ES2315599T3

ES2315599T3 - Formulaciones de liberacion controlada recubiertas con dispersiones acuosas de etilcelulosa.

Info

Publication number: ES2315599T3
Application number: ES04018826T
Authority: ES
Inventors: Benjamin Oshlack; Mark Chasin; Frank Pedi Jr.
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1993-06-23
Filing date: 1994-06-14
Publication date: 2009-04-01
Anticipated expiration: 2014-06-14
Also published as: SI1477162T1; EP1502591A2; SI1419766T1; DE69434515T2; ATE221375T1; NO942382D0; ES2180552T3; FI121620B; JP2006188539A; EP0630646A1; EP1477162B1; NO942382L; PT630646E; DE69434515D1; US5472712A; EP1419766B1; AU6484694A; EP1203581A3; PT1477162E; JP4505059B2

Abstract

Forma de dosificación de oxicodona de liberación controlada que comprende un substrato de un sistema de múltiples partículas que comprende una cantidad de una sal de oxicodona, estando recubierto el substrato con una dispersión acuosa de por lo menos un polímero hidrófobo, en el que el recubrimiento proporciona liberación controlada, incluyendo el substrato una dosis adicional de una sal de oxicodona incluida o bien en el recubrimiento de liberación controlada o bien en un sobre-recubrimiento adicional aplicado sobre la superficie externa del recubrimiento de liberación controlada, en el que la forma de dosificación, que comprende el substrato curado y recubierto, comprende una cantidad eficaz de una sal de oxicodona y proporciona un efecto terapéutico durante por lo menos 12 horas cuando se administra a un paciente.

Description

Formulaciones de liberación controlada recubiertas con dispersiones acuosas de etilcelulosa.

Antecedentes de la invención

Un aspecto importante de la fabricación, la revisión reguladora y la homologación de todas las formas de dosificación se refiere a su estabilidad durante períodos de tiempo prolongados. Los datos de estabilidad obtenidos en relación con una forma específica de dosificación influyen directamente en su vida útil de almacenamiento. La estabilidad de una forma de dosificación farmacéutica está relacionada con el mantenimiento de sus propiedades físicas, químicas, microbiológicas, terapéuticas y toxicológicas cuando la misma está almacenada, es decir, en un entorno y un recipiente específicos. Los requisitos de estudio de la estabilidad se incluyen, por ejemplo, en las Prácticas Correctas de Fabricación (GMPs), la U.S.P., así como en los requisitos reguladores del país en el que se está buscando la homologación para comercializar una forma de dosificación. En los Estados Unidos, una petición para probar, y finalmente comercializar, un fármaco o una formulación de un fármaco se puede realizar a través de una Solicitud de Fármaco Nuevo (NDA), una Solicitud Abreviada de Fármaco Nuevo (ANDA) o Solicitudes de Fármacos Nuevos de Investigación (IND).

Frecuentemente los agentes usados en formulaciones de dosificación de liberación sostenida presentan problemas especiales en relación con su estabilidad física durante el almacenamiento. Por ejemplo, se sabe que ceras que han sido utilizadas en dichas formulaciones experimentan alteraciones físicas en períodos prolongados, por lo que se han de tomar precauciones para estabilizarlas en el momento de la fabricación o para evitar que se produzca el cambio. Cuando se utilizan en estados purificados, se sabe que las grasas y los materiales céreos cristalizan en formas inestables, provocando variaciones impredecibles en los índices de disponibilidad durante las pruebas de estabilidad en el momento de la fabricación y durante el almacenamiento posterior.

Se sabe que en muchos casos se pueden emprender ciertas estrategias para obtener formulaciones estabilizadas de liberación controlada, por ejemplo garantizando que los agentes individuales se encuentran en una forma estable antes de incorporarlos al producto, y que el procesado no varía esta condición, retardando la inestabilidad al incluir aditivos adicionales, e induciendo a los agentes individuales de la forma de dosificación a alcanzar un estado estable antes de que el producto esté finalmente completado.

Se reconoce además que el contenido de humedad del producto también puede influir en la estabilidad del mismo. Los cambios en el nivel de hidratación de una película polimérica, tal como las etilcelulosas, pueden modificar el índice de permeabilidad al agua y la disponibilidad del fármaco. Además, se sabe que aglutinantes tales como la goma arábiga resultan menos solubles cuando se exponen a la humedad y el calor. No obstante, el contenido de humedad de un producto se puede controlar de una manera bastante exitosa mediante controles en el método de procesado y un envasado correcto del producto.

En la técnica anterior, para desarrollar formas de dosificación de liberación controlada, se han utilizado polímeros hidrófobos tales como ciertos derivados de la celulosa, zeína, resinas acrílicas, ceras, alcoholes alifáticos superiores, y ácidos polilácticos y poliglicólicos. Los métodos de utilización de estos polímeros para desarrollar formas de dosificación de liberación controlada tales como comprimidos, cápsulas, supositorios, esferoides, perlas o microesferas consisten en aplicar un recubrimiento adicional de estos polímeros hidrófobos a las unidades individuales de dosificación. En la técnica anterior se sabe que estos recubrimientos hidrófobos se pueden aplicar bien a partir de una disolución, una suspensión o bien en seco. Como la mayoría de estos polímeros tienen una baja solubilidad en agua, habitualmente se aplican disolviendo el polímero en un disolvente orgánico y pulverizando la disolución sobre las formas individuales del fármaco (tales como perlas o comprimidos) y haciendo que el disolvente se evapore.

En la técnica anterior, las dispersiones acuosas de polímeros hidrófobos se han utilizado para recubrir formas de dosificación farmacéuticas por razones estéticas por ejemplo para recubrir con una película comprimidos o perlas o para enmascarar los sabores. No obstante, estas formas de dosificación se utilizan para la administración de liberación inmediata del fármaco activo contenido en la forma de dosificación.

La utilización de disolventes orgánicos en la preparación de recubrimientos hidrófobos se considera no deseable debido a los problemas inherentes relacionados con la inflamabilidad, la carcinogénesis, las preocupaciones ambientales, y la seguridad en general. No obstante, en la técnica se considera muy deseable proporcionar un recubrimiento de liberación controlada obtenido a partir de dispersiones acuosas de un material hidrófobo, tal como la etilcelulosa.

Desafortunadamente, aunque se han preparado experimentalmente muchas formulaciones que se basan en un recubrimiento hidrófobo obtenido a partir de una dispersión acuosa para proporcionar una liberación controlada de un agente activo, hasta la fecha no se ha demostrado que dichas formulaciones sean viables comercialmente debido a problemas de estabilidad. Se han utilizado dispersiones poliméricas acuosas para producir formas estables de dosificación de liberación controlada, pero esto ha sido posible únicamente a través de otros métodos tales como la incorporación de las mismas en la matriz de la forma de dosificación, en lugar de utilizando un recubrimiento de la dispersión polimérica acuosa para obtener propiedades retardantes.

Cuando se realizan recubrimientos utilizando dispersiones poliméricas acuosas para obtener un perfil de liberación deseado del(de los) agente(s) activo(s) durante varias horas o más tiempo, se sabe en la técnica que el perfil de liberación de la disolución varía con el envejecimiento, por ejemplo, cuando el producto recubierto final se almacena por un período de tiempo durante el cual puede estar expuesto a una temperatura y/o humedad elevadas por encima de las condiciones ambientales. Este problema se ilustra, por ejemplo, en Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 18 (1991), págs. 654 a 655, Controlled Release Society, Inc., de Dressman, et al., que informaron que pellets de fenilpropanolamina HCl recubiertos con una película de base de etilcelulosa son estables únicamente a temperatura ambiente bajo condiciones de humedad ambiental. Munday, et al., Drug Devel. and Indus. Phar., 17 (15) 2135-2143 (1991), informaron de forma similar que minicomprimidos de teofilina recubiertos con una película de etilcelulosa con PEG (2:1), y etilcelulosa con Eudragit L (2:1) impedían la disolución durante el almacenamiento en condiciones de estrés, mencionándose que el grado de ralentización de la liberación era proporcional directamente a la temperatura, aunque el efecto de la humedad relativa (RH) parecía ser insignificante. Munday, et al., concluyeron que la disminución de la velocidad de liberación era debida a la ralentización de la velocidad de difusión molecular del fármaco a través del material de recubrimiento polimérico, y sugirieron que el cambio era debido a alteraciones significativas en la permeabilidad del polímero que se producían durante el almacenamiento experimental.

Se sabe que este problema de inestabilidad no existe cuando los polímeros se aplican a partir de una disolución de disolvente orgánico.

Objetivos y resumen de la invención

Por esta razón un objetivo de la presente invención es proporcionar un comprimido de liberación controlada que comprende un núcleo que contiene un agente activo, por ejemplo, un agente terapéuticamente activo, un agente desinfectante, un agente limpiador, un agente sanitizador y un agente fertilizante, recubierto con una dispersión acuosa de un polímero hidrófobo, por ejemplo, alquilcelulosa o polímeros acrílicos de tal manera que se produce un perfil de disolución estable del agente activo cuando se sitúa en un entorno de uso.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación de liberación controlada que comprende una pluralidad de perlas inertes que comprenden una cantidad eficaz de un agente activo, estando recubiertas las perlas con una dispersión acuosa de un polímero hidrófobo, y que proporcionan una disolución estable, reproducible, a pesar de la exposición a condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método de preparación de un comprimido de liberación controlada que comprende un núcleo que contiene un agente activo recubierto con una dispersión acuosa de un polímero hidrófobo de tal manera que se produce un perfil de disolución estable del agente activo cuando se sitúa en un entorno de uso, a pesar de la exposición a condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado.

Todavía otro objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación de liberación controlada que comprende un substrato que contiene un agente activo recubierto con una dispersión acuosa de un polímero hidrófobo de tal manera que se produce un perfil de disolución estable del agente activo cuando se sitúa en un entorno de uso, incluso después de un almacenamiento durante un período de tiempo en el que la formulación recubierta puede estar expuesta a condiciones de almacenamiento de temperatura y/o humedad elevadas por encima de las condiciones ambientales.

Un objetivo más de la presente invención es proporcionar una formulación de liberación controlada en la que la liberación controlada se consigue por medio de un recubrimiento sobre la formulación de una dispersión acuosa de un polímero hidrófobo, tal como etilcelulosa, proporcionando dicho recubrimiento una disolución estable de un agente activo contenido en la formulación, a pesar de la exposición a condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado de tal manera que la disolución sería considerada aceptable por una agencia reguladora gubernamental tal como la FDA de EE.UU. con el fin de acordar la fecha de caducidad.

Los objetivos mencionados anteriormente y otros se consiguen con la presente invención, que se refiere parcialmente a una formulación de liberación controlada que comprende un substrato que contiene un agente activo en una cantidad suficiente para proporcionar un efecto deseado en un entorno de uso, estando recubierto dicho substrato con una dispersión acuosa de etilcelulosa plastificada en una cantidad suficiente para obtener una liberación controlada de dicho agente activo cuando dicha formulación se expone a un fluido del entorno. El substrato recubierto se cura a una temperatura mayor que la temperatura de transición vítrea de la dispersión acuosa de etilcelulosa plastificada y a una humedad relativa comprendida entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 100% durante un periodo suficiente de tiempo hasta que se alcanza un punto final de curado en el que dicho substrato recubierto proporciona una disolución estabilizada de dicho agente activo que es invariable después de la exposición a condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado, determinándose dicho punto final mediante la comparación del perfil de disolución de la formulación inmediatamente después del curado con el perfil de disolución de la formulación después de la exposición a condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado, por ejemplo, de uno a tres meses a una temperatura de 37ºC y a una humedad relativa del 80%. En ciertas realizaciones preferidas, el substrato se recubre hasta obtener un aumento de peso comprendido entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 25%.

En otras realizaciones, el substrato recubierto se cura a una temperatura mayor que la temperatura de transición vítrea de la dispersión acuosa de etilcelulosa plastificada y a una humedad relativa comprendida entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 100% para provocar la coalescencia de partículas individuales de etilcelulosa en dicho recubrimiento y la ralentización gradual de la liberación de dicho agente activo cuando se expone a un fluido del entorno, hasta que se alcanza un punto final en el que el substrato recubierto curado, cuando se somete a una disolución in vitro, libera dicho agente activo en cantidades que no varían en ningún instante de tiempo a lo largo de la curva de disolución en más que aproximadamente un 20% de la cantidad total de agente activo liberado, cuando se compara con la disolución in vitro de dicho substrato recubierto antes del curado.

Todavía en otras realizaciones de la invención, la formulación curada proporciona una disolución estabilizada de dicho agente activo que es invariable después de una exposición a condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado, siendo considerada adecuada por parte de la United States Food & Drug Administration la disolución estabilizada, con el fin de acordar la fecha de caducidad para dicha formulación.

Otras realizaciones preferidas se refieren a una formulación de dosificación de liberación controlada que comprende un substrato recubierto con una cantidad eficaz de una dispersión acuosa de etilcelulosa para obtener una liberación controlada de un agente activo, liberando dicha formulación, después de una exposición a condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado de por lo menos un mes a 40ºC/75% de RH, una cantidad de agente terapéuticamente activo que no varía en ningún instante de tiempo determinado de la disolución en más que aproximadamente un 20% de la cantidad total de agente terapéuticamente activo liberado, cuando se compara con una disolución in vitro obtenida antes del almacenamiento.

En otras realizaciones, el substrato recubierto, al realizarse pruebas de la disolución in vitro, proporciona una extensión de la banda después de la exposición a condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado que no es más amplia que aproximadamente el 20% en cualquier instante de tiempo cuando se compara con el perfil de disolución antes de la exposición a las condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado.

El agente activo se puede escoger para una amplia variedad de usos, entre los que se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, agentes terapéuticos sistémicamente activos, agentes terapéuticos localmente activos, desinfectantes, agentes limpiadores, fragancias, fertilizantes, desodorantes, colorantes, repelentes contra animales, repelentes contra insectos, pesticidas, herbicidas, fungicidas, y estimulantes del crecimiento vegetal.

La presente invención se refiere además a una formulación sólida de dosificación oral de liberación controlada, que comprende un substrato que contiene un agente terapéutico sistémicamente activo en una cantidad suficiente para proporcionar un efecto terapéutico deseado cuando dicha formulación se administra oralmente. El substrato está recubierto con una dispersión acuosa de etilcelulosa plastificada y se cura a una temperatura mayor que la temperatura de transición vítrea de la dispersión acuosa de etilcelulosa plastificada y a una humedad relativa comprendida entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 100% durante un período de tiempo suficiente para obtener una liberación controlada de dicho agente activo, cuando se mide con el Método de la Cesta de la USP a 100 rpm en 900 ml de tampón acuoso (pH entre 1,6 y 7,2) a 37ºC, de entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 42,5% (en peso) de agente activo liberado después de una hora, de entre aproximadamente el 15% y aproximadamente el 60% (en peso) de agente activo liberado después de 2 horas, de entre aproximadamente el 17% y aproximadamente el 75% (en peso) de agente activo liberado después de 4 horas, y de entre aproximadamente el 20% y aproximadamente el 90% (en peso) de agente activo liberado después de 8 horas, siendo curado dicho substrato recubierto para provocar la coalescencia de partículas individuales de etilcelulosa en dicho recubrimiento y para ralentizar gradualmente la liberación de dicho agente activo cuando se expone a un fluido del entorno hasta que se alcanza un punto final en el que la velocidad de liberación (por ejemplo, disolución in vitro), obtenida después de la exposición del substrato recubierto curado a unas condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado de 37ºC y el 80% de humedad relativa durante entre uno y tres meses, es estable cuando se compara con la velocidad de liberación obtenida inmediatamente después del curado. La forma de dosificación proporciona preferentemente un efecto terapéutico durante aproximadamente 24 horas. La presente invención se refiere además a un método de preparación de la forma de dosificación.

La presente invención se refiere también a un método para obtener una formulación de liberación controlada de un agente activo, que comprende la preparación de un substrato sólido que comprende un agente activo, el recubrimiento del substrato con una cantidad suficiente de una dispersión acuosa de etilcelulosa plastificada para obtener una liberación controlada predeterminada del agente activo cuando el substrato recubierto se expone a un fluido del entorno, y el curado del substrato recubierto a una temperatura mayor que la temperatura de transición vítrea de la dispersión acuosa de etilcelulosa plastificada y a una humedad relativa comprendida entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 100% hasta que se alcanza un punto final de curado en el que dicho substrato recubierto proporciona una disolución estabilizada de dicho agente activo que es invariable después de la exposición a condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado. El punto final se determina, por ejemplo, comparando el perfil de disolución de la formulación inmediatamente después de realizar el curado con el perfil de disolución de la formulación después de la exposición a condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado de entre, por ejemplo, uno a tres meses a una temperatura de 37ºC y con una humedad relativa del 80%.

La presente invención se refiere además a un método de tratamiento de un paciente con una forma sólida de dosificación oral descrita anteriormente. En este método, la presente invención comprende además la administración al paciente de la forma sólida de dosificación oral que comprende el substrato recubierto, curado, para obtener de este modo el efecto terapéutico deseado durante entre aproximadamente 12 y aproximadamente 24 horas. En realizaciones especialmente preferidas, las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención proporcionan un efecto terapéutico deseado durante aproximadamente 24 horas.

La presente invención proporciona muchas ventajas con respecto a recubrimientos de la técnica anterior, que incluyen, aunque no se limitan a las mismas, la evitación de disolventes orgánicos que presentan unos inconvenientes inherentes relacionados con la seguridad (inflamabilidad, carcinogénesis, preocupaciones ambientales, seguridad en general), y una estabilidad prolongada que puede dar como resultado una vida útil de almacenamiento y una fecha de caducidad prolongadas.

Breve descripción de los dibujos

Los siguientes dibujos son ilustrativos de realizaciones de la invención y no pretenden limitar el ámbito de la invención indicado mediante las reivindicaciones.

La Figura A es una SEM de una perla farmacéutica recubierta con el recubrimiento de liberación controlada de la presente invención antes del curado;

la Figura B es una SEM de la perla recubierta representada gráficamente en la Figura A después del curado según la presente invención;

la Figura 1 es una representación gráfica de los resultados de la estabilidad de la disolución obtenidos con el Ejemplo 1;

la Figura 2 es una representación gráfica de los resultados de la estabilidad de la disolución del Ejemplo comparativo 1A;

la Figura 3 es una representación gráfica de los resultados de la estabilidad de la disolución del Ejemplo comparativo 1B;

la Figura 4 es una representación gráfica de los resultados de la estabilidad de la disolución del Ejemplo comparativo 1C;

la Figura 5 es una representación gráfica de los resultados de la estabilidad de la disolución del Ejemplo 1, comparando los perfiles de disolución obtenidos en varias condiciones;

la Figura 6 es una representación gráfica de los perfiles de disolución iniciales obtenidos en varias condiciones de curado;

la Figura 7 es una representación gráfica de los resultados obtenidos para el Ejemplo comparativo 18A;

la Figura 8 es una representación gráfica de los resultados obtenidos para el Ejemplo 18;

la Figura 9 es una representación gráfica de los resultados obtenidos para el Ejemplo 19;

la Figura 10 es una representación gráfica de los resultados obtenidos para el Ejemplo 21;

la Figura 11 es una representación gráfica que compara la liberación in vitro de los Ejemplos 22 y 23 con respecto a una referencia disponible comercialmente (MS Contin);

la Figura 12 es una representación gráfica de los niveles sanguíneos obtenidos para la formulación de liberación controlada de los Ejemplos 22 y 23 con respecto a una referencia disponible comercialmente (MS Contin);

la Figura 13 es una representación gráfica de los niveles sanguíneos obtenidos cuando se administran dos cápsulas de 30 mg del Ejemplo 23, en comparación con comprimido de 30 mg de MS Contin;

la Figura 14 es una representación gráfica que compara la liberación in vitro de los Ejemplos 23 y 24 con respecto al MS Contin;

la Figura 15 es una representación gráfica de los niveles sanguíneos obtenidos para los Ejemplos 23 y 24 con respecto al MS Contin; y

la Figura 16 es una representación gráfica de los niveles sanguíneos obtenidos cuando se administran al mismo tiempo dos cápsulas de 30 mg del Ejemplo 24, en comparación con comprimido de 30 mg de MS Contin.

Descripción detallada

Las dispersiones acuosas de polímeros hidrófobos utilizadas como recubrimientos en la presente invención se pueden utilizar para recubrir substratos tales como comprimidos, esferoides (o perlas), microesferas, pepitas, pellets, perlas de resina intercambiadora de iones, y otros sistemas de múltiples partículas para obtener una liberación controlada deseada del agente activo. Los gránulos, esferoides, o pellets, etcétera, preparados según la presente invención se pueden presentar en una cápsula o en cualquier otra forma de dosificación adecuada. Los comprimidos de la presente invención pueden tener cualquier forma adecuada, tal como redonda, ovalada, bicóncava, semiesférica, cualquier forma poligonal, tal como cuadrada, rectangular, y pentagonal, y similares.

Para obtener una formulación de liberación controlada, habitualmente es necesario aplicar un recubrimiento adicional al substrato que comprende el agente activo con una cantidad suficiente de la dispersión acuosa de polímero hidrófobo, por ejemplo, etilcelulosa, de manera que se obtiene un nivel de aumento del peso comprendido entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 25 por ciento, aunque el recubrimiento adicional puede ser menor o mayor dependiendo, por ejemplo, de las propiedades físicas del agente activo y de la velocidad de liberación deseada, de la inclusión de un plastificante en la dispersión acuosa y de la manera de incorporar el mismo.

Los substratos recubiertos, curados, de la presente invención proporcionan un perfil de disolución estable (por ejemplo, liberación del agente activo en el entorno de uso) cuando se almacenan durante períodos prolongados de tiempo a temperatura ambiente y humedad ambiental (por ejemplo, pruebas de larga duración (de tiempo real)), y cuando se prueban en condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado.

Las expresiones "perfil de disolución estable" y "punto final de curado" se definen a efectos de la presente invención de manera que significan que el substrato recubierto, curado, proporciona de forma reproducible una liberación del agente activo, cuando se sitúa en un entorno de uso, que es invariable, incluso después de exponer el substrato recubierto, curado, a condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado. Los expertos en la técnica reconocerán que con el término "invariable" se pretende significar que cualquier cambio en la liberación del agente activo desde la formulación recubierta, curada, se consideraría insignificante en términos del efecto deseado. Para formulaciones farmacéuticas, la estabilidad la determina, por ejemplo, una agencia reguladora tal como la Food & Drug Administration (FDA) en los EE.UU., con el fin de acordar una fecha de caducidad para la formulación.

Con la expresión "condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado" se pretende significar, por ejemplo, condiciones de almacenamiento de temperatura elevada y/o humedad relativa elevada. Preferentemente, la expresión "condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado" se refiere a condiciones de almacenamiento a las cuales se somete la formulación del fármaco final con el fin de obtener una homologación reguladora (por ejemplo, la homologación de la FDA en los EE.UU.) y una fecha de caducidad.

La expresión "fecha de caducidad" se define a efectos de la presente invención como la fecha que indica el tiempo durante el cual se espera que un lote del producto (por ejemplo, el substrato recubierto, curado) cumpla la especificación si se almacena en las condiciones definidas, y después de la cual no debería usarse.

La expresión "extensión de la banda" a efectos de la presente invención se define como la diferencia en las mediciones de la disolución in vitro de las formulaciones de liberación controlada cuando se comparan (la curva) el perfil de disolución obtenido por la formulación al completar la fabricación del producto recubierto (antes del almacenamiento) y el perfil de disolución obtenido después de que el producto recubierto se exponga a condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado, expresada como el cambio en el porcentaje del agente activo liberado desde el producto recubierto en cualquier instante de tiempo de la disolución a lo largo de las curvas de disolución.

En general, la extensión de los estudios y las condiciones de prueba de almacenamiento requeridas por las agencias reguladoras tales como la FDA para formulaciones farmacéuticas son suficientes para abarcar el almacenamiento, el transporte, y su utilización subsiguiente. Las condiciones de prueba de almacenamiento permisibles pueden variar dependiendo de las características específicas del producto. Por ejemplo, las sustancias farmacológicas sensibles a la temperatura se deberían almacenar en una condición alternativa de temperatura inferior, que en este caso se considera como la temperatura de almacenamiento de prueba de larga duración. Generalmente, en dichos casos, se acepta que la prueba de envejecimiento acelerado se debería llevar a cabo a una temperatura por lo menos 15ºC por encima de esta temperatura designada de almacenamiento de larga duración, junto con las condiciones adecuadas de humedad relativa para esa temperatura.

Una prueba de envejecimiento acelerado generalmente aceptada y utilizada en las directrices de la FDA se refiere al almacenamiento de un producto farmacológico (por ejemplo, en su recipiente y envase) a una Humedad Relativa (RH) del 80% y a 37ºC (directrices FDA 1985). Si el producto aguanta durante, por ejemplo, tres meses en estas condiciones (estabilidad química, disolución y características físicas), en ese caso al producto farmacológico se le asignará, por ejemplo, una fecha de caducidad de dos años. Actualmente esta prueba de envejecimiento acelerado se considera también como aceptable si se realiza al 75% de RH y a 40ºC (directrices FDA 1987). Recientemente se ha propuesto que la prueba de almacenamiento de larga duración se realice para formulaciones farmacéuticas a 25ºC \pm 2ºC a un valor no menor que el 60% de RH \pm 5% durante un período de tiempo mínimo de 12 meses. Se ha propuesto además que la prueba de envejecimiento acelerado se realice para formulaciones farmacéuticas a 40ºC \pm 2ºC a un valor del 75% de RH \pm 5% durante un período de tiempo mínimo de 6 meses. Todos los criterios de la prueba de envejecimiento acelerado mencionados anteriormente y otros se consideran equivalentes a efectos de la presente invención, con respecto a la determinación de la estabilidad y la determinación del punto final de curado.

La inclusión de una cantidad eficaz de un plastificante en la dispersión acuosa de polímero hidrófobo mejorará adicionalmente las propiedades físicas de la película. Por ejemplo, puesto que la etilcelulosa tiene una temperatura de transición vítrea relativamente alta y no forma películas flexibles en condiciones de recubrimiento normales, es necesario plastificar la etilcelulosa antes de utilizar la misma como material de recubrimiento.

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La plastificación de la etilcelulosa se puede conseguir tanto con la denominada "plastificación interna" como con la "plastificación externa". La idoneidad de un plastificante depende de su afinidad o poder de solvatación para el polímero y de su eficacia en interferir con las uniones polímero-polímero. Dicha actividad comunica la flexibilidad deseada al liberar rigidez molecular. Generalmente, la cantidad de plastificante incluida en una solución de recubrimiento se basa en la concentración del formador de la película, por ejemplo, más frecuentemente comprendida entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 50 por ciento en peso del formador de la película. No obstante, la concentración del plastificante solo se puede determinar correctamente después de una experimentación cuidadosa con la solución específica de recubrimiento y el método de aplicación.

Un parámetro importante en la determinación de un plastificante adecuado para un polímero se refiere a la temperatura de transición vítrea (Tg) del polímero. La temperatura de transición vítrea se refiere a la temperatura o la gama de temperaturas en las que se produce un cambio fundamental en las propiedades físicas del polímero. Este cambio no se refleja en un cambio del estado, sino más bien en un cambio de la movilidad macromolecular del polímero.

Por debajo de la Tg, la movilidad de la cadena de polímeros se ve fuertemente limitada. De este modo, para un polímero determinado, si su Tg está por encima de la temperatura ambiente, el polímero se comportará como un vidrio, duro, no flexible y bastante frágil, propiedades que podrían resultar algo restrictivas en el recubrimiento pelicular ya que la forma de dosificación recubierta puede estar sometida a un cierto nivel de esfuerzo externo.

La incorporación de plastificantes adecuados en la matriz polimérica reduce de forma eficaz la Tg, de manera que en condiciones ambientales las películas son más suaves, más flexibles y frecuentemente más resistentes, y consecuentemente más capaces de resistir el esfuerzo mecánico.

Otros aspectos de los plastificantes adecuados incluyen la capacidad del plastificante de actuar como un buen "agente hinchador" para la etilcelulosa, y la insolubilidad del plastificante en agua.

Entre los ejemplos de plastificantes adecuados para los polímeros hidrófobos útiles en la presente invención (por ejemplo, etilcelulosa) se incluyen plastificantes insolubles en agua tales como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tibutilo y triacetina, aunque es posible que se puedan utilizar otros plastificantes insolubles en agua (tales como monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de ricino, etcétera). El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención.

Se ha descubierto además que la adición de una pequeña cantidad de talco reduce la tendencia de la dispersión acuosa a pegarse durante el procesado, y actúa como un agente pulidor.

En un producto disponible comercialmente, Aquacoat® (dispersión acuosa de etilcelulosa disponible en FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, EE.UU.), la etilcelulosa se disuelve en un disolvente orgánico inmiscible con el agua y a continuación se emulsifica en agua en presencia de un surfactante y un estabilizador. Después de la homogeneización para generar gotas submicrométricas, el disolvente orgánico se evapora en vacío para formar un seudolátex. El plastificante no se incorpora en el seudolátex durante la fase de fabricación. De este modo, antes de utilizar el mismo como recubrimiento, es necesario mezclar íntimamente el Aquacoat® con un plastificante adecuado antes de su utilización. Hay otra dispersión acuosa de etilcelulosa disponible comercialmente como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, EE.UU.). Este producto se prepara incorporando plastificante en la dispersión durante el proceso de fabricación. Se prepara una masa fundida caliente de un polímero, plastificante (sebacato de dibutilo), y estabilizador (ácido oleico) como una mezcla homogénea, que a continuación se diluye con una disolución alcalina para obtener una dispersión acuosa que se puede aplicar directamente sobre substratos.

Con respecto a las condiciones de manipulación y almacenamiento, la FMC establece que el Aquacoat® experimentará un aumento de la viscosidad al situarse en una exposición prolongada a temperaturas por debajo de 15ºC o por encima de 35ºC, y que la viscosidad se puede reducir a menos de 100 cps aplicando cizalladura (por ejemplo, un mezclador de tipo hélice). La FMC establece además que se puede formar una película continua a través de un proceso conocido como coalescencia gradual en el que las partículas individuales de látex entran en coalescencia para formar una película continua de un polímero de etilcelulosa plastificada. Después de este período, se dice que las propiedades permanecen constantes. La FMC menciona que unas temperaturas de recubrimiento mayores, o una etapa de "curado" de alta temperatura acelera el proceso. Si el proceso de coalescencia no se completa, la FMC establece que se obtendrá como resultado una variabilidad en las velocidades de liberación.

Las formulaciones estabilizadas de liberación controlada de la presente invención liberan lentamente el agente activo cuando, por ejemplo, se sitúan en un fluido del entorno en un entorno de uso. Con la expresión "fluido del entorno", se pretende significar que la formulación se sitúa en una disolución acuosa (por ejemplo, una disolución in vitro), en fluido gástrico simulado (por ejemplo, según el Método de la Cesta de la USP (es decir, 37ºC, 100 RPM, la primera hora en 700 ml de fluido gástrico con un pH de 1,2, a continuación se cambia a 900 ml con un pH de 7,5), o en fluido gastrointestinal (in vivo).

El perfil de liberación controlada de las formulaciones de la invención se puede modificar, por ejemplo, variando la cantidad de recubrimiento adicional con la dispersión acuosa de polímero hidrófobo, modificando la manera en la cual se añade el plastificante a la dispersión acuosa de polímero hidrófobo, variando la cantidad de plastificante con relación al polímero hidrófobo, mediante la inclusión de agentes adicionales o excipientes, modificando el método de fabricación, etcétera.

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En una realización preferida de la presente invención, la forma de dosificación de liberación controlada comprende perlas farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, esferoides) que contienen el ingrediente activo recubierto con un recubrimiento de liberación controlada. El término esferoide es conocido en la técnica farmacéutica y significa, por ejemplo, un gránulo esférico que tiene un diámetro comprendido entre 0,2 mm y 2,5 mm, especialmente entre 0,5 mm y 2 mm. Un ejemplo adecuado disponible comercialmente de dichas perlas son perlas de 18/20 non pareil.

Seguidamente una pluralidad de las esferoides recubiertas (estabilizadas) y curadas, de liberación controlada, se puede situar en una cápsula de gelatina en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis eficaz de liberación controlada cuando se ingiera y entre en contacto con el fluido gástrico.

Se preparan unas esferoides o perlas recubiertas con un agente terapéuticamente activo, por ejemplo, disolviendo el agente terapéuticamente activo en agua y a continuación pulverizando la disolución sobre un substrato, por ejemplo, perlas de 18/20 non pareil, utilizando un inserto Wurster. Opcionalmente, se añaden además agentes adicionales antes de recubrir las perlas para ayudar a la unión de la hidromorfona con las perlas, y/o para colorear la disolución, y funciones similares. Por ejemplo, a la disolución y a la disolución mezclada (por ejemplo, durante aproximadamente 1 hora) antes de su aplicación sobre las perlas se les puede añadir un producto que incluya hidroxipropilmetilcelulosa y similares con o sin colorantes. A continuación al substrato recubierto resultante, en este ejemplo perlas, se le puede aplicar opcionalmente un recubrimiento adicional con un agente de barrera, para separar el agente terapéuticamente activo del recubrimiento hidrófobo de liberación controlada. Un ejemplo de un agente adecuado de barrera es uno que comprenda hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). No obstante, se puede utilizar cualquier formador de películas conocido en la técnica. Se prefiere que el agente de barrera no afecte a la velocidad de disolución del producto final.

A continuación a las perlas de hidromorfona, protegidas (opcionalmente) con HPMC, se les puede aplicar un recubrimiento adicional con una dispersión acuosa del polímero hidrófobo. Además la dispersión acuosa de polímero hidrófobo incluye preferentemente una cantidad eficaz de plastificante, por ejemplo, citrato de trietilo. Se pueden utilizar dispersiones acuosas preformuladas de etilcelulosa, tales como Aquacoat® o Surelease®. Si se utiliza Surelease®, no es necesario añadir un plastificante por separado.

Las soluciones de recubrimiento de la presente invención contienen preferentemente, además del formador de películas, el plastificante, y el sistema disolvente (es decir, agua), un colorante para proporcionar presencia y distinción del producto. En su lugar, el color se puede añadir a la disolución del agente terapéuticamente activo, o además de a la dispersión acuosa del polímero hidrófobo. Por ejemplo, el color se puede añadir al Aquacoat® utilizando dispersiones de color basadas en alcohol o propilenglicol, lacas de aluminio triturado y opacificantes tales como dióxido de titanio mediante la adición de color con cizalladura a la disolución del polímero soluble en agua y a continuación utilizando una cizalladura baja para el Aquacoat® plastificado. Como alternativa, se puede utilizar cualquier método adecuado para proporcionar color a las formulaciones de la presente invención. Los agentes adecuados para proporcionar color a la formulación cuando se utiliza una dispersión acuosa de un polímero acrílico incluyen dióxido de titanio y pigmentos de color, tales como pigmentos de óxido de hierro. No obstante, la incorporación de pigmentos puede hacer que aumente el efecto retardante del recubrimiento.

La dispersión acuosa plastificada de polímero hidrófobo se puede aplicar sobre el substrato que comprende el agente activo mediante pulverización, utilizando cualquier equipo de pulverización adecuado conocido en la técnica. En un método preferido, se utiliza un sistema de lecho fluidizado de Wurster en el cual un chorro de aire, inyectado desde la parte inferior, fluidiza el material del núcleo y efectúa el secado mientras el recubrimiento del polímero hidrófobo se pulveriza por encima. Se aplica preferentemente una cantidad suficiente de la dispersión acuosa del polímero hidrófobo para obtener una liberación controlada predeterminada de dicho agente activo cuando dicho substrato recubierto se expone a un entorno de uso, teniendo en cuenta consideraciones tales como las características físicas del agente activo y la forma de incorporación del plastificante. Después del recubrimiento con el polímero hidrófobo, a las perlas se les aplica opcionalmente otro recubrimiento adicional de un formador de películas, tal como el Opadry®. Este recubrimiento adicional se proporciona, en el caso de que se aplique, para reducir sustancialmente la aglomeración de las perlas.

Seguidamente, las perlas recubiertas se curan para obtener una velocidad de liberación estabilizada del agente activo.

Los valores óptimos de curado correspondientes a la temperatura, la humedad y el tiempo para la formulación específica se determinan experimentalmente. En ciertas realizaciones de la presente invención en las que el substrato es unas perlas aceptables farmacéuticamente que tienen sobre ellas un recubrimiento del fármaco, las perlas a las que se les ha aplicado el recubrimiento adicional con la dispersión acuosa de etilcelulosa plastificada se estabilizan a través de un curado en horno realizado a una temperatura de aproximadamente 60ºC y una humedad relativa comprendida entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 100% durante un período de tiempo entre aproximadamente 48 y aproximadamente 72 horas. Esta situación se demuestra en relación con las perlas de hidromorfona descritas en los ejemplos proporcionados posteriormente.

No obstante, los expertos en la técnica reconocerán que sobre las condiciones necesarias del curado influirán el fármaco específico incorporado en la formulación, así como el grosor del recubrimiento de liberación controlada y el tamaño del substrato (por ejemplo, perlas en comparación con comprimidos).

Se contempla especialmente que el período de tiempo requerido para realizar el curado hasta un punto final según se ha descrito anteriormente puede ser de hecho mayor o menor que el período de tiempo de entre 48 y 72 horas mencionado anteriormente. Se considera que dichos tiempos de curado que consiguen el resultado deseado de una formulación estabilizada quedan incluidos en las reivindicaciones adjuntas. Adicionalmente, aquellos expertos en la técnica observarán que cabe la posibilidad de curar de otra manera los substratos recubiertos con dispersión acuosa de la presente invención para alcanzar el punto final en el que el substrato recubierto proporciona un perfil de disolución estable. Se considera también que dichos métodos adicionales de curado que consiguen el resultado deseado de una formulación estabilizada quedan incluidos en las reivindicaciones adjuntas.

El punto final de curado se puede determinar comparando el perfil de disolución del substrato recubierto, curado, (por ejemplo, la "formulación") inmediatamente después de realizar el curado (al que en lo sucesivo se le hará referencia como "perfil de disolución inicial") con el perfil de disolución de la formulación después de la exposición a unas condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado. Generalmente, el punto final de curado se puede determinar comparando con el perfil de disolución inicial el perfil de disolución de la formulación después de la exposición a unas condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado de, por ejemplo, 37ºC/80% de RH ó 40ºC/75% de RH durante un período de tiempo de un mes. No obstante, el punto final de curado se puede confirmar adicionalmente continuando con la exposición de la formulación recubierta, curada, a unas condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado durante un período de tiempo adicional y comparando el perfil de disolución de la formulación después de la exposición adicional de, por ejemplo, dos meses y/o tres meses, con el perfil de disolución inicial obtenido.

En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención en las que el substrato recubierto curado es una formulación farmacéutica, el punto final de curado se alcanza cuando los puntos de datos representados a lo largo de una gráfica de la curva de disolución obtenida después de, por ejemplo, una exposición a condiciones de envejecimiento acelerado de entre 1 a 3 meses, muestran una liberación del agente activo que no varía en ningún instante de tiempo determinado en más que aproximadamente un 20% de la cantidad total de agente activo liberado cuando se compara con una disolución in vitro realizada antes del almacenamiento. A dicha diferencia en las curvas de la disolución in vitro se le hace referencia en la técnica como una "extensión de la banda" o una "anchura de la banda" de, por ejemplo, el 20%. En general, en los casos en los que la disolución in vitro antes del almacenamiento y después de la exposición a condiciones de envejecimiento acelerado varía en una magnitud no mayor que, por ejemplo, aproximadamente el 20% de la cantidad total de agente activo liberado, la formulación se considera aceptable cuando es considerada así por agencias reguladoras gubernamentales como la FDA de los EE.UU. en términos de estabilidad y fecha de caducidad. Las extensiones de la banda aceptables son determinadas por la FDA sobre la base de cada caso individual, y cualquier extensión de la banda correspondiente a un producto farmacéutico específico que fuera considerada aceptable por dicha agencia reguladora gubernamental se consideraría incluida en las reivindicaciones adjuntas. En realizaciones preferidas, la extensión de la banda mencionada anteriormente no es mayor que el 15% de la cantidad total de agente activo liberado. En realizaciones más preferidas, la extensión de la banda no es mayor que el 10% de la cantidad total de agente activo liberado. Normalmente, en los Ejemplos adjuntos, la extensión de la banda es considerablemente menor que el 10%.

La liberación del agente activo de la formulación de liberación controlada de la presente invención puede verse influida además, es decir, ajustada a una velocidad deseada, por la adición de uno o más agentes modificadores de la liberación, o proporcionando uno o más conductos a través del recubrimiento.

Los agentes modificadores de la liberación que funcionan como formadores de poros pueden ser inorgánicos u orgánicos, e incluyen materiales que se pueden disolver, extraer o lixiviar del recubrimiento en el entorno de uso.

Por ejemplo, los formadores de poros pueden comprender uno o más polímeros hidrófilos solubles en agua para modificar las características de liberación de la formulación. Entre los ejemplos de polímeros hidrófilos adecuados se incluyen la hidroxipropilmetilcelulosa, éteres de celulosa, resinas acrílicas y materiales derivados de proteínas. De entre estos polímeros, se prefieren los éteres de celulosa, especialmente, las hidroxialquilcelulosas y las carboxialquilcelulosas. Además, se pueden utilizar polímeros sintéticos solubles en agua, tales como polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, óxido de polietileno, etcétera, y polisacáridos, por ejemplo, pullulan, dextrano, etcétera. En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, el polímero hidrófilo comprende hidroxipropilmetil-
celulosa.

Adicionalmente, en el recubrimiento de liberación controlada se puede incorporar una polidextrosa soluble en agua que se disuelva hasta un nivel de por lo menos aproximadamente un 1% (peso/peso) en agua a 25ºC.

Entre los formadores de poros se incluyen además sales de metales alcalinos, polisacáridos, tales como carbonato de litio, cloruro sódico, bromuro sódico, cloruro potásico, sulfato potásico, fosfato potásico, acetato sódico, citrato sódico y similares. Entre los polisacáridos adecuados se incluyen sacarosa, glucosa, fructosa, manitol, lactosa, manosa, galactosa, sorbitol y similares. Los sólidos formadores de poros también pueden ser polímeros que sean solubles en el entorno de uso, tales como Carbowaxes®, Carbopol®, y similares. Los formadores de poros abarcan dioles, polioles, alcoholes polihídricos, polialquilenglicoles, poliglicoles, poli(a-w)alquilendioles, y similares. Los formadores de poros son no tóxicos y al retirarlos de la lámina, se forman canales y poros a través de la lámina que se llenan con fluido presente en el entorno de uso.

En el recubrimiento de liberación controlada también se pueden incorporar polímeros semipermeables para cambiar las características de liberación de la formulación. Entre dichos polímeros semipermeables se incluyen, por ejemplo, acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato de betaglicano, acetaldehído dimetilacetato, celulosa acetilcarbamato de etilo, poliamida, poliuretano, poliestireno sulfonado, acetato ftalato de celulosa, celulosa acetilcarbamato de metilo, celulosa acetilsuccinato, celulosa acetato de dimetilaminoacetato, celulosa acetilcloroacetato, celulosa dipalmitato, celulosa dioctanoato, celulosa dicaprilato, celulosa dipentanlato, celulosa acetilvalerato, celulosa de acetato de p-toluensulfonato, celulosa acetilbutirato, y otros polímeros semipermeables tales como los correspondientes descritos en la patente U.S. Nº 4.285.987 (incorporada en el presente documento como referencia), así como los polímeros selectivamente permeables formados por la coprecipitación de un policatión y un polianión según se da a conocer en las patentes U.S. N.º 3.173.876; 3.276.586; 3.541.005; 3.541.006 y 3.546.142 (incorporadas en el presente documento como referencia).

Entre los recubrimientos de liberación controlada de la presente invención se pueden incluir también otros agentes modificadores de la liberación tales como el acetato ftalato de celulosa, tales como los correspondientes dados a conocer en la patente U.S. Nº 2.196.768, incorporada en el presente documento como referencia. Entre otros agentes adecuados controladores de la liberación que se pueden incluir en el recubrimiento de liberación controlada de la presente invención se incluyen goma laca, zeína, celulosa de hidroxipropilmetilftalato, sandaraca, goma laca modificada, etcétera.

Entre los recubrimientos de liberación controlada de la presente invención se pueden incluir también agentes modificadores de la liberación que promueven la erosión (es decir, agentes promotores de la erosión), tales como almidón (incluyendo, aunque sin limitarse a los mismos, almidón de maíz, almidón de arroz, \alpha almidón, carboximetil almidón, almidón de patata, y otros almidones vegetales), almidón modificado y derivados del almidón. Se pretende que esta categoría incluya también otros agentes promotores de la erosión tales como gomas, incluyendo, aunque sin limitarse a los mismos, goma de xantano, ácido algínico, otros alginatos, bentonita, veegum, agar, guar, goma de algarrobilla, goma arábiga, psyllium de membrillo, semilla de lino, goma de okra, arabinoglactina, pectina, tragacanto, escleroglucano, dextrano, amilosa, amilopectina, dextrina, etcétera, polivinilpirrolidona reticulada, resinas intercambiadoras de iones, tales como polimetacrilato potásico, carragenina, kappa-carragenina, lambdacarragenina, goma karaya, goma biosintética, etcétera.

Entre los recubrimientos de liberación controlada de la presente invención se pueden incluir también agentes modificadores de la liberación que son útiles para realizar la lámina microporosa en el entorno de uso, tales como policarbonatos compuestos por poliésteres lineales de ácido carbónico en los cuales se reproducen grupos de carbonato en la cadena de polímeros, materiales microporosos preparados mediante la fosgenación de un dihidroxilo aromático tal como bisfenol, un polivinilcloruro microporoso, poliamidas microporosas tales como adipamida de polihexametileno, copolímeros microporosos modacrílicos entre los que se incluyen aquellos formados a partir de polivinilcloruro y acrilonitrilo, estireno-acrílicos microporosos y sus copolímeros, polisulfonas porosas que tienen una sulfona de difenileno en una cadena lineal de las mismas, polivinilideno halogenado, policloroéteres, polímeros de acetal, poliésteres preparados por esterificación de un ácido o anhídrido dicarboxílico con un poliol alquileno, polialquilenosulfuros, fenólicos, poliésteres, polisacáridos microporosos que tienen unidades de anhidroglucosa sustituidas que presentan una permeabilidad reducida al paso del agua y los fluidos biológicos, polímeros porosos asimétricos, polímeros olefínicos reticulados, homopolímeros microporosos hidrófobos o hidrófilos, copolímeros o interpolímeros que tienen una densidad aparente reducida, y materiales descritos en las patentes U.S. N.º 3.595.752; 3.643.178; 3.654.066; 3.709.774; 3.718.532; 3.803.601; 3.852.224; 3.852.388; y 3.853.601 (todas ellas incorporadas en el presente documento como referencia); en la patente Británica Nº 1.126.849; y en Chem. Abst. Vol. 71, 427F, 22573F, 1969.

Entre los materiales microporosos adicionales para formar una lámina microporosa se incluyen poliuretano, poliuretano de cadena extendida reticulado, poliimidas, polibenzimidazoles, colodión, proteínas regeneradas, polivinilpirrolidona reticulada semisólida, materiales microporosos preparados por difusión de cationes multivalentes en soluciones de polielectrolitos, derivados microporosos de poliestireno tales como poliestirenosulfonato de sodio, cloruro de polivinilbenziltrimetilamonio, acrilatos celulósicos microporosos y polímeros microporosos similares tales como los correspondientes descritos en las patentes U.S. Nº 3.524.753; 3.565.259; 3.276.589; 3.541.055; 3.541.006; 3.546.142; 3.615.024; 3.646.178, y 3.852.224 (todas ellas incorporadas en el presente documento como referencia).

En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, el agente modificador de la liberación es hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearatos metálicos, o mezclas de los mismos.

En general, la cantidad de agente modificador de la liberación incluida en los recubrimientos de liberación controlada de la presente invención puede estar comprendida entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 80%, en peso, con respecto al peso combinado del polímero hidrófobo (por ejemplo, etilcelulosa) y el agente modificador de la liberación. En general, la relación de polímero hidrófobo con respecto al polímero hidrófilo está comprendida entre aproximadamente 99:1 y aproximadamente 20:80, en peso. En ciertas realizaciones preferidas, las formulaciones de liberación controlada de la presente invención incluyen entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 50%, y en las realizaciones más preferidas entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 25%, en peso, con respecto al peso combinado del polímero hidrófobo y el agente modificador de la liberación.

Entre los recubrimientos de liberación controlada de la presente invención se pueden incluir también unos medios de salida que comprenden por lo menos un conducto, un orificio o elementos similares. El conducto se puede formar a través de métodos tales como los correspondientes dados a conocer en las patentes U.S. N.º 3.845.770; 3.916.889; 4.063.064; y 4.088.864 (todas ellas incorporadas en el presente documento como referencia). El conducto puede tener cualquier forma tal como redondo, triangular, cuadrado, elíptico, irregular etc.

Entre el(los) agente(s) activo(s) incluido(s) en las formulaciones de liberación controlada de la presente invención se incluyen agentes terapéuticos sistémicamente activos, agentes terapéuticos localmente activos, agentes desinfectantes, impregnantes químicos, agentes limpiadores, desodorantes, fragancias, colorantes, repelentes contra animales, repelentes contra insectos, agentes fertilizantes, pesticidas, herbicidas, fungicidas, y estimulantes del crecimiento vegetal, y similares.

Con la presente invención se puede utilizar una amplia variedad de agentes activos terapéuticamente. Entre los agentes activos terapéuticamente (por ejemplo, agentes farmacéuticos) que se pueden utilizar en las composiciones de la presente invención se incluyen fármacos tanto solubles como insolubles en agua. Entre los ejemplos de dichos agentes terapéuticamente activos se incluyen antihistaminas (por ejemplo, dimenhidrinato, difenhidramina, clorfeniramina y dexclorfeniramina maleato), analgésicos (por ejemplo, aspirina, codeína, morfina, dihidromorfona, oxicodona, etc.), agentes antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, naproxeno, diclofenac, indometacina, ibuprofeno, sulindac), antieméticos (por ejemplo, metoclopramida), antiepilépticos (por ejemplo, fenitoína, meprobamato y nitrezepam), vasodilatadores (por ejemplo, nifedipina, papaverina, diltiazem y nicardirina), agentes antitusivos y expectorantes (por ejemplo, fosfato de codeína), antiasmáticos (por ejemplo, teofilina), antiácidos, antiespasmódicos (por ejemplo, atropina, escopolamina), antidiabéticos (por ejemplo, insulina), diuréticos (por ejemplo, ácido etacrínico, bendrofluazida), antihipotensivos (por ejemplo, propranolol, clonidina), antihipertensivos (por ejemplo, clonidina, metildopa), broncodilatadores (por ejemplo, albuterol), esteroides (por ejemplo, hidrocortisona, triamcinolona, prednisona), antibióticos (por ejemplo, tetraciclina), antihemorroidales, hipnóticos, sicotrópicos, antidiarreicos, mucolíticos, sedantes, descongestivos, laxantes, vitaminas, estimulantes (incluyendo supresores del apetito tales como la fenilpropanolamina). La lista anterior no pretende ser exclusiva.

En ciertas realizaciones preferidas, el agente terapéuticamente activo comprende hidromorfona, oxicodona, dihidrocodeína, codeína, dihidromorfina, morfina, buprenorfina, sales de cualquiera de los anteriores, mezclas de cualquiera de los anteriores, y similares.

En otra realización preferida de la presente invención, el agente activo es un agente terapéutico localmente activo y el entorno de uso puede ser, por ejemplo, el tracto gastrointestinal, o cavidades corporales tales como la cavidad oral, los bolsillos periodontales, heridas quirúrgicas, el recto o la vagina.

Entre el(los) agente(s) farmacéutico(s) localmente activo(s) se incluyen agentes antifúngicos (por ejemplo, amfoterizina B, clotrimazol, nistanina, ketoconazol, miconazol, etc.), agentes antibióticos (penicilinas, cefalosporinas, eritromicina, tetraciclina, aminoglucósidos, etc.), agentes antivirales (por ejemplo, aciclovir, idoxuridina, etc.), refrescadores del aliento (por ejemplo, clorofila), agentes antitusivos (por ejemplo, dextrometorfano clorhidrato), compuestos anticancerígenos (por ejemplo, sales metálicas de fluoruro, monofluorofosfato sódico, fluoruro estañoso, fluoruros de amina), agentes analgésicos (por ejemplo, metilsalicilato, ácido salicílico, etc.), anestésicos locales (por ejemplo, benzocaina), antisépticos orales (por ejemplo, clorhexidina y sales de la misma, hexilresorcinol, cloruro de decualinio, cloruro de cetilpiridinio), agentes antiinflamatorios (por ejemplo, dexametasona, betametasona, prednisona, prednisolona, triamcinolona, hidrocortisona, etc.), agentes hormonales (estriol), agentes antiplaca (por ejemplo, clorhexidina y sales de la misma, octenidina, y mezclas de timol, mentol, metisalicilato, eucaliptol), agentes reductores de la acidez (por ejemplo, agentes tamponadores tales como fosfato dibásico de potasio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio y de potasio, etc.), y desensibilizadores dentales (por ejemplo, nitrato de potasio). Esta lista no pretende ser exclusiva.

Cuando el recubrimiento de liberación controlada de la presente invención se debe aplicar en comprimidos, el núcleo del comprimido (es decir, el substrato) puede comprender el agente activo junto con cualquier material farmacéutico inerte de relleno (diluyente) aceptado farmacéuticamente, incluyendo, aunque sin limitarse a los mismos, sacarosa, dextrosa, lactosa, celulosa microcristalina, xilitol, fructosa, sorbitol, mezclas de los mismos y similares. Además, a los agentes mencionados anteriormente del excipiente antes de la compresión de los agentes del núcleo del comprimido se les puede añadir una cantidad eficaz de cualquier lubricante farmacéutico aceptado de forma general, incluyendo los jabones de calcio o magnesio. El más preferido es el estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente entre el 0,2 y el 3% en peso de la forma sólida de dosificación.

En otra realización preferida de la presente invención, el agente activo es un agente desinfectante, por ejemplo, un compuesto de cloro tal como el hipoclorito de calcio, y el entorno de uso es un cuerpo circundante de agua, por ejemplo, una piscina recreativa.

Todavía en otra realización preferida de la presente invención, el agente activo comprende por lo menos un elemento de entre un agente limpiador, un germicida, un desodorante, un surfactante, una fragancia, un perfume, un sanitizador, y/o un colorante, y el entorno de uso es una solución acuosa, por ejemplo, un orinal o la taza de un váter.

Todavía en otra realización preferida de la presente invención, el agente activo es un impregnante químico, por ejemplo, un fertilizante, repelentes contra animales, repelentes contra insectos, pesticidas, herbicidas, fungicidas, estimulantes del crecimiento vegetal, y el entorno de uso es, por ejemplo, cualquier lugar alrededor de la vivienda, por ejemplo, el suelo, árboles, etc. El fertilizante puede ser, por ejemplo, un compuesto que contenga nitrógeno tal como urea, compuestos de formaldehído de urea, nitrato de potasio, sulfato de potasio, cloruro de potasio, nitrato de amonio, sulfato de amonio, fosfato monoamónico, fosfato dibásico de amonio, ácido superfosfórico amoniacal, ingredientes micronutrientes tales como elementos traza de hierro, cinc, manganeso, cobre, boro, molibdeno y mezclas de cualquiera de los anteriores. El fertilizante puede estar, por ejemplo, en forma granular.

Por ejemplo, cuando el substrato recubierto es un comprimido de cloro recubierto para combatir la contaminación bacteriana y algicida de piscinas y similares, el substrato puede comprender hipoclorito de calcio de calidad comercial, con o sin ácido tricloroisocianúrico, diclorocianurato de sodio, hipoclorito de litio, cal en polvo y/o similares.

Por ejemplo, el substrato puede comprender aproximadamente un 98,5% de hipoclorito de calcio de calidad comercial y aproximadamente un 1,5% de cal en polvo, en peso. El substrato puede comprender también hipoclorito de calcio granular comercial, hasta un 20% en peso de cloruro de cal, y un 1% de estearato de cinc que tiene un porcentaje de cloro disponible de aproximadamente el 69% y una masa de aproximadamente 57 g y un diámetro de aproximadamente 40 mm, según se describe en la patente U.S. N.º 4.192.763, incorporada en el presente documento como referencia. A continuación el substrato se recubre con la dispersión acuosa de polímero hidrófobo plastificado hasta obtener un aumento de peso de entre aproximadamente un 3 y aproximadamente un 30 por ciento, dependiendo de la velocidad deseada de disolución, y a continuación el comprimido recubierto se cura según la presente invención hasta que se alcanza un punto final en el que el comprimido recubierto curado proporciona un perfil de disolución estable de forma reproducible.

Cuando el agente activo comprende una composición adecuada para limpiar y evitar las manchas de las tazas de váter, el substrato puede incluir un desinfectante bien conocido tal como hipoclorito de calcio y/o ácido tricloroisocianúrico. Como alternativa el agente activo puede comprender una sal de metal alcalino de ácido dicloroisocianúrico y una sal de cloruro, por ejemplo, cloruro de calcio y cloruro de bario, tal como la que se describe en la patente U.S. N.º 4.654.341, incorporada en el presente documento como referencia.

Un ejemplo posible de dicho producto podría incluir un substrato que comprende entre un 0,5 y un 5% de fragancia, entre un 1 y un 10% de colorante, entre un 10 y un 40% de surfactante (que pueden ser surfactantes no iónicos, catiónicos, aniónicos o de iones dipolares), y otros componentes opcionales tales como germicidas, desinfectantes, agentes fomentadores del tratamiento, y otros ingredientes incluidos comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica. Dichos agentes activos se pueden incorporar en un substrato que comprenda un comprimido, junto con otros ingredientes bien conocidos tales como detergentes, surfactantes, perfumes, colorantes y cualquier sustancia de relleno necesaria.

Como alternativa el substrato puede comprender un pellet que se prepara mezclando homogéneamente juntos, por ejemplo, 1 g de colorante azur al 65% (un colorante disponible comercialmente en Hilton David), 1 g de Pluronic F-127 (un surfactante no iónico que comprende los productos de condensación del óxido de etileno con el producto resultante de la reacción del óxido de propileno y la etilendiamina; disponible comercialmente en BASF-Wyandote Chemicals), 38 g de Carbowax 8000 (un polietilenglicol sólido, peso molecular 8000; disponible comercialmente en Union Carbide), y 40 g de Kemamide U (un surfactante de oleilamida; disponible comercialmente en Witco) y una fragancia opcional (por ejemplo, un 0,5% en peso de fragancia de cidro), y seguidamente los ingredientes anteriores se procesan para obtener un pellet con los métodos convencionales tales como formación de hebras, bolas, extrusión y corte y estampado de la masa para formar los pellets. Opcionalmente, los pellets también pueden incluir una cantidad adecuada de una sal inorgánica para hacer que el pellet se deposite en el fondo del tanque, y uno o más agentes aglutinantes tales como goma guar. A continuación el pellet se recubre con la dispersión acuosa de polímero hidrófobo plastificado hasta obtener un aumento de peso de entre aproximadamente un 2 y aproximadamente un 30 por ciento, dependiendo de la velocidad deseada de disolución, y a continuación el pellet recubierto se cura según la presente invención hasta que se alcanza un punto final en el que el pellet recubierto curado proporciona un perfil de disolución estable de forma reproducible.

Otro ejemplo de un substrato útil para el tratamiento del agua de desagüe de los lavabos es uno que comprende un yodóforo tal como povidona-yodo, según se describe en la patente U.S. N.º 5.043.090, incorporada en el presente documento como referencia.

Cuando el substrato comprende una fragancia, la fragancia puede ser cualquier aceite de perfume convencional disponible comercialmente, por ejemplo, compuestos volátiles entre los que se incluyen ésteres, éteres, aldehídos, alcoholes, hidrocarburos insaturados, terpenos, y otros ingredientes que son bien conocidos en la técnica. Su tipo y compatibilidad están limitados únicamente por su compatibilidad y deseabilidad, que pueden ser determinadas por aquellos expertos en la técnica.

Cuando el agente activo comprende una composición adecuada para ser utilizada como fertilizante, el agente activo puede comprender urea granular que se recubre con la dispersión acuosa de polímero hidrófobo plastificado hasta obtener un aumento de peso de entre aproximadamente un 2 y aproximadamente un 30 por ciento y a continuación se cura según la presente invención. En la producción de píldoras de urea, se calienta urea con una concentración del 70% de sólido en agua para eliminar sustancialmente toda el agua. A continuación la urea fundida se inyecta en pequeñas gotas en una torre de refrigeración de aire en la que se forma urea cristalina como píldoras o perlas duras, que a continuación se recubren y se curan según la presente invención.

Cuando el substrato comprende formulaciones alimenticias para las plantas, el substrato se puede fabricar en pellets, en forma de bolas, partículas o en forma de varillas, y puede contener adicionalmente sustancias promotoras del crecimiento tales como el ácido giberélico junto con fungistáticos para la tierra tales como el formaldehído y el paraformaldehído, etc.

En ciertas realizaciones de la presente invención, el substrato recubierto incluye una dosis adicional de agente activo incluida bien en el recubrimiento de liberación controlada que comprende la dispersión acuosa de polímero hidrófobo, o bien en otro recubrimiento adicional aplicado sobre la superficie externa del recubrimiento de liberación controlada. Esta situación puede ser deseable cuando, por ejemplo, se necesita una dosis de carga de un agente activo terapéuticamente para proporcionar unos niveles sanguíneos del agente activo eficaces terapéuticamente cuando la formulación se expone en primer lugar al fluido gástrico.

La Figura A es una Micrografía Electrónica de Barrido (SEM) de una perla de teofilina recubierta según la presente invención antes del curado, tomada con una ampliación de 18.000. El recubrimiento es una dispersión acuosa de etilcelulosa aplicado hasta obtener un aumento de peso del 5%. La SEM muestra las diferentes partículas de etilcelulosa sobre el recubrimiento. Debido a las grietas o poros en el recubrimiento, dicho recubrimiento permite que el fluido del entorno pase a través del núcleo subyacente en el que se encuentra el agente activo.

La Figura B es una SEM de la perla de teofilina mostrada en la Figura A, tomada después de haber curado la perla en un horno a 60ºC y con una humedad relativa de aproximadamente el 85% durante un periodo de tiempo de 72 horas. La SEM de la Figura B se ha tomado con una ampliación de 15.000. Las partículas individuales de etilcelulosa han entrado en coalescencia y se fusionan hasta tal grado que una exposición adicional a temperaturas por encima de la temperatura de transición vítrea de la dispersión acuosa y una humedad relativa de entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 100% no provoca una coalescencia o fusión adicional que provocaría que cambiase más el perfil de disolución del substrato recubierto.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos de la presente invención. No se deben considerar en absoluto como limitativos de las reivindicaciones bajo ningún aspecto. En las tablas siguientes que informan sobre los resultados de las pruebas de disolución, los números subrayados especifican horas y las cifras proporcionadas en las columnas por debajo de estos números subrayados especifican el porcentaje de ingrediente activo disuelto.

Ejemplo 1

Se prepararon perlas de hidromorfona disolviendo hidromorfona HCl en agua, añadiendo Opadry® Y-5-1442, rosa claro (un producto disponible comercialmente en Coloron, West Point, Pennsylvania, que contiene hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio, polietilenglicol y Laca de Aluminio D&C Rojo N.º 30), 20% peso/peso, y mezclando durante aproximadamente 1 hora, y a continuación pulverizando sobre perlas de 18/20 non pareil a través de un inserto Wuster. A continuación, a las perlas recubiertas resultantes se les aplicó un recubrimiento adicional con Opadry® Y-5-1442 rosa claro (15% peso/peso). La preparación resultante tenía la fórmula expuesta a continuación en la Tabla 1:

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TABLA 1

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1

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A continuación, a las perlas protegidas con hidromorfona, HPMC, se les aplicó un recubrimiento adicional con un 15% peso/peso de Aquacoat® (incluyendo citrato de trietilo), y a continuación se les aplicó un recubrimiento adicional con un 5% peso/peso de Opadry® Rosa Claro después del curado (ver Tabla 2). Las perlas curadas con una humedad elevada se secaron en un lecho fluido antes del recubrimiento adicional final.

TABLA 2 Composición después del recubrimiento

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2

A continuación el producto se dividió en cuatro partes. En el Ejemplo 1, las perlas recubiertas se situaron en un vial de vidrio ámbar de 30 cc y se curaron en un horno durante 72 horas a 60ºC/85% de humedad relativa. En el Ejemplo comparativo 1A, las perlas recubiertas se curaron durante 24 horas a 60ºC bajo unas condiciones en seco. En el Ejemplo comparativo 1B, las perlas recubiertas se curaron durante 72 horas a 60ºC bajo unas condiciones en seco. En el Ejemplo comparativo 1C, las perlas recubiertas se curaron durante 24 horas a 60ºC con una humedad relativa del 85%.

A continuación todos los productos curados en las cuatro condiciones diferentes mencionadas anteriormente se sometieron a pruebas en relación con la estabilidad en las siguientes condiciones: Temperatura Ambiente; 37ºC en seco; 37ºC/85% de Humedad Relativa (RH); 50ºC en seco; 60ºC en seco; y 60ºC/85% de RH.

Se determinó de la siguiente manera la humedad relativa en un desecador lleno de agua en un horno a 60ºC. En primer lugar, se vertieron aproximadamente 500 gramos de agua purificada en un desecador de plástico y se insertó la protección metálica. En la parte superior de la protección se coloca un higrómetro/indicador de temperatura y el desecador se cubre y se sitúa en el horno a 60ºC durante 24 horas. Después de 24 horas la humedad relativa en el desecador era del 85% mientras que la temperatura era todavía de 60ºC. Al situar el higrómetro solo en el horno a 60ºC durante 24 horas, la humedad relativa era del 9% a 60ºC.

Las pruebas de disolución se llevaron a cabo a través del Método de la Cesta de la USP, a 37ºC, 100 RPM, la primera hora en 700 ml de fluido gástrico con un pH de 1,2, y a continuación se cambió a 900 ml con un pH de 7,5. En cada caso, la disolución se realizó colocando en un recipiente una cápsula abierta que contenía la cantidad especificada de perlas curadas (8 mg de hidromorfona HCl, 209 mg de perlas \pm 10%).

Se observó que la disolución del Ejemplo 1 no cambiaba en estas condiciones de envejecimiento acelerado, excepto por los cambios observados en relación con las condiciones extremas de 60ºC/85% de RH.

Los resultados correspondientes al Ejemplo 1 se exponen a continuación en las Tablas 3 a 8:

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TABLA 3 Temperatura ambiente

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3

TABLA 4 37ºC en seco

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4

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TABLA 5 37ºC/80% de RH

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5

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TABLA 6 50ºC (seco)

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6

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TABLA 7 60ºC (seco)

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7

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TABLA 8 60ºC/100% de RH

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8

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Los datos proporcionados en la Tabla 5 muestran que, a pesar de la exposición a condiciones de envejecimiento acelerado, el cambio en la cantidad de hidromorfona liberada en cada instante de tiempo era insignificante. La mayor extensión de la banda se produjo a las 24 horas (después de un almacenamiento de 2 meses), en la que la diferencia en la cantidad liberada es del 1,5%.

Por el contrario, los perfiles de disolución de los Ejemplos comparativos 1A, 1B y 1C continuaron ralentizándose (por ejemplo, curándose) en todas las condiciones de envejecimiento acelerado. Los resultados se exponen, respectivamente, en las Tablas 9, 10 y 11. El punto más amplio de la extensión de la banda para el Ejemplo comparativo 1A fue del 22,4% (en la disolución de 4 horas). El punto más amplio de la extensión de la banda para el Ejemplo comparativo 1B es del 17,3% (en la disolución de 12 horas). Por el contrario, el punto más amplio de la extensión de la banda para el Ejemplo comparativo 1C es únicamente del 9,1% (en la disolución de 18 horas). El hecho de que los resultados del Ejemplo comparativo 1C representen una mejora sustancial en comparación con los resultados de los Ejemplos comparativos 1A y 1B no es sorprendente, ya que este fue el único ejemplo comparativo que utilizó un curado en condiciones de una humedad relativa alta.

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TABLA 9 Ejemplo comparativo 1A

9

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TABLA 10 Ejemplo comparativo 1B

10

TABLA 11 Ejemplo comparativo 1C

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11

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La Figura 1 es una representación gráfica de los resultados de la disolución obtenidos con el Ejemplo 1, comparando el perfil de disolución inicial con el perfil de disolución después de un almacenamiento de 8 semanas a 37ºC/80% de RH.

La Figura 2 es una representación gráfica del perfil de disolución del Ejemplo comparativo 1A, comparando el perfil de disolución inicial con el perfil de disolución después de un almacenamiento de 8 semanas a 37ºC/80% de
RH.

La Figura 3 es una representación gráfica del perfil de disolución del Ejemplo comparativo 1B, comparando el perfil de disolución inicial con el perfil de disolución después de un almacenamiento de 8 semanas a 37ºC/80% de
RH.

La Figura 4 es una representación gráfica del perfil de disolución del Ejemplo comparativo 1C, comparando el perfil de disolución inicial con el perfil de disolución después de un almacenamiento de 8 semanas a 37ºC/80% de
RH.

Comparando los resultados representados en la Figura 1 (Ejemplo 1) con los resultados representados en las Figuras 2 a 4 (ejemplos comparativos), se pone claramente de manifiesto que los perfiles de disolución inicial y de 8 semanas eran sustancialmente idénticos en condiciones de almacenamiento de 37ºC/80% de RH únicamente en el Ejemplo 1.

La Figura 5 es una representación gráfica de los perfiles de disolución del Ejemplo 1, comparando el perfil de disolución inicial con los perfiles de disolución obtenidos después de un almacenamiento de 8 semanas en diversas condiciones (temperatura ambiente; 37ºC/80% de RH; y 60ºC en seco). Se observa que los perfiles de disolución del Ejemplo 1 después de 8 semanas en estas condiciones diversas son sustancialmente idénticos.

Finalmente, la Figura 6 es una representación gráfica de los perfiles de disolución iniciales obtenidos después de varias condiciones de curado (curado de 2 horas a 60ºC en seco (técnica anterior); 72 horas a 60ºC/85% de RH (Ejemplo 1); 24 horas a 60ºC en seco (Ejemplo comparativo 1A); 72 horas a 60ºC en seco (Ejemplo comparativo 1B); y a 60ºC con un 85% de RH durante 24 horas (Ejemplo comparativo 1C)).

Ejemplo 2 Curado a 60ºC con calor seco - Secado más prolongado

En el Ejemplo 2, se prepararon perlas de hidromorfona HCl según el Ejemplo 1 para determinar si la disolución inicial estabilizada conseguida después del curado a 60ºC/85% de RH se podría conseguir de forma alternativa mediante un periodo de secado más prolongado sin humedad. Después del recubrimiento con Aquacoat®, a las perlas se les aplica otro recubrimiento adicional de Opadry® Y-5-1442, rosa claro. El producto recubierto tenía la composición expuesta a continuación en la Tabla 12:

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TABLA 12 Composición después del recubrimiento

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12

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A continuación las perlas de hidromorfona HCl recubiertas con Aquacoat® se curaron en un horno seco a 60ºC, y se almacenaron a 60ºC con calor seco. Las perlas curadas se colocaron en cápsulas abiertas de gelatina que contenían la cantidad especificada de perlas curadas (aproximadamente 8 mg de hidromorfona HCl), y a continuación se realizaron estudios de disolución según se expone en el Ejemplo 1 sobre tres muestras en los siguientes instantes de tiempo: inicial, 1 día, 2 días, 7 días, y 21 días para determinar la estabilidad del perfil de disolución. Se realizaron estudios de disolución sobre las tres muestras según se ha detallado anteriormente. A continuación en la Tabla 13 se exponen las medias de los resultados:

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TABLA 13

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13

A partir de los resultados expuestos anteriormente en la Tabla 13, es evidente que no se produjo una ralentización profunda de la velocidad de liberación de las muestras del Ejemplo 2, en comparación con la condición de alta temperatura/humedad elevada del Ejemplo 1. Esta ralentización profunda es evidente cuando se compara, por ejemplo, la disolución inicial del fármaco en las Tablas 3 a 8 (Ejemplo 1) con respecto a la disolución inicial del fármaco en la Tabla 13 (Ejemplo 2) (por ejemplo, el 0% con respecto al 15,6% de liberación después de una hora; el 4,6% con respecto al 43,8% liberado después de dos horas; el 29,5% con respecto al 68,7% liberado después de cuatro horas; etcétera). No obstante, la velocidad de liberación para el fármaco en el Ejemplo 2 se ralentizaría finalmente hasta una velocidad más similar al Ejemplo 1 después de una exposición a condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado. En otras palabras, no se alcanzó un punto final en el que el perfil de disolución coincide con el nivel básico del Ejemplo 1.

Ejemplo 3 Aumento del tiempo de mezcla

En el Ejemplo 3, se realizó otro intento para estabilizar perlas de hidromorfona HCl recubiertas con Aquacoat® utilizando la premisa de que la temperatura alta no es suficiente para garantizar una coalescencia completa de la película de etilcelulosa. La FMC recomienda que el tiempo normal de mezcla (y unión) del plastificante y el Aquacoat® sea de 30 minutos. En el Ejemplo 3, el tiempo de contacto del plastificante (citrato de trietilo) con la dispersión del polímero de etilcelulosa (Aquacoat®) se incrementó hasta 24 horas.

Las perlas recubiertas se prepararon según el Ejemplo 1 y a continuación se situaron en un vial de vidrio ámbar de 30 cc y se curaron en un horno seco a 60ºC. A continuación se realizaron estudios de la disolución sobre tres muestras en los siguientes instantes de tiempo: 1 día, 2 días, 7 días y 11 días. Las medias de los resultados se exponen a continuación en la Tabla 14:

TABLA 14

14

A partir de los resultados expuestos anteriormente en la Tabla 14, es evidente que no se produjo una ralentización profunda de la velocidad de liberación de las muestras del Ejemplo 3, en comparación con las velocidades de liberación tanto inicialmente como en las condiciones de alta temperatura/humedad elevada del Ejemplo 1. En otras palabras, no se alcanzó un punto final en el que el perfil de disolución bajara hasta el nivel básico del Ejemplo 1. Esta ralentización profunda de la velocidad de liberación es evidente cuando se compara, por ejemplo, la disolución inicial del fármaco en las Tablas 3 a 8 (Ejemplo 1) con respecto a la disolución del fármaco después de un almacenamiento de un día (por ejemplo, el 0% con respecto al 27,7% de liberación después de una hora; el 4,6% con respecto al 53,3% después de dos horas; el 29,5% con respecto al 77,3% después de cuatro horas; etcétera).

Ejemplo 4 Curado recomendado (técnica anterior)

Se prepararon perlas de hidromorfona disolviendo hidromorfona HCl en agua, añadiendo Opadry®, y mezclando durante aproximadamente 1 hora, y a continuación pulverizando sobre perlas de 18/20 non pareil a través de un inserto Wurster. A continuación, a las perlas recubiertas resultantes se les aplicó un recubrimiento adicional con Opadry® Y-5-1442 rosa claro (15% peso/peso). A continuación a las perlas se les aplicó un recubrimiento adicional con una dispersión acuosa de Aquacoat® hasta obtener un aumento de peso del 15% según la siguiente Tabla 15:

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TABLA 15

15

Después de aplicar la resina a las perlas, las perlas se curaron en un lecho fluido durante aproximadamente 2 horas a 60ºC, según se sugiere en la literatura y según recomienda la FMC, ya que esto se sitúa por encima de la Tg para el Aquacoat® plastificado con citrato de trietilo con un 20% de nivel de sólido.

A continuación las perlas curadas se almacenaron a temperatura ambiente, realizándose los estudios de la disolución inicialmente y a los 3 meses. Las muestras se almacenaron también a 37ºC/80% de RH. En la Tabla 16 se proporcionan las medias de los resultados:

TABLA 16

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16

A partir de los resultados proporcionados anteriormente en la Tabla 16, se puede observar que el perfil de disolución de las muestras almacenadas a temperatura ambiente era aceptable. No obstante, la disolución de las muestras se ralentizó drásticamente cuando se almacenaron a 37ºC/80% de RH. La extensión de la banda para este ejemplo era inaceptablemente amplia en, por ejemplo, el punto de disolución de una hora (almacenamiento a 37ºC/80% de RH), así como en muchos otros puntos.

Las muestras del lote del Ejemplo 4 se volvieron a envasar, se almacenaron y seguidamente se sometieron a calor en unas condiciones en seco a 37ºC y con humedad (37ºC/80% de RH). Los resultados de la disolución se proporcionan a continuación en la Tabla 17:

TABLA 17

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17

A partir de los resultados expuestos anteriormente, es evidente que en condiciones en seco a 37ºC, la disolución del Ejemplo 4 no llegó al mismo punto final que a 37ºC/80% de RH. De este modo, para completar el curado se requirió la combinación tanto de humedad como de calor.

Ejemplos 5 a 7

Para probar la eficacia del curado a alta temperatura (60ºC) y humedad elevada como un proceso eficaz de estabilización de las películas de liberación controlada de etilcelulosa plastificada, los Ejemplos 5 a 7 se fabricaron con diferentes niveles de carga de Aquacoat®.

En cada uno de los Ejemplos 5 a 7, se formaron perlas de hidromorfona según el Ejemplo 1. Seguidamente, a los Ejemplos 5 a 7 se les aplicaron respectivamente recubrimientos adicionales del 5% peso/peso, el 10% peso/peso, y el 15% peso/peso, según las fórmulas expuestas en las Tablas 18 a 20:

TABLA 18 Composición del ej. 5 después del recubrimiento

18

TABLA 19 Composición del ej. 6 después del recubrimiento

19

TABLA 20 Composición del ej. 7 después del recubrimiento

20

La totalidad de los tres lotes se curaron en desecadores cargados con agua en un horno a 60ºC. Estos lotes se situaron sobre unas bandejas tamizadoras en estos desecadores después de aplicar la película de Aquacoat® a la perla de hidromorfona HCl con recubrimiento adicional de HPMC. A continuación los desecadores que contenían las perlas recubiertas con Aquacoat® se colocaron en un horno a 60ºC durante 72 horas. Seguidamente, los lotes se retiraron de los hornos. Las perlas aparecieron húmedas y por ello se secaron en un secador de lecho fluidizado de línea laboratorio durante una hora. A continuación se les aplicó un recubrimiento adicional con un 5% peso/peso de Opadry® Y-5-1442 rosa claro en un inserto Wurster.

Los estudios de estabilidad sobre los Ejemplos 5 a 7 muestran que las disoluciones iniciales son iguales a las disoluciones realizadas sobre las muestras situadas en las condiciones de 37ºC/80% de RH. Los resultados se proporcionan a continuación en las Tablas 21 a 23:

TABLA 21 Disolución (Tiempo) - 5% de Aquacoat®

21

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TABLA 22 Disolución (Tiempo) - 10% de Aquacoat®

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22

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TABLA 23 Disolución (Tiempo) - 15% de Aquacoat®

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23

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Ejemplo 8

En el Ejemplo 8, se prepararon perlas de hidromorfona con un recubrimiento adicional del 10% del Aquacoat® según el Ejemplo 6. Las perlas de hidromorfona del Ejemplo 8 tienen la siguiente fórmula expuesta a continuación en la Tabla 24:

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TABLA 24

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24

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Para comprobar la eficacia del curado con una humedad relativa menor en comparación con el Ejemplo 6, las perlas anteriores se curaron durante 72 horas a 37ºC con un 60% de humedad relativa (en lugar del 85% de RH). Se obtuvieron unos resultados iniciales similares para el Ejemplo 8 en comparación con el Ejemplo 6, indicando de este modo que la etapa de curado se puede completar también con una humedad relativa menor. Los resultados se exponen a continuación en la Tabla 25:

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TABLA 25 Disolución (Tiempo) - 10% de Aquacoat®

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25

Ejemplos 9 y 10

Se prepararon perlas de hidromorfona HCl pulverizando una suspensión de hidromorfona HCl y Opadry® Y-5-1442 rosa claro (20% peso/peso) sobre perlas de 18/20 non pareil, según el método expuesto en el Ejemplo 1. A continuación estas perlas se recubrieron adicionalmente con Opadry® Y-5-1442 rosa claro (15% peso/peso). A continuación estas perlas se recubrieron adicionalmente con el Surelease® a un nivel de un aumento de peso del 10%. La fórmula de la perla recubierta se expone en la Tabla 26:

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TABLA 26

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26

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A continuación el lote se dividió en dos partes. El Ejemplo 9 se curó a 60ºC/85% de RH durante 3 días (72 horas), y a continuación se secó en un secador de lecho fluidizado durante 30 minutos a 60ºC para secar el exceso de humedad. A continuación a estas perlas se les aplicó un recubrimiento adicional con un 5% de Opadry rosa claro. El Ejemplo 10 se dejó sin curar.

A continuación unas cápsulas de gelatina dura se llenaron con ambos Ejemplos 9 y 10 con un valor de 4 mg de hidromorfona por cápsula y se almacenaron durante 3 meses a 37ºC/100% de RH. Se realizaron estudios de disolución (en conformidad con el método expuesto para el Ejemplo 1) inicialmente para ambos Ejemplos 9 y 10 y nuevamente después de un almacenamiento de 3 meses a 37ºC/100% de RH. Los resultados se exponen a continuación en las Tablas 27 y 28:

TABLA 27 Ejemplo 9

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27

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TABLA 28 Ejemplo 10

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28

Los resultados indican que, a pesar de las diferencias esperadas en las velocidades iniciales de liberación provocadas por la utilización de una dispersión acuosa diferente de etilcelulosa (Surelease® en comparación Aquacoat®), la etapa de curado según se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 9 seguía estabilizando significativamente el producto en comparación con el producto no curado del Ejemplo 10. La velocidad de liberación controlada relativamente más rápida de los Ejemplos que utilizan el Aquacoat® en comparación con el Surelease® puede ser debida al grado menor de plastificación durante la preparación de la formulación de recubrimiento. No obstante, los productos que utilizan cualquiera de los dos recubrimientos se pueden modificar para obtener unos resultados satisfactorios.

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Ejemplo 11

El siguiente ejemplo ilustra la estabilización de perlas de morfina según la presente invención.

Una suspensión de sulfato de morfina y HPMC (Opadry® Clear Y-5-7095) se aplicó sobre perlas de malla 18/20 non pareil en un granulador de lecho fluidizado con un inserto Wurster, a 60ºC. A continuación una suspensión de color púrpura de HPMC (Opadry® lavender YS-1-4729) se aplicó como un recubrimiento adicional a la misma temperatura. A continuación a las perlas se les aplicó un recubrimiento adicional hasta obtener un aumento de peso del 5% con Aquacoat® y citrato de trietilo como plastificante con una entrada de 60ºC. Seguidamente las perlas se curaron en un horno a 60ºC/100% de humedad relativa durante tres días. A continuación las perlas se secaron en el granulador de lecho fluidizado a 60ºC, y seguidamente se aplicó un recubrimiento adicional de HPMC con un color púrpura utilizando el inserto Wurster.

A continuación unas cápsulas de gelatina dura se llenaron con las perlas con un valor de 30 mg de sulfato de morfina por cápsula. De este modo, la fórmula final, expuesta en la Tabla 29, resultó:

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TABLA 29

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29

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Se realizó una disolución inicial de las cápsulas utilizando el método de las paletas (paddle method) USP a 100 rpm en 900 ml de agua, y otra vez después de un almacenamiento a 37ºC/100% de humedad relativa, y a 60ºC en seco durante un mes. Se observó que se generaba un producto estable. Los resultados se exponen en la Tabla 30:

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TABLA 30 Porcentaje de morfina disuelto

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30

Ejemplo 12

Se realizó un segundo experimento con morfina según se describe en el Ejemplo 11; no obstante, la capa retardante de Aquacoat® se aplicó hasta obtener un aumento de peso del 15% para desarrollar un producto de morfina de liberación más lenta. La formulación final se expone en la Tabla 31:

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TABLA 31

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31

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Se realizó una disolución inicial de las cápsulas de sulfato de morfina de 30 mg según se describe en el Ejemplo 10 y otra vez después de un almacenamiento a 37ºC/100% de humedad relativa y 60ºC en seco durante un mes. Nuevamente se observó que se generaba un producto estable. Los resultados se exponen a continuación en la Tabla 32:

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TABLA 32 Porcentaje de morfina disuelto

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32

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Ejemplos 13 y 14

En el Ejemplo 13, se demuestra la aplicabilidad de otro medicamento, teofilina, que tiene unas propiedades físicas muy diferentes en comparación con la hidromorfona.

En primer lugar se mezclaron juntos teofilina hidratada y dióxido de silicio coloidal en un mezclador de alta cizalladura, a continuación se tamizaron utilizando un tamiz de chorro de aire para mejorar la fluidez. Utilizando un granulador de lecho fluidizado equipado con un procesador de rotor, a unas esferas de azúcar se les aplicó una capa de la mezcla de teofilina/dióxido de silicio coloidal haciendo uso de una disolución de PVP (C-90). La aplicación de la capa continuó hasta que se obtuvo una carga aproximada del 78%.

La fórmula de las perlas de teofilina de 400 mg cuando se introducen en las cápsulas se expone en la Tabla 33 de la siguiente manera:

TABLA 33

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33

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A continuación a estas esferas se les aplicó un recubrimiento adicional con un retardante de Aquacoat® ECD 30 plastificado con dibutilsebecato hasta obtener un aumento de peso del 5% en la columna Wurster en un granulador de lecho fluidizado. Una parte de las esferas no se curó, y otra parte se almacenó a 60ºC y un 100% de humedad relativa durante 72 horas. Se obtuvieron los siguientes resultados expuestos en la Tabla 34:

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TABLA 34

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34

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A partir de lo anterior, se determinó que las esferoides de teofilina recubiertas con Aquacoat® tampoco son estables y es necesario curarlas. Después de un almacenamiento durante 72 horas a 60ºC y un 100% de humedad relativa, se produjo una caída drástica de la velocidad de disolución; no obstante, en algunos casos, dichas condiciones pueden representar unas condiciones "ideales" de curado para formar un producto estable. A la vista de este objetivo, los datos de la disolución después de 72 horas a 60ºC/100% de RH proporcionan un perfil de disolución demasiado lento para la teofilina.

De este modo, se preparó el Ejemplo 14 para intentar mejorar el perfil de disolución de la formulación a través de la incorporación de esta etapa nueva de curado, y se modificó el recubrimiento para aumentar la velocidad de disolución hasta el 100% de teofilina disuelta en 12 horas.

El Ejemplo 14 se preparó de la siguiente manera. Se realizaron unas perlas con una capa de polvo de teofilina según se describe en el Ejemplo 13 y a continuación se les aplicó un recubrimiento adicional con un retardante de Aquacoat® ECD 30 plastificado, el cual, y para este ejemplo, incluía un 10% de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa). Esto se llevó a cabo de manera que la liberación de teofilina fuera más rápida que el Ejemplo 13. La inclusión de HPMC para acelerar la disolución es conocida en la técnica anterior. Además la capa retardante se recubrió hasta obtener un aumento de peso del 6% en la columna Wurster del granulador de lecho fluidizado.

A continuación las perlas recubiertas se curaron durante 72 horas a 60ºC/100% de humedad relativa. Se realizó un estudio de disolución inicialmente y una vez más después de que las perlas estuvieran almacenadas a 37ºC/80% de humedad relativa durante tres meses. Se observó que la estabilidad de la disolución de la teofilina de la formulación del Ejemplo 14 mejoró drásticamente en comparación con el Ejemplo 13. Se observó además que incluyendo HPMC en la capa retardante en las proporciones de Aquacoat® ECD 30 (sólidos):HPMC de 9:1, con un recubrimiento hasta obtener un aumento de peso del 6%, la velocidad de disolución de la formulación aumentaba hasta el 100% de teofilina disuelta en 12 horas. Los resultados se exponen de forma detallada a continuación en la Tabla 35:

TABLA 35

35

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Ejemplos 15 a 17

Formulaciones de 8 mg de hidromorfona HCl de liberación controlada - Preparación de una vez por día

Los Ejemplos 15 a 17 se prepararon de la siguiente manera:

1. Carga del fármaco. Se prepararon perlas de hidromorfona disolviendo hidromorfona HCl en agua, añadiendo Opadry Y-5-1442, rosa claro (un producto disponible comercialmente en Colorcon, West Point, PA, que contiene hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio, polietilenglicol y laca de aluminio D&C Rojo Nº 30) y mezclando durante aproximadamente 1 hora para obtener una suspensión del 20% peso/peso. A continuación esta suspensión se pulverizó sobre perlas de malla 18/20 non pareil utilizando un inserto Wurster.

2. Primer recubrimiento adicional. A continuación a las perlas de hidromorfona cargadas se les aplicó un recubrimiento adicional con un aumento del 5% peso/peso de Opadry Rosa Claro utilizando un inserto Wurster. Este recubrimiento adicional se aplicó como recubrimiento protector y proporciona perlas de hidromorfona de liberación inmediata. Véase la Tabla 36 a continuación:

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TABLA 36 Perlas de liberación inmediata

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36

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3. Recubrimiento retardante. A continuación, después del primer recubrimiento adicional, las perlas de hidromorfona se recubrieron con un recubrimiento retardante de Aquacoat ECD 30 y Citrato de Trietilo (un plastificante) hasta obtener un aumento de peso del 5%, el 10% y el 15% (basándose en el peso en seco del Aquacoat). Para aplicar las suspensiones de recubrimiento se utilizó un inserto Wurster.

4. Curado. Después de la aplicación del recubrimiento retardante, las perlas se colocaron en un horno a 60ºC que contenía una bandeja de agua para mantener aproximadamente un nivel del 100% de humedad relativa. La totalidad de los tres lotes se dejaron curar durante 72 horas.

5. Segundo recubrimiento adicional. Las perlas curadas se retiraron del horno húmedo, y se secaron en un secador de lecho fluidizado durante aproximadamente una hora. A continuación a las perlas curadas secadas se les aplicó un recubrimiento adicional con un aumento del 5% peso/peso de Opadry Rosa Claro utilizando un inserto Wurster. Este recubrimiento adicional se aplicó como recubrimiento protector. Las formulaciones finales para las perlas que tienen los recubrimientos de Aquacoat del 5%, el 10% y el 15% se exponen a continuación, respectivamente, en las Tablas 37, 38 y 39:

TABLA 37 Perlas con el 5% de recubrimiento

37

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TABLA 38 Perlas con el 10% de recubrimiento

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TABLA 39 Perlas con el 15% de recubrimiento

39

6. Encapsulado. A continuación unas cápsulas de gelatina dura se llenaron con las perlas de hidromorfona hasta un total de 8 mg de Hidromorfona HCl por cápsula utilizando las siguientes combinaciones:

Ejemplo 15:Todas las perlas tienen un 5% de recubrimiento de Aquacoat;

Ejemplo 16:El 75% de las perlas tienen un 10% de recubrimiento de Aquacoat y el 25% son perlas de liberación inmediata;

Ejemplo 17:El 75% de las perlas tienen un 15% de recubrimiento de Aquacoat y el 25% son perlas de liberación inmediata.

Se realizaron estudios de disolución sobre las perlas de hidromorfona recubiertas con Aquacoat de los Ejemplos 15 a 17 tanto inicialmente como después de 28 días. Los resultados se exponen en las Tablas 40 a 42 a continuación:

TABLA 40 Disolución del Ejemplo 15

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TABLA 41 Disolución del Ejemplo 16

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TABLA 42 Disolución del Ejemplo 17

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Los estudios de estabilidad de las perlas de hidromorfona recubiertas con Aquacoat de los Ejemplos 15 a 17, según se ha expuesto anteriormente, muestran que las disoluciones iniciales son iguales a las disoluciones realizadas sobre muestras situadas en las condiciones de 37ºC/80% de RH.

Ejemplos 18 a 20

En los Ejemplos 18 a 20, se realizó un estudio cruzado aleatorizado de seis vías de una única dosis (periodo de lavado de una semana) en 12 pacientes y el mismo se comparó con los resultados obtenidos con una dosis equivalente de una preparación de liberación inmediata. Se tomaron muestras de sangre inicialmente, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 30, 36 y 48 horas después de la administración para determinar los niveles plasmáticos. El Ejemplo comparativo 18A es 8 mg de una formulación de liberación inmediata de hidromorfona (dos comprimidos de Dilaudid® de 4 mg, disponible comercialmente en Knoll). El Ejemplo 18 es una dosis de 8 mg de las perlas de hidromorfona encapsuladas del Ejemplo 15. El Ejemplo 19 es una dosis de 8 mg de las perlas de hidromorfona encapsuladas
del Ejemplo 16. El Ejemplo 20 es una dosis de 8 mg de las perlas de hidromorfona encapsuladas del Ejemplo 17.

Los resultados obtenidos para el Ejemplo comparativo 18A se exponen en la Figura 7. Los resultados obtenidos para el Ejemplo 18 se exponen en la Figura 8. Los resultados obtenidos para el Ejemplo 19 se exponen en la Figura 9. Los resultados obtenidos para el Ejemplo 20 se exponen en la Figura 10. Además los resultados correspondientes a los Ejemplos 18 a 20 se exponen a continuación en la Tabla 43, que proporciona datos referentes al área debajo de la curva (biodisponibilidad), la concentración plasmática de pico (C_{max}), y el momento de alcance de la concentración plasmática de pico (t_{max}).

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TABLA 43

43

Se sabe que el Dilaudid es eficaz durante aproximadamente 6 horas. Los niveles sanguíneos para 8 mg de Dilaudid a las 6 horas eran aproximadamente de 300 pg/ml de hidromorfona. Por esta razón, una concentración circulante de aproximadamente 300 pg/ml debería ser una concentración analgésica eficaz en la sangre.

Los resultados obtenidos para el Ejemplo 19 mostraron que en la 12ª hora después de la administración, los niveles sanguíneos de hidromorfona estaban por encima de los 500 pg/ml de hidromorfona, y en la 24ª hora después de la administración, los niveles sanguíneos estaban claramente por encima de los 300 pg/ml. De este modo, se considera que este producto es adecuado para una administración de una vez por día.

Por otro lado, el Ejemplo 20 proporcionó niveles por encima de los 300 pg/ml en la 12ª hora después de la administración, con niveles de aproximadamente 250 pg/ml en la 24ª hora después de la administración. De este modo, se considera que este producto es adecuado para una administración de dos veces por día, y posiblemente adecuado para una administración de una vez por día.

Ejemplo 21

En el Ejemplo 21, se preparan de la siguiente manera perlas de liberación controlada de sulfato de morfina con un 5% peso/peso de liberación controlada de la cual el 7% del recubrimiento incluye HPMC como formador de poros.

En primer lugar, se fabrica un producto de perla inicial utilizando una técnica de procesado por rotor. La fórmula básica de la perla de sulfato de morfina a la cual se aplica el recubrimiento de liberación controlada se expone a continuación en la Tabla 44:

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TABLA 44

44

El recubrimiento de liberación controlada se fabrica de la siguiente manera. El formador de poros Methocel E5 Premium (HPMC) se dispersa y disuelve en la suficiente agua purificada para producir una disolución del 2% peso/peso.

Una dispersión de Aquacoat se plastifica con citrato de trietilo durante aproximadamente 30 minutos. Después de 30 minutos la dispersión de HPMC se mezcla en la dispersión de Aquacoat plastificado, y se combina adicionalmente durante entre 15 y 30 minutos. En el Inserto Uniglatt Wurster equipado con una tobera de fluido de 1,2 mm se introduce una carga de las perlas de sulfato de morfina. A continuación las perlas se recubren con una película con la dispersión de Aquacoat/HPMC (en una relación de 93:7) hasta obtener un aumento de peso del 5%.

La fórmula del recubrimiento de liberación controlada utilizada en el Ejemplo 21 se expone a continuación en la Tabla 45:

TABLA 45

45

Después de completar el proceso de recubrimiento de liberación controlada, las perlas recubiertas se descargan desde el Inserto Wurster en una bandeja de curado y se curan en una cámara de temperatura/humedad a 60ºC/80% de RH durante 72 horas. Al completar esta etapa de curado, las perlas se secan hasta un LOD del 4% o menor y se les proporciona un recubrimiento adicional final de Opadry Rojo YS-1-1841 (solución del 15% peso/peso) utilizando el Inserto Uniglatt Wurster. A continuación unas cápsulas de gelatina dura se llenan con las perlas utilizando una máquina de llenado de cápsulas para obtener el producto acabado.

A continuación el producto acabado se somete a una prueba de disolución a través del Aparato II USP (método de las paletas), 100 rpm, 37ºC, 700 ml de fluido gástrico simulado (sin enzimas) durante una hora, y a continuación en 900 ml de fluido gástrico simulado (sin enzimas) después de la primera hora.

El producto acabado se somete además a una prueba de disolución después de estar almacenado durante 3 meses y 6 meses a temperatura ambiente; así como en condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado (40ºC/75% de RH) durante un mes, dos meses y tres meses. Los resultados se exponen a continuación en la Tabla 46:

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TABLA 46 Cápsulas de 30 mg de sulfato de morfina

46

Tal como puede observarse a partir de los resultados de la disolución proporcionados en la Tabla 46, las cápsulas del Ejemplo 21 proporcionan un perfil de disolución estable incluso después de una exposición a condiciones de envejecimiento acelerado durante 3 meses.

Ejemplo 22

En el Ejemplo 22, se preparan perlas de liberación controlada de sulfato de morfina con un recubrimiento de liberación controlada del 5% peso/peso (que incluye un 5% de HPMC como formador de poros, en peso del recubrimiento).

Se fabrica un lote de aproximadamente 892,4 g de perlas de liberación controlada de sulfato de morfina con un 5% peso/peso de recubrimiento de liberación controlada y un 5% de recubrimiento adicional de HPMC. La fórmula de la perla de sulfato de morfina a la cual se aplica el recubrimiento de liberación controlada se prepara según se describe en el Ejemplo 21. Seguidamente, el recubrimiento de liberación controlada se prepara y se aplica a las perlas. A continuación, en la Tabla 47, se proporciona información adicional referente a la formulación del Ejemplo 22:

TABLA 47

47

La técnica utilizada del proceso de fabricación y de curado y encapsulado es la misma para el Ejemplo 22 y el Ejemplo 21, diferenciándose en que en el Ejemplo 22 las perlas de sulfato de morfina se recubren pelicularmente con una dispersión de Aquacoat/HPMC (95:5).

Los resultados de la prueba de disolución realizada de la misma manera que para el Ejemplo 21 se exponen a continuación en la Tabla 48:

TABLA 48 Cápsulas de 30 mg de sulfato de morfina

48

Tal como puede observarse a partir de los resultados de la disolución proporcionados en la Tabla 48, las cápsulas del Ejemplo 22 proporcionan una disolución que es más lenta que la correspondiente al Ejemplo 21. Una vez más las cápsulas proporcionan un perfil de disolución estable a pesar de la exposición a condiciones de envejecimiento acelerado.

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Ejemplo 23

En el Ejemplo 23, se preparan perlas de liberación controlada de sulfato de morfina con un recubrimiento de liberación controlada del 5% peso/peso (que incluye un 3% de HPMC como formador de poros, en peso del recubrimiento).

Se fabrica un lote de aproximadamente 892,4 g de perlas de liberación controlada de sulfato de morfina con un 5% peso/peso de recubrimiento de liberación controlada y un 5% de recubrimiento adicional de HPMC. Las perlas de sulfato de morfina a las cuales se aplicó el recubrimiento de liberación controlada se preparan según se describe en el Ejemplo 21. Seguidamente, el recubrimiento de liberación controlada se prepara y se aplica a las perlas hasta obtener un aumento de peso del 5%. A continuación, en la Tabla 49, se proporciona información adicional referente a la formulación del Ejemplo 23:

TABLA 49

49

La técnica utilizada del proceso de fabricación y de curado y encapsulado es la misma para el Ejemplo 23 y el Ejemplo 21, diferenciándose en que en el Ejemplo 23 las perlas se recubren pelicularmente con una dispersión de Aquacoat/HPMC (97:3).

Los resultados de la prueba de disolución realizada de la misma manera que para el Ejemplo 21 se exponen a continuación en la Tabla 50:

TABLA 50

50

Tal como puede observarse a partir de los resultados de la disolución proporcionados en la Tabla 50, las cápsulas del Ejemplo 23 proporcionan una disolución que es más lenta que la correspondiente al Ejemplo 22. Una vez más las cápsulas proporcionan un perfil de disolución estable a pesar de la exposición a condiciones de envejecimiento acelerado.

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Ejemplo 24

Se realizaron estudios de la biodisponibilidad humana para comparar las cápsulas de liberación controlada de sulfato de morfina de 30 mg producidas en los Ejemplos 21 y 22 con un estándar de referencia, comprimidos de 30 mg de MS Contin, que se venden comercialmente para una administración de dos veces por día. El estudio fue un estudio cruzado de tres vías que hizo uso de voluntarios varones normales con un periodo de lavado de una semana, administrándose las dosis en condiciones de ayuno. Quince (15) voluntarios completaron el estudio.

A continuación, en la Tabla 51, se expone un resumen de los resultados obtenidos en este estudio:

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TABLA 51

51

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La Figura 11 es una representación gráfica del porcentaje in vitro disuelto de cada una de las formulaciones (MS Contin, Ejemplo 21 y Ejemplo 22). La Figura 12 es una representación gráfica de los niveles sanguíneos obtenidos en los voluntarios para cada una de las formulaciones.

La Figura 13 es un gráfico de la curva del nivel sanguíneo obtenida con el MS Contin con respecto a una curva teórica del nivel sanguíneo que se obtendría si se administrasen simultáneamente dos cápsulas de liberación controlada de sulfato de morfina de 30 mg del Ejemplo 22 (la relación de Aquacoat/HPMC es de 95:5). El gráfico teórico del Ejemplo 22 (en el que el nivel sanguíneo obtenido con una cápsula del Ejemplo 22 es el doble en cada instante de tiempo) indica que las cápsulas del Ejemplo 22 parecen adecuadas para la administración a pacientes humanos basándose en una frecuencia de una por día. Este es el resultado más sorprendente ya que las pruebas de disolución in vitro parecían indicar que la formulación sería adecuada únicamente para una administración de dos veces por día (ver Figura 11 que muestra curvas de disolución in vitro).

Ejemplo 25

A partir de los datos del Ejemplo 24, se puso de manifiesto que las cápsulas del Ejemplo 22 (en el que las perlas se recubren con un recubrimiento del 5% de Aquacoat (HPMC en una relación de 95:5%)) producían unos perfiles sanguíneos que parecían adecuados para una administración de una vez por día. No obstante, los datos indicaban que con una ligera reducción de la cantidad del formador de poros (HPMC), se podría obtener una formulación de dosificación todavía mejor para un producto de una vez por día. De este modo, se realizó un estudio de la biodisponibilidad humana utilizando la cápsula producida en el Ejemplo 23 que contenía un 3% de formador de poros con las cápsulas del Ejemplo 22 y 30 mg de MS Contin como referencia. En el mismo estudio se investigó también el efecto de la dosificación con comida. La Tabla 52 proporciona un resumen de los resultados obtenidos.

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TABLA 52

52

La Figura 14 proporciona unas curvas comparativas de disolución in vitro obtenidas con el Ejemplo 23, el Ejemplo 22 y MS Contin.

La Figura 15 proporciona niveles sanguíneos representativos obtenidos después de la administración del Ejemplo 23 (tanto con alimentación como en ayunas) con respecto al MS Contin (en ayunas).

La Figura 16 es un gráfico de la curva del nivel sanguíneo obtenido con el MS Contin con respecto a una curva teórica del nivel sanguíneo que se obtendría si se administrasen simultáneamente dos cápsulas de liberación controlada de sulfato de morfina de 30 mg del Ejemplo 23 (la relación de Aquacoat/HPMC es de 95:5). El gráfico teórico del Ejemplo 23 (en el que el nivel sanguíneo obtenido con una cápsula del Ejemplo 23 es el doble en cada instante de tiempo) indica que las cápsulas del Ejemplo 23 parecen adecuadas para la administración a pacientes humanos basándose en una frecuencia de una por día. Este es el resultado más sorprendente ya que las pruebas de disolución in vitro parecían indicar que la formulación sería adecuada únicamente para una administración de dos veces por día (ver Figura 11 que muestra curvas de disolución in vitro).

Ejemplo 26

Se preparan de la manera siguiente unos comprimidos de liberación controlada de acetaminofén (APAP) de liberación controlada según la presente invención. En primer lugar, se preparan núcleos de APAP de liberación inmediata comprimiendo Compap coarse L en núcleos de comprimido que pesan aproximadamente 555,6 mg. El Compap coarse L contiene aproximadamente un 90% de APAP, junto con excipientes de calidad farmacéutica entre los que se incluyen un aglutinante, un desintegrante y un lubricante, y es un material directamente compresible disponible comercialmente en Mallinckrodt, Inc., St. Louis, MO. Los núcleos de comprimido de APAP incluyen aproximadamente 500 mg de APAP. El compap coarse L se comprime utilizando una prensa giratoria de comprimidos equipada con un conjunto corriente de herramientas de copa cóncava estándar y redonda, de 7/16''. Los núcleos se comprimieron a un peso teórico de 555,6 mg y con una dureza de aproximadamente entre 8 y 9 kg.

Seguidamente, los núcleos de comprimido de APAP preparados anteriormente se recubren con el recubrimiento de liberación controlada de la presente invención de la siguiente manera. El Methocel E5 Premium se dispersa en tres veces su peso de agua caliente purificada utilizando un mezclador. Seguidamente, se añade y se mezcla durante aproximadamente 1 hora agua purificada a temperatura ambiente. La mezcla se deja enfriar. La cantidad del agua purificada a temperatura ambiente añadida se calcula de tal manera que la suspensión de recubrimiento final presente una concentración de aproximadamente el 20% de polímero sólido y plastificante.

En un recipiente aparte, se mezcla citrato de trietilo con Aquacoat ECD-30 durante aproximadamente 15 minutos. A continuación la suspensión de Aquacoat/citrato de trietilo se añade a la dispersión de methocel y se mezcla minuciosamente. La cantidad adecuada de núcleos de comprimido de APAP se carga en una cubeta de recubrimiento de Accella Cota. La suspensión de recubrimiento de Aquacoat/citrato de trietilo se pulveriza desde una pistola pulverizadora adecuada hasta que se obtiene un aumento de peso del 10% por comprimido.

A continuación, en la Tabla 53 se expone información adicional referente a los comprimidos de APAP recubiertos, de liberación controlada.

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TABLA 53

53

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Después de completar el proceso de recubrimiento, los comprimidos recubiertos se descargan en una bandeja de curado y se curan en una cámara de temperatura/humedad a 60ºC/80% de RH durante 72 horas para obtener una formulación estabilizada de liberación controlada. Se lleva a cabo una disolución in vitro en un fluido intestinal simulado a 37ºC utilizando el método de la cesta de la USP a 100 RPM. Los resultados se exponen a continuación en la Tabla 54:

TABLA 54

54

Ejemplo 27

En el Ejemplo 27, se preparan comprimidos de APAP de liberación controlada que tienen una disolución más lenta que los correspondientes al Ejemplo 26.

En primer lugar, se preparan núcleos de comprimido de APAP de liberación inmediata según el Ejemplo 26. Seguidamente, se fabrican comprimidos de liberación controlada de APAP recubriendo los núcleos de comprimido de APAP de liberación inmediata con un recubrimiento de liberación controlada obtenido a partir de una dispersión acuosa de etilcelulosa que contiene un 50% de HPMC como formador de poros hasta obtener un aumento de peso del 15%. La
fórmula correspondiente a los núcleos de comprimido de APAP recubiertos se expone a continuación en la Tabla 55:

TABLA 55

55

El método de fabricación de la suspensión de recubrimiento y su aplicación a los núcleos son iguales a los expuestos en el Ejemplo 26. La suspensión de recubrimiento se aplica hasta que se consigue el aumento de peso por comprimido requerido. Seguidamente, los comprimidos recubiertos se curan según los procedimientos expuestos en relación con el Ejemplo 26. A continuación, se lleva a cabo la disolución in vitro de la formulación recubierta y curada de liberación controlada de APAP de la misma manera que en el Ejemplo 26. Los resultados se exponen a continuación en la Tabla 56:

TABLA 56

56

Ejemplo 28

En el Ejemplo 28, se aumenta la velocidad de liberación de la formulación del comprimido de APAP de liberación controlada del Ejemplo 26 aumentando la cantidad del formador de poros. En este Ejemplo, se preparan núcleos de comprimido de APAP de liberación inmediata según el procedimiento de fabricación expuesto en el Ejemplo 26. Seguidamente, a los núcleos de comprimido de APAP de liberación inmediata se les aplica un recubrimiento de liberación controlada que comprende una dispersión acuosa de etilcelulosa que contiene un 60% de HPMC como formador de poros.

Seguidamente, la suspensión de recubrimiento se aplica a los núcleos de comprimido según la manera expuesta en relación con el Ejemplo 26. La suspensión de recubrimiento se aplica hasta que se consigue el aumento de peso por comprimido requerido. A continuación, en la Tabla 57, se expone información adicional referente a la formulación del Ejemplo 28:

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TABLA 57

57

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Seguidamente, los comprimidos del Ejemplo 28 se curan de la misma manera que los correspondientes al Ejemplo 26. A continuación, en la Tabla 58, se expone la disolución in vitro de los comprimidos recubiertos y curados del Ejemplo 28:

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TABLA 58

58

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Ejemplo 29

En el Ejemplo 29, se aumenta la velocidad de disolución de los comprimidos del Ejemplo 26 gracias al aumento hasta el 70% de la cantidad del formador de poros contenida en el recubrimiento de liberación controlada.

En el Ejemplo 29, se preparan núcleos de comprimido de liberación inmediata según el procedimiento expuesto en relación con el Ejemplo 26. Seguidamente, los núcleos de liberación inmediata se recubren con un recubrimiento de liberación controlada que comprende una dispersión acuosa de etilcelulosa que contiene un 70% de HPMC como formador de poros. El recubrimiento se incluye hasta que se consigue un aumento de peso del 10%. La fórmula correspondiente a los núcleos de comprimido de APAP recubiertos se expone a continuación en la Tabla 59:

TABLA 59

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59

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Seguidamente, los comprimidos recubiertos se curan en las mismas condiciones expuestas en el Ejemplo 26. A continuación se lleva a cabo una disolución in vitro según se expone en el Ejemplo 26. Los resultados se exponen a continuación en la Tabla 60:

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TABLA 60

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60

Los ejemplos proporcionados anteriormente no pretenden ser exclusivos. Para los expertos en la materia resultarán evidentes muchas otras variaciones de la presente invención.

Claims

1. Forma de dosificación de oxicodona de liberación controlada que comprende un substrato de un sistema de múltiples partículas que comprende una cantidad de una sal de oxicodona, estando recubierto el substrato con una dispersión acuosa de por lo menos un polímero hidrófobo, en el que el recubrimiento proporciona liberación controlada, incluyendo el substrato una dosis adicional de una sal de oxicodona incluida o bien en el recubrimiento de liberación controlada o bien en un sobre-recubrimiento adicional aplicado sobre la superficie externa del recubrimiento de liberación controlada, en el que la forma de dosificación, que comprende el substrato curado y recubierto, comprende una cantidad eficaz de una sal de oxicodona y proporciona un efecto terapéutico durante por lo menos 12 horas cuando se administra a un paciente.

2. Forma de dosificación de liberación controlada según la reivindicación 1, que proporciona un efecto terapéutico durante aproximadamente 24 horas cuando se administra a un paciente.

3. Forma de dosificación de liberación controlada según cualquier reivindicación anterior, en la que el substrato del sistema de múltiples partículas se selecciona de entre el grupo de esferoides, perlas, microesferas, pepitas, pellets, perlas de resina intercambiadora de iones y gránulos.

4. Forma de dosificación de liberación controlada según cualquier reivindicación anterior, en la que el substrato del sistema de múltiples partículas se presenta en una cápsula.

5. Forma de dosificación de liberación controlada según cualquier reivindicación anterior, en la que el substrato del sistema de múltiples partículas está recubierto con una cantidad suficiente de la dispersión acuosa de por lo menos un polímero hidrófobo para obtener un nivel de aumento de peso de entre el 2 y el 25 por ciento.

6. Forma de dosificación de liberación controlada según cualquier reivindicación anterior, en la que el por lo menos un polímero hidrófobo se selecciona del grupo consistente en alquilcelulosas y polímeros acrílicos.

7. Forma de dosificación de liberación controlada según cualquier reivindicación anterior, en la que el substrato del sistema de múltiples partículas está recubierto con una dispersión acuosa de etilcelulosa plastificada curada a una temperatura mayor que la temperatura de transición vítrea de la dispersión acuosa de etilcelulosa plastificada y a una humedad relativa de entre el 60% y el 100% durante un periodo de tiempo suficiente para obtener una liberación controlada de la sal de oxicodona, cuando se mide con el Método de las Paletas de la USP (USP Paddle Method) a 100 rpm en 900 ml de tampón acuoso (pH entre 1,6 y 7,2) a 37ºC, de entre el 5% y el 42,5% (en peso) de sal de oxicodona liberada después de 1 hora, de entre el 15% y el 60% (en peso) de sal de oxicodona liberada después de 2 horas, de entre el 17% y el 75% (en peso) de sal de oxicodona liberada después de 4 horas, y de entre el 20% y el 90% (en peso) de sal de oxicodona liberada después de 8 horas.