ES2318719T3 - Derivados de la 3,4--dihidro-2-naftamida y sus aplicaciones terapeuticas. - Google Patents
Derivados de la 3,4--dihidro-2-naftamida y sus aplicaciones terapeuticas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2318719T3 ES2318719T3 ES06704278T ES06704278T ES2318719T3 ES 2318719 T3 ES2318719 T3 ES 2318719T3 ES 06704278 T ES06704278 T ES 06704278T ES 06704278 T ES06704278 T ES 06704278T ES 2318719 T3 ES2318719 T3 ES 2318719T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- dihydro
- butyl
- naphthamide
- piperazin
- quad
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Compuesto de la fórmula (I) ** ver fórmula** en la que R 1 y R 2 pueden ser idénticos o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, o un grupo hidroxilo, alcoxi, nitrilo, nitro o perfluoroalquilo, o un grupo alquilo, los sustituyentes R 1 y R 2 se encuentran ambos unidos al mismo anillo del anillo aromático de la fracción dihidronaftilo, R 3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en la posición C-1, C-3 ó C-4 del anillo no aromático de la fracción dihidronaftilo en la fórmula (I), R 4 y R 5 pueden ser idénticos o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, o un grupo hidroxilo, alcoxi, nitrilo, nitro, alquiltio, alquilsulfonilo, sulfoamido, carboxiamido, acetilo, hidroxialquilo o perfluoroalquilo en la fórmula (I), R 4 y R 5 pueden también formar juntos un anillo fusionado con el anillo fenilo formando compuestos heterocíclicos en la fórmula (I), y sus sales.
Description
Derivados de la
3,4-dihidro-2-naftamida
y sus aplicaciones terapéuticas.
La presente invención se refiere a los derivados
de la
3,4-dihidro-2-naftamida,
los procesos para su preparación, las composiciones farmacéuticas
que los contienen y sus aplicaciones terapéuticas como agonistas
parciales o antagonistas del receptor de dopamina D3 (DRD3) para el
tratamiento de diferentes trastornos neuropsicológicos.
La esquizofrenia es un término utilizado para
describir un grupo de enfermedades de origen desconocido, que
afecta a aproximadamente el 1% de la población en general. Esta
condición se caracteriza mediante una variedad de síntomas, que se
clasifican como síntomas positivos (pensamiento trastornado,
alucinaciones y delirios) y síntomas negativos (retraimiento social
y pérdida de expresión emocional), tiene una edad de aparición en
la adolescencia o a temprana edad adulta y persiste durante muchos
años.
Los pacientes con esquizofrenia se pueden tratar
satisfactoriamente con medicamentos denominados neurolépticos,
conocidos también como antipsicóticos. El efecto terapéutico de los
antipsicóticos se cree en general que se ejerce a través del
bloqueo de los receptores para la dopamina neurotransmisora
cerebral. Existen cinco subtipos de receptores de dopamina
conocidos, nombrados D1, D2, D3, D4 y D5 (Sokoloff et al.,
1995) y los antipsicóticos convencionales son antagonistas tanto de
los receptores D2 como de los D3. Sin embargo, los antipsicóticos
son con frecuencia responsables de los efectos secundarios
extrapiramidales (EPS) no deseables y los movimientos anómalos
denominados discinesias tardías, que se atribuyen al bloqueo de los
receptores de dopamina D2 en la zona estriatal del cerebro. El
bloqueo del subtipo de receptor de dopamina D3 se ha sugerido como
responsable de los efectos terapéuticos de los antipsicóticos
(Schwartz, 2003). De este modo, los fármacos que modulan de forma
selectiva la función del receptor D3 se consideran antipsicóticos
eficaces libres de los efectos secundarios neurológicos
manifestados por los antipsicóticos convencionales (solicitudes de
patentes internacionales WO 91/15513 y WO 92/07937).
La modulación selectiva de los receptores D3 se
puede obtener con fármacos que se unen selectivamente a los
receptores D3 y que actúan como antagonistas o como agonistas
parciales. La actividad como antipsicótico tanto de los agonistas
parciales como de los antagonistas de los receptores D3 se puede
revelar mediante la utilización de modelos con ratones de la
esquizofrenia (Leriche et al. (2003) y la solicitud de
patente internacional WO2004084952).
Sin embargo, se ha demostrado recientemente que
el bloqueo selectivo de los receptores D3, pero no el bloqueo
concominante de los receptores D2 y D3, incrementa los niveles
extracelulares de la dopamina y la acetilcolina, otro transmisor,
en el cortex prefrontal medial (Lacroix et al., 2003). La
dopamina y la acetilcolina en esta zona del cerebro son esenciales
para la función cognitiva. Por lo tanto, se considera que los
antagonistas del receptor D3 selectivo pueden mejorar la cognición,
que se ve perjudicada en la esquizofrenia, así como en los
trastornos neurodegenerativos tal como la enfermedad de
Alzheimer.
La depresión es un trastorno frecuente del humor
caracterizado por el sentimiento de tristeza intensa o preocupación
pesimista, autodepreciación, acompañado a menudo por pérdida de
impulso, entusiasmo y líbido. La incapacidad para conseguir placer
de experiencias normalmente placenteras, también conocido como
anhedonia, se considera también como un síntoma básico de la
depresión. Se ha puesto considerable énfasis en el supuesto rol de
las neuronas dopamina que proyectan a una zona del cerebro
denominada nucleus accumbens, en la motivación apetitiva
(Koob, 1992; Salamone, 1994). Por lo tanto, estas neuronas se han
propuesto estar envueltas en la neurobiología de la depresión,
particularmente en la anhedonía, y las acciones terapéuticas de
algunos fármacos antidepresivos. (Kapur y Mann, 1992; Salamone,
1994; Willner, 1997). Sin embargo, se ha demostrado más
recientemente que diversos tratamientos antidepresivos incrementan
el nivel de los receptores D3 en el nucleus accumbens
(Lammers et al., 2000), sugiriendo que un modo de acción del
tratamiento antidepresivo es incrementar la función del receptor D3
que sea presumiblemente deficiente en la depresión. El incremento
de la función del receptor D3 se puede conseguir también con los
agonistas parciales del receptor D3 con alta actividad intrínseca,
que, por lo tanto, podría ser un tratamiento efectivo de esta
condición.
La adicción a los fármacos, también conocida
como fármaco dependencia, es un trastorno recidivante crónico en el
que los comportamientos compulsivos por la necesidad de fármacos y
el consumo de fármacos persisten a pesar de las negativas
consecuencias (Association, 2000; Deroche-Gamonet
et al., 2004; Vanderschuren y Everitt, 2004). La necesidad
de fármacos, el ansia y la recaída se pueden desencadenar mediante
estímulos ambientales que tengan trascendencia motivacional
adquirida a través de asociaciones repetidas con un fármaco
autoadministrado en humanos y animales (Childress et al.,
1999; Robinson y Berridge, 1993) o animales (Goldberg y Gardner,
1981; Arroyo et al., 1999). Los agonistas parciales o los
antagonistas altamente selectivos en el receptor D3 reducen
específicamente las respuestas desencadenadas por los estímulos
asociados a la cocaína (Pilla et al., 1999; Le Foll et
al., 2002; Vorel et al., 2002), al opiáceo (Frances et
al., 2004) o a la nicotina (Le Foll et al., 2003),
mientras que no tienen influencia en los efectos gratificantes
primarios de los fármacos. Por otra parte, la densidad del D3 se
elevó en los toxicómanos de consumo prolongado de cocaína (Staley y
Mash, 1996). Se considera por lo tanto que los agonistas parciales
o los antagonistas del receptor D3 son medicamentos efectivos para
ayudar en la abstinencia y para reducir la recaída en la adicción a
los fármacos.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno
caracterizado por la incidencia del temblor, la rigidez y la
acinesia (la dificultad para iniciar y manejar movimientos). La
enfermedad es provocada por la degeneración de las neuronas de
dopamina. La terapia de la enfermedad de Parkinson se basa en la
sustitución de la dopamina, que se consigue mediante la
administración de L-dihidroxifenilamina
(L-DOPA) o agonistas directos de dopamina. Sin
embargo, la utilización a largo plazo de L-DOPA se
asocia en un número importante de pacientes afectados con la
incidencia de movimientos anómalos denominados discinesia. Se ha
demostrado recientemente en un modelo con primate no humano de la
enfermedad de Parkinson que modulando la función del receptor D3 con
un agonista parcial del receptor D3 se alivia la discinesia (Bezard
et al., 2003). Por lo tanto, los compuestos descritos en el
presente documento se consideran como complementos para la terapia
de la enfermedad de Parkinson.
La mutación en el gen del receptor D3 se asocia
y se cosegrega con el temblor esencial, un trastorno del movimiento
frecuente y heredado que se caracteriza por el temblor de una parte
del cuerpo en ausencia de cualquier otro trastorno neurológico
(Lucotte et al., 2004). La mutación incrementa la función del
receptor D3. Se considera por lo tanto que normalizando la función
del receptor D3 mediante la utilización de los agonistas parciales
o los antagonistas del receptor D3 es un tratamiento efectivo del
temblor esencial.
La patente WO 03/028728 describe derivados de la
carboxamida que exponen una alta afinidad hacia el receptor D3 y
una alta selectividad hacia otros receptores, especialmente hacia el
receptor D2.
La presente invención se refiere a unos nuevos
compuestos químicos derivados de las
3,4-dihidro-2-naftamidas
y sus aplicaciones terapéuticas, en particular como agentes
dopaminérgicos selectivos. Recientemente las naftamidas se han
descrito como ligandos D3 selectivos (Patente de Estados Unidos
número 5.872.119). Estos compuestos son útiles como agentes
antipsicóticos y para el tratamiento de trastornos relacionados con
el bloqueo dopaminérgico. Es en este estado de conocimiento, que
los inventores han demostrado, en una forma totalmente sorprendente
e inesperada, que la
3,4-dihidro-2-naftamida
de la fórmula (I) representada a continuación se comportó
selectivamente como ligandos más selectivos del receptor D3 y
agonistas parciales más poderosos.
Tal y como se utiliza en la presente invención,
el término "receptor de dopamina D3", "receptor D3", o
"DRD3" indica un subtipo de receptor de la dopamina expresado
principalmente en el sistema límbico (Sokoloff et al.,
1990). El receptor D3 se encuentra descrito además en la solicitud
de patente internacional WO 91/15513.
Tal y como se utiliza en la presente invención,
el término "agonista parcial del receptor D3" indica un
compuesto que forma un complejo con el DRD3 y que actúa como una
mezcla agonista-antagonista. In vitro, una
agonista parcial del DRD3 produce en una célula que expresa DRD3
una respuesta activa, cuya intensidad máxima es más baja que la
producida por la dopamina o su agonista completo, por ejemplo, la
quinpirola
(trans-(-)-4aR-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-5-propil-1H(ó
2H)-pirazolo[3,4-g]quinolina).
Un agonista parcial del receptor D3 es capaz también de inhibir
parcialmente la respuesta producida por la dopamina o sus agonistas
completos. In vivo, un agonista parcial del DRD3 produce las
respuestas dopaminomiméticas, especialmente cuando la dopamina se
reduce tal como en ratas lesionadas con
6-hidroxidopamina o en monos tratados con
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(MPTP). Además, in vivo, un agonista parcial del DRD3 puede
actuar como antagonista, especialmente cuando el DRD3 se encuentra
expuesto a un estímulo continuo por dopamina.
Un "antagonista del receptor D3" indica una
molécula que forma un complejo con el DRD3 y que es capaz de
inhibir una respuesta activa desencadenada por la dopamina o sus
agonistas de una célula que expresa el DRD3.
Un "alquilo" significa un grupo
hidrocarburo alifático, saturado, que puede ser lineal o ramificado,
teniendo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono
en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen 1 ó 2 átomos de
carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos
alquilo más inferiores tales como el metilo, el etilo o el propilo
se encuentran unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo
inferior" significa 1 ó 2 átomos de carbono en la cadena que
puede ser lineal o ramificado. "Alquilo superior" indica las
cadenas que tienen de 3 a 5 átomos de carbono en la cadena que puede
ser lineal o ramificado. Los grupos alquilo ejemplares incluyen el
metilo, el etilo, el n-propilo, el
i-propilo, el n-butilo, el
t-butilo, el n-pentilo y el
3-pentilo.
Un "átomo de halógeno" indica un átomo de
bromo, cloro, yodo o flúor. Un átomo de halógeno preferido se
selecciona del grupo consistente en los átomos de bromo, cloro y
flúor.
Un "grupo perfluoroalquilo" indica un grupo
alquilo, según se describe en la presente invención, en que todos
los átomos de hidrógeno se han substituido por átomos del flúor. El
grupo perfluoroalquilo preferido incluye un grupo trifluorometilo o
un grupo perfluoroetilo.
"Alcoxi" significa un grupo
alquilo-O- en el que el grupo alquilo se encuentra
según se describe en la presente invención. Los grupos alcoxi
ejemplares incluyen el metoxi, el etoxi, el
n-propoxi, el i-propoxi, el
n-butoxi y el pentoxi.
"Alquiltio" significa a un grupo
alquilo-S- en el que el grupo alquilo se encuentra
según se describe en la presente invención. Los grupos alquiltio
ejemplares del incluyen el metiltio, el etiltio, el
i-propiltio, el butiltio y el pentiltio.
\newpage
"Alquilsulfonilo" significa un grupo
alquil-SO_{2}- en el que el grupo alquilo se
encuentra según se describe en la presente invención. Los grupos
alquilsulfonilo ejemplares incluyen el metilsulfonilo, el
etilsulfonilo, el propilsulfonilo, el butilsulfonilo y el
petilsulfonilo.
Tal y como se utiliza en la presente invención,
el término "sales" significa sales de adición ácidas
inorgánicas u orgánicas, o sales de adición básicas, de compuestos
de la presente invención. Preferentemente, las sales son aceptables
farmacéuticamente, es decir, son relativamente no tóxicas para el
paciente a quien se le administran. Las sales de adición ácidas
ejemplares incluyen la sales de bromhihdrato, clorhidrato, sulfato,
bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato,
palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato,
tosilato, citrato, maleato, fumarato, succcinato, tartrato,
naftilato, y similares (Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et
al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66: páginas 1
- 19 (1977)). Las sales de adición básicas incluyen las sales
metálicas y de amina aceptables farmacéuticamente. Las sales
metálicas adecuadas incluyen las sales de sodio, potasio, calcio,
bario, cinc, magnesio y aluminio. Las sales de adición básicas de
amina adecuadas se preparan a partir de las aminas que tienen
suficiente basicidad para formar una sal estable, e incluyen
preferentemente las aminas que se utilizan frecuentemente en química
medicinal debido a su baja toxicidad y a su aceptabilidad para uso
médico. Éstas incluyen el amoníaco, la etilendiamina, la
N-metilglucamina, la ornitina, la colina, la
N,N'-dibenciletilendiamina, la cloroprocaína, la
dietalonamina, la procaína, la
N-bencilfenetilamina, la dietilamina, la piperacina,
la dimetilamina, la trimetilamina, la etilamina, los aminoácidos
básicos como, por ejemplo, la lisina y la arginina, y la
diciclohexilamina, y similares.
"Farmacéuticamente" o "aceptable
farmacéuticamente" se refiere a las entidades y las composiciones
moleculares que no producen reacción adversa, alérgica u otro
inconveniente cuando se administran a un animal, o a un ser humano,
según corresponda.
Tal y como se utiliza en la presente invención,
el término "soporte aceptable farmacéuticamente" incluye
cualquier diluyente, coadyuvante, excipiente, o vehículo, tales como
agentes conservantes, los rellenos, los agentes desintegradores,
los agentes humectantes, los agentes emulsionantes, los agentes de
suspensión, los disolventes, los medios de dispersión, los
revestimientos, los agentes antibacterianos y antihongos, los
agentes isotónicos y los que retrasan la absorción y similares. El
uso de dichos medios y agentes para las sustancias activas
farmacéuticamente es bien conocido por la técnica. Excepto en la
medida en que cualquier medio o agente convencionales es
incompatible con el ingrediente activo, se contempla su utilización
en las composiciones terapéuticas. Los ingredientes activos
suplementarios se pueden también incorporar en las
composiciones.
En el contexto de la presente invención, el
término "tratamiento" o "tratamiento", según se utiliza
en la presente invención, significa que invierten, alivian, inhiben
el progreso de, o impiden el trastorno o la condición a los que
dicho término se aplica, o uno o más síntomas de dicho trastorno o
condición.
"Cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad de un compuesto/composición según la presente
invención eficaz en la producción del efecto terapéutico
deseado.
Según la presente invención, el término
"paciente" o "paciente con necesidad del mismo", se
propone para un mamífero humano o no humano afectado o
probablemente afectado con un trastorno neuropsicológico.
Preferentemente, el paciente es un ser humano.
La presente invención se refiere a los derivados
de la
3,4-dihidro-2-naftamida,
según la siguiente fórmula general (I):
en la
que:
- \quad
- R^{1} y R^{2} pueden ser idénticos o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, o un grupo hidroxilo, alcoxi, nitrilo, nitro o perfluoroalquilo, o un grupo alquilo,
- \quad
- los sustituyentes R^{1} y R^{2} se encuentran ambos unidos al mismo anillo del anillo aromático de la fracción dihidronaftilo,
- \quad
- R^{3} representa un hidrógeno o un grupo alquilo en la posición C-1, C-3 ó C-4 del anillo no aromático de la fracción dihidronaftilo en la fórmula (I),
- \quad
- R^{4} y R^{5} pueden ser idénticos o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, o un grupo hidroxilo, alcoxi, nitrilo, nitro, alquiltio, alquilsulfonilo, sulfoamido, carboxiamido, acetilo, hidroxialquilo o perfluoroalquilo en la fórmula (I),
- \quad
- R^{4} y R^{5} pueden también formar juntos un anillo fusionado con el anillo fenilo formando compuestos heterocíclicos tales como benzodioxolas, oxindolas, benzoxazolonas o quinolinonas en la fórmula (I),
y sus sales.
En los derivados de las
3,4-dihidro-2-naftamidas
de la fórmula (I) según la presente invención, cuatro unidades
metileno se colocan entre dos estructuras cíclicas. Además, tal y
como se comparó con los derivados de la naftamida descritos
anteriormente, los compuestos según la presente invención comprenden
un anillo de 3,4-dihidronaftilo en vez de un anillo
naftilo totalmente insaturado.
Los inventores han demostrado que los compuestos
según la presente invención, con una reducción parcial de uno de
los anillos aromáticos, exponen actividades biológicas superiores y
selectividad superior hacia el receptor D3 que los correspondientes
análogos de naftilo totalmente insaturado. De hecho, los compuestos
(I) son con mucho más selectivos para los receptores D3 que para los
D2, además de que la elección de los sustituyentes (R' - R^{5})
en la
2,3-dihidro-2-naftamida
(I) modula todo el rango de efectos farmacológicos yendo desde el
casi agonista completo hasta el antagonista completo: las
3,4-dihidro-2-naftamidas
de la fórmula (I) presentan una clasificación de valores de
eficacia desde < 0,1 (casi antagonista) hasta 0,85 (casi
agonista). Los compuestos de referencia en estas pruebas son la
quinpirola para el agonista completo (eficacia: 1) y la nafadotrida
para el antagonista completo (eficacia: 0). La identificación de
estas propiedades para las
2,3-dihidro-2-naftamidas
de la fórmula (I) son de gran importancia en cuanto a la activación
o el bloqueo del receptor en muchos trastornos cerebrales cuando se
desea una modulación del nivel de dopamina.
Según una realización, los grupos R^{1} a
R^{5} en la fórmula (I) se definen como sigue:
- \quad
- R^{1} y R^{2} pueden ser idénticos o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, bromo, cloro o flúor, o un grupo hidroxilo, metoxi, nitrilo, nitro o trifluorometilo, o un grupo alquilo, los sustituyentes R^{1} y R^{2} se encuentran ambos unidos al mismo anillo del anillo aromático de la fracción dihidronaftilo,
- \quad
- R^{3} representa un hidrógeno o un alquilo, en particular: metilo, etilo, o grupo residuo alquilo superior en la posición C-1, C-3 ó C-4 del anillo no aromático de la fracción dihidronaftilo en la fórmula (I),
- \quad
- R^{4} y R^{5} pueden ser idénticos o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, bromo, cloro o flúor, o un grupo hidroxilo, metoxi, nitrilo, nitro, metiltio, metilsulfonilo, sulfoamido, carboxiamido, acetilo, hidroximetilo o trifluorometilo en la fórmula (I),
- \quad
- R^{4} y R^{5} pueden también formar juntos un anillo fusionado con el anillo fenilo formando fracciones heterocíclicas tales como benzodioxolas, oxindolas, benzoxazolonas o quinolinonas en la fórmula (I),
y sus sales.
En la fórmula (I), R^{1} puede también
representar en particular un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo,
cloro o flúor, o un metoxi, o un grupo ciano, o un residuo
metilo.
R^{2} puede también representar en particular
un átomo de hidrógeno o un grupo metoxi.
R^{3} puede también representar en particular
un átomo de hidrógeno o un residuo metilo en la posición
C-1, C-3 ó C-4 en la
fracción dihidronaftilo en la fórmula (I).
R^{4} puede también representar en particular
un hidrógeno, un átomo de cloro, o puede formar junto con R^{5}
un anillo fusionado con el anillo fenilo formando fracciones
heterocíclicas tales como las benzodioxolas en la fórmula (I).
R^{5} puede también representar en particular
un hidrógeno, un átomo de bromo, cloro o flúor, o un grupo
hidroxilo, metoxi, nitrilo, trifluorometilo, etoxicarbamoilo,
metoxicarbamoilo o metilsulfamido, o un residuo metilo, o puede
formar junto con R^{4} un anillo fusionado con el anillo fenilo
formando fracciones heterocíclicas tales como las benzodioxolas en
la fórmula (I).
Preferentemente, R^{2}, R^{3} y R^{4}
representa cada uno a un átomo de hidrógeno.
También preferentemente, en la fórmula (I),
R^{4} es un átomo de hidrógeno, y R^{5} se encuentra en
posición meta (posición C-3 ó C-5 en
el anillo fenilo). Tal y como se describió anteriormente, R^{5}
puede representar un átomo de halógeno (en particular, un átomo de
bromo, cloro o flúor) o un grupo hidroxilo, alcoxi (en particular
metoxi), nitrilo, nitro, alquiltio (en particular metiltio),
alquilsulfonilo (en particular metilsulfonilo), sulfonamido,
carboxiamido, acetilo, hidroxialquilo (en particular hidroximetilo),
o perfluoroalquilo (en particular trifluorometilo). De hecho,
encima de constituir compuestos con actividad y selectividad
superiores hacia el receptor D3, tal y como se comparó en la
técnica anterior de las naftamidas, estos compuestos también
representan efectos secundarios reducidos. Preferentemente, R^{2}
y R^{3} representa cada uno a un átomo de hidrógeno.
Un compuesto preferido según la presente
invención se puede seleccionar del grupo consistente en:
(I-1)
N-[4-(2-fluorofenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
(I-2)
N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
(I-3)
N-[4-(2-clorofenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
(I-4)
N-[4-(2-bromofenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
(I-5)
N-[4-(2-hidroxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
(I-6)
N-[4-(3-fluorofenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
(I-7)
N-[4-fenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
(I-8)
N-[4-(3,4-diclorofenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
(I-9)
N-[4-(2,3-metilenodioxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
(I-10)
N-[4-(3-hidroxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
(I-11)
N-[4-(N-3-etoxicarbamoilfenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
(I-12)
N-[4-(N-3-metoxicarbamoilfenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
(I-13)
N-[4-(N-3-metilsulfamidofenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
(I-14)
N-[4-(3-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
(I-15)
N-[4-(3-metilfenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
(I-16)
N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-6-fluoro-2-naftamida
(I-17)
N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftamida,
(I-18)
N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-6-bromo-2-naftamida,
(I-19)
N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-6-metoxi-2-naftamida,
(I-20)
N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-6-metil-2-naftamida,
(I-21)
N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-6-cloro-2-naftamida,
(I-22)
N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-6-ciano-2-naftamida,
(I-23)
N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-7-metoxi-2-naftamida,
(I-24)
N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-2-naftamida,
(I-25)
N-[4-(2-fluorofenil)piperacin-1-il)butil]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftamida,
(I-26)
N-[4-(2-clorofenil)piperacin-1-il)butil]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftamida,
(I-27)
N-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
y
(I-28)
N-[4-(3-cianofenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida.
Los compuestos de la fórmula (I) según la
presente invención se pueden preparar mediante procedimientos
conocidos. En la presente invención se utilizarán más
específicamente dos procedimientos diferentes.
El Procedimiento (A) se refiere a la
activación de la parte ácida sustituida adecuadamente, el ácido
3,4-dihidro-2-naftóico
(A1-A10) generalmente mediante su anhídrido mixto
obtenido con cloroformato de isobutilo. Esta preparación se llevó a
cabo en acetona o cualquier disolvente compatible, en medio básico,
y la amina deseada (B1-B11) se hizo reaccionar tal y
como se representa en el Esquema 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Procedimiento
(A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
También se pueden utilizar otros procedimientos
para la activación del grupo funcional carboxilo. De hecho, es
adecuado cualquier procedimiento conocido por el experto en la
técnica para la preparación de una amida, incluyendo la utilización
de los cloruros ácidos correspondientes. Las aminopiperacinas se
pueden obtener mediante procedimientos convencionales, a partir de
fenilpiperacinas comercialmente disponibles, mediante la
alquilación mediante clorobutironitrilo en medio básico en un
disolvente tal como un alcohol o equivalente. Las fenilpiperacinas
se pueden preparar también mediante procedimientos inspirados a
partir de la patente y de la literatura científica (Wolfe et
al., 2000). El grupo funcional nitrilo se redujo mejor a la
amina primaria mediante hidrogenación catalítica en presencia de
níquel de Raney. La reducción con LiAIH_{4} es también otra
posibilidad (Hackling et al., 2003).
El segundo Procedimiento (B) se relaciona
con la transformación de los ácidos
3,4-dihidro-2-naftóicos
deseados en una amida con un átomo halogenado en la distancia de
cuatro unidades metileno (Leopoldo et al., 2002). Estos
derivados se pueden obtener condensando los cloruros ácidos o sus
equivalentes con 4-aminobutanol en medio básico
para producir D1-D10, y la función hidroxilo se
convirtió generalmente a un átomo del bromo utilizando
PPh_{3}/CBr_{4} para producir E1-E10. El
CCl_{4} en diclorometano es también una reacción adecuada.
Entonces, los derivados del bromo E1-E10 se hacen
reaccionar con las fenilpiperacinas C1-C6 (Esquema
2-2): C1 se encuentra comercialmente disponible y
C2, C3 ó C4 se preparan según lo indicado en el siguiente esquema
(Esquema 2-1):
\newpage
Esquema
2-1
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Reactivos y condiciones: i) piperacina, DMSO; ii) Boc_{2}O, THF; iii) Pd/C, H_{2} (60 psi), EtOH; iv) ClCO_{2}Me, trietilamina, CH_{2}Cl_{2}; v) ClCO_{2}Me, trietilamina, CH_{2}Cl_{2}; vi) ClSO_{2}Me, trietilamina, CH_{2}Cl_{2}; vii) HCl, ACOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Las indicaciones declaradas en la literatura de
patente se siguieron para la preparación de las benzodioxolas, las
oxindolas, las benzoxazolonas o las piperacinas quinolinonas C5 y C6
(solicitud de patente WO 02066472, solicitud de patente EP 0189612
y solicitud de patente EP 0900792). Algunas otras piperacinas
utilizadas para preparar compuestos de la fórmula (I) se encuentran
comercialmente disponibles.
Esquema
2-2
Procedimiento
(B)
- \quad
- Condiciones y reactivos: i) a. (ClCO)_{2}, CH_{2}Cl_{2}, piperacina, b. NH_{2}(CH_{2})_{4}OH, trietilamina; ii) PPh_{3}, CBr_{4}, CH_{2}Cl_{2}; iii) ClCO_{2}iBu, trietilamina, acetona.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ésteres
dihidro-naftil-carboxílicos A1 y A3
se obtienen siguiendo referencias de la literatura (Vebrel et
al, 1982 y Wenkert et al, 1967).
Los ésteres
3,4-dihidronaftil-carboxílicos A2,
A4, A5, A6, A7, A9 y A10 se prepararon a partir de la
correspondiente 2-tetralona disponible
comercialmente. La formación del triflato a partir de las
2-tetralonas y la posterior carbonilación siguiendo
procedimientos conocidos dio los carboxilatos (Schoenberg y Heck,
1974).
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Reactivos y condiciones: i) Tf_{2}O, 2,6-lutidina, DMAP, CH_{2}Cl_{2}; ii) CO, MeOH, Pd(OAc)_{2}, dppp, DMF; iii) LiOH, MeOH.
\vskip1.000000\baselineskip
El éster
dihidronaftil-carboxílico A8 se obtiene siguiendo un
procedimiento conocido (véase J. Org. Chem. 1962, 26, 2522) a partir
de A4 como su metiléster:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
Reactivos: i) CuCN, DMF, FeCl_{3}; ii) LiOH,
MeOH.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de los derivados de la fórmula (I)
según la presente invención se evaluó con respecto a las células
que expresan los receptores dopamina recombinantes de los humanos.
Las constantes de inhibición (K_{i}) se midieron mediante la
inhibición de la [^{125}I] iodosulpirida enlazada tal y como se
encuentra descrito por Sokoloff et al. (1992). El grado de
estimulación del receptor D3 se determinó midiendo la incorporación
de la [^{3}H] timidina en células del NG 108-15
que expresan el receptor D3 (Pilon et al., 1994; Sautel et
al., 1995).
Además de la capacidad de los compuestos de la
presente invención de comportarse como los agonistas parciales o
antagonistas del receptor D3 se pueden evaluar in vivo, por
ejemplo, utilizando un procedimiento de cribado tal y como se
describe en la solicitud de patente internacional WO2004084952. En
síntesis, este procedimiento de cribado se basa en la
administración aguda o continua de un mamífero con una dosis baja de
antagonista NMDA para inducir un comportamiento psicótico que sea
mediado por el receptor D3. La capacidad de un ligando administrado
al mamífero para aliviar el comportamiento psicótico es indicativo
de un ligando con actividad antireceptor D3 in vivo.
Los inventores han demostrado que los compuestos
de la fórmula (I) se comportan como agonistas parciales poderosos y
selectivos de la dopamina en el receptor D3.
La actividad intrínseca de los compuestos de la
fórmula (I) varía entre menos del 10% y el 85% con respecto a la
actividad de la quinpirola
(trans-(-)-4aR-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-5-propil-1H(ó
2H)-pirazolo[3,4-g]quinolina),
que es un agonista DRD3 completo y representa de este modo
actividad intrínseca del 100%. Por ejemplo, el compuesto descrito
en el Ejemplo 4
(N-[4-[(3-hidroxifenil)piperacina-1-il]butil]-3,4-dihidronaftaleno-2-carboxamida;
I-10) exhibe una afinidad de 0,71 nM para el
receptor D3. La actividad intrínseca del compuesto del Ejemplo 4 es
0,85, y su concentración efectiva al 50% es de 2,2 nM. Este mismo
compuesto exhibe una afinidad evidente con respecto al receptor D2
que es 160 veces inferior con respecto al receptor D3. Por
consiguiente, constituye un agonista (parcial) muy selectivo del
receptor D3. El análogo del I-10 con un grupo
naftaleno completamente insaturado exhibe una evidente afinidad de
0,74 nM para el receptor D3 y de 44 nM para el receptor D2, y de
este modo un ratio de selectividad de 59. Este resultado demuestra
que la substitución de un naftaleno por un
3,4-dihidronaftaleno incrementa la selectividad para
el receptor D3 en comparación con el receptor D2.
Conociendo la modulación selectiva de las
transmisiones de dopamina que el receptor D3 ejerce en las regiones
límbicas implicadas en los procesos emocionales y cognitivos (que
expresan el receptor D3), los compuestos de la presente invención
son adecuados para las aplicaciones terapéuticas sin interferencia
con las transmisiones dopaminérgicas de los sistemas
extrapiramidales, antehipofisiales o vegetativos (área postrema).
Además, los agonistas parciales con actividad intrínseca de baja a
moderada pueden normalizar transmisiones de dopamina y acetilcolina
en el cortex prefrontal y restaurar las funciones cognitivas que
dependen de la actividad de esta zona del cerebro.
Por lo tanto, previenen los efectos secundarios
de los compuestos existentes, relacionados con el efecto de este
último sobre las áreas extrapiramidales, antehipopisiales y
vegetativas. Además, la naturaleza agonista parcial del D3 es la de
normalizar las transmisiones dopaminérgicas sin el riesgo de una
activación excesiva. Los derivados de la presente invención se
pueden utilizar de este modo para la preparación de composiciones y
medicamentos farmacéuticos para el tratamiento de las condiciones
neuropsiquiátricas que implican el receptor D3, tales como los
estados psicóticos.
Además, puesto que un efecto de los fármacos
antidepresivos es incrementar el nivel del receptor D3 en las zonas
del cerebro implicadas en las compensatorias, los compuestos con la
alta actividad intrínseca descritos en la presente invención pueden
simular a los fármacos antidepresivos. Los derivados de la presente
invención se pueden utilizar de este modo para la preparación de
composiciones y medicamentos farmacéuticos para el tratamiento de
la depresión.
Además, teniendo en cuenta el papel del receptor
D3 en estados de los estados de farmaco-dependencia,
las composiciones o los medicamentos farmacéuticos basados en los
derivados descritos en la presente invención se pueden administrar
de manera provechosa en los estados relacionados con la abstinencia
y/o facilitar la desintoxicación de los sujetos dependientes a la
cocaína, la heroína, el alcohol, la nicotina y similares. Los
derivados según la presente invención pueden tener también efectos
sobre la erección peniana y también se pueden utilizar para la
preparación de composiciones y medicamentos farmacéuticos para el
tratamiento de trastornos de naturaleza sexual, en particular la
impotencia masculina.
Los derivados según la presente invención, así
como, por lo general, los agonistas del receptor D3, se pueden
también utilizar para un tratamiento complementario al tratamiento
de la enfermedad de Parkinson mediante L-DOPA. La
presente invención se relaciona de este modo con dichos medicamentos
complementarios así como con el uso de los agonistas parciales del
receptor D3 con alta actividad intrínseca, incluyendo los nuevos
productos de la presente invención, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento complementario de la enfermedad de
Parkinson. Esta actividad se podría explicar mediante el
descubrimiento, con respecto a un modelo con primates no humanos de
la enfermedad de Parkinson, que el tratamiento mediante
L-DOPA induce la expresión, en las células del
núcleo caudado, el putamen y el pálido interno, de los receptores D3
que destacan la sensibilización a los efectos motores de la
L-DOPA, expresado mediante la discinesia inducida
por la L-DOPA.
De este modo, los compuestos de la fórmula (I),
sus bases o sus sales, se pueden utilizar para el tratamiento de
los trastornos neuropsicológicos, en particular los trastornos que
se pueden tratar mediante los agonistas parciales del receptor de
dopamina D3.
Por lo tanto, otro objeto de la presente
invención es una composición farmacéutica que comprende al menos un
compuesto según la presente invención en combinación con un soporte
convencional aceptable farmacéuticamente.
La presente invención también se refiere a un
compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento de un trastorno
neuropsicológico, en el que una cantidad terapéutica efectiva de
dicho compuesto se administra a un paciente con necesidad del
mismo.
La invención se relaciona además con la
utilización de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación
de un medicamento previsto para el tratamiento de un paciente con un
trastorno neuropsicológico.
Ejemplos de trastornos neuropsicológicos según
la presente invención incluyen la psicosis (en particular la
esquizofrenia), la depresión, el temblor esencial, la adicción a
diversos fármacos o tóxicos, los déficits cognitivos provocados por
el envejecimiento o las enfermedades neurodegenerativas tales como
la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la
discinesia, la discinesia tardía u otros trastornos del movimiento
relacionados con el uso de fármacos en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson o la esquizofrenia, y la disfunción
sexual.
Los derivados de la fórmula (I) según la
presente invención se pueden administrar en cualquier ruta
adecuada, por ejemplo por la ruta oral, sistémica, parenteral o
nasal. En particular el derivado se puede administrar por la ruta
oral en una formulación apropiada. Las formulaciones que son
adecuadas para ser administradas oralmente a un paciente incluyen
formas unitarias tales como cápsulas, obleas o comprimidos, cada una
conteniendo una cantidad predeterminada del compuesto de la fórmula
(I); también incluyen un polvo o gránulos; como solución o
suspensión en un
líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida aceite en agua o emulsión líquida agua en aceite.
líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida aceite en agua o emulsión líquida agua en aceite.
Los niveles reales de dosificación de los
compuestos de la fórmula (I) en las composiciones de la presente
invención se pueden variar para obtener una cantidad de ingrediente
activo que sea efectivo en la obtención de una respuesta
terapéutica deseada para una composición y un procedimiento de
administración particulares. El nivel de dosificación seleccionado
depende por lo tanto del efecto terapéutico deseado, de la ruta de
administración, de la duración deseada del tratamiento y de otros
factores.
La dosis diaria total de los compuestos útiles
según la presente invención administrada a un huésped en dosis
individuales o divididas se puede encontrar en cantidades, por
ejemplo, desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 100
mg/kg de peso corporal por día y preferentemente de 0,01 a 10
mg/kg/día. Las dosis terapéuticamente útiles varían con los
diferentes derivados de la presente invención pero, para el
compuesto del Ejemplo 4, se puede especificar que se encuentran
entre 0,05 y 5 mg/kg mediante la ruta oral.
Las composiciones de la unidad de dosificación
pueden contener dichas cantidades de dichos submúltiplos de las
mismas que pueden ser utilizadas para preparar la dosis diaria. Se
entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para
cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores
que incluyen el peso corporal, la salud en general, el sexo, la
dieta, el tiempo y la ruta de administración, los índices de
absorción y excreción, la combinación con otros fármacos y la
severidad de la enfermedad particular de la que está siendo
tratado.
La cantidad administrada de cada componente se
determina por los clínicos de asistencia que toman en consideración
la etiología y la severidad de la enfermedad, la condición y la edad
del paciente, la potencia de cada componente y otros factores.
La presente invención se ilustrará además
mediante las figuras y los ejemplos siguientes.
La Figura 1 visualiza la estructura de los
ácidos
3,4-dihidro-2-naftóicos
(A1-A10), de la amina (B1-B11), de
las piperacinas (C1-C6), y de los derivados del
bromo (E1-E10) utilizados para la síntesis de los
compuestos I-1 a I-28
ejemplificados en la aplicación inmediata.
La Figura 2 representa la estructura de los
compuestos I-1 a I-28 ejemplificados
en la aplicación inmediata.
La Figura 3 visualiza el efecto in vitro
del I-28 y la quinpirola (un agonista completo del
receptor D3) sobre la mitogénesis en células transfectadas con el
receptor D3 humano. Los valores son medias (SEM) de 10 - 12
determinaciones obtenidas en 4 experimentos independientes.
La Figura 4 representa el efecto in vivo
del I-28 sobre la actividad espontánea durante la
fase de habituación (parte izquierda de los paneles) y sobre la
actividad locomotora horizontal inducida por el
MK-801 (parte derecha de los paneles). * P <
0,05; ** P < 0,01; *** P < 0,005 frente a los animales
pretratados con salino, tratados con vehículo. # P < 0,05;
\alm{2} P < 0,01: \alm{3} P < 0,005 frente a los animales
pretratados con salino, tratados con MK-801 mediante
ANOVA siguiendo la prueba de comparación múltiple del LSD.
A una solución de ácido
6-fluoro-3,4-dihidro-2-naftóico
(A2) (120 mg, 0,62 mmol) en acetona (20 ml) se añadió trietilamina
(2 ml), se enfrió la mezcla hasta -15ºC y se añadió
isobutilcloroformato (0,12 ml, 0,84 mmol) gota a gota. Después de 1
hora, una solución de B2 (300 mg, 0,80) en acetona se añadió gota a
gota y entonces se permitió mantener la mezcla a temperatura
ambiente durante 4 horas. El precipitado se filtró y el líquido
filtrado se concentró en vacío. El residuo se tomó en AcOEt y se
lavó con H_{2}O (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío. El residuo aceitoso se
purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con AcOEt/MeOH
90/10 para producir el compuesto del título (100 mg, 33%, punto de
fusión 128ºC). ^{1}H NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta
1,69-1,77 (m, 4 H), 2,49 - 2,54 (m, 2 H), 2,55 -
2,60 (m, 2 H), 2,68 (s, 4 H), 2,86 - 2,92 (m, 2 H), 3,06 - 3,12 (m,
4 H), 3,42 - 3,58 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 6,85 - 6,99 (m, 4 H),
7,19 - 7,22 (m, 1 H), 7,29 - 7,33 (m, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,83
-
7,88 (m, 1 H), 8,41 (s, 1 H). ^{13}C NMR (50 MHz, CDCl_{3}): \delta 23,1, 24,8, 27,9, 28,4, 40,1, 40,5, 50,9, 53,9, 55,7, 58,5, 111,6, 118,5, 121,4, 123,4, 125,2, 127,7, 128,2, 129,6, 129,8, 130,2, 131,7, 141,6, 152,7, 168,4.
7,88 (m, 1 H), 8,41 (s, 1 H). ^{13}C NMR (50 MHz, CDCl_{3}): \delta 23,1, 24,8, 27,9, 28,4, 40,1, 40,5, 50,9, 53,9, 55,7, 58,5, 111,6, 118,5, 121,4, 123,4, 125,2, 127,7, 128,2, 129,6, 129,8, 130,2, 131,7, 141,6, 152,7, 168,4.
A una solución agitada de
6-fluoro-2-tetralona
(660 mg, 4 mmol) y 2,6-dimetilpiridina (50 mg) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a -30ºC se añadió
4-N,N-dimetilaminopiridina (100 mg)
y anhídrido trifluorometanosulfónico (0,7 ml). Se dejó entonces la
reacción a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se
enfrió con H_{2}O (5 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x
20 ml). Se lavó la materia orgánica con salmuera, Na_{2}SO_{4}
y se concentró en vacío. El sulfonato de trifluorometano obtenido se
utilizó en la siguiente etapa sin purificación y disuelto
directamente en DMF (5 ml). Se añadió a esta solución
Pd(OAc)_{2} (30 mg, 0,13 mmol),
1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp,
54 mg, 0,13 mmol), trietilamina (0,4 ml), metanol (5 ml) y se
calentó la mezcla a 70ºC bajo una atmósfera de CO durante 10 horas.
La solución enfriada se diluyó con Et_{2}O lavada tres veces con
agua, secada en Na_{2}SO_{4}, concentrada en vacío. El residuo
se purificó mediante cromatografía con el gel de sílice eluyendo
con hex/AcOEt: 4/1, para dar el compuesto del título como aceite
incoloro. ^{1}H NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,58 - 2,63
(m, 2 H), 2,84 - 2,90 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 6,87 - 6,90 (m, 2
H), 7,15 - 7,20 (m, 1 H), 7,50 (s, 1 H).
2. Ácido
3,4-dihidro-6-fluoro-2-naptóico.
(A2)
Se agregó LiOH (100 mg) a una solución agitada
del éster metílico del ácido
3,4-dihidro-6-fluoro-2-naftóico
(164 mg, de 0,80 mmol) en una mezcla de
MeOH-H_{2}O (4/1, de 30 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante toda una noche. Después de la
concentración se diluyó el residuo en H_{2}O, se lavó con
Et_{2}O y la capa acuosa se acidificó con HCl acuoso (al 10% en
H_{2}O) hasta pH 1. El ácido se extrajo con AcOEt (3 x 5 ml), la
materia orgánica se lavó dos veces con H_{2}O, se secó en
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó para dejar cristales
blancos de A2 (150 mg, 96%), utilizados en la etapa siguiente sin la
purificación adicional.
Una mezcla de
2-metoxi-fenilpiperacina (8 g),
K_{2}CO_{3} (2,5 eq) y
2-metoxi-fenilpiperacina (1,05 eq)
en CH_{3}CN (150 ml) se sometió a reflujo durante 10 horas.
Después de la filtración y la concentración en vacío, el residuo se
recoge en AcOEt (1000 ml), se lava con H_{2}O, la capa orgánica se
lava con HCl acuoso (50 ml, 1 M). La capa ácida se lava entonces con
AcOEt (2 x 20 ml) y se neutraliza con NH_{3} acuoso (al 28% en
H_{2}O) hasta pH 11. La extracción se lleva a cabo con AcOEt, la
capa orgánica se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra en vacío.
El sólido residual se cristaliza en hexano para dar el compuesto
del título (6,8 g, 75%, punto de fusión 74ºC). ^{1}H NMR (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,80 - 1,94 (m, 2H), 2,43 - 2,57 (m, 4 H),
2,62 - 2,67 (m, 4 H), 3,09 (m, 4 H), 3,87 (s, 3 H), 6,85 - 7,04.
^{13}C NMR (50 MHz, CDCl_{3}): \delta 14,9, 22,7, 50,5, 53,2,
55,3, 56,3, 111,1, 118,1, 119,8, 120,9, 122,9, 141,1, 152,2.
4.
1-N(4-aminobutil)-4
-N(2-metoxifenil)piperacina.
(B2)
Se disolvió
1-N(3-cianopropil)-4-N(2-metoxifenil)piperacina
(5 g) en una mezcla de MeOH y amoníaco acuoso (28%) en relación 1/1
(20 ml) y la mezcla se bate en un aparato Parr en presencia de
níquel de Raney (500 mg) a 60 psi durante 18 horas. Se elimina el
catalizador mediante filtración y el filtrado se concentra en
vacío. El residuo se recoge en AcOEt, la capa orgánica se lava tres
veces con H_{2}O, se seca en Na_{2}SO_{4} y se concentra. El
residuo aceitoso se disuelve en EtOH y se añade HCl acuoso (37%, 15
ml). La sal del clorhidrato obtenida se cristaliza en Et_{2}O
para dar el compuesto B2 del título (4,5 g, 81%) como cristales.
^{1}H NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,48 - 1,64 (m, 4 H),
2,16 (s, 2 H), 2,36 - 2,43 (m, 2 H), 2,57 - 2,62 (m, 4 H), 2,69 -
2,76 (m, 2 H), 3,18 - 3,23 (m, 4 H), 3,79 (s, 3 H), 6,40 - 6,56 (m,
3 H), 7,20 (t, 1 H). ^{13}C NMR (50 MHz, CDCl_{3}): \delta
24,2, 31,6, 42,0, 49,0, 53,1, 55,1, 58,4, 102,4, 104,3, 108,8,
129,7, 152,6, 160,5.
Se añadió trietilamina (2 ml) a una solución de
ácido
1-metil-3,4-dihidro-2-naftóico
(A3) (150 mg, 0,80 mmol) en acetona seca (10 ml). La mezcla se
enfrió hasta -15ºC y se añadió isobutilcloroformato (0,12 ml, 0,84
mmol) gota a gota. Después de 1 hora, se añadió entonces B3 (300 mg,
0,80 mmol) y se permitió mantener la mezcla a temperatura ambiente
durante 4 horas. Se filtró el precipitado y el filtrado se concentró
en vacío. El residuo se recogió en AcOEt, y se lavó dos veces con
agua. Se secó la capa orgánica en Na_{2}SO_{4} y se concentró
en vacío. El residuo se adsorbió por adsorción en gel de sílice y se
sometió a purificación mediante cromatografía:
AcOEt-MeOH (90/10). Se obtuvieron 200 mg de
cristales blancos (punto de fusión 128ºC, 60%). ^{1}H NMR (300
MHz, CDCl_{3}): \delta 1,66 - 1,70 (m, 4 H), 2,19 (s, 3 H), 2,47
- 2,52 (m, 4 H), 2,60 - 2,65 (m, 4 H), 2,77 - 2,85 (t, 2H), 3,00 -
3,05 (t, 4 H), 3,39 - 3,44 (m, 2 H), 6,60 - 6,68 (m, 1 H), 6,73 (t,
1 H), 6,91 - 7,06 (m, 3 H), 7,12 - 7,33 (m, 4 H).
Se añadió acetoacetato de etilo (17,15 g, 0,13
mmol) gota a gota a una solución agitada de etilato de sodio
(preparada por disolución de 2,8 g de sodio en 60 ml de etanol
seco). Se calentó la mezcla hasta 60ºC durante 30 minutos. Después
de enfriarla, se añadió bromuro de fenetilo (23,5 g, 0,115 mmol)
gota a gota durante 1 h y entonces la mezcla se sometió a reflujo
durante 15 horas. Después de enfriarla, se eliminó el disolvente en
vacío y el residuo se sacó con H_{2}O, se acidificó hasta pH 3 con
ácido clorhídrico diluido y se extrajo entonces el dietiléter (2 x
20 ml). La capa orgánica se lavó con H_{2}O, se secó en
Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío. El residuo se purificó
mediante destilación bajo presión reducida (106ºC/0,1 mm Hg) para
dar un aceite incoloro (71%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 1,27 - 1,32 (t, 3 H), 2,18 - 2,24 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H),
2,61 - 2,70 (m, 2 H,), 3,42 - 3,47 (m, 1 H), 4,18 - 4,25 (m, 2 H),
7,18 - 7,32 (m, 5 H).
2. Ácido
1-metil-3,4-dihidro-naftaleno-2-carboxílico.
(A3)
Se añadió etil éster del ácido
aceto-\alpha-fenil-\gamma-butírico
(5 g, 27 mmol) gota a gota a H_{2}SO_{4} (30 ml) a -20ºC. La
mezcla se agitó a esta temperatura durante 4 horas y entonces se
hidrolizó cautelosamente dentro de agua fría (300 ml). El
precipitado blanco se filtró y se secó durante toda una noche. El
ácido en bruto se recristalizó con una mezcla benceno - hexano para
producir cristales blancos (81%, punto de fusión 127ºC). ^{1}H
NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,57 (s, 3 H), 2,63 - 2,68 (m, 2
H), 2,77 - 2,81 (m, 2 H), 7,17 - 7,53 (m, 4 H).
Se suspendió 2-fluorofenil
piperacina (6,5 g) en acetonitrilo (50 ml), K_{2}CO_{3} anhidro
(1,5 eq) y se añadió 4-bromobutironitrilo (1,05 eq)
en acetonitrilo (25 ml) gota a gota. La mezcla se calienta a
reflujo durante 10 horas y entonces se filtra, y el líquido filtrado
se concentra en vacío. El residuo se recoge en AcOEt y se lava tres
veces con agua. La capa orgánica se extrae con ácido clorhídrico (1
M) y la capa ácida acuosa se lava con AcOEt y se neutraliza con
amoníaco acuoso (al 28% en H2O) hasta pH 11. La extracción se lleva
a cabo con AcOEt y la capa orgánica se lava dos veces con agua y se
seca en Na_{2}SO_{4}. La mezcla se concentra para dar el
compuesto del título (8,35 g, 98%). ^{1}H NMR (200MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,80 - 1,90 (m, 2 H), 2,42 - 2,49 (m, 2 H),
2,52 - 2,56 (m, 2 H), 2,59 - 2,64 (m, 4 H), 3,07 -
3,13 (m, 4 H), 6,91 - 7,07 (m, 4 H). RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): \delta 14,8, 22,6, 50,4, 53,0, 56,2 115,8, 116,2 118,8, 119,7, 122,3, 122,5, 124,3, 124,4, 153,1, 158,0.
3,13 (m, 4 H), 6,91 - 7,07 (m, 4 H). RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): \delta 14,8, 22,6, 50,4, 53,0, 56,2 115,8, 116,2 118,8, 119,7, 122,3, 122,5, 124,3, 124,4, 153,1, 158,0.
4.
1-(4-Aminobutil)4-(2-fluoro-fenil)piperacina
(B3)
Se disolvió
1-(3-cianopropil)-4-(2-fluoro-fenil)
piperacina (2 g) en una mezcla de metanol y amoníaco acuoso al 28%
(1-1, 20 ml) y la mezcla se introduce en una botella
Parr. Entonces, el níquel de Raney (500 mg) se agrega como
catalizador, y la mezcla se hidrogena en un aparato Parr durante 12
horas a 60 psi. Se filtra el catalizador. El líquido filtrado se
evapora en vacío y el residuo se recoge con AcOEt, la capa orgánica
se lava tres veces con H_{2}O, se seca en Na_{2}SO_{4} anhidro
y se evapora. El residuo se recoge con EtOH y se añade HCl
concentrado (15 ml, 37%). Se evapora la mezcla y el clorhidrato se
cristaliza en una mezcla de EtOH-Et2O
(1-1) para producir el compuesto B3 del título
(99%). ^{1}H NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,44 - 1,61 (m,
4 H), 1,88 (s, 2 H), 2,37 - 2,45 (t, 2 H), 2,60 - 2,65 (t, 4 H),
2,65 -
2,72 (t, 2 H), 3,09 - 3,14 (t, 4 H), 6,90 - 7,08 (m, 4 H). RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): \delta 24,2, 31,6, 42,0, 50,4, 53,2, 58,4, 115,7, 118,8, 122,3, 124,4, 142,8, 158,1.
2,72 (t, 2 H), 3,09 - 3,14 (t, 4 H), 6,90 - 7,08 (m, 4 H). RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): \delta 24,2, 31,6, 42,0, 50,4, 53,2, 58,4, 115,7, 118,8, 122,3, 124,4, 142,8, 158,1.
Una mezcla del bromuro E1 (100 mg, 0,326 mmol),
la N-metilsulfonamido-piperacina
(C4) (107 mg, 0,326 mmol) y trietilamina (0,137 ml, 0,978 mmol) se
somete a reflujo durante 16 horas. El disolvente se elimina en
vacío. El residuo se recoge en CH_{2}Cl_{2}, se lava con
H_{2}O y salmuera. Se concentra la capa orgánica y el residuo se
purifica mediante cromatografía eluyendo con
AcOEt-MeOH (9/1) para producir el compuesto del
título como un sólido (punto de fusión 151ºC, 50 mg, 35%) ^{1}H
NMR (CDCl_{3} 200 MHz): \delta 1,64 - 1,66 (m, 4 H), 2,45 -
2,66 (m, 6 H), 2,86 - 2,91 (m, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 3,22 - 3,44 (m,
10 H), 6,22 (br s, 1 H), 6,66 - 6,72 (m, 3 H), 7,16 - 7,28 (5 H).
C_{26}H_{34}N_{4}O_{3}S Peso Molecular 482,64. Superficie
Molecular 483 (M^{+} +1).
Una mezcla de piperacina (12 g, 138 mmol),
1-fluoro-3-nitrobenceno
(4 ml, 34 mmol) y carbonato potásico (9,60 g, 69 mmol) en DMSO (40
ml) se calienta a 100ºC durante 24 horas. La reacción se enfría con
H_{2}0 (60 ml) y se extrae con Et_{2}O (3 x 20 ml). La capa
orgánica se lava con salmuera (20 ml) y se seca en Na_{2}SO_{4}
y se concentra en vacío. El residuo se cromatografía en gel de
sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (94/6) para producir el
compuesto del título (5,15 g, el 72%) como un sólido anaranjado.
Este sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se añadió Boc_{2}O
(6 g, 130 mmol). La mezcla se agitó durante toda una noche. El
solvente se evaporó y el sólido residual se cristalizó en heptano
(6,80 g, 93%, punto de fusión 86ºC). ^{1}H NMR (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,49 (s, 9 H), 3,22 - 3,27 (m, 4 H), 3,58 -
3,63 (m, 4 H), 7,16 - 7,71 (m, 4 H).
En una botella Parr se añadió el aducto nitro (4
g, 13 mmol), Pd (10% en C, 400 mg) y EtOH (100 ml). La mezcla se
batió durante toda una noche bajo una atmósfera de hidrógeno (50
psi). Se eliminó el catalizador mediante filtración, y después de
la concentración en vacío, el compuesto del título dio un sólido
blanco en heptano (3 g, 83%). ^{1}H NMR (200 MHz, CDCl_{3}):
\delta 1,48 (s, 9 H), 3,07 - 3,10 (m, 4 H), 3,44 - 3,56 (m, 4 H),
6,21 - 6,35 (m, 3 h), 7,01 - 7,27
(m, 1 H).
(m, 1 H).
A una solución de la anteriormente citada amina
(400 mg, 1,44 mmol) y trietilamina (0,6 ml, 4,32 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió cloruro de mesilo (0,13 ml, 1,30
mmol) a 0ºC y la mezcla fue agitó durante 2 horas. Después de la
concentración en vacío, el residuo se purificó mediante
cromatografía de columna eluyendo con heptano - AcOEt (3/2) para
producir el compuesto del título (200 mg, 78%) como un aceite.
^{1}H NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,51
(s, 9 H), 3,02 (s, 3H), 3,17 - 3,20 (m, 4 H), 3,44 (s, 1 H), 3,43 -
3,62 (m, 4 H), 6,70 - 6,85 (m, 3 H), 7,21 - 7,29 (m, 1 H).
A una suspensión agitada de NaH (11 g, 274 mmol,
60% en aceite) en tolueno se añadió gota a gota
1-tetralona (20 g, 137 mmol) en tolueno (50 ml).
Después de la adición completa, la mezcla se calentó a reflujo
durante 1 hora. Entonces a 60ºC se añadió dietilcarbonato (24 g,
137 mmol) gota a gota y la mezcla se calentó otra vez a reflujo
durante 2 horas. La reacción se enfrió con HCl acuoso (4 N, 100 ml)
y se diluyó con H_{2}O. Se añadió éter (200 ml) para la
extracción, se secó la materia orgánica y se concentró para obtener
un aceite. La destilación (100ºC a 0,1 mm de columna de Hg) dio el
compuesto del título (19,1 g, 64%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 200
MHz): \delta 1,34 (t, 3 H, J 7,0 Hz), 1,38 (t, 3 H, J 7,0 Hz),
2,20 - 3,10 (m, 4 H), 3,59 (1 H, dd, J 7,0 Hz J 10,0 Hz), 4,24 (1 H,
q, J 7,0 Hz), 4,28 (q, 1 H, J 7,0 Hz), 7,29 (m, 3 H), 7,78 (m, 1
H), 8,01 (m, 1 H), 12,5 (s, 1 H). ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 50 MHz):
\delta 14,1, 14,2, 20,5, 26,36, 27,5, 27,7, 54,5., 60,4, 61,1,
96,9, 124,2, 126,5, 126,7, 127,2, 127,6, 128,7, 130,0, 130,4,
131,8, 133,7, 139,3, 143,6, 165,0, 170,1, 172,6, 193,0.
A una suspensión agitada de NaBH_{4} (900 mg,
21,4 mmol) en EtOH (40 ml) se añadió una solución de ketoéster (6,2
g, 28 mmol) en EtOH (100 ml) a -10ºC. Después de la culminación de
la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas.
Entonces la reacción se enfrió con HCl acuoso (1 M). La extracción
se llevó a cabo con Et_{2}O (2 x 20 ml), se secó la materia
orgánica y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía eluyendo con heptano - AcOEt (9/1) para producir el
compuesto del título (2 g, 40%) como un aceite. ^{1}H NMR
(CDCl_{3} 200 MHz): \delta 1,35 (t, J 7 Hz, 3 H), 2,61 - 2,70
(t, J 7 Hz, 2 H), 2,88 - 2,96 (m, 2 H), 2,27 - 4,38 (m, 2 H), 7,21
- 7,30 (m, 4 H), 7,57 (s, 1 H). ^{13}C NMR (CDCl_{3} 50 MHz):
\delta 14,4, 22,3, 27,6, 60,6, 126,7, 128,4, 129,4, 129,7, 132,7,
136,3, 137,1, 167,4.
6. Ácido
2-dihidronaftóico. (A1)
Una mezcla de éster (1 g, 5 mmol) y LiOH (710
mg, 30 mmol) en MeOH (20 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas. La evaporación del disolvente dio un residuo que
se recogió en H_{2}O (20 ml) y Et_{2}O (30 ml). La capa acuosa
se acidificó hasta pH 1 con HCl (1 N) y se extrajo entonces con
AcOEt (50 ml). Las materias orgánicas se secaron y se concentraron
para dar el compuesto del título como un sólido blanco (705 mg,
82%).
7.
N-(4-bromobutil)-dihidro-2-naftilcarboxamida.
E1
Una mezcla del ácido (A1) (226 mg, 1,3 mmol),
cloruro de oxalilo (0,14 ml, 1,56 mmol) y dos gotas de DMF se agitó
a temperatura ambiente en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) durante 2 horas.
Se evaporó el disolvente y el residuo se utilizó en la siguiente
etapa. Se añadió a una mezcla del aminobutanol (0,13 ml, 1,43 mmol)
y trietilamina (0,54 ml, 3,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) una
solución de cloruro ácido (1,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml).
Después de 12 horas se evaporó el disolvente y el residuo se recogió
en AcOEt (10 ml) lavado con H_{2}O, se secó y se concentró. El
sólido D1 residual (300 mg, 90%) se utilizó en la siguiente etapa.
Una solución del aducto hidroxi (300 mg, 1,22 mmol) en CH_{3}CN
(10 ml) se enfrió hasta 0ºC, y se añadieron CBr_{4} (606 mg, 1,83
mmol) y PPh_{3} (480 mg, 1,83 mmol). Después de 12 h de agitación
se añadió AcOEt (50 ml) y la capa orgánica se lavó con NaOH (20 ml,
1 N), se secó y se concentró en vació para dar el compuesto E1 del
título como un sólido (240 mg, 64%) después de la purificación
mediante cromatografía. ^{1}H NMR (CDCl_{3} 200 MHz): \delta
1,70 - 2,02 (m, 4 H), 2,55 - 2,60 (m, 2 H), 2,86 - 2,92 (m, 2 H),
3,42 - 3,49 (m, 4 H), 5,99 (s, 1 H), 7,15 - 7,27 (m, 4 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del aducto bromo (100 mg, 0,32 mmol),
3-hidroxifenil piperacina comercial (57 mg, 0,32
mmol) y trietilamina (0,07 ml, 0,5 mmol) en CH_{3}CN se sometió a
reflujo durante 16 horas. Se evaporó el disolvente y se recogió el
residuo en CH_{2}Cl_{2} (15 ml), se lavó con salmuera, se secó y
se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía eluyendo
con AcOEt - MeOH (9/1) para producir el aducto del título (punto de
fusión 152ºC, 70 mg, 54%).
^{1}H NMR (CDCl_{3} 200 MHz): \delta 1,18
- 1,25 (m, 2 H), 1,63 (m, 3 H), 2,43 - 2,60 (m, 8 H), 2,83 - 2,91
(m, 2 H), 3,40 -
3,54 (m, 6 H), 6,32 - 6,42 (m, 4 H), 7,03 - 7,26 (m, 5 H).
3,54 (m, 6 H), 6,32 - 6,42 (m, 4 H), 7,03 - 7,26 (m, 5 H).
Peso Molecular C_{25}H_{31}N_{3}O_{2}
405. Superficie Molecular 406 (M^{+} +1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del aducto bromo E1 (100 mg, 0,32
mmol), piperacina carbamato C3 (90 mg, 0,32 mmol) y trietilamina
(0,09 ml, 0,64 mmol) en CH_{3}CN (10 ml) se sometió a reflujo
durante 16 horas. Después de la concentración de la solución el
residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O, y se
secó con Na_{2}SO_{4}. Después de la concentración en vacío, el
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo
con ACOEt/MeOH (9/1) para dar el compuesto del título (113 mg, 74%)
como un aceite que se convirtió a su sal de diclorhidrato mediante
HCl acuoso (punto de fusión 154ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3} 200
MHz): \delta 1,29 (t, J 8 Hz, 3 H), 1,62 (m, 4 H), 2,42 - 3,49
(m, 16 H), 4,20 (q, J 8 Hz, 2 H), 6,45 - 6,90 (m, 4 H), 7,11 - 7,18
(m, 4 H). Peso Molecular C_{2}H_{34}N_{4}O_{3} 476;
Superficie Molecular 477 (M^{+} +1).
Se añadió a una solución de la amina (200 mg,
0,72 mmol) y la trietilamina (0,27 ml, 1,96 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0ºC se añadió etilcloroformato (0,06 ml,
0,65 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura
ambiente. Se evacuó el disolvente y el residuo se recogió en
Et_{2}O, se lavó con H_{2}O, se secó y se concentró en vacío
hasta ser un aceite, que se purificó mediante cromatografía de
columna eluyendo con el AcOEt - heptano (25/75) para dar el
compuesto del título como un aceite. ^{1}H NMR (CDCl_{3} 200
MHz): \delta 1,30 (t, J 7 Hz, 3 H), 1,48 (s, 9 H), 3,11 - 3,16
(m, 4 H), 3,53 - 3,59 (m, 4 H), 6,58 - 6,74 (m, 3 H), 7,13 - 7,26
(m, 1 H).
2.
1-[3-N-Carboxietil-fenil)-4-piperacina.
C3
Una solución de aducto Boc (200 mg, 0,57 mmol)
se disolvió en una mezcla de AcOH (15 ml) y HCl acuoso (11 N, 7,5
ml) y la reacción se agitó durante 2 horas. Se evaporó el disolvente
en vacío para dar el compuesto C3 del título como un sólido (171
mg, 93%), utilizado en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del aducto bromo E1 (100 mg, 0,32
mmol), 3-hidroxifenil piperacina C1 (57 mg, 0,32
mmol) y trietilamina (0,07 ml, 0,5 mmol) en CH_{3}CN se sometió a
reflujo durante 16 horas. Se evacuó el disolvente y el residuo se
purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con AcOEt/MeOH
(9/1) para dar el compuesto del título como un sólido (70 mg, 54%,
punto de fusión 152ºC).
^{1}H NMR (CDCl_{3} 200 MHz): \delta 1,62
(m, 4 H), 2,43 - 4,54 (m, 16 H), 6,32 - 6,46 (m, 4 H), 7,03 - 7,26
(m, 4 H). Peso Molecular C_{25}H_{31}N_{3}O_{5} 405.
Superficie Molecular 496 (M^{+} +1).
- (I-1)
- N-[4-(2-fluorofenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida
- \quad
- C_{25}H_{30}FN_{3}O. Peso Molecular 407; Superficie Molecular 408 (M^{+} +1); punto de fusión 100ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-2)
- N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida
- \quad
- C_{26}H_{33}N_{3}O_{2}. Peso Molecular 419; Superficie Molecular 420 (M^{+} +1); punto de fusión 103ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-3)
- N-[4-(3-clorofenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida
- \quad
- C_{25}H_{30}ClN_{3}O. Peso Molecular 423; Superficie Molecular 424 (M^{+} +1); punto de fusión 115ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-4)
- N-[4-(2-bromofenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida
- \quad
- C_{25}H_{30}BrN_{3}O. Peso Molecular 468; Superficie Molecular 469 (M^{+} +1); punto de fusión 93ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-5)
- N-[4-(2-hidroxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida
- \quad
- C_{25}H_{31}N_{3}O_{2}. Peso Molecular 405; punto de fusión 63ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-6)
- N-[4-(3-fluorofenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida
- \quad
- C_{25}H_{30}FN_{3}O. Peso Molecular 412; punto de fusión 114ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-7)
- N-[4-fenilpiperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida\cdot2HCl
- \quad
- C_{25}H_{31}N_{3}O\cdot2HCl. Peso Molecular 4611; Superficie Molecular 390 (M^{+} +1); punto de fusión 178ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-8)
- N-[4-(3,4-diclorofenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida
- \quad
- C_{25}H_{29}Cl_{2}N_{3}O. Peso Molecular 458; Superficie Molecular 459 (M^{+} +1); punto de fusión 131ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-9)
- N-[4-(2,3-metilenodioxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida
- \quad
- C_{26}H_{31}N_{3}O_{3}. Peso Molecular 433; Superficie Molecular 434 (M^{+} +1)
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-10)
- N-[4-(3-hidroxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida
- \quad
- C_{25}H_{31}N_{3}O_{2} Peso Molecular 405; punto de fusión 152ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-11)
- N-[4-(N-3-etoxicarbamoilfenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida
- \quad
- C_{28}H_{36}N_{4}O_{3}\cdot2HCl. Peso Molecular 549; punto de fusión 154ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-12)
- N-[4-(N-3-metoxicarbamoilfenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida
- \quad
- C_{27}H_{34}N_{4}O_{3}. Peso Molecular 462; mp 126ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-13)
- N-[4-(N-3-metilsulfamoilfenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida
- \quad
- C_{26}H_{34}N_{4}O_{3}S. Peso Molecular 482; punto de fusión 151ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-14)
- N-[4-(N-3-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida
- \quad
- C_{26}H_{33}N_{3}O_{2}. Peso Molecular 419; punto de fusión 81ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-15)
- N-[4-(3-metilfenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida
- \quad
- C_{26}H_{33}N_{3}O. Peso Molecular 403; punto de fusión 104ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-16)
- N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-6-fluoro-2-naftamida
- \quad
- C_{26}H_{32}FN_{3}O_{2}. Peso Molecular 437; punto de fusión 128ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-17)
- N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-1-metil-3,4-dihidro-6-fluoro-2-naftamida
- \quad
- C_{27}H_{35}N_{3}O_{2}. Peso Molecular 433; punto de fusión 128ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-18)
- N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-6-bromo-2-naftamida
- \quad
- C_{26}H_{32}BrN_{3}O_{2}. Peso Molecular 498; punto de fusión 98ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-19)
- N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-6-metoxi-2-naftamida\cdot2HCl
- \quad
- C_{27}H_{25}N_{3}O_{3}\cdotHCl. Peso Molecular 486; punto de fusión 216ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-20)
- N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-6-metil-2-naftamida\cdot2HCl
- \quad
- C_{27}H_{35}N_{3}O_{2}. Peso Molecular 433; Superficie Molecular 434 (M^{+} +1)
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-21)
- N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-6-cloro-2-naftamida
- \quad
- C_{26}H_{32}ClN_{3}O_{2}. Peso Molecular 454; punto de fusión 98ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-22)
- N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-6-ciano-2-naftamida
- \quad
- C_{27}H_{32}N_{4}O_{2}. Peso Molecular 444; punto de fusión 127ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-23)
- N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-7-metoxi-2-naftamida
- \quad
- C_{27}H_{35}N_{3}O_{3}. Peso Molecular 449; punto de fusión 96ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-24)
- N-(4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-2-naftamida
- \quad
- C_{28}H_{37}N_{3}O_{4}\cdotHCl. Peso Molecular 515; punto de fusión 241ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-25)
- N-[4-(2-fluorofenil)piperacin-1-il)butil]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftamida
- \quad
- C_{29}H_{32}FN_{3}O. Peso Molecular 421; punto de fusión 94ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-26)
- N-[4-(2-clorofenil)piperacin-1-il)butil]-1-metil-3,4-dihidro-2-fluoro-2-naftamida
- \quad
- C_{26}H_{32}ClN_{3}O. Peso Molecular 438; punto de fusión 76ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-27)
- N-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida
- \quad
- C_{26}H_{30}F_{3}N_{3}O. Peso Molecular 457; punto de fusión 106ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (I-28)
- N-[4-(3-cianofenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida
- \quad
- C_{26}H_{30}N_{4}O Peso Molecular 414; punto de fusión 141ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El I-28 es uno de la mayoría de
ligandos selectivos del receptor D3 conocidos hasta ahora, con una
afinidad para los receptores D3 y D2 de 2,1 y 318 nM,
respectivamente.
La actividad del I-28 in
vitro hacia el receptor D3 recombinante se ha determinado
utilizando un ensayo de mitogénesis validado que fue realizado tal
y como sigue.
Las células NG 108-15 (Hamprecht
et al., 1985) se alojan en una placa de 96 pocillos con una
densidad de 5.000 células por pocillo. Después de un cultivo de 24
horas, se lavaron las células dos veces con medio de cultivo sin
suero fetal bovino y se incubaron durante 16 horas con fármacos en
cuatro replicantes. Entonces, se añadió [^{3}H]timidina (1
\muCi por pocillo) durante 2 horas y las células se cultivaron
mediante filtración al vacío a través de filtros Whatman GF/C de
fibra utilizando un cultivador automático de células (Brandel -
Beckman) y se aclaró diez veces con 200 \mul de solución tampón
de fosfato potásico de 50 mM que contiene 150 mM de NaCl. La
radioactividad retenida en los filtros se contó mediante la
gammagrafía del líquido.
Se encontró que el I-28 induce
la mitogénesis de las células NG 108-15
transfectadas con el receptor D3 humano. La respuesta máxima fue 37
\pm 2% de lo producido mediante la quinpirola del agonista
completo, con un valor de EC_{50} de 6,3 nM (Figura 3).
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad del I-28 in
vivo se evaluó utilizando una simple prueba recientemente
desarrollada (Leriche et al. 2003 y la solicitud PCT
internacional WO 2004/084952).
\vskip1.000000\baselineskip
Se alojaron seis ratones suizos machos (Charles
River, France) de 26 - 28 g de peso, por jaula (25 x 15 x 13 cm),
en un ciclo de luz - oscuridad de 12 h/12 h (encendido de luces a
las 07:00 horas de la mañana), con alimento y comida disponibles
libremente. La temperatura ambiente abarcaba desde los 20ºC hasta
los 22ºC y la humedad variaba entre el 55% y el 65%.
La dizocilpina (MK-801) [maleato
de
(+)-5-metil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5,10-imina]
(Sigma) se disolvió en salino (0,9% de NaCl). Se disolvió el
I-28 en unas pocas gotas de HCl y agua destilada, y
se ajustó el pH de la solución hasta pH 5 utilizando NaOH. Las dosis
del I-28 se expresaron como el peso de la base. Los
compuestos se inyectaron por vía intraperitoneal en un volumen de 5
ml\cdotkg^{-1}.
Todos los experimentos se llevaron a cabo entre
las 02:00 y las 06:00 horas de la tarde, y los animales se
mantuvieron la sala de prueba al menos 1 hora antes de registrar su
actividad. La actividad locomotora se midió en un actímetro que
estaba compuesto de ocho jaulas de actividad individuales (30 x 15 x
18 cm, con serrín en el suelo) seccionados transversalmente por
haces infrarrojos (Imetronic, Pessac, Francia). Los cómputos para
la actividad horizontal delantera se incrementaron cada vez que el
animal se movía desde una mitad de la jaula hasta la otra,
correspondiendo a la interrupción de dos haces infrarrojos cruzados
distantes 14 cm. En los estudios de evolución temporal, los
cómputos se sumaron cada 5 minutos.
Los ratones fueron inyectados con el vehículo
(agua destilada pH 5) o el I-28 (0,1, 0,3, 1 ó 3
mg\cdotkg^{-1}), y su actividad locomotora horizontal se midió
durante 30 minutos (actividad locomotora espontánea). Se trataron
posteriormente con salino o MK-801 (0,12
mg\cdotkg^{-1}) y la actividad se midió durante 1 hora
(actividad locomotora inducida por la
MK-801).
MK-801).
El I-28 no tuvo efecto en la
actividad locomotora espontánea durante la habituación hasta la
dosis de 3,0 mg\cdotkg^{-1}. En esta dosis, inhibió débilmente
la actividad espontánea (-25%, P= 0,042, mediante la prueba de
comparación múltiple del LSD).
La MK-801 indujo claramente la
hiperactividad (P < 0,000005 frente a salino + vehículo,
mediante la prueba de comparación múltiple del LSD). El
I-28 inhibió la hiperactividad inducida por la
MK-801 dependientemente de la dosis y casi por
completo, con un valor de ED_{50} de aproximadamente 0,3
mg\cdotkg^{-1}. Existía un efecto significativo de la dosis
(F_{5,54} = 8,23, P = 0,000008, por ANOVA). Además, en las dosis
de 0,3, 1,0 y 3,0 mg\cdotkg^{-1}, existía una significativa
inhibición de la hiperactividad inducida por la
MK-801 (36,7%, P = 0,031; 46,6%, P = 0,0073 y
57,3%, P = 0,0012 respectivamente, mediante la prueba de
comparación múltiple del LSD). Además, en la dosis de 3,0
mg\cdotkg^{-1} la actividad locomotora no era estadísticamente
diferente del grupo pretratado con salino y el grupo tratado con
vehículo (P = 0,10 mediante la prueba de comparación múltiple del
LSD). Los resultados se resumen en la
Figura 4.
Figura 4.
Por lo tanto, se encontró que el
I-28 es un potente agonista parcial del receptor D3
recombinante humano in vitro, con una actividad intrínseca
de 0,37. Tenía de este modo una actividad intrínseca más baja que
la del BP 897 (actividad intrínseca de 0,55).
Además, se encontró que el I-28
es un potente bloqueante del receptor D3 in vivo. El
I-28 dependientemente de la dosis y la
hiperactividad inducida por la MK-801 inhibida en
gran parte, con un valor de ED_{50} de aproximadamente 0,3
mg\cdotkg^{-1} por vía intraperitoneal. Los resultados
demuestran que el I-28 es activo después de la
administración sistémica y cruza la barrera que separa sangre y
cerebro.
De este modo, el I-28 y los
otros compuestos según la presente invención pueden proporcionar la
medicación para el tratamiento de la esquizofrenia y otros
trastornos relacionados con el receptor D3.
Arroyo M, Markou A, Robbins
TW, Everitt BJ (1999) Acquisition, maintenance and
reinstatement of intravenous cocaine
self-administration under a
second-order schedule of reinforcement in rats:
effects of conditioned cues and continuous acces to cocaine.
Psychopharmacology 140:331-344.
Association AP (2000) Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders. In: (Association. AP,
ed). Washington DC.
Bezard E, Ferry S, Mach U,
Leriche L, Boraud T, Stark H, Gross C,
Sokoloff P (2003) Attenuation of levodopainduced
dyskinesia by normalizing dopamine D3 receptor function. Nat
Med 6:762-767.
Childress AR, Mozley PD,
McElgin W, J. F, Reivich M, O'Brien CP
(1999) Limbic activation during cue-induced
cocaine craving. Am J Psychiatry
156:11-18.
Deroche-Gamonet V,
Belin D, Piazza PV (2004) Evidence for
addiction-like behavior in the rat. Science
305:
1014-1017.
1014-1017.
Frances H, Foll BL, Diaz J,
Smirnova M, Sokoloff P (2004) Role of DRD3 in
morphine-induced conditioned place preference using
drd3-knockout mice. Neuroreport 15:
2245-2249.
Goldberg SR, Gardner ML
(1981) Second-order schedules: extended
sequences of behavior controlled by brief environmental stimuli
associated with drug self-administration. NIDA
Res Monogr 37:241-270.
Hackling A, Ghosh R, Perachon
S, Mann A, Holtje HD, Wermuth CG,
Schwartz JC, Sippl W, Sokoloff P, Stark
H (2003)
N-(omega-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)alkyl)carboxamides
as dopamine D2 and D3 receptor ligands. J Med Chem
46:3883-3899.
Hamprecht B, Glaser T, Reiser
G, Bayer E, Propst F. Culture and characteristics
of hormone-responsive neuroblastoma X glioma hybrid
cells. Methods Enzymol. 109: 316-341,
1985.
Kapur S, Mann J (1992) Role
of the dopaminergic system in depression. Biol Psychiatry
32:1-17.
Koob GF (1992) Dopamine, addiction
and reward. Sem Neurosci 4:139-148.
Lacroix LP, Hows ME, Shah
AJ, Hagan JJ, Heidbreder CA (2003)
Selective antagonism at dopamine D3 receptors enhances
monoaminergic and cholinergic neurotransmission in the rat anterior
cingulate cortex. Neuropsychopharmacology
28:839-849.
Lammers CH, Diaz J, Schwartz
J-C, Sokoloff P (2000) Selective
increase of dopamine D3 receptor gene expression as a common effect
of chronic antidepressant treatments. Mol Psychiatry
5:378-388.
Le Foll B, Schwartz
J-C, Sokoloff P (2003) Disruption
of nicotine conditioning by dopamine D3 receptor ligands. Mol
Psychiatry 8:225-230.
Le Foll B, Francès H, Diaz
J, Schwartz J-C, Sokoloff P
(2002) Role of the dopamine D3 receptor in reactivity to
cocaine-associated cues in mice. Eur J
Neurosci 15:2016-2026.
Leopoldo M, Berardi F, Colabufo
NA, De Giorgio P, Lacivita E, Perrone R,
Tortorella V (2002)
Structure-affinity relationship study on
N-[4-(4-arylpiperazin-1-yl)butyl]arylcarboxamides
as potent and selective dopamine D(3) receptor ligands. J
Med Chem 45:5727-5735.
Leriche L, Schwartz JC,
Sokoloff P (2003) The dopamine D3 receptor mediates
locomotor hyperactivity induced by NMDA receptor blockade.
Neuropharmacology 45:174-181.
Lucotte G, Funalot B, Sokoloff
P (2004) Allele-2 of the
Ser-9-Gly polymorphism in the
dopamine D3 receptor gene is responsible for the most common form
of familial essential tremor. 8th International Congress of
Parkinson's disease and movmeent disorders, Rome, June 2004.
Abstract Nº 1020.
Pilla M, Perachon S, Sautel
F, Garrido F, Mann A, Wermuth CG,
Schwartz J-C, Everitt BJ, Sokoloff
P (1999) Selective inhibition of
cocaine-seeking behaviour by a partial dopamine D3
receptor agonist. Nature 400:371-375.
Pilon C, Lévesque D,
Dimitriadou V, Griffon N, Martres MP,
Schwartz J-C, Sokoloff P (1994)
Functional coupling of the human dopamine D3 receptor in a
transfected NG 108-15
neuroblastoma-glioma hybrid cell line. Eur J
Pharmacol [Mol Pharmacol Sect] 268:129-139.
Robinson TE, Berridge KC
(1993) The neural basis of drug craving: an
incentive-sensitization theory of addiction.
Brain Research Reviews 18:247-291.
Salamone JD (1994) The involvement
of nucleus accumbens dopamine in appetitive and aversive
motivation. Behav Brain Res 61:117-133.
Sautel F, Griffon N, Lévesque
D, Pilon C, Schwartz J-C,
Sokoloff P (1995) A functional test identifies
dopamine agonists selective for D3 versus D2 receptors.
Neuroreport 6:329-332.
Schoenberg A, Heck RF
(1974) Palladium-catalyzed amidation of aryl,
heterocyclic, and vinylic halides. J Org Chem 39:3327 -
3331.
Schwartz JC (2003) The dopamine D3
receptor as a therapeutic target. Eur Neuropsychopharmacol
13 (Suplemento 4):S166.
Sokoloff P, Andrieux M,
Besançon R, Pilon C, Martres
M-P, Giros B, Schwartz
J-C (1992) Pharmacology of human D3
dopamine receptor expressed in a mammalian cell line: comparison
with D2 receptor. Eur J Pharmacol Mol Pharmacol Sect
225:331-337.
Sokoloff P, Diaz J, Levesque
D, Pilon C, Dimitriadou V, Griffon N,
Lammers CH, Martres MP, Schwartz JC
(1995) Novel dopamine receptor subtypes as targets for
antipsychotic drugs. Annals New York Academy of Sciences
757:278-292.
Staley JK, Mash DC (1996)
Adaptive increase in D3 dopamine receptors in the brain reward
circuits of human cocaine fatalities. J Neurosci
16:6100-6106.
Vanderschuren LJ, Everitt BJ
(2004) Drug seeking becomes compulsive after prolonged
cocaine self-administration. Science
305:1017-1019.
Vebrel J, Carrie R (1982)
Synthesis of methoxycarbonylated indenes,
1,2-dihydronaphthalenes, and benzocycloheptene.
Preparation of the starting 1-indanones,
1-tetralones, and benzosuberone. Bull. Soc.
Chim. Fr., 3-4: 116.
Vorel SR, Ashby CRJ, Paul
M, Liu X, Hayes R, Hagan JJ, Middlemiss
DN, Stemp G, Gardner EL (2002) Dopamine D3
receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and
cocaine-enhanced brain reward in rats. J
Neurosci 22: 9595-9603.
Wenkert E, Greenfield SA,
(1967)
1-Methyl-2-tetralone.
Chemistry & Industry (Londres, Gran Bretaña) 29:1252.
Willner P (1997) The mesolimbic
dopamine system as a target for rapid antidepressant action. Int
Clin Psychopharmacology 12:S7-S14.
Wolfe JP, Timori H, Sadighi
JP, Yin J, Buchwald SL (2000), Simple,
efficient catalyst system for the palladiumcatalyzed amination of
aryl chlorides, bromides, and triflates. J Org Chem
5:1158-1174.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto
el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este
respecto.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet WO 9115513 A [0003] [0012]
\bullet WO 9207937 A [0003]
\bullet WO 2004084952 A [0004] [0048]
\bullet WO 03028728 A [0010]
\bullet US 5872119 A [0011]
\bullet WO 02066472 A [0043]
\bullet EP 0189612 A [0043]
\bullet EP 0900792 A [0043]
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet S. M. BERGE et al.
Pharmaceutical Salts. J. Pharm. Sci., 1977, vol. 66,
1-19 [0021]
\bulletJ. Org. Chem, 1962, vol.
26, 2522 [0046]
\bulletARROYO M; MARKOU A;
ROBBINS TW; EVERITT BJ. Acquisition, maintenance and
reinstatement of intravenous cocaine
self-administration under a
second-order schedule of reinforcement in rats:
effects of conditioned cues and continuous acces to cocaine.
Psychopharmacology, 1999, vol. 140,
331-344 [0110]
\bullet ASSOCIATION AP. Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders. 2000 [0111]
\bulletBEZARD E; FERRY S;
MACH U; LERICHE L; BORAUD T; STARK H;
GROSS C; SOKOLOFF P. Attenuation of
levodopa-induced dyskinesia by normalizing dopamine
D3 receptor function. Nat Med, 2003, vol. 6,
762-767 [0112]
\bulletCHILDRESS AR; MOZLEY PD;
MCELGIN W; J.F, REIVICH M; O'BRIEN CP. Limbic
activation during cue-induced cocaine craving.
Am J Psychiatry, 1999, vol. 156, 11-18
[0113]
\newpage
\bulletDEROCHE-GAMONET
V; BELIN D; PIAZZA PV. Evidence for
addiction-like behavior in the rat. Science,
2004, vol. 305, 1014-1017 [0114]
\bulletFRANCES H; FOLL BL;
DIAZ J; SMIRNOVA M; SOKOLOFF P. Role of DRD3 in
morphine-induced conditioned place preference using
drd3-knockout mice. Neuroreport, 2004,
vol. 15, 2245-2249 [0115]
\bulletGOLDBERG SR; GARDNER ML.
Second-order schedules: extended sequences of
behavior controlled by brief environmental stimuli associated with
drug self-administration. NIDA Res Monogr,
1981, vol. 37, 241-270 [0116]
\bulletHACKLING A; GHOSH R;
PERACHON S; MANN A; HOLTJE HD; WERMUTH
CG; SCHWARTZ JC; SIPPL W; SOKOLOFF P;
STARK H. N-(omega-(
4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)alkyl)carboxamides
as dopamine D2 and D3 receptor ligands. J Med Chem, 2003, vol. 46, 3883-3899 [0117]
\bulletHAMPRECHT B; GLASER T;
REISER G; BAYER E; PROPST F. Culture and
characteristics of hormone-responsive neuroblastoma
X glioma hybrid cells. Methods Enzymol., 1985, vol.
109, 316-341 [0118]
\bulletKAPUR S; MANN J. Role of
the dopaminergic system in depression. Biol Psychiatry,
1992, vol. 32, 1-17 [0119]
\bulletKOOB GF. Dopamine, addiction
and reward. Sem Neurosci, 1992, vol. 4,
139-148 [0120]
\bulletLACROIX LP; HOWS ME;
SHAH AJ; HAGAN JJ; HEIDBREDER CA. Selective
antagonism at dopamine D3 receptors enhances monoaminergic and
cholinergic neurotransmission in the rat anterior cingulate cortex.
Neuropsychopharmacology, 2003, vol. 28,
839-849 [0121]
\bulletLAMMERS CH; DIAZ J;
SCHWARTZ J-C; SOKOLOFF P. Selective
increase of dopamine D3 receptor gene expression as a common effect
of chronic antidepressant treatments. Mol Psychiatry, 2000, vol. 5, 378-388 [0122]
\bulletLE FOLL B; SCHWARTZ
J-C; SOKOLOFF P. Disruption of nicotine
conditioning by dopamine D3 receptor ligands. Mol
Psychiatry, 2003, vol. 8, 225-230
[0123]
\bulletLE FOLL B; FRANCÈS H;
DIAZ J; SCHWARTZ J-C; SOKOLOFF
P. Role of the dopamine D3 receptor in reactivity to
cocaine-associated cues in mice. Eur J
Neurosci, 2002, vol. 15, 2016-2026
[0124]
\bulletLEOPOLDO M; BERARDI F;
COLABUFO NA; DE GIORGIO P; LACIVITA E;
PERRONE R; TORTORELLA V.
Structure-affinity relationship study on
N-[4-(4-arylpiperazin-1-yl)butyl]arylcarboxamides
as potent and selective dopamine D(3) receptor ligands. J
Med Chem, 2002, vol. 45, 5727-5735
[0125]
\bulletLERICHE L; SCHWARTZ JC;
SOKOLOFF P. The dopamine D3 receptor mediates locomotor
hyperactivity induced by NMDA receptor blockade.
Neuropharmacology, 2003, vol. 45,
174-181 [0126]
\bulletLUCOTTE G; FUNALOT B;
SOKOLOFF P. Allele-2 of the
Ser-9-Gly polymorphism in the
dopamine D3 receptor gene is responsible for the most common form
of familial essential tremor. 8th International Congress of
Parkinson's disease and movmeent disorders, June 2004
[0127]
\bulletPILLA M; PERACHON S;
SAUTEL F; GARRIDO F; MANN A; WERMUTH CG;
SCHWARTZ J-C; EVERITT BJ; SOKOLOFF
P. Selective inhibition of cocaine-seeking
behaviour by a partial dopamine D3 receptor agonist. Nature,
1999, vol. 400, 371-375 [0128]
\bulletPILON C; LÉVESQUE D;
DIMITRIADOU V; GRIFFON N; MARTRES MP;
SCHWARTZ J-C; SOKOLOFF P. Functional
coupling of the human dopamine D3 receptor in a transfected NG
108-15 neuroblastoma-glioma hybrid
cell line. Eur J Pharmacol. Mol Pharmacol Sect, 1994,
vol. 268, 129-139 [0129]
\bulletROBINSON TE; BERRIDGE
KC. The neural basis of drug craving: an
incentive-sensitization theory of addiction.
Brain Research Reviews, 1993, vol. 18,
247-291 [0130]
\bulletSALAMONE JD. The involvement of
nucleus accumbens dopamine in appetitive and aversive
motivation. Behav Brain Res, 1994, vol. 61,
117-133 [0131]
\bulletSAUTEL F; GRIFFON N;
LÉVESQUE D; PILON C; SCHWARTZ
J-C; SOKOLOFF P. A functional test
identifies dopamine agonists selective for D3 versus D2 receptors.
Neuroreport, 1995, vol. 6, 329-332
[0132]
\bulletSCHOENBERG A; HECK RF.
Palladium-catalyzed amidation of aryl, heterocyclic,
and vinylic halides. J Org Chem, 1974, vol. 39,
3327-3331 [0133]
\bulletSCHWARTZ JC. The dopamine D3
receptor as a therapeutic target. Eur Neuropsychopharmacol, 2003, vol. 13 (4), S166 [0134]
\bulletSOKOLOFF P; ANDRIEUX M;
BESANÇON R; PILON C; MARTRES
M-P; GIROS B; SCHWARTZ
J-C. Pharmacology of human D3 dopamine receptor
expressed in a mammalian cell line: comparison with D2 receptor.
Eur J Pharmacol Mol Pharmacol Sect, vol. 225,
331-337 [0135]
\bulletSOKOLOFF P; DIAZ J;
LEVESQUE D; PILON C; DIMITRIADOU V;
GRIFFON N; LAMMERS CH; MARTRES MP;
SCHWARTZ JC. Novel dopamine receptor subtypes as targets for
antipsychotic drugs. Annals New York Academy of Sciences,
1995, vol. 757, 278-292 [0136]
\bulletSTALEY JK; MASH DC.
Adaptive increase in D3 dopamine receptors in the brain reward
circuits of human cocaine fatalities. J Neurosci,
1996, vol. 16, 6100-6106 [0137]
\bulletVANDERSCHUREN LJ; EVERITT
BJ. Drug seeking becomes compulsive after prolonged cocaine
self-administration. Science, 2004,
vol. 305, 1017-1019 [0138]
\bulletVEBREL J; CARRIE R.
Synthesis of methoxycarbonylated indenes,
1,2-dihydronaphthalenes, and benzocycloheptene.
Preparation of the starting 1-indanones,
1-tetralones, and benzosuberone. Bull. Soc.
Chim. Fr., 1982, vol. 3-4, 116 [0139]
\bulletVOREL SR; ASHBY CRJ;
PAUL M; LIU X; HAYES R; HAGAN JJ;
MIDDLEMISS DN; STEMP G; GARDNER EL. Dopamine
D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and
cocaine-enhanced brain reward in rats. J
Neurosci, 2002, vol. 22, 9595-9603
[0140]
\bulletWENKERT E; GREENFIELD
SA. Chemistry & Industry, 1967, vol. 29, 1252
[0141]
\bulletWILLNER P. The mesolimbic
dopamine system as a target for rapid antidepressant action. Int
Clin Psychopharmacology, 1997, vol. 12,
S7-S14 [0142]
\bulletWOLFE JP; TIMORI H;
SADIGHI JP; YIN J; BUCHWALD SL. Simple,
efficient catalyst system for the
palladium-catalyzed amination of aryl chlorides,
bromides, and triflates. J Org Chem, vol. 5,
1158-1174 [0143]
Claims (18)
1. Compuesto de la fórmula (I)
en la
que
- \quad
- R^{1} y R^{2} pueden ser idénticos o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, o un grupo hidroxilo, alcoxi, nitrilo, nitro o perfluoroalquilo, o un grupo alquilo,
- \quad
- los sustituyentes R^{1} y R^{2} se encuentran ambos unidos al mismo anillo del anillo aromático de la fracción dihidronaftilo,
- \quad
- R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en la posición C-1, C-3 ó C-4 del anillo no aromático de la fracción dihidronaftilo en la fórmula (I),
- \quad
- R^{4} y R^{5} pueden ser idénticos o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, o un grupo hidroxilo, alcoxi, nitrilo, nitro, alquiltio, alquilsulfonilo, sulfoamido, carboxiamido, acetilo, hidroxialquilo o perfluoroalquilo en la fórmula (I),
- \quad
- R^{4} y R^{5} pueden también formar juntos un anillo fusionado con el anillo fenilo formando compuestos heterocíclicos en la fórmula (I),
y sus sales.
2. Compuesto según la Reivindicación 1, en el
que:
- \quad
- R^{1} y R^{2} pueden ser idénticos o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, bromo, cloro o flúor, o un grupo hidroxilo, metoxi, nitrilo, nitro o trifluorometilo, o un grupo alquilo,
- \quad
- los sustituyentes R^{1} y R^{2} se encuentran ambos unidos al mismo anillo del anillo aromático de la fracción dihidronaftilo,
- \quad
- R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en la posición C-1, C-3 ó C-4 del anillo no aromático de la fracción dihidronaftilo en la fórmula (I),
- \quad
- R^{4} y R^{5} pueden ser idénticos o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, bromo, cloro o flúor, o un grupo hidroxilo, metoxi, nitrilo, nitro, metiltio, metilsulfonilo, sulfoamido, carboxiamido, acetilo, hidroximetilo o trifluorometilo en la fórmula (I),
- \quad
- R^{4} y R^{5} pueden también formar juntos un anillo fusionado con el anillo fenilo formando fracciones heterocíclicas en la fórmula (I).
3. Compuesto según la Reivindicación 1 ó 2, en
el que R^{1} representa un átomo de hidrógeno, bromo, cloro o
flúor, o un grupo metoxi o ciano, o un residuo metilo.
4. Compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo metoxi.
5. Compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} representa un átomo de
hidrógeno o un residuo metilo en la posición C1, C3 ó C4 en la
fracción dihidronaftilo en la fórmula (I).
6. Compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{4} representa un átomo de
hidrógeno o cloro, o forma junto con R^{5} un anillo fusionado
con el anillo fenilo formando fracciones heterocíclicas en la
fórmula (I).
7. Compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{5} representa un átomo de
hidrógeno, bromo, cloro o flúor, o un grupo hidroxilo, metoxi,
nitrilo, trifluorometilo, etoxicarbamoilo, metoxicarbamoilo o
metilsulfamido, o un residuo metilo, o forma junto con R^{4} parte
de un anillo fusionado con el anillo fenilo formando fracciones
heterocíclicas en la fórmula (I).
8. Compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno,
y R^{5} se encuentra en la posición C3 ó C5 del anillo
fenilo.
9. Compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 7, que se selecciona del grupo consistente
en:
N-[4-(2-fluorofenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida
N-[4-(2-clorofenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
N-[4-(2-bromofenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
N-[4-(2-hidroxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
N-[4-(3-fluorofenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
N-[4-fenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
N-[4-(3,4-diclorofenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
N-[4-(2,3-metilenodioxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
N-[4-(3-hidroxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida
N-[4-(N-3-etoxicarbamoilfenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
N-[4-(N-3-metoxicarbamoilfenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
N-[4-(N-3-metilsulfamidofenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida,
N-[4-(3-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida
N-[4-(3-metilfenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida
N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-6-fluoro-2-naftamida
N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftamida,
N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-6-bromo-2-naftamida,
N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-6-metoxi-2-naftamida,
N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-6-metil-2-naftamida,
N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-6-cloro-2-naftamida,
N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-6-ciano-2-naftamida,
N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-7-metoxi-2-naftamida,
N-[4-(2-metoxifenil)piperacin-2-il)butil]-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-2-naftamida,
N-[4-(2-fluorofenil)piperacin-1-il)butil]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftamida,
N-[4-(2-clorofenil)piperacin-1-il)butil]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftamida,
N-[4-(3-trifluormetilfenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-Naftamida,
y
N-[4-(3-cianofenil)piperacin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2-naftamida.
10. Composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9,
en combinación con un soporte aceptable farmacéuticamente.
11. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un
medicamento destinado para el tratamiento de un trastorno
neuropsicológico.
12. Utilización según la Reivindicación 11, en
el que el trastorno neuropsicológico es la enfermedad de
Parkinson.
13. Utilización según la Reivindicación 11, en
el que el trastorno neuropsicológico es la psicosis.
14. Utilización según la Reivindicación 13, en
el que la psicosis es la esquizofrenia.
15. Utilización según la Reivindicación 11, en
el que el trastorno neuropsicológico es un déficit cognitivo.
16. Utilización según la Reivindicación 15, en
el que el déficit cognitivo es la enfermedad de Alzheimer o las
relacionadas con el envejecimiento.
17. Utilización según la Reivindicación 11, en
el que el trastorno neuropsicológico es la depresión.
18. Utilización según la Reivindicación 11, en
el que el trastorno neuropsicológico es el temblor esencial.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05290156A EP1683790A1 (en) | 2005-01-24 | 2005-01-24 | 3,4-dihydro-2-naphthamide derivatives as selective dopamine D3 ligands |
| EP05290156 | 2005-01-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2318719T3 true ES2318719T3 (es) | 2009-05-01 |
Family
ID=34941904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06704278T Expired - Lifetime ES2318719T3 (es) | 2005-01-24 | 2006-01-20 | Derivados de la 3,4--dihidro-2-naftamida y sus aplicaciones terapeuticas. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7875617B2 (es) |
| EP (2) | EP1683790A1 (es) |
| AT (1) | ATE417039T1 (es) |
| DE (1) | DE602006004172D1 (es) |
| ES (1) | ES2318719T3 (es) |
| WO (1) | WO2006077487A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2949465B1 (fr) * | 2009-09-01 | 2011-08-12 | Pf Medicament | Derives chromones, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
| US8722683B2 (en) * | 2011-02-17 | 2014-05-13 | Hoffmann La-Roche Inc. | Benzodioxole piperazine compounds |
| US8598357B2 (en) * | 2011-03-03 | 2013-12-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzodioxole piperidine compounds |
| WO2022173333A2 (en) * | 2021-02-10 | 2022-08-18 | Gero Pte. Ltd. | Compounds, compositions and methods for treating age-related diseases and conditions |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3586794T2 (de) | 1984-12-21 | 1993-05-27 | Duphar Int Res | Arzneimittel mit psychotroper wirkung. |
| FR2663638B2 (fr) | 1990-04-06 | 1995-02-10 | Institut Nal Sante Recherc Medic | Polypeptides ayant une activite de recepteur dopaminergique, acides nucleiques codant pour ces polypeptides et utilisation de ces polypeptides pour le criblage de substances actives sur ces polypeptides. |
| FR2668771B1 (fr) | 1990-11-06 | 1995-03-17 | Inst Nat Sante Rech Med | Acides nucleiques codant pour des polypeptides ayant une activite de recepteur dopaminergique humain et utilisation de ces polypeptides pour le criblage de substances actives sur ces polypeptides. |
| FR2742149B1 (fr) * | 1995-12-11 | 1998-02-13 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives de 2-naphtamides et leurs applications therapeutiques |
| EP0900792B1 (en) | 1997-09-02 | 2003-10-29 | Duphar International Research B.V | Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists |
| AR032711A1 (es) | 2001-02-21 | 2003-11-19 | Solvay Pharm Bv | Derivados de fenilpiperazina, un metodo para la preparacion de los mismos y una composicion farmaceutica que los contiene |
| HUP0103987A3 (en) * | 2001-09-28 | 2004-11-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates |
| EP1462117A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-09-29 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Method for in vivo detection of antipsychotic properties of dopamine D3 receptor ligands |
-
2005
- 2005-01-24 EP EP05290156A patent/EP1683790A1/en not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-01-20 EP EP06704278A patent/EP1841752B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-01-20 US US11/814,428 patent/US7875617B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-20 DE DE602006004172T patent/DE602006004172D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2006-01-20 ES ES06704278T patent/ES2318719T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2006-01-20 WO PCT/IB2006/000088 patent/WO2006077487A1/en not_active Ceased
- 2006-01-20 AT AT06704278T patent/ATE417039T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1841752B1 (en) | 2008-12-10 |
| DE602006004172D1 (de) | 2009-01-22 |
| WO2006077487A1 (en) | 2006-07-27 |
| EP1683790A1 (en) | 2006-07-26 |
| US20090124630A1 (en) | 2009-05-14 |
| US7875617B2 (en) | 2011-01-25 |
| EP1841752A1 (en) | 2007-10-10 |
| ATE417039T1 (de) | 2008-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2639621T3 (es) | Derivados de fenilamida del ácido 4-(bencil)-piperazina-1-carboxílico y compuestos relacionados como moduladores de la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) para el tratamiento de la ansiedad, el dolor y otras afecciones | |
| ES2432102T3 (es) | Compuestos con actividad combinada en SERT, 5-HT3 y 5-HT1A | |
| ES2221262T3 (es) | 1-((4-CLOROFENIL)FENILMEILl)PIPERAZINAS DE FORMA LEVOGIRA O DEXTROGIRA TERAPEUTICAMENTE ACTIVAS. | |
| AU2004209020B2 (en) | New arylpiperazinyl compounds | |
| PT1682503E (pt) | Derivados de n-( fenil ( alquilipiperidin-2il )mentil )benzamida, sua preparação e sua aplicação em terapêutica. | |
| TW200808807A (en) | Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same | |
| BRPI0719861A2 (pt) | Compostos heteroaromáticos bicíclicos | |
| ES2240420T3 (es) | Carboxamidas utiles como inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomicos y de la secrecion de apolipoproteina b. | |
| TW201245159A (en) | Aminodihydrothiazine derivatives | |
| ES2784398T3 (es) | Compuestos heterocíclicos de 3,3-difluoropiperidina carbamato como antagonistas del receptor de NMDA NR2B | |
| PT85628B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de piperidina | |
| RU2021269C1 (ru) | Пиридил- или пиримидилсодержащие производные пиперазина или 1,4-диазациклогептана или их фармакологически активные кислотно-аддитивные соли, обладающие психотропным действием | |
| BR112018009745B1 (pt) | Composto heterocíclico, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e uso do referido composto | |
| BRPI0408689B1 (pt) | derivados de benzenosulfonamida, método para preparação e utilização disso para o tratamento da dor | |
| CA3232827A1 (en) | Substituted phenylalkylamines | |
| ES2381180T3 (es) | Utilización de derivados de indol como activadores de nurr-1, para el tratamiento de la enfermedad de parkinson | |
| TW200300088A (en) | Piperazine derivatives having ssti antagonistic activity | |
| ES2317496T3 (es) | Derivados del trifluorometilbenzamida y los usos terapeuticos de los mismos. | |
| ES2239592T3 (es) | Derivados de carbamoil tetrahidropirina. | |
| ES2318719T3 (es) | Derivados de la 3,4--dihidro-2-naftamida y sus aplicaciones terapeuticas. | |
| JP6033788B2 (ja) | 置換されたメチルアミン、セロトニン５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、製造のための方法及びその使用 | |
| JPH04230358A (ja) | α−メルカプトアルキルアミンの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 | |
| ES2605466T3 (es) | Compuesto de benzacepina | |
| ES2376261T3 (es) | Derivados de piperazina. | |
| US20110034479A1 (en) | Deuterium-enriched alkyl sulfonamides |