.
La presente invención en ciertas realizaciones
comprende compuestos que tienen la fórmula (IA):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
A es un anillo saturado;
n es un entero de 0 a 3;
Z es seleccionado de entre los miembros del
grupo que consta de un enlace, -CH_{2}-, -NH-, -CH_{2}O-,
-CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}-NH-, -CH_{2}N(CH_{3})-, NHCH_{2}-, -CH_{2}CONH-, NHCH_{2}CO-, -CH_{2}CO-, -COCH-, -CH_{2}-COCH_{2}-, -CH(CH_{3})-,
-CH= y -HC=CH-, donde los átomos de carbono y/o nitrógeno son insustituidos o sustituidos con un grupo alquilo inferior, halógeno, hidroxi o alcoxi;
-CH_{2}-NH-, -CH_{2}N(CH_{3})-, NHCH_{2}-, -CH_{2}CONH-, NHCH_{2}CO-, -CH_{2}CO-, -COCH-, -CH_{2}-COCH_{2}-, -CH(CH_{3})-,
-CH= y -HC=CH-, donde los átomos de carbono y/o nitrógeno son insustituidos o sustituidos con un grupo alquilo inferior, halógeno, hidroxi o alcoxi;
R es seleccionado de entre los miembros del
grupo que consta de hidrógeno, alquilo de
C_{1-10}, alcoxi de C_{1-10} y
cicloalquilo de C_{3-12};
R_{1} es seleccionado de entre los miembros
del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de
C_{1-10}, cicloalquilo de
C_{3-12}, alquenilo de C_{2-10},
amino, alquilamino de C_{1-10}, cicloalquilamino
de C_{3-12}, bencilo, cicloalquenilo de
C_{3-12}, un anillo de arilo o heteroarilo
monocíclico, bicíclico o tricíclico, un anillo heteromonocíclico, un
sistema anular heterobicíclico y un sistema espiránico de fórmula
(II):
donde X_{1} y X_{2} son
seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que
consta de NH, O, S y
CH_{2};
donde dicho arilo monocíclico es preferiblemente
fenilo;
donde dicho arilo bicíclico es preferiblemente
naftilo;
donde dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
alquilamino de C_{1-10}, cicloalquilamino de
C_{3-12} o bencilo es opcionalmente sustituido
con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los
miembros del grupo que consta de halógeno, alquilo de
C_{1-10}, alcoxi de C_{1-10},
nitro, trifluorometilo, ciano, fenilo, bencilo y benciloxi, siendo
dicho fenilo, bencilo y benciloxi opcionalmente sustituido con
1-3 sustituyentes seleccionados de entre los
miembros del grupo que consta de halógeno, alquilo de
C_{1-10}, alcoxi de C_{1-10} y
ciano;
donde dicho cicloalquilo de
C_{3-12}, cicloalquenilo de
C_{3-12}, arilo monocíclico, bicíclico o
tricíclico, anillo de heteroarilo, anillo heteromonocíclico,
sistema anular heterobicíclico y sistema espiránico de fórmula (II)
son opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes
seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de
halógeno, alquilo de C_{1-10}, alcoxi de
C_{1-10}, nitro, trifluorometilo, fenilo, bencilo,
feniloxi y benciloxi, donde dicho fenilo, bencilo, feniloxi y
benciloxi son opcionalmente sustituidos con 1-3
sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que
consta de halógeno, alquilo de C_{1-10}, alcoxi de
C_{1-10} y ciano;
R_{2} es seleccionado de entre los miembros
del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de
C_{1-10}, cicloalquilo de
C_{3-12} y halógeno, siendo dicho alquilo
opcionalmente sustituido con un grupo oxo;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Según la presente invención, los siguientes
compuestos quedan excluidos de tales realizaciones:
1-[4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
y su hidrocloruro;
1-[1-bencil-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[2-(3,4-dimetoxifenil)-2-oxo-1-etil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[3-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxo-2-propil]-4-piperidinil)-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona fumarato;
ona fumarato;
1-{1-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)-3-oxo-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona y su fumarato;
ona y su fumarato;
1-{1-[2-hidroxi-2-(3,4-dimetoxifenil)-1-etil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona;
ona;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
fumarato;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
y su hidrocloruro;
1-[1-bencil-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[3-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxo-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)-3-oxo-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona;
ona;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona fumarato;
ona fumarato;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-
2-ona.
2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones preferidas de fórmula
(IA), el alquilo R_{1} es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo
o hexilo.
En ciertas realizaciones preferidas de fórmula
(IA), el cicloalquilo R_{1} es ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo o norbornilo.
En otras realizaciones preferidas de fórmula
(IA), el sistema anular bicíclico R_{1} es naftilo. En otras
realizaciones preferidas de fórmula (IA), el sistema anular
bicíclico R_{1} es tetrahidronaftilo o decahidronaftilo y el
sistema anular tricíclico R_{1} es dibenzocicloheptilo. En otras
realizaciones preferidas, R_{1} es fenilo o bencilo.
En otras realizaciones preferidas de fórmula
(IA), el anillo aromático bicíclico R_{1} es un anillo de 10
miembros, preferiblemente quinolina o naftilo.
En otras realizaciones preferidas de fórmula
(IA), el anillo aromático bicíclico R_{1} es un anillo de 9
miembros, preferiblemente indenilo.
En ciertas realizaciones de fórmula (IA), Z es
un enlace, metilo o etilo.
En ciertas realizaciones de fórmula (IA), el
grupo Z es sustituido máximamente para que no haya sustitución
alguna con hidrógeno en el grupo Z de base. Por ejemplo, si el grupo
Z de base es -CH_{2}-, la sustitución con dos grupos metilo
eliminaría los hidrógenos del grupo Z de base -CH_{2}-.
En otras realizaciones preferidas de fórmula
(IA), n es 0.
En ciertas realizaciones de fórmula (IA),
X_{1} y X_{2} son ambos O.
En realizaciones alternativas en la fórmula (IA)
ZR puede ser lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
Y_{1} es
R_{3}-(C_{1-}-C_{12})alquilo,
R_{4}-arilo, R_{5}-heteroarilo,
R_{6}-(C_{3}-C_{12})cicloalquilo,
R_{7}-(C_{3}-C_{7})heterocicloalquilo,
-CO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo, CN
o -C(O)NR_{8}R_{9}; Y_{2} es hidrógeno o
Y_{1}; Y_{3} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})alquilo; o Y_{1}, Y_{2}
e Y_{3}, junto con el carbono al cual están unidos, forman una de
las estructuras siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
donde
r es 0 a 3; w y u son cada uno
0-3, siempre que la suma de w y u sea
1-3; c y d son independientemente 1 o 2; s es 1 a
5; y el anillo E es un anillo R_{5}-heteroarilo o
R_{4}-fenilo condensado;
R_{10} es de 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de entre los miembros del grupo que
consta de H, (C_{1}-C_{6})alquilo,
-OR_{8},
-(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8},
-NR_{8}R_{9} y
-(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9};
R_{11} es de 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de entre los miembros del grupo que
consta de R_{10}, -CF_{3}, -OCF_{3}, NO_{2} y halo, o los
sustituyentes R_{11} sobre átomos de carbono cíclico adyacentes
pueden formar juntamente un anillo metilendioxi o etilendioxi;
R_{8} y R_{9} son seleccionados
independientemente de entre los miembros del grupo que consta de
hidrógeno, (C_{1} -C_{6})alquilo,
(C_{3}-C_{12})cicloalquilo, arilo y
aril(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{3} es de 1 a 3 sustituyentes que son
seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo
que consta de H, R_{4}-arilo,
R_{6}-(C_{3}-C_{12})cicloalquilo,
R_{5}-heteroarilo,
R_{7}-(C_{3}-C_{7})heterocicloalquilo,
-NR_{8}R_{9}, -OR_{12} y
-S(O)_{0-2}R_{12};
R_{6} es de 1 a 3 sustituyentes que son
seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que
consta de H, (C_{1}-C_{6})alquilo,
R_{4}-arilo, -NR_{8}R_{9}, -OR_{12} y
-SR_{12};
R_{4} es de 1 a 3 sustituyentes que son
seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo
que consta de hidrógeno, halo,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
R_{13}-arilo,
(C_{3}-C_{12})cicloalquilo, -CN,
-CF_{3}, -OR_{8},
-(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8},
-OCF_{3}, -NR_{8}R_{9}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9}, -NHSO_{2}R_{8}, -SO_{2}N(R_{14})_{2}, -SO_{2}R_{8}, -SOR_{8}, -SR_{8}, -NO_{2}, -CONR_{8}R_{9}, -NR_{9}COR_{8}, -COR_{8}, -COCF_{3}, -OCOR_{8}, -OCO_{2}R_{8}, -COOR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCOOC(CH_{3})_{3}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCOCF_{3}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHSO_{2}-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCONH-(C_{1}-C_{6})-alquilo y
-OCF_{3}, -NR_{8}R_{9}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9}, -NHSO_{2}R_{8}, -SO_{2}N(R_{14})_{2}, -SO_{2}R_{8}, -SOR_{8}, -SR_{8}, -NO_{2}, -CONR_{8}R_{9}, -NR_{9}COR_{8}, -COR_{8}, -COCF_{3}, -OCOR_{8}, -OCO_{2}R_{8}, -COOR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCOOC(CH_{3})_{3}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCOCF_{3}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHSO_{2}-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCONH-(C_{1}-C_{6})-alquilo y
donde
f es 0 a 6; o los sustituyentes R_{4} sobre
átomos de carbono anular adyacentes pueden formar juntamente un
anillo metilendioxi o etilendioxi;
R_{5} es de 1 a 3 sustituyentes que son
seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo
que consta hidrógeno, halo,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
R_{13}-arilo,
(C_{3}-C_{12})cicloalquilo, -CN,
-CF_{3}, -OR_{8},
-(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8},
-OCF_{3}, -NR_{8}R_{9},
-(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9},
-NHSO_{2}R_{8}, -SO_{2}N (R_{14})_{2}, -NO_{2},
-CONR_{8}R_{9}, -NR_{9}COR_{8}, -COR_{8}, -OCOR_{8},
-OCO_{2}R_{8} y -COOR_{8};
R_{7} es H,
(C_{1}-C_{6})alquilo, -OR_{8},
-(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8},
-NR_{8}R_{9} o
-(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9};
R_{12} es H,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
R_{4}-arilo,
-(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8},
-(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9},
-(C_{1}-C_{6})alquil-SR_{8}
o aril(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{13} es 1-3 sustituyentes
que son seleccionados independientemente de entre los miembros del
grupo que consta de H,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi y halo;
R_{14} es seleccionado independientemente de
entre los miembros del grupo que consta de H,
(C_{1}-C_{6})alquilo y
R_{13}-C_{6}H_{4}-CH_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
Según la presente invención, quedan excluidos de
tales realizaciones los compuestos siguientes:
1-[1-bencil-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[2-hidroxi-2-(3,4-dimetoxifenil)-1-etil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona;
ona;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
fumarato;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-bencil-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona fumarato;
ona fumarato;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
En el sentido en el que se le utiliza en la
presente, el vocablo "alquilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático saturado lineal o ramificado que tiene un solo radical y
1-10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos
alquilo incluyen los grupos metilo, propilo, isopropilo, butilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
ter-butilo y pentilo. La expresión "un alquilo
ramificado" significa que uno o varios grupos alquilo tales como
metilo, etilo o propilo sustituyen a uno o ambos hidrógenos en un
grupo -CH_{2}- de una cadena de alquilo lineal. La expresión
"alquilo inferior" significa un alquilo de 1-3
átomos de carbono.
El vocablo "alcoxi" significa un
"alquilo" como el que ha sido definido anteriormente unido a un
radical de oxígeno.
El vocablo "cicloalquilo" significa un
sistema anular de hidrocarburo no aromático mono- o multicíclico
que tiene un único radical y 3-12 átomos de carbono.
Los ejemplos de anillos de cicloalquilo monocíclico incluyen
ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de anillos de
cicloalquilo multicíclico incluyen el adamantilo y el
norbornilo.
El vocablo "alquenilo" significa un grupo
hidrocarburo alifático lineal o ramificado que contiene un enlace
doble carbono-carbono que tiene un único radical y
2-10 átomos de carbono. La expresión alquenilo
"ramificado" significa que uno o varios grupos alquilo tales
como los grupos metilo, etilo o propilo sustituyen a uno o ambos
hidrógenos en una cadena de alquenilo lineal de -CH_{2}- o -CH=.
Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, 1- y
2-propenilo, 1-, 2- y 3-butenilo,
3-metilbut-2-enilo,
2-propenilo, heptenilo, octenilo y decenilo.
El vocablo "cicloalquenilo" significa un
sistema anular de hidrocarburo no aromático monocíclico o
multicíclico que contiene un enlace doble
carbono-carbono que tiene un único radical y de 3 a
12 átomos de carbono. Los ejemplos de anillos de cicloalquenilo
monocíclico incluyen el ciclopropenilo, el ciclopentenilo, el
ciclohexenilo y el cicloheptenilo. Un ejemplo de anillo de
cicloalquenilo multicíclico es el norbornenilo.
El vocablo "arilo" significa un sistema
anular aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos
que pueden estar unidos entre sí de manera colgante o condensados, y
que contiene un único radical. Los ejemplos de grupos arilo incluyen
el fenilo, el naftilo y el acenaftilo.
El vocablo "heterocíclico" significa
compuestos cíclicos que tienen uno o varios heteroátomos (átomos
distintos de los de carbono) en el anillo y que tienen un único
radical. El anillo puede ser saturado, parcialmente saturado o
insaturado, y los heteroátomos pueden ser seleccionados de entre los
miembros del grupo que consta de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los
ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen grupos
heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a
4 átomos de nitrógeno, tales como pirrolidinilo, imidazolidinilo,
piperidino y piperacinilo; grupos heteromonocíclicos saturados de 3
a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3
átomos de nitrógeno, tales como morfolinilo; grupos
heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a
2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como
tiazolidinilo. Los ejemplos de radicales heterocíclicos
parcialmente saturados incluyen el dihidrotiofeno, el dihidropirano
y el dihidrofurano. Otros grupos heterocíclicos pueden ser anillos
de 7 a 10 carbonos sustituidos con heteroátomos, tales como el
oxocanilo y el tiocanilo. Cuando el heteroátomo es azufre, el azufre
puede ser dióxido de azufre tal como tiocanildióxido.
El vocablo "heteroarilo" significa
radicales heterocíclicos insaturados, siendo "heterocíclicos"
como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de grupos
heteroarilo incluyen grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6
miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, tales como los
pirrolilo, piridilo, pirimidilo y piracinilo; grupos heterocíclicos
condensados insaturados que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno,
tales como los indolilo, quinolilo e isoquinolilo; grupos
heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen un
átomo de oxígeno, tales como el furilo; grupos heteromonocíclicos
insaturados de 3 a 6 miembros que contienen un átomo de azufre,
tales como el tienilo; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a
6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3
átomos de nitrógeno, tales como el oxazolilo; grupos heterocíclicos
condensados insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y
de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como el benzoxazolilo; grupos
heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1
a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como el
tiazolilo, y grupos heterocíclicos condensados insaturados que
contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno,
tales como el benzotiazolilo. El vocablo "heteroarilo" también
incluye radicales heterocíclicos insaturados, siendo
"heterocíclicos" como se ha descrito anteriormente, en los
cuales el grupo heterocíclico está condensado con un grupo arilo,
siendo arilo como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de
radicales condensados incluyen el benzofurano, el benzdioxol y el
benzotiofeno.
En el sentido en el que se las utiliza en la
presente, las expresiones "alquilo de C_{1-4}
heterocíclico" "alquilo de C_{1-4}
heteroaromático" y expresiones similares se refieren a la
estructura anular unida a un radical alquilo de
C_{1-4}.
Todas las estructuras anulares cíclicas que aquí
se exponen pueden estar unidas en cualquier punto en el que sea
posible tal unión, como es sabido para un experto en la materia.
En el sentido en el que se le utiliza en la
presente, el vocablo "paciente" incluye a un humano o a un
animal tal como un animal de compañía o a un animal de
ganadería.
En el sentido en el que se le utiliza en la
presente, el vocablo "halógeno" incluye al fluoruro, bromuro,
cloruro, yoduro o astaturo.
La invención que aquí se expone se supone que
incluye todas las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos que se exponen. Las sales farmacéuticamente aceptables
incluyen, aunque sin carácter limitativo, sales metálicas tales
como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; metales
alcalinotérreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y
similares; sales de aminas orgánicas tales como sal de trietilamina,
sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de
trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de
N,N'-dibenciletilenodiamina y similares; sales de
ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato,
fosfato y similares; sales de ácidos orgánicos tales como formiato,
acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, tartrato y similares;
sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y similares; y sales de
aminoácidos tales como arginato, asparginato, glutamato y
similares.
La memoria descriptiva también describe todas
las prodrogas de los compuestos que se exponen. Se considera que
son prodrogas cualesquiera portadores enlazados covalentemente que
liberen el fármaco progenitor activo in vivo.
La memoria descriptiva también describe los
productos metabólicos in vivo de los compuestos que se
exponen. Tales productos pueden resulatar por ejemplo de la
oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y
transformaciones similares del compuesto administrado, debidas
primariamente a procesos enzimáticos. En consecuencia, la memoria
descriptiva describe compuestos producidos mediante un proceso que
comprende poner a un compuesto de esta invención en contacto con un
mamífero por espacio de un periodo de tiempo suficiente para
producir un producto metabólico del mismo. Tales productos son
típicamente identificados por el procedimiento de preparar un
compuesto radiomarcado de la invención, administrarlo por vía
parenteral en una dosis detectable a un animal tal como rata,
ratón, cobaya, mono u hombre, dejar que transcurra un periodo de
tiempo suficiente para se produzca el metabolismo, y aislar sus
productos de conversión a partir de la orina, de la sangre o de
otras muestras biológicas.
La invención que aquí se expone se supone
también que incluye los compuestos descritos que han sido marcados
isotópicamente sustituyendo uno o varios átomos por un átomo que
tenga una distinta masa atómica o un distinto número de masa.
Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados a los compuestos
que se describen incluyen isótopos de hidrógeno, carbono,
nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor u cloro, tales como los ^{2}H,
^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P,
^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Algunos
de los compuestos que aquí se exponen pueden contener uno o varios
centros asimétricos, y pueden por consiguiente dar lugar a
enantiómeros, diastómeros y otras formas estereoisoméricas. Se
supone también que la presente invención incluye todas las formas
posibles de este tipo, así como sus formas racémicas y resueltas y
mezclas de las mismas. Cuando los compuestos que aquí se describen
contengan enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría
geométrica, y a no ser que se especifique lo contrario, se supone
que la invención incluye los isómeros geométricos de las formas
tanto E como Z. Se supone asimismo que quedan incluidos en la
presente invención todos los tautómeros.
En el sentido en el que se le utiliza en la
presente, el vocablo "estereoisómeros" es un vocablo general
para designar a todos los isómeros de moléculas individuales que se
diferencian solamente en la orientación de sus átomos en el
espacio. Dicho vocablo incluye a los enantiómeros y los isómeros de
compuestos con más de un centro quiral que no sean imágenes
especulares unos de otros (diastómeros).
La expresión "centro quiral" se refiere a
un átomo de carbono al cual están unidos cuatro grupos
distintos.
El vocablo "enantiómero" o
"enatiomérico" se refiere a una molécula que no es superponible
sobre su imagen especular y que por consiguiente es ópticamente
activa, girando el enantiómero el plano de luz polarizada en una
dirección y girando su imagen especular el plano de luz polarizada
en la dirección opuesta.
El vocablo "racémica" se refiere a una
mezcla de partes iguales de enantiómeros que es ópticamente
activa.
El vocablo "resolución" se refiere a la
separación o concentración o depleción de una de las dos formas
enantioméricas de una molécula.
En el sentido en el que se le utiliza en la
presente con respecto al receptor ORL-1, el vocablo
"modular" significa la mediación de una respuesta
farmacodinámica (p. ej. la analgesia) en un sujeto a base de (i)
inhibir o activar el receptor, o (ii) afectar directa o
indirectamente la regulación normal de la actividad del receptor.
Compuestos que modulan la actividad de los receptores incluyen
agonistas, antagonistas, mezcla de agonistas/antagonistas y
compuestos que directa o indirectamente afectan la regulación de la
actividad del receptor.
Ciertos compuestos preferidos de la invención
incluyen a los siguientes:
1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-[4-(1-metiletil)-ciclohexil]-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(bencil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
\global\parskip0.950000\baselineskip
1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-[4-(1-metiletil)-ciclohexil]-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(bencil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
y
sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
serle administrados a cualquiera que requiera una modulación de los
receptores de los opioides y ORL-1. La
administración puede efectuarse por vía oral, por vía tópica,
mediante supositorios, mediante inhalación o por vía parenteral.
La presente invención también incluye a todas
las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos
anteriormente expuestos. Un experto en la materia será consciente de
que pueden prepararse sales de adición ácida de los compuestos que
aquí se reivindican mediante reacción de los compuestos con el ácido
apropiado por medio de una variedad de métodos conocidos.
Pueden usarse varias formas de administración
oral, incluyendo formas sólidas tales como tabletas, cápsulas de
gelatina, cápsulas, capsulitas, gránulos, losanges y polvos a
granel, y formas líquidas tales como emulsiones, soluciones y
suspensiones. Los compuestos de la presente invención pueden ser
administrados en solitario, o bien pueden combinarse con varios
portadores y conocidos para los expertos en la materia, incluyendo,
aunque sin carácter limitativo, diluyentes, agentes de suspensión,
solubilizantes, aglutinantes, desintegrantes, conservantes, agentes
colorantes, lubricantes y cosas similares.
Cuando los compuestos de la presente invención
son incorporados a tabletas orales, tales tabletas pueden ser
comprimidas, triturados de tabletas, con recubrimiento entérico, con
recubrimiento de azúcar, con recubrimiento pelicular, múltiplemente
comprimidas o múltiplemente estratificadas. Las formas de
administración oral líquidas incluyen soluciones acuosas y no
acuosas, emulsiones, suspensiones y soluciones y/o suspensiones
reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, que contengan
adecuados disolventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes
de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes colorantes y
agentes saborizantes. Cuando los compuestos de la presente
invención deban ser inyectados por vía parenteral, pueden estar p.
ej. en forma de una solución isotónica estéril. Como alternativa,
cuando los compuestos de la presente invención deban ser inhalados,
los mismos pueden ponerse en forma de un aerosol seco, o bien
pueden ponerse en forma de una solución acuosa o parcialmente
acuosa.
Adicionalmente, cuando los compuestos de la
presente invención sean incorporados a formas de administración
oral, se contempla que tales formas de administración puedan
proporcionar una inmediata liberación del compuesto en el tracto
gastrointestinal, o que como alternativa puedan proporcionar una
liberación controlada y/o sostenida a través del tracto
gastrointestinal. Una amplia variedad de formulaciones de liberación
controlada y/o sostenida son perfectamente conocidas para los
expertos en la materia, y se contempla el uso de las mismas en
conexión con las formulaciones de la presente invención. La
liberación controlada y/o sostenida puede ser proporcionada p. ej.
por un recubrimiento sobre la forma de administración oral, o bien
incorporando el (los) compuesto(s) de la invención a una
matriz de liberación controlada y/o sostenida.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En el Handbook of Pharmaceutical Excipients,
American Pharmaceutical Association (1986), se describen ejemplos
específicos de portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables
que pueden ser usados para hacer formas de administración oral. Se
describen técnicas y composiciones para hacer formas de
administración oral sólidas en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets
(Lieberman, Lachman y Schwartz, jefes de redacción) 2ª edición,
editado por Marcel Dekker, Inc. También se describen técnicas y
composiciones para hacer tabletas (comprimidas y moldeadas)
cápsulas (de gelatina dura y blanda) y píldoras en Remington's
Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, redactor jefe), 1553B1593
(1980). Se describen técnicas y composiciones para hacer formas de
administración oral líquidas en Pharmaceutical Dosage Forms:
Disperse Systems, (Lieberman, Rieger y Banker, jefes de redacción)
editado por Marcel Dekker, Inc.
Cuando los compuestos de la presente invención
son incorporados para administración parenteral mediante inyección
(p. ej. mediante infusión continua o inyección en bolo), la
formulación para administración parenteral puede estar en forma de
suspensiones, soluciones o emulsiones en portadores oleosos o
acuosos, y tales formulaciones pueden adicionalmente comprender
aditivos farmacéuticamente necesarios tales como agentes
estabilizadores, agentes de suspensión, agentes dispersantes y
aditivos similares. Los compuestos de la invención pueden también
estar en forma de un polvo para su reconstitución como formulación
inyectable.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser usados en combinación con al menos otro agente terapéutico. Los
agentes terapéuticos incluyen, aunque sin carácter limitativo, a
agonistas de los opioides \mu, analgésicos no opioides, agentes
antiinflamatorios no esteroides, inhibidores de
Cox-II, antieméticos, bloqueadores
\beta-adrenérgicos, anticonvulsivantes,
antidepresivos, bloqueadores de los canales de Ca2+, agentes
anticáncer y mezclas de los
mismos.
mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse en una forma de administración farmacéutica en combinación
con un agonista de los opioides \mu. Agonistas de los opioides
\mu que pueden ser incluidos en las formulaciones de la presente
invención incluyen, aunque sin carácter limitativo, a alfentanilo,
alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bencitramida,
buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina,
dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína,
dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno,
butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina,
etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno fentanilo, heroína,
hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona,
cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo,
meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopon, morfina,
mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol,
normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona,
oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano,
fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina,
promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sulfentanilo,
tilidina, tramadol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones preferidas, el agonista
de los opioides \mu es seleccionado entre codeína, hidromorfona,
hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina,
tramadol, oximorfona, sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos y mezclas de los mismos.
En otra realización de la invención, el
medicamento comprende una mezcla de un inhibidor de
Cox-II y un inhibidor de
5-lipoxigenasa para el tratamiento del dolor y/o de
la inflamación. Adecuados inhibidores de Cox-II e
inhibidores de 5-lipoxigenasa, así como
combinaciones de los mismos, están descritos en la Patente U.S. No.
6,136,839, que queda incorporada en su totalidad a la presente por
referencia. Los inhibidores de Cox-II, incluyen,
aunque sin carácter limitativo, a rofecoxib (Vioxx), celecoxib
(Celebrex), DUP-697, flosulida, meloxicam,
6-MNA, L-745337, nabumetona,
nimesulida, NS-398, SC-5766,
T-614, L-768277,
GR-253035, JTE-522,
RS-57067-000,
SC-58125, SC-078,
PD-138387, NS-398, flosulida,
D-1367, SC-5766,
PD-164387, etoricoxib, valdecoxib y parecoxib, o
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, enantiómeros o
tautómeros.
Los compuestos de la presente invención pueden
también ser combinados en formas de administración con analgésicos
no opioides, como p. ej. agentes antiinflamatorios no esteroides,
incluyendo aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno,
benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno,
indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprocina, pramoprofeno,
muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido
tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco,
tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, cidometacina, acemetacina,
fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido
meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido
tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam o
isoxicam, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y
mezclas de los mismos. Otros adecuados analgésicos no opioides que
pueden ser incluidos en las formas de administración de la presente
invención incluyen, aunque sin carácter limitativo, las siguientes
clases químicas de analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no
esteroides: derivados del ácido salicílico, incluyendo aspirina,
salicilato sódico, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato,
diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalacina y olsalacina;
derivados de para-aminofenol incluyendo
acetaminofeno; ácidos acéticos de indol e indeno, incluyendo
indometacina, sulindaco y etodolaco; ácidos heteroarilacéticos,
incluyendo tolmetina, diclofenaco y cetorolaco; ácidos antranílicos
(fenamatos), incluyendo ácido mefenámico y ácido meclofenámico;
ácidos enólicos, incluyendo oxicams (piroxicam, tenoxicam) y
pirazolidinadionas (fenilbutazona, oxifentartazona); y alcanonas,
incluyendo la nabumetona. Para una descripción más detallada de los
NSAIDs (NSAIDs = fármacos antiinflamatorios no esteroides) que
pueden ser incluidos en los medicamentos que se emplean en la
presente invención, véase Paul A. Insel
Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents
and Drugs Employed in the treatment of Gout en Goodman &
Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,
617-57 (Perry B. Molinhoff y Raymond W. Ruddon,
Eds., Novena Edición, 1996) y Glen R. Hanson Analgesic, Antipyretic
and Anti-Inflammatory Drugs en Remington: The
Science and Practice of Pharmacy Vol II, 1196-1221
(A. R. Gennaro, Ed. 19ª Ed. 1995), cuyas publicaciones quedan
incorporadas en su totalidad por referencia a la presente.
En ciertas realizaciones, con los compuestos de
la presente invención puede hacerse una forma de administración
farmacéutica en combinación con agentes antimigraña. Los agentes
antimigraña incluyen, aunque sin carácter limitativo, los llamados
alpiroprida, dihidroergotamina, dolasetron, ergocornina,
ergocominina, ergocriptina, ergot, ergotamina, acetato de
flumedroxona, fonacina, lisurida, lomericina, metisergida, oxetorona
y pizotilina, y mezclas de los mismos.
El otro agente terapéutico puede también ser un
adyuvante para reducir cualesquiera efectos secundarios
potenciales, tal como un agente antiemético, por ejemplo. Agentes
antieméticos adecuados incluyen, aunque sin carácter limitativo, a
metoclopromida, domperidona, proclorperacina, prometacina,
clorpromacina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron,
hidroxicina, acetilleucina, monoetanolamina, alizaprida, azasetron,
benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclicina, cleboprida,
ciclicina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclicina,
metalatal, metopimacina, nabilona, oxiperndil, pipamacina,
escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabioles, tietilperacina,
tioproperacina y tropisetron, y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la
presente invención pueden ser usados para hacer una forma de
administración farmacéutica en combinación con bloqueadores
\beta-adrenérgicos. Adecuados bloqueadores
\beta-adrenérgicos incluyen, aunque sin carácter
limitativo, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol,
atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol,
bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol,
clorhidrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol,
carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol,
esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol,
metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol,
nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol,
pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol,
tilisolol, timolol, toliprolol y xibenolol.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la
presente invención pueden ser usados en una forma de administración
farmacéutica en combinación con anticonvulsivantes. Adecuados
anticonvulsivantes incluyen, aunque sin carácter limitativo, a
acetilfeneturida, albutoina, aloxidona, aminoglutetimida, ácido
4-amino-3-hidroxibutírico,
atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro cálcico, carbamacepina,
cinromida, clometiazol, clonacepam, decimemida, dietadiona,
dimetadiona, doxenitroína, eterobarb, etadiona, etosuximida,
etotoína, felbamato, fluoresona, gabapentina,
5-hidroxitriptófano, lamotrigina, bromuro de
magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoína, mefobarbital,
metarbital, metetoína, metsuximida,
5-metil-5-(3-fenantluil)-hidantoína,
3-metil-5-fenilhidantoína,
narcobarbital, nimetacepam, nitracepam, oxcarbacepina,
parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital,
fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoína, fetenilato de
sodio, bromuro potásico, pregabalina, primidona, progabida, bromuro
sódico, solanum, bromuro de estroncio, suclofenida, sultiama,
tetrantoína, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valproico,
valpromida, vigabatrina y zonisamida.
En ciertas realizaciones, con los compuestos de
la presente invención puede hacerse una forma de administración
farmacéutica en combinación con antidepresivos. Adecuados
antidepresivos incluyen, aunque sin carácter limitativo, a
binedalina, caroxazona, citalopram, dimetazan, fencamina, indalpina,
clorhidrato de indeloxacina, nefopam, nomifensina, oxitriptano,
oxipertina, paroxetina, sertralina, tiacesim, trazodona, benmoxina,
iproclocida, iproniacida, isocarboxacida, nialamida, octamoxina,
fenelcina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina,
metralindol, mianserina, mirtacepina, adinazolam, amitriptilina,
amitriptilinóxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina,
demexiptilina, desipramina, dibencepina, dimetacrina, dotiepina,
doxepina, fluacicina, imipramina, imipramina N-óxido, iprindol,
lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina,
opipramol, pizotilina, propicepina, protriptilina, quinupramina,
tianeptina, trimipramina, adrafinilo, benacticina, bupropion,
butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato,
femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina,
hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnacipran, minaprina,
moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano,
pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de rubidio,
sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona,
tranilcipromina, L-triptófano, venlafaxina,
viloxacina y cimeldina.
En ciertas realizaciones, con los compuestos de
la presente invención puede hacerse una forma de administración
farmacéutica en combinación con bloqueadores de los canales de Ca2+.
Adecuados bloqueadores de los canales de Ca2+ incluyen, aunque sin
carácter limitativo, los llamados bepridilo, clentiacem, diltiacem,
fendilina, galopamilo, mibefradilo, prenilamina, semotiadilo,
terodilina, verapamil, amlodipina, aranidipina, barnidipina,
benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina,
isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina,
nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina,
cinaricina, flunaricina, lidoflacina, lomericina, benciclano,
etafenona, fantofarona y perhexilina.
En ciertas realizaciones, con los compuestos de
la presente invención puede hacerse una forma de administración
farmacéutica en combinación con agentes anticáncer. Los agentes
anticáncer adecuados incluyen, aunque sin carácter limitativo, a
acivicina; aclarubicina; acodazol clorhidrato; acronina;
adocelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de
ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina;
asparaginasa; asperlina; azacitidina; acetepa; azotomicina;
batimastato; benzodepa; bicalutamida; hidrocloruro de bisantreno;
bisnafida dimesilato; bicelesina; bleomicina sulfato; brequinar
sódico; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona;
caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; hidrocloruro de
carubicina; carcelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina;
cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida;
citarabina; decarbacina; dactinomicina; daunorubicina hidrocloruro;
decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina;
diacicuona; docetaxel; doxorubicina; doxorubicina hidrocloruro;
droloxifeno; droloxifeno citrato; dromostanolona propionato;
duazomicina; edatrexato; eflornitina hidrocloruro; elsamitrucina;
enloplatina; enpromato; epipropidina; epirubicina hidrocloruro;
erbulozol; esorubicina hidrocloruro; estramustina; fosfato sódico de
estramustina; etanidazol; etoposida; fosfato de etoposida;
etoprina; hidrocloruro de fadrozol; fazarabina; fenretinida;
floxuridina; fludarabina fosfato; fluorouracilo; flurocitabina;
fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; gemcitabina
hidrocloruro; hidroxiurea; idarubicina hidrocloruro; ifosfamida;
ilmofosina; interleuquina II (incluyendo la interleuquina
recombinante II, o rIL2), interferón alfa-2a;
interferón alfa-2b; interferón
alfa-n1; interferón alfa-n3;
interferón beta-1 a; interferón
gamma-I b; iproplatina; irinotecan hidrocloruro;
lanreotida acetato; letrozol; leuprolida acetato; hidrocloruro de
liarozol; lometrexol sódico; lomustina; losoxantrona hidrocloruro;
masoprocol; maitansina; mecloretamina hidrocloruro; megestrol
acetato; melengestrol acetato; melfalan; menogaril; mercaptopurina;
metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida;
mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina;
mitosper; mitotano; mitoxantrona hidrocloruro; ácido micofenólico;
nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; paclitaxel;
pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina;
perfosfamida; pipobromano; piposulfano; piroxantrona hidrocloruro;
plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina;
prednimustina; procarbacina hidrocloruro; puromicina; clorhidrato
de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol;
safingol hidrocloruro; semustina; simtraceno; esparfosato sódico;
esparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio; espiromustina;
espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur;
talisomicina; tecogalan sódico; tegafur; hidrocloruro de
teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona;
tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato
de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina;
trimetrexato, trimetrexato glucuronato; triptorelina; tubulozol
hidrocloruro; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina;
sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato
de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato;
sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de
vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; ceniplatina;
cinostatina; zorubicina hidrocloruro. Otros fármacos anticáncer
incluyen, aunque sin carácter limitativo a:
20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3;
5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina;
acilfulveno; adecifenol; adocelesina; aldesleuquina; antagonistas
de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox;
amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina;
anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la
angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína 1
morfogenética antidorsalizante; antiandrógeno, carcinoma prostático;
antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido;
afidicolina glicinato; moduladores de los genes de la apoptosis;
reguladores de la apoptosis; ácido apurínico;
ara-CDP-DL-PTBA;
arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina;
axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrona;
azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol;
batimastato; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas;
benzoilestaurosporina; derviados de beta-lactama;
beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico;
inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno;
bisaciridinilespermina; bisnafida, bistrateno A; bicelesina;
breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina;
calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox
IL-2; capecitabina;
carboxamida-aminotriazol; carboxiamidotriazol;
CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carcelesina;
inhibidores de la caseína quinasa (ICOS); castasnospermina;
cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida;
cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de
clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B;
combretastatina A4; análogo de combretastatina, conagenina;
crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de
criptoficina A; curacina A; ciclopentatraquinonas; cicloplatamo;
cipemicina; citarabina ocfosfato; factor citolítico; citostatina;
dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina;
dexametasona; dexifosfamida; dexrozaxano; dexverapamil; diacifuona;
didemnina B; didox; dietilnorespermina;
dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol,
9-; dioxamicina; difenilespiromustina; docetaxel; docosanol;
dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina
SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflomitina;
elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de
estramustina; agosnistas de los estrógenos; antagonistas de los
estrógenos; etanidazol; etoposida fosfato; exemestano; fadrozol;
fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol;
flecelastina; fluasterona; fludarabina; fluorodaunorunicina
hidrocloruro, forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina;
texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix;
inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de
glutationa; hepsulfam; heregulina;
hexametileno-bisacetamida; hipericina; ácido
ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina;
ilomastato; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos
inmunoestimulantes; inhibidor de los receptores del factor de
crecimiento 1 tipo insulina; agonistas del interferon, interferones;
interleuquinas; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4-;
iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B;
itasetron; jasplaquinolida; kahalalida F; triacetato de
lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenogastrim;
sulfato de lentinano; leptolestatina; letrozol; factor inhibidor de
la leucemia; interferón alfa de leucocitos;
leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol;
liarozol; análogos de poliamina lineal; péptido disacárido
lipofílico; compuestos de platino lipofílicos; lisoclinamida 7;
lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona;
lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafirina de leutecio;
lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A;
marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de la matrilisina;
inhibidores de la metaloproteinasa matricial; menogarilo;
merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de la
migración de los macrófagos; mifepristona; miltefosina; mirimostim;
RNA de doble hebra con emparejamiento incorrecto; mitoguazona;
mitolactol; análogos de mitomicina; mitonanafida; metotoxina factor
de crecimiento de fibroblastos-saporina;
mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal;
gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lípido A+esqueleto de
pared celular de miobacterium; mopidamol; inhibidor de los genes de
resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en el supresor de
tumores múltiples 1; agente anticáncer de mostaza; micaperóxido B;
extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona;
N-acetildinalina; benzamidas
N-sustituidas; nafarelina; nagrestip;
naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim;
nedaplatin; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra;
nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante
de nitróxido; nitrulina; 06-bencilguanina;
octreotida; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetron;
ondansetron; oracina; inductor de citoquina oral; ormaplatina;
osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de
paclitaxel; derivados de paclataxel; palauamina; palmitoilrizoxina;
ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina;
pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato sódico de
pentosan; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida;
alcohol perilílico; fenacinomicina; fenilacetato; inhibidores de
fosfatasa; picibanil; pilocarpina hidrocloruro; pirarubicina;
piritrexim; placetin A; placetin B; inhibidor del activador del
plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo
de triamina-platino; porfimer sódico;
porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona;
prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador inmune
basado en proteína A; inhibidor de proteína quinasa C; inhibidores
de proteína quinasa C, microalgal; inhibidores de proteína tirosina
fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas;
pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno y hemoglobina
piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron;
inhibidores de ras farmesil proteína transferasa; inhibidores de
ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina demetilada;
renio Re 186 etidronato; rizoxina; ribocimas; RII retinamida;
rogletimida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1;
ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim;
miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescencia;
oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de
señales; modulares de la transducción de señales; proteína de
fijación de antígenos de cadena única; sizofiran; sobuzoxano;
borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteína de
fijación de somatomedina; sonermin; ácido esparfósico; espicamicina
D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina;
inhibidor de las células troncales; inhibidores de la división de
las células troncales; estipiamida; inhibidores de estromelisina;
sulfinosina; antagonista de los péptidos intestinales vasoactivos
superactivos; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos
sintéticos; talimustina; tamoxifen metioduro; tauromustina;
tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores
de telomerasa; temoporfina; temozolomida; teniposida;
tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina;
trombopoyetina; mimético de trombopeyetina; timalfasin; agonista de
los receptores de timopoyetina; timotrinan; hormona estimuladora de
la tiroides; etil-etiopurpurina de estaño;
tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno;
factor de células troncales totipotentes; inhibidores de la
traducción, tretionina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato;
triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina
cinasa; tirfostinas; inhibidores de la enzima fijadora de la
ubicuitina; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del
seno urogenital; antagonistas de los receptores de uroquinasa;
vapreotida; variolina B; sistema vectorial, terapia génica de los
eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina;
vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; ceniplatin;
cilascorb y zinostatina
estimalámero.
estimalámero.
Los compuestos de la presente invención y el
otro agente terapéutico pueden actuar de manera aditiva o, más
preferiblemente, de manera sinérgica. En una realización preferida,
una composición que comprende compuestos de la presente invención
es administrada en concurrencia con la administración de otro agente
terapéutico, que puede ser parte de la misma composición o bien
puede estar en una composición distinta de la que comprende los
compuestos de la presente invención. En otra realización, una
composición que comprende los compuestos de la presente invención es
administrada antes o después de la administración de otro agente
terapéutico.
Los compuestos de la presente invención cuando
son administrados p. ej. por las rutas oral, parenteral o tópica a
mamíferos, pueden estar en una dosificación situada dentro de la
gama que va desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente
3000 mg/kg de peso corporal del paciente por día, y preferiblemente
desde poco más o menos 0,01 mg/kg hasta poco más o menos 1000 mg/kg
de peso corporal por día, administrados en forma de una dosis única
o de una dosis dividida. Sin embargo, necesariamente se darán
variaciones en dependencia del peso y del estado físico (como p.
ej. la función hepática y renal) del sujeto que se trate, de la
aflicción a tratar, de la severidad de los síntomas, de la ruta de
administración, de la frecuencia del intervalo de administración,
de la presencia de cualesquiera efectos secundarios perjudiciales y
del compuesto específico que se utilice, entre otras cosas.
Los compuestos de la presente invención
preferiblemente tienen una afinidad de fijación K_{i} para el
receptor ORL-1 humano de aproximadamente 500 nM o
menos, 100 nM o menos, 50 nM o menos, 20 nM o menos o 5 nM o menos.
La afinidad de fijación K_{i} puede ser medida por un experto en
la materia mediante un ensayo en el que se utilizan membranas de
células HEK-293 recombinantes que expresan el
receptor tipo receptor de opioides humano (ORL-1)
como se describe a continuación.
Los ejemplos siguientes ilustran varios aspectos
de la presente invención, y no deberá interpretarse que los mismos
limiten en modo alguno las reivindicaciones.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se tuvo en agitación durante la noche una mezcla
de compuesto 1 (22,8 g, 200 mmoles), compuesto 2 (19,9 g, 100
mmoles) y Na(OAC)_{3}BH (29,7 g, 140 mmoles) en 300
ml de 1,2-dicloroetano. La reacción fue extinguida
con K_{2}CO_{3} acuoso. La mezcla fue sometida a extracción con
Et_{2}O (3x), y los extractos orgánicos fueron secados con
K_{2}CO_{3} filtrados, y fue evaporado el disolvente. El
producto crudo fue purificado por cromatografía en columna (10% de
Et_{3}N, 40% de EtOAc en hexano, luego 10% de Et_{3}N, 90% de
EtOAc, y luego 10% de MeOH, 90% de EtOAc) para así obtener 3 puro
en forma de sólido (18,80 g, 63,6%).
MS (MS = espectrometría de masas): m/z 298,3
(M+1).
^{1}H-NMR
(^{1}H-NMR = resonancia magnética nuclear de
^{1}H) (CDCl_{3}): d 0,90 (m, 1H), 1,05-1,40 (m,
6H), 1,45 (s, 9H), 1,68-1,80 (m, 5H), 1,88 (m, 2 H),
2,05 (m, 1 H), 2,15 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,70-2,90
(m, 3H), 4,00 (b, 2H).
A una solución de compuesto 3 (18,8 g, 63
mmoles) en 50 ml de CH_{3}CN le fue añadido
1,1'-carbonildiimidazol (12,82 g, 79 mmoles). Se
desprendió gas, y la mezcla se convirtió en una lechada en unos
pocos minutos y luego en un sólido a los 10 min.
Después de 2 horas el sólido fue disuelto en
CH_{2}Cl_{2} y lavado con H_{2}O, secado con K_{2}CO_{3} y
filtrado. El disolvente fue evaporado para así obtener 4 en forma de
un sólido blanco (18,0 g, 88,5%). Este material fue usado
directamente en los siguientes pasos posteriores.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d
1,30-1,50 (m, 13H), 1,55-1,75 (m,
8H), 1,80 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 3,85
(m, 1H), 4,50 (bs, 1H).
A una solución de compuesto 4 (6,25 g, 19,3
mmoles) en 70 ml de CH_{2}Cl_{2} le fueron añadidos 20 ml de
TFA (TFA = ácido trifluoroacético). La mezcla se tuvo en agitación
durante 2 h, y luego el disolvente y el TFA fueron evaporados. El
residuo fue disuelto en CH_{2}Cl_{2} y lavado con solución
acuosa saturada de K_{2}CO_{3}. La capa orgánica fue secada con
K_{2}CO_{3} y filtrada. Con la evaporación del disolvente se
obtuvo 5 (ejemplo de referencia) en forma sólida (3,50 g, 81,2%).
MS: m/z 224,2 (M+1).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d
1,30-1,50 (m, 4H), 1,60-1,85 (m,
6H), 1,90 (b, 1H), 1,25 (b, 1H), 1,65 (dq, 2H),
2,90-3,20 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 4,45 (b, 1H).
A una suspensión de NaH (dispersión en aceite al
60%, 1,0 g, 24 mmoles) en 30 ml de DMF (DMF = dimetilformamida) le
fue añadido compuesto 4 (6,46 g, 20 mmoles) en 15 ml de DMF. Tras
haber transcurrido 5 minutos Etl-(3,70 g, 24 mmoles) se añadió a la
mezcla de reacción. La mezcla se tuvo en agitación durante la noche
y se efectuó extinción con H_{2}O y extracción con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos fueron secados con
K_{2}CO_{3} y filtrados. Con la evaporación del disolvente se
obtuvo 6 (6,20 g, 88,2%). Este material fue usado directamente en el
paso siguiente.
LC: 94,6%.
MS: m/z 352,2 (M+1).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,07
(t, 3H), 1,30-1,40 (m, 4H), 1,50 (s, 9H),
1,60-1,77 (m, 6H), 1,80 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,15
(m, 1 H), 2,70-2,90 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,90 (m,
1 H).
A una solución de compuesto 6 (6,10 g, 17,36
mmoles) en 70 ml de CH_{2}Cl_{2} le fueron añadidos 20 ml de
TFA. La mezcla se tuvo en agitación durante 2 h, y luego el
disolvente y el TFA fueron evaporados. El residuo fue disuelto en
CH_{2}Cl_{2}, lavado con solución acuosa saturada de
K_{2}CO_{3}. La capa orgánica fue secada con K_{2}CO_{3} y
filtrada. Con la evaporación del disolvente fue obtenido 7 en forma
de un aceite (3,32 g, 76,1%). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}): d 1,05 (t, 3H), 1,25-1,45 (m, 4H),
1,55-1,75 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 2,00 (b, 1H), 2,25
(b, 1H), 2,60-2,75 (m, 3H), 2,80 (m, 1H), 3,10 (t,
2H), 3,25 (m, 2H), 3,75 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 12 fue preparado de manera similar
a la preparación de 7.
\newpage
Los grupos de cola fueron unidos a los grupos de
cabeza según los procedimientos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la amina (1 eq) y trietilamina
(1 eq) en dimetilformamida le fue añadido 1 eq de bromuro o cloruro
de alquilo en una porción. La mezcla fue agitada y calentada a 80ºC
durante la noche. La TLC (TLC = cromatografía en capa fina) indicó
que la reacción había acabado. La reacción fue extinguida mediante
la adición de agua seguida por NaOH 1N hasta pH 10. La mezcla fue
sometida a extracción 2 veces con Et_{2}O. Los extractos
orgánicos combinados fueron secados con carbonato potásico y el
disolvente fue evaporado, efectuándose a continuación cromatografía
para así obtener el producto puro.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de cetona o aldehído (1 eq), amina
(1 eq) y ácido acético (1 eq) en metanol le fue añadido
cianoborohidruro sódico (1,4 eq) en una porción. La mezcla se tuvo
en agitación durante la noche a temperatura ambiente. La TLC indicó
que la reacción había acabado. La reacción fue extinguida mediante
la adición de agua seguida por NaOH 1N hasta pH 10. La mezcla fue
sometida a extracción 2 veces con Et_{2}O. Los extractos
orgánicos combinados fueron secados con carbonato potásico y el
disolvente fue evaporado, a continuación de lo cual se efectuó
cromatografía para así obtener el producto puro.
Uniendo los grupos de cola usando los
procedimientos generales que se han descrito fueron preparados los
compuestos siguientes:
1-[1-bencil-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
(ejemplo de referencia)
LC: 95%
MS: m/z
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d
1,10-2,90 (m, 18H), 3,5 (s, 2H), 3,70 (m, 1H), 7,25
(m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 364,2 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d
1,35-2,00 (m, 11H), 2,10 (m, 2H), 2,35 (m, 1H),
2,95-3,10 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,40
(s, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,80 (m, 3H).
\newpage
1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 418,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d
1,30-2,00 (m, 15H), 2,28 (m, 4H),
2,80-3,05 (m, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,92 (t, 1H), 4,40
(b, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 348,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,85
(m, 3H), 1,10-1,70 (m, 20H), 1,78 (m, 5H), 1,92 (m,
1H), 2,10-2,40, (m, 3H), 3,00 (m, 3H), 3,75 (m, 1H),
4,3 8 (b, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 322,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d
0,80-1,00 (m, 9H), 1,10-1,85 (m,
15H), 1,95 (m, 1H), 2,20-2,45, (m, 3H), 2,52 (m, 1
H), 2,78 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,40 (b, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 360,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d
0,80-1,10 (m, 2H), 1,20-2,00 (m,
25H), 2,20-2,60 (m, 4H), 2,85-3,15
(m, 4H), 3,75 (m, 1H), 4,40 (b, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 334,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d
1,20-1,90 (m, 24H), 1,95 (m, 1H), 2,35 (m, 3H), 2,55
(m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,45 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-[4-(1-metiletil)-ciclohexil]-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 348,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,85
(m, 6H), 0,90-2,00 (m, 21H),
2,05-2,40 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 3,75 (m, 1H), 4,40
(b, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 348,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,20
(m, 2H), 1,30-1,70 (m, 19H), 1,78 (m, 4H), 1,95 (m,
3H), 2,05, (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,75
(m, 1H),4,40 (b, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etil-[1-(bencil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 342,2 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,02
(t, 3H), 1,40 (m, 4H), 1,60-1,72 (m, 2H), 1,80 (m,
4H), 2,08 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,88 (m, 3H), 3,20
(m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 7,25-7,35 (m,
5H).
\newpage
3-etil-1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 392,2
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,05
(t, 3H), 1,30-1,90 (m, 8H),
2,00-2,15 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,75
(m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,65 (s, 2H),
3,80 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,80 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etil-1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 446,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,02
(t, 3H), 1,15 (m, 1H), 1,35 (m, 4H), 1,65-1,85 (m,
5H), 1,90-2,05 (m, 3H), 2,25 (m, 4H),
2,6-2,78 (m, 2H), 2,80-2,95 (m, 3H),
3,20 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 7,15-7,30
(m, 10H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 376,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,85
(m, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,15-1,90 (m, 23H), 2,10 (m,
1H), 2,10-2,35 (m, 4H), 2,74 (m, 1H), 2,85 (m, 1H),
2,99 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,75 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 350,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,85
(d, 6H), 0,96 (m, 3H), 1,05 (t, 3H), 1,10-1,45 (m,
8H), 1,51 (m, 2H), 1,70-185 (m, 5H), 2,10 (m, 1H),
2,20-2,60 (m, 4H), 2,70-2,90 (m,
4H), 3,20 (m, 2H), 3,78 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 388,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,02
(m, 3H), 1,20-2,40 (m, 32H),
2,70-3,00 (m, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,78 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 362,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,03
(m, 3H), 1,25-1,90 (m, 24H), 2,02 (m, 1H), 2,30 (m,
3H), 2,60 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 4H), 3,20 (m, 2H),
3,75 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 376,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0.85
(d, 6H), 1,05 (t, 3H), 1,25-1,90 (m, 20H),
1,99-2,35 (m, 5H), 2,73 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,00
(m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,75 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etil-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 376,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,05
(t, 3H), 1,10-2,10 (m, 30H), 2,27 (m, 1H), 2,74 (m,
1H), 2,85 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,75 (m, 1H).
\newpage
La afinidad de nociceptina en el receptor
ORL-1 para los compuestos preferidos fue obtenida
usando el ensayo siguiente:
Fueron preparadas membranas de células
HEK-293 recombinantes que expresaban el receptor
tipo receptor de opioides humano (ORL-1)
(Receptor-Biology) lisando células en tampón
hipotónico frío como el hielo (MgCl_{2} 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH
7,4) (10 ml/cubeta de 10 cm) y efectuando a continuación
homogeneización con un triturador de tejido/mano almirez de teflón.
Las membranas fueron recolectadas por centrifugación a 30.000 x g
por espacio de 15 min. 4ºC, y los pellets fueron puestos de nuevo
en suspensión en tampón hipotónico hasta una concentración final de
1-3 mg/ml. Las concentraciones de proteína fueron
determinadas usando el reactivo del ensayo de determinación de
proteínas BioRad con albumen en suero bovino como patrón. Fueron
almacenadas a -80ºC partes alícuotas de las membranas con receptor
ORL-1.
Fueron llevados a cabo ensayos de fijación de
SGTPgS funcional como se indica a continuación. Se preparó solución
de membrana con ORL-1 añadiendo secuencialmente
concentraciones finales de 0,066 mg/ml de proteína de membrana de
ORL-1, 10 mg/ml de saponina, GDP 3 mM y
[^{35}S]GTPgS 0,20 nM a tampón de fijación (NaCl 100 mM,
MgCl_{2} 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) sobre hielo. La solución de
membrana preparada (190 ml/pocillo) fue transferida a placas de
polipropileno de 96 pocillos de poca profundidad que contenían 10 ml
de soluciones concentradas 20x de agonista preparado en DMSO. Las
placas se tuvieron en incubación por espacio de 30 min. a
temperatura ambiente con sacudimiento. Se puso fin a las reacciones
mediante filtración rápida sobre placas de filtración Unifilter
GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un recolector de tejido de 96
pocillos (Brandel) y efectuando a continuación tres lavados de
filtración con 200 ml de tampón de fijación a la temperatura del
hielo (NaH_{2}PO_{4} 10 mM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, pH 7,4).
Las placas de filtración fueron posteriormente secadas a 50ºC por
espacio de 2-3 horas. Fueron añadidos cincuenta
ml/pocillo de cóctel de escintilación (BetaScint; Wallac) y las
placas fueron contadas en un Packard Top-Count por
espacio de 1 min./pocillo.
Los datos fueron analizados usando las funciones
de ajuste de curva en GraphPad PRISMÔ, v. 3.0, y los resultados
están indicados en la siguiente tabla 1:
\vskip1.000000\baselineskip
La afinidad en el receptor \mu para los
compuestos fue obtenida según el ensayo siguiente:
Fue preparada solución de membrana receptora de
opioides mu añadiendo secuencialmente concentraciones finales de
0,075 \mug/\mul de la deseada proteína de membrana, 10 \mug/ml
de saponina, GDP 3 \muM y [^{35}S]GTP\gammaS 0,20 nM a
tampón de fijación (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, HEPES 20 mM, pH
7,4) sobre hielo. La solución de membrana preparada (190
\mul/pocillo) fue transferida a placas de polipropileno de 96
pocillos de poca profundidad que contenían 10 \mul de soluciones
concentradas 20x de agonista preparadas en DMSO (DMSO = sulfato de
dimetilo). Las placas se tuvieron en incubación por espacio de 30
min. a temperatura ambiente con sacudimiento. Se puso fin a las
reacciones mediante filtración rápida en placas de filtración
Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un recolector de
tejido de 96 pocillos (Brandel), efectuándose a continuación tres
lavados de filtración con 200 \mul de tampón de fijación frío como
el hielo (NaH_{2}PO_{4} 10 mM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, pH
7,4). Las placas de filtración fueron posteriormente secadas a 50ºC
por espacio de 2-3 horas. Fueron añadidos cincuenta
\mul/pocillo de cóctel de escintilación (MicroScint20, Packard) y
las placas fueron contadas en un Packard Top-Count
por espacio de 1 min./pocillo.
Los datos fueron analizados usando las funciones
de ajuste de curva en GraphPad PRISM^{TM}, v. 3.0, y en la
siguiente tabla 2 se indican los resultados para varios
compuestos.
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\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias que cita el
solicitante se aporta solamente en calidad de información para el
lector y no forma parte del documento de patente europea. A pesar de
que se ha procedido con gran esmero al compilar las referencias, no
puede excluirse la posibilidad de que se hayan producido errores u
omisiones, y la OEP se exime de toda responsabilidad a este
respecto.
- \bullet WO 9936421 A [0006]
- \bullet US 6136839 A [0063]
\bullet Chemical and Pharmaceutical Bulletin.
Pharmaceutical Society of Japan, 1983, vol. 31,
3186-97 [0007]
\bullet Handbook of Pharmaceutical Excipients.
American Pharmaceutical Association 1986 [0058]
\bullet Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse
Systems. Marcel Dekker, Inc, [0058]
\bullet Remington's Pharmaceutical Sciences.
1980, 1553B1593 [0058]
\bullet Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets.
Marcel Dekker, Inc, [0058]
\bulletGOUT. Goodman & Gilman's
The Pharmacological Basis of Therapeutics. 1996,
617-57 [0064]
\bullet Analgesic, Antipyretic and
Antiinflammatory Drugs. GLEN R. HANSON. Remington: The
Science and Practice of Pharmacy. 1995, vol. II,
1196-1221 [0064]
Claims (20)
1. Compuesto de fórmula (IA):
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\vskip1.000000\baselineskip
donde
- A
- es un anillo saturado;
- n
- es un entero de 0 a 3;
- Z
- es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de un enlace, -CH_{2}-, -NH-, -CH_{2}O-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}-NH-, -CH_{2}N(CH_{3})-, NHCH_{2}-, -CH_{2}CONH-, NHCH_{2}CO-, -CH_{2}CO-, -COCH_{2}-, -CH_{2}-COCH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -CH= y -HC=CH-, donde los átomos de carbono y/o nitrógeno son insustituidos o sustituidos con un grupo alquilo inferior (es decir, alquilo de 1-3 átomos de carbono), halógeno, hidroxi o alcoxi;
- R
- es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alcoxi de C_{1-10} y cicloalquilo de C_{3-12};
- R_{1}
- es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, alquenilo de C_{2-10}, amino, alquilamino de C_{1-10}, cicloalquilamino de C_{3-12}, bencilo, cicloalquenilo de C_{3-12}, un anillo de arilo o heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un anillo heteromonocíclico, un sistema anular heterobicíclico y un sistema espiránico de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X_{1} y X_{2} son
seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que
consta de NH, O, S y
CH_{2};
donde dicho alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, alquilamino de C_{1-10},
cicloalquilamino de C_{3-12} o bencilo es
opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes
seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de
halógeno, alquilo de C_{1-10}, alcoxi de
C_{1-10}, nitro, trifluorometilo, ciano, fenilo,
bencilo y benciloxi, siendo dicho fenilo, bencilo y benciloxi
opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes
seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de
halógeno, alquilo de C_{1-10}, alcoxi de
C_{1-10} y
ciano;
donde dicho cicloalquilo de
C_{3-12}, cicloalquenilo de
C_{3-12}, arilo monocíclico, bicíclico o
tricíclico, anillo de heteroarilo, anillo heteromonocíclico, sistema
anular heterobicíclico y sistema espiránico de la fórmula (II) son
opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes
seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de
halógeno, alquilo de C_{1-10}, alcoxi de
C_{1-10}, nitro, trifluorometilo, fenilo, bencilo,
feniloxi y benciloxi, donde dicho fenilo, bencilo, feniloxi y
benciloxi son opcionalmente sustituidos con 1-3
sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que
consta de halógeno, alquilo de C_{1-10}, alcoxi de
C_{1-10} y
ciano;
- R_{2}
- es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12} y halógeno, siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
exceptuando los compuestos siguientes:
1-[4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
y su hidrocloruro;
1-[1-bencil-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[2-(3,4-dimetoxifenil)-2-oxo-1-etil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[3-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxo-2-propil]-4-piperidinil)-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
fumarato;
1-{1-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)-3-oxo-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona y su fumarato;
ona y su fumarato;
1-{1-[2-hidroxi-2-(3,4-dimetoxifenil)-1-etil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona;
ona;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
fumarato;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
y su hidrocloruro;
1-[1-bencil-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[3-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxo-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)-3-oxo-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona;
ona;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona fumarato;
ona fumarato;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de la reivindicación 1, donde
R_{1} es alquilo seleccionado de entre los miembros del grupo que
consta de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
3. Compuesto de la reivindicación 1, donde
R_{1} es cicloalquilo seleccionado de entre los miembros del grupo
que consta de ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo,
ciclodecilo y norbornilo.
4. Compuesto de la reivindicación 1, donde
R_{1} es tetrahidronafitlo, decahidronaftilo o
dibenzocicloheptilo.
5. Compuesto de la reivindicación 1, donde
R_{1} es fenilo o bencilo.
6. Compuesto de la reivindicación 1, donde
R_{1} es un anillo aromático bicíclico.
7. Compuesto de la reivindicación 6, donde
R_{1} es indenilo, quinolina o naftilo.
8. Compuesto de la reivindicación 1, donde Z es
un enlace, metilo o etilo.
9. Compuesto de la reivindicación 1, donde n es
0.
10. Compuesto de la reivindicación 1, donde
X_{1} y X_{2} son ambos O.
11. Compuesto seleccionado de entre los miembros
del grupo que consta de:
1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-[4-(1-metiletil)-ciclohexil]-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(bencil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-[4-(1-metiletil)-ciclohexil]-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(bencil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
y
sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1 y al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto
analgésico según la reivindicación 1 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de dolor.
14. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto
según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para
modular una respuesta farmacológica del receptor
ORL-1.
15. Compuesto de fórmula (IA):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- R
- es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alcoxi de C_{1-10} y cicloalquilo de C_{3-12};
- R_{2}
- es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12} y halógeno, siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo;
- A
- es un anillo saturado;
- n
- es un entero de 0 a 3; y
\newpage
- ZR_{1}
- es
donde
- Y_{1}
- es R_{3}-(C_{1-}-C_{12})alquilo, R_{4}-arilo, R_{5}-heteroarilo, R_{6}-(C_{3}-C_{12})cicloalquilo, R_{7}-(C_{3}-C_{7})heterocicloalquilo, -CO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo, CN o -C(O)NR_{8}R_{9}; Y_{2} es hidrógeno o Y_{1}; Y_{3} es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})alquilo; o Y_{1}, Y_{2} e Y_{3}, junto con el carbono al cual los mimos están unidos, forman una de las estructuras siguientes:
o
donde
- r
- es 0 a 3; w y u son cada uno 0-3, siempre que la suma de w y u sea 1-3; c y d son independientemente 1 o 2; s es 1 a 5; y el anillo E es un anillo R_{5}-heteroarilo o R_{4}-fenilo condensado;
- R_{10}
- es de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de H, (C_{1}-C_{6})alquilo, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -NR_{8}R_{9} y -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9};
- R_{11}
- es de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de R_{10}, -CF_{3}, -OCF_{3}, NO_{2} y halo, o los sustituyentes R_{11} sobre átomos de carbono cíclico adyacentes pueden formar juntamente un anillo metilendioxi o etilendioxi;
R_{8} y R_{9} son seleccionados
independientemente de entre los miembros del grupo que consta de
hidrógeno, (C_{1} -C_{6})alquilo,
(C_{3}-C_{12})cicloalquilo, arilo y
aril(C_{1}-C_{6})alquilo;
- R_{3}
- es de 1 a 3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de H, R_{4}-arilo, R_{6}-(C_{3}-C_{12})cicloalquilo, R_{5}-heteroarilo, R_{7}-(C_{3}-C_{7})heterocicloalquilo, -NR_{8}R_{9}, -OR_{12} y -S(O)_{0-2}R_{12};
- R_{6}
- es de 1 a 3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de H, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{4}-arilo, -NR_{8}R_{9}, -OR_{12} y -SR_{12};
- R_{4}
- es de 1 a 3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, halo, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{13}-arilo, (C_{3}-C_{12})cicloalquilo, -CN, -CF_{3}, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -OCF_{3}, -NR_{8}R_{9}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9}, -NHSO_{2}R_{8}, -SO_{2}N(R_{14})_{2}, -SO_{2}R_{8}, -SOR_{8}, -SR_{8}, -NO_{2}, -CONR_{8}R_{9}, -NR_{9}COR_{8}, -COR_{8}, -COCF_{3}, -OCOR_{8}, -OCO_{2}R_{8}, -COOR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCOOC(CH_{3})_{3}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCOCF_{3}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHSO_{2}-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCONH-(C_{1}-C_{6})-alquilo y
donde
- f
- es 0 a 6; o los sustituyentes R_{4} sobre átomos de carbono anular adyacentes pueden formar juntamente un anillo metilendioxi o etilendioxi;
- R_{5}
- es de 1 a 3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta hidrógeno, halo, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{13}-arilo, (C_{3}-C_{12})cicloalquilo, -CN, -CF_{3}, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -OCF_{3}, -NR_{8}R_{9}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9}, -NHSO_{2}R_{8}, -SO_{2}N (R_{14})_{2}, -NO_{2}, -CONR_{8}R_{9}, -NR_{9}COR_{8}, -COR_{8}, -OCOR_{8}, -OCO_{2}R_{8} y -COOR_{8};
- R_{7}
- es H, (C_{1}-C_{6})alquilo, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -NR_{8}R_{9} o -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9};
- R_{12}
- es H, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{4}-arilo, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9}, (C_{1}-C_{6})alquil-SR_{8} o aril(C_{1}-C_{6})alquilo;
- R_{13}
- es 1-3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de H, (C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alcoxi y halo;
- R_{14}
- es seleccionado independientemente de entre los miembros del grupo que consta de H, (C_{1}-C_{6})alquilo y R_{13}-C_{6}H_{4}-CH_{2}-;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
exceptuando los compuestos siguientes:
1-[1-bencil-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[2-hidroxi-2-(3,4-dimetoxifenil)-1-etil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona;
ona;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
fumarato;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-bencil-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona fumarato;
ona fumarato;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 15 y al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
\newpage
17. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto
analgésico según la reivindicación 15 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de dolor.
18. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto
según la reivindicación 15 para la fabricación de un medicamento
para modular una respuesta farmacológica del receptor
ORL-1.
19. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto
según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para
modular una respuesta farmacológica de un receptor de los
opioides.
20. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto
según la reivindicación 15 para la fabricación de un medicamento
para modular una respuesta farmacológica de un receptor de los
opioides.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28466501P | 2001-04-18 | 2001-04-18 | |
| US284665P | 2001-04-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2312616T3 true ES2312616T3 (es) | 2009-03-01 |
Family
ID=23091051
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES08011371T Expired - Lifetime ES2340441T3 (es) | 2001-04-18 | 2002-04-18 | Compuestos de octahidrobencimidazolona como analgesicos. |
| ES02764243T Expired - Lifetime ES2312616T3 (es) | 2001-04-18 | 2002-04-18 | Compuestos de bencimidazolona. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES08011371T Expired - Lifetime ES2340441T3 (es) | 2001-04-18 | 2002-04-18 | Compuestos de octahidrobencimidazolona como analgesicos. |
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| EP (3) | EP1975164B1 (es) |
| JP (1) | JP4401076B2 (es) |
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