JPH08109132A - プロスタグランジン誘導体を含有する緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物 - Google Patents

プロスタグランジン誘導体を含有する緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物

Info

Publication number
JPH08109132A
JPH08109132A JP7241200A JP24120095A JPH08109132A JP H08109132 A JPH08109132 A JP H08109132A JP 7241200 A JP7241200 A JP 7241200A JP 24120095 A JP24120095 A JP 24120095A JP H08109132 A JPH08109132 A JP H08109132A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
pgf
group
trinor
isopropyl ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP7241200A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2955213B2 (ja
Inventor
Johan W V Stjernschantz
シエルンシヤンツ，ヨハン・ドウツベルトヴエー
Bahram Resul
レスル，バーラム
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Health AB
Original Assignee
Pharmacia AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26660291&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH08109132(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from SE8803110A external-priority patent/SE8803110D0/xx
Application filed by Pharmacia AB filed Critical Pharmacia AB
Publication of JPH08109132A publication Critical patent/JPH08109132A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2955213B2 publication Critical patent/JP2955213B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5578—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a pentalene ring system, e.g. carbacyclin, iloprost
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 刺激作用および充血作用等の副作用がない緑
内障または眼圧亢進の治療のためのプロスタグランジン
誘導体の提供。 【解決手段】 オメガ鎖が下記式： 〔式中、Ｃは炭素原子（数はカッコ内に表示）であり、
Ｂは単結合、二重結合または三重結合であり、Ｄは炭素
原子１〜１０個の鎖であるが、場合によりＯ、Ｓまたは
Ｎで中断されていてよく、各炭素原子上の置換基はＨ、
アルキル基、カルボニル基、またはヒドロキシル基であ
り、Ｒ2はフェニル基、５員〜６員の芳香族ヘテロ環
基、または３員〜７員のシクロアルカンまたはシクロア
ルケン、等である〕の構造を有する、プロスタグランジ
ンＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥまたはＰＧＦの、治
療活性があり生理学的に許容される誘導体（但し、１
３,１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８,１９,２０
−トリノル−ＰＧＦ2α−イソプロピルエステルを除
く）の、眼圧低下有効量を眼科用に適する担体中に含有
する緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組
成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は環構造を有するようにオメガ鎖が
変性されたことを共通の特徴とするＰＧＡ、ＰＧＢ、Ｐ
ＧＤ、ＰＧＥおよびＰＧＦのプロスタグランジン誘導体
の緑内障または眼圧亢進の治療のための、使用に関す
る。また本発明はこれらのプロスタグランジン誘導体の
有効量を含有する眼科用組成物およびこれらの組成物の
製造に関する。
【０００２】緑内障は眼圧増大、視神経頭部の陥凹およ
び徐々に視野を失うという特徴を有する眼の疾患であ
る。異常に高い眼圧が眼に悪影響を与えることは一般的
に知られており、緑内障患者においてはこれはおそらく
網膜の退行性変化の最重要因子であることが明らかに示
されている。しかしながら、開放角緑内障の病理生理学
的機構は未だ明らかにされていない。もし緑内障の治療
が成功しないと早晩失明するが、その段階に至る過程は
概して遅く、視界の低下の進行を伴う。
【０００３】眼圧、即ちＩＯＰは下記式： ＩＯＰ＝Ｐｅ＋Ｆ×Ｒ （１） 〔式中、Ｐｅは強膜上静脈圧で一般的に約９mmHgとされ
ており、Ｆは房水の流量を示しており、Ｒは小柱網およ
び隣接組織を通過してシュレム管へ房水が流出する際の
抵抗である〕に従って定めることができる。シュレム管
を通過するほか、さらに房水は毛様体筋を通過して脈絡
上板窩へ至り、最終的に強膜を通過して眼を離れる場合
もある。このブドウ膜強膜経路は例えばBillにより報告
されている（１９７５）。この場合の圧力勾配は前に述
べた場合のシュレム管と隣接組織の内壁にかかる勾配と
比較して取るに足りないものである。ブドウ膜強膜経路
の流動の律速段階は前眼房から脈絡上板窩への流動であ
ると考えられている。
【０００４】より完全には式は以下の通りである。 ＩＯＰ＝Ｐｅ＋（Ｆt−Ｆu）×Ｒ （２） （式中、ＰｅおよびＲは前記した通りであり、Ｆtは房
水の全流量そしてＦuはブドウ膜強膜経路を通る画分で
ある）。ヒトのＩＯＰは正常では１２〜２２mmHgの範囲
である。より高い値、例えば２２mmHgを超えた場合、眼
が冒される危険がある。緑内障の１つの形態である低圧
緑内障においては、生理学的に正常であるとみなされる
水準ではない眼圧において障害が起こる場合がある。そ
の原因はこれらの患者個人の眼が圧力に対して特に敏感
であるためと考えられる。逆の場合も知られており、患
者によっては、視野や視神経頭部に何ら明らかな障害も
ないのに異常に高い眼圧を示す場合もある。このような
症状は通常眼圧亢進と呼ばれている。
【０００５】緑内障の治療は薬物、レーザーまたは外科
的処置により行うことができる。薬物流量においては、
流量（Ｆ）または抵抗（Ｒ）の低下を目的としており、
これにより、前記の式（１）に従って、ＩＯＰが低下す
る。あるいは、ブドウ膜強膜経路の流量を増大させるこ
とにより、式（２）に従って、圧力を低下させる。コリ
ン作用性のアゴニスト、例えばピロカルピンは、主にシ
ュレム管からの流出量を増加させることにより眼圧を低
下させる。
【０００６】近年ＩＯＰ低下物質としてますます注目さ
れているプロスタグランジンはブドウ膜強膜流出量を増
大させる作用を有している（Crawford等、 １９８７年；
Nilsson等、１９８７年）。しかしながらこれらは房水
の形成またはシュレム管からの従来の流出量に対する作
用を有していないと考えられている（Crawford等、 １９
８７年）。プロスタグランジンおよびその誘導体の使用
は、例えば、米国特許４５９９３５３号、欧州特許８７
１０３７１４.９号に記載されており、また、Bito LZ等
（１９８３年）、Camras CB等（１９８１年、１９８７
年ａ、１９８７年ｂ、１９８８年）、Giuffre G（１９
８５年）、Kaufman PL（１９８６年）、Kersetter JR等
（１９８８年）、Lee P-Y等（１９８８年）、およびVil
lumsen J等（１９８９年）により報告されている。
【０００７】前記したプロスタグランジンおよび誘導体
のいくつかの、緑内障または眼圧亢進治療薬としての実
用上の有効性に関しては、それらが結膜の表面刺激およ
び血管拡張を誘発する性質を有する点が１種の制限因子
となっている。さらに、プロスタグランジンは各膜の知
覚神経に対しても刺激作用を有すると考えられる。即
ち、プロスタグランジンの投与量が極めて少量である場
合でも、即ち、投与量が最大の圧力低下を達成するのに
望ましい用量より低い場合でも、眼における局所的な副
作用が起こる。例えば、この理由のために最大の降圧低
下を与える量でＰＧＦ2α−１−イソプロピルエステル
を使用することは臨床的に不可能であることがわかって
いる。天然のオータコイドであるプロスタグランジンは
薬理学的に極めて強力であり、知覚神経および血管の平
滑筋の両方に作用する。眼にＰＧＦ 2αおよびそのエス
テルを投与することにより起こる作用には、降圧作用の
外に刺激作用および充血作用（血流増大）も含まれるた
め、現在臨床試験で実際に用いられる用量は極めて少量
とならざるを得ない。ＰＧＦ2αまたはそのエステルを
適用した場合に生じる刺激は、主に眼のざらつきや異物
感であり、これには通常流涙増加が伴う。今回、我々
は、緑内障または眼圧亢進の治療のために、環構造を有
するようにオメガ鎖を変性したプロスタグランジンＡ、
Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの特定の誘導体を使用することによ
り、上記の問題点が解決されることを発見した。
【０００８】プロスタグランジン誘導体は一般的構造と
して下記式で示される。
【化２】 上記式中ＡはＣ6〜Ｃ12脂環式基を有し、そして環と側
鎖との間の結合は種々の異性体を示す。ＰＧＡ、ＰＧ
Ｂ、ＰＧＤ、ＰＧＥおよびＰＤＦにおいては、Ａはそれ
ぞれ下記式：
【化３】 を有する。
【０００９】本発明はオメガ鎖に特徴を有する誘導体を
使用することを基本にするが、さらにアルファ鎖の種々
の変形が可能である。アルファ鎖は典型的には天然のア
ルファ鎖であり、これをエステル化して下記式：
【化４】 〔式中、Ｒ1はアルキル基、好ましくは１〜１０個、特
に好ましくは１〜６個の炭素原子を有するもの、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ネオペンチルまたはベンジルである〕を有す
る構造にするかまたは緑内障剤としての最終物質に等し
い特性を与えるような誘導体とする。この鎖は飽和され
ているか、または１つ以上の二重結合、アレンまたは三
重結合を有する不飽和のＣ5〜Ｃ10鎖であり、そして鎖
は、場合によりヘテロ原子を有するアルキル基、脂環式
基または芳香族環のような置換基１つ以上を含んでいて
よい。
【００１０】オメガ鎖は下記式：
【化５】 〔式中、Ｃは炭素原子（数はカッコ内に表示）であり、
Ｂは単結合、二重結合または三重結合であり、Ｄは炭素
原子１〜１０個、好ましくは２〜８個、より好ましくは
２〜５個、特に好ましくは３個の鎖であるが、場合によ
りヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）好ましくは２個以下で
中断されていてよく、各炭素原子上の置換基はＨ、アル
キル基、好ましくは炭素原子１〜５個の低級アルキル
基、カルボニル基、またはヒドロキシル基であり、ここ
でＣ15上の置換基は好ましくはカルボニル基または
（Ｒ）−ＯＨまたは（Ｓ）−ＯＨであり；各Ｄ鎖はヒド
ロキシル基好ましくは３個以下またはカルボニル基３個
以下を有し、Ｒ2はフェニル基のような環構造であり、
未置換であるか、またはＣ1〜Ｃ5アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4
アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1〜Ｃ3脂肪族
アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、およびフェ
ニル基から選択される置換基の少なくとも１つを有する
もの；または、環原子５〜６個を有する芳香族ヘテロ環
基、例えばチアゾール、イミダゾール、ピロリジン、チ
オベンおよびオキサゾール；または環内に炭素原子３〜
７個を有するシクロアルカンまたはシクロアルケン、た
だし、場合により炭素原子１〜５個の低級アルキル基で
置換されているものである〕の構造により定義される。
【００１１】評価を行った誘導体のいくつかの例を以下
に示す（構造は後記表Ｉを参照）。 （１） １６−フェニル−１７,１８,１９,２０−テト
ラノル−ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル （２） １７−フェニル−１８,１９,２０−トリノル−
ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル （３） １５−デヒドロ−１７−フェニル−１８,１９,
２０−トリノル−ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル （４） １６−フェノキシ−１７,１８,１９,２０−テ
トラノル−ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル （５） １７−フェニル−１８,１９,２０−トリノル−
ＰＧＥ2−イソプロピルエステル （６） １３,１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８,
１９,２０−トリノル−ＰＧＡ2−イソプロピルエステル （７） １５−（Ｒ）−１７−フェニル−１８,１９,２
０−トリノル−ＰＧＦ 2α−イソプロピルエステル （８） １６−〔４−（メトキシ）−フェニル〕−１
７,１８,１９,２０−テトラノル−ＰＧＦ2α−イソプロ
ピルエステル （10） １８−フェニル−１９,２０−ジノル−ＰＧＦ2
α−イソプロピルエステル （20） １９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＦ2α−イ
ソプロピルエステル （21） １３,１４−ジヒドロ−１５−デヒドロ−１７
−フェニル−１８,１９,２０−トリノル−ＰＧＦ2α−
イソプロピルエステル
【００１２】
【表１】
【００１３】現在最も好ましい誘導体は、プロスタグラ
ンジンのオメガ鎖が１８,１９,２０−トリノル型、特に
１７−フェニル類縁体、例えば１５−（Ｒ）−、１５−
デヒドロおよび１３,１４−ジヒドロ−１７−フェニル
−１８,１９,２０−トリノル型を有するものである。こ
のような誘導体は表Ｉに示す式の（３）、（６）、
（７）および（９）により表わされる。
【００１４】従って、上記式において、現在最も好まし
い構造は、プロスタグランジンがＰＧＡ、ＰＧＤ、ＰＧ
ＥまたはＰＧＦ、特にＰＧＡ2、ＰＧＤ2、ＰＧＥ2およ
びＰＧＦ2αの誘導体であり、Ｂが単結合または二重結
合であり、Ｄが炭素原子２〜５個、特に３個を有する炭
素鎖であり、Ｃ15がカルボニルまたは（Ｓ）−ＯＨ置換
基を有し、Ｃ16〜Ｃ19が低級アルキル置換基または好ま
しくはＨを有し、Ｒ2は場合によりアルキルおよびアル
コキシ基から選択される置換基を有するフェニル環であ
る場合に得られる。
【００１５】即ち、本発明は、緑内障または眼圧亢進の
治療のためのＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥおよびＰ
ＧＦの特定の誘導体の使用に関する。前に定義したこれ
らの誘導体のうち、いくつかのものは刺激性を有するか
または他の点で適さないことが判明し、さらに特定の症
例に対しては副作用のために使用できないことが解った
ためこれらを除外し、前記したプロスタグランジン誘導
体の群は治療に有効でありそして生理学的に許容される
誘導体に限定することにした。即ち、例えば、（１）の
１６−フェニル−１７,１８,１９,２０−テトラノル−
ＰＧＦ2α−イソプロピルエステルは刺激性が有るが、
メトキシ基でフェニル環を置換して治療上より有効な化
合物である式（８）とすることにより刺激性を除くこと
ができる。
【００１６】緑内障または眼圧亢進の治療法は眼圧を低
下させ、低下した状態を維持するために、前述したよう
に、眼圧低下有効量の組成物を眼と接触させることから
なる。組成物は前記活性物質、即ち、治療活性を有し生
理学的に許容される誘導体を、適用１回あたり、０.１
〜３０μｇ、特に１〜１０μｇ含有する。治療は約３０
μｌに相当する組成物１滴を患者の眼に１日当たり約１
〜２回投与するのが有利である。この治療は人間および
動物の両方に対して適用することができる。さらに本発
明は緑内障または眼圧亢進の治療のための眼科用組成物
の調製のための、前記治療活性があり生理学的に許容さ
れるプロスタグランジン誘導体の使用に関する。プロス
タグランジン誘導体はそれ自体知られた眼科用に適する
ビヒクルと混合する。本発明の組成物を調製するのに用
いてよいビヒクルとしては水溶液、例えば生理食塩水、
油性溶液または軟こうである。さらにビヒクルは眼科用
に適する保存料、例えば塩化ベンザルコニウム、界面活
性剤、例えばポリソルベート８０も含有してよく、リボ
ソームまたは重合体、例えばメチルセルロース、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびヒアルロ
ン酸も、粘度を増大するために使用してよい。さらにま
た、薬物投与時には可溶性または不溶性の薬剤インサー
トも使用してよい。
【００１７】本発明はまた、前記したプロスタグランジ
ン誘導体の眼圧降下有効量および眼科用に適するビヒク
ルを含有する、緑内障または眼圧亢進の局所治療のため
の眼科用組成物に関し、この場合有効量は組成物約１０
〜５０μ中約０.１〜３０μの薬物投与量を含有する。
本試験において実施した実験では、薬物の効力に応じて
３０μｇ〜３００μｇ／mlの範囲の量の活性化合物を、
可溶化剤として０.５％ポリソルベート８０を含有する
滅菌水溶液（食塩０.９％）に溶解した。
【００１８】
【実施例】本発明を以下の実施例により説明するがこれ
に限定されるものではない。 プロスタグランジン誘導体の合成 実施例１ １６−フェニル−１７,１８,１９,２０−テトラノル−
ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル（１）の調製 磁気撹拌子を有する５０mlの丸底フラスコに１６−フェ
ニル−１７,１８,１９,２０−テトラノル−ＰＧＦ2α
（Cayman Chemical）社製１７.５mg（０.０４ミリモ
ル）、ＣＨ2Ｃｌ2 ５ml、ジイソプロピルエチルアミン
３０.２mg（０.２３ミリモル）を仕込んだ。この溶液を
−１０℃で撹拌し、イソプロピルトリフレート（新たに
調製）１３.５mg（０.０７ミリモル）を添加した。この
溶液を１５分間−１０℃で放置し、次にゆっくり室温ま
で加温した。ＴＬＣによりエステル化が終了したことを
確認して（通常、室温で３〜４時間）、溶媒を真空下に
除去した。残留物を酢酸エチル２０mlで希釈し、５％炭
酸水素ナトリウム（２×１０ml）および３％クエン酸
（２×１０ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残留物を、酢
酸エチル：アセトン（２：１）を溶離剤とするシリカゲ
ル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製した。標
題化合物を無色油状物として得た（収率７１％）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）−ppm：δ １.２(６Ｈ ｄ)，２.８５(２Ｈ ｄ)，３.８(１Ｈ ｍ)，
４.１(１Ｈ ｔ)，３.３(１Ｈ ｑ)，５.０(１Ｈ ｍ)，
５.３−５.７(４Ｈ ｍ), ７.１−７.３(５Ｈ ｍ)
【００１９】実施例２ １７−フェニル−１８,１９,２０−トリノルＰＧＦ2α
−イソプロピルエステル（２）の調製 磁気撹拌子付き５０ml容丸底フラスコに、１７−フェニ
ル−１８,１９,２０−トリノルＰＧＦ2α−（Cayman Ch
emicals）２０mg（０.０５ミリモル）、アセトン６ml、
ＤＢＵ ３９.２mg（０.２５ミリモル）およびヨウ化イ
ソプロピル４２.５mg（０.２５ミリモル）を入れた。溶
液を２４時間室温で放置し、溶媒を真空下に除去し、残
留物を酢酸エチル３０mlで希釈し、２回５％炭酸水素ナ
トリウム１０mlおよび３％クエン酸１０mlで洗浄した。
溶媒を真空下に除去し、粗生成物を、溶離剤として酢酸
エチル：アセトン（２：１）を用いたシリカゲル６０上
のクロマトグラフィーに付した。標題化合物（２）を油
状物として得た（収率６５％）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）−ppm：δ １.２(６Ｈ ｄ)，３.９(１Ｈ ｍ)，４.１(１Ｈ ｔ)，
４.２(１Ｈ ｍ)，４.９(１Ｈ ｍ)，５.４−５.６(４Ｈ
ｍ)，７.１−７.３(５Ｈ ｍ)
【００２０】実施例３ １５−デヒドロ−１７−フェニル−１８,１９,２０−ト
リノル−ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル（３）の調
製 ＤＤＱ ２０.９mg（０.０９２ミリモル）をジオキサン
８ml中の１７−フェニル−１８,１９,２０−トリノルＰ
ＧＦ2α−イソプロピルエステル（２）１０mg（０.０２
３ミリモル）の溶液中に添加した。反応混合物は直ちに
茶色に変わり、反応混合物を２４時間室温で撹拌した。
形成した沈殿を濾過し、酢酸エチル１０mlで洗浄し、濾
液を酢酸エチル１０mlで希釈し、水２×１０ml、ＮａＯ
Ｈ １Ｍ ２×１０mlおよび食塩水２０mlで洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に
除去し、残留物を溶離剤として酢酸エチル：エーテル
（１：１）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。標題化合物（３）を無色油状物と
して得た（収率７６％）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）−ppm：δ １.２(６Ｈ ｄ)，４.０(１Ｈ ｍ)，４.２(１Ｈ ｍ)，
５.０(１Ｈ ｍ)，５.４(２Ｈ ｍ)，６.２(１Ｈ ｄ)，
６.７(１Ｈ ｑ)，７.１−７.３(５Ｈ ｍ)
【００２１】実施例４ １６−フェノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノル
ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル（４）の調製 １６−フェノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノル
ＰＧＦ2α（Cayman Chemicals）２０mg（０.０５１ミリ
モル）を用いて実施例２と同様の方法で行なった。粗生
成物は、溶離剤として酢酸エチル：アセトン（２：１）
を用いたシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーに
より精製した。標題化合物（４）は油状物質であった
（収率５３.２％）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）−ppm：δ １.２(６Ｈ ｄ)，３.９(３Ｈ ｍ)，４.２(１Ｈ ｍ)，
４.５(１Ｈ ｍ)，５.０(１Ｈ ｍ)，５.４(２Ｈ ｍ)，
５.７(２Ｈ ｍ)，６.９(３Ｈ ｍ)，７.３(２Ｈ ｍ）
【００２２】実施例５ １７−フェニル−１８,１９,２０−トリノルＰＧＥ2−
イソプロピルエステル（５）の調製 １７−フェニル−１８,１９,２０−トリノルＰＧＥ2（C
ayman Chemicals）１０mg（０.０２６ミリモル）を用い
て実施例２と同様の方法で行なった。粗生成物は、溶離
剤としてエーテルを用いたシリカゲル６０のカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。標題化合物（５）は油
状の物質であった（収率３８.９％）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）−ppm：δ １.２(６Ｈ ｄ)，３.９−４.１(２Ｈ ｍ)，４.９(１Ｈ
ｍ)，５.３(２Ｈ ｍ)，５.６(２Ｈ ｍ)，７.２(５Ｈ
ｍ)
【００２３】実施例６ １３,１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８,１９,２
０−トリノルＰＧＡ2−イソプロピルエステル（６）の
調製 １３,１４−ジヒドロ−１７−フェニルＰＧＡ2（Cayman
Chemicals）１０mg（０.０２６ミリモル）を用いて実
施例２の方法と同様に行なった。粗生成物を、溶離剤と
してエーテルを用いたシリカゲル６０のクロマトグラフ
ィーに付した。標記化合物（６）は油状の物質であった
（収率４８％）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）−ppm：δ １.２(６Ｈ ｄ)，４.３(１Ｈ ｍ)，５.０(１Ｈ ｍ)，
５.４(２Ｈ ｍ)，７.３(５Ｈ ｍ)，
【００２４】実施例７ １５−（Ｒ）−１７−フェニル−１８,１９,２０−トリ
ノルＰＧＦ2α−イソプロピルエステル（７）（後記表I
I参照）の調製 ７.１ １−（Ｓ）−２−オキサ−３−オキソ−６−
（Ｒ）−（３−オキソ−５−フェニル−１−トランス−
ペンテニル）−７−（Ｒ）−（４−フェニルベンゾイル
オキシ）−シス−ビシクロ〔３.３.０〕オクタン（１
３）の調製 アルコール（１１）１８ｇ（０.０５モル）、ＤＣＣ ３
２ｇ（０.１５モル）、ＤＭＳＯ（ＣａＨ2より新しく蒸
留）３９.１ｇ（０.５モル）およびＤＭＥ３０mlを窒素
下２００ml容のフラスコに入れた。オルトリン酸０.４
９ｇ（０.００５モル）を１回で加え、発熱反応を起こ
した。反応混合物を２時間室温で機械的に撹拌し、得ら
れた沈殿を濾過し、ＤＭＥで洗浄した。濾液（１２）を
直接用いてEmmon縮合反応を行った。
【００２５】窒素下ＤＭＥ １００ml中のＮａＨ（８０
％、ｎ−ペンタンで洗浄して鉱油を除いたもの）１.２
ｇ（０.０４モル）の懸濁液に、ＤＭＥ ３０ml中のジメ
チル−２−オキソ−４−フェニルブチルホスホネート１
２.３ｇ（０.０４８モル）を滴下して添加した。混合物
を室温で１時間機械的に撹拌し、次に−１０℃に冷却
し、粗製のアルデヒド（１２）の溶液を滴下して添加し
た。０℃１５分間、そして室温１時間の後、反応混合物
を水酢酸で中和し、溶媒を真空下に除去し、残留物に酢
酸エチル１００mlを添加し、水５０mlおよび食塩水５０
mlで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を真空下に除去し、得られた白沈を濾過し、冷
エーテルで洗浄した。標題化合物（１３）は結晶として
得られた。融点１３４.５〜１３５.５（収率５３％）。
【００２６】７.２ １−（Ｓ）−２−オキサ−３−オ
キソ−６−（Ｒ）−〔３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−５
−フェニル−１−トランス−ペンテニル〕−７−（Ｒ）
−（４−フェニルベンゾイルオキシ）シス−ビシクロ
〔３.３.０〕オクタン（１４）の調製 メタノール５０ml中のエノン（１３）１０ｇ（０.０２
１モル）および塩化セリウム７水和物３.１ｇ（０.００
８モル）およびＣＨ2Ｃｌ2 ２０mlを磁気撹拌子付き２
００ml容丸底フラスコに入れ、窒素下−７８℃に冷却し
た。ナトリウムボロハイドライド０.４７６ｇ（０.０１
２モル）を少しずつ加え、３０分後反応混合物に飽和Ｎ
Ｈ4Ｃｌを加えてクエンチングし、酢酸エチル２×５０m
lで抽出した。抽出液を乾燥し、濃縮して無色油状物と
した（収率９８％）。
【００２７】７.３ １−（Ｓ）−２−オキサ−３−オ
キソ−６−（Ｒ）−〔３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−５
−フェニル−１−トランス−ペンテニル〕−７−（Ｒ）
−ヒドロキシ−シス−ビシクロ〔３.３.０〕オクタン
（１５）の調製 無水メタノール１００ml中のラクトン（１４）９.８ｇ
（０.０２モル）の溶液に、炭酸カリウム１.７ｇ（０.
０１２モル）を添加した。混合物を室温で磁気撹拌子で
撹拌した。３時間後に混合物を１Ｍ塩酸４０mlで中和
し、酢酸エチル２×５０mlで抽出した。次に抽出液を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、
溶離剤として酢酸エチル；アセトンを用いたシリカゲル
上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物（１５）
は油状の物質として得られた（収率８５％）。
【００２８】７.４ １−（Ｓ）−２−オキサ−３−ヒ
ドロキシ−６−（Ｒ）−〔３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ
−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル〕−７−
（Ｒ）−ヒドロキシ−シス−ビシクロ〔３.３.０〕オク
タン（１６）の調製 磁気撹拌子で撹拌し、−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ
６０ml中のラクトン（１５）３ｇ（０.０１１モル）の
溶液に、トルエン中ＤＩＢＡＬ−Ｈ ４.５ｇ（０.０３
１５モル）を滴下して添加した。２時間後、メタノール
７５mlを添加して反応混合物をクエンチングした。混合
物を濾過し、濾液を真空下に濃縮し、残留物を、溶離剤
として酢酸エチル：アセトン（１：１）を用いたシリカ
ゲル６０のクロマトグラフィーに付した。標題化合物
（１６）を半固体物質として得た（収率７８％）。
【００２９】７.５ １５−（Ｒ,Ｓ）−１７−フェニ
ル−１８,１９,２０−トリノルＰＧＦ2α（１７）の調
製 ＤＭＳＯ中ナトリウムメチルスルフィニルメチド（無水
ナトリウムとＤＭＳＯより新しく調製）２.５ｇ（２５
ミリモル）をＤＭＳＯ １２ml中の４−カルボキシブチ
ルトリフェニルホスホニウムプロミド５.６ｇ（１２.６
ミリモル）の溶液に滴下して添加した。得られたイリド
の赤色溶液をＤＭＳＯ １３ml中のヘミアセタール（１
６）１.２ｇ（４.２ミリモル）の溶液に滴下して添加
し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を氷１０ｇお
よび水１０mlを用いて希釈し、酢酸エチル２×５０mlで
抽出した後、水層を冷却し、１Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸
エチルで抽出し、次に有機層を乾燥して濃縮した。得ら
れた粗生成物は無色の物質であった。標題化合物（１
７）の純度は、溶離剤として酢酸エチル：アセトン：酢
酸１：１：０.２（容量）を用いたシリカゲル上のＴＬ
Ｃにより推定した。
【００３０】７.６ １５−（Ｒ）−１７−フェニル−
１８,１９,２０−トリノルＰＧＦ2α−イソプロピルエ
ステル（７）の調製 粗生成物（１７）を実施例２に記載の方法と同様の方法
でエステル化した。生成物は、溶離剤として酢酸エチル
を用いたシリカゲル６０上のカラムクロマトグラフィー
により精製し、得られたＣ15エピマーアルコールの混合
物を分離した。標題化合物（７）は無色油状物として得
られた（収率４６％）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）−ppm：δ １.２(６Ｈ ｍ)，３.９(１Ｈ ｍ)，４.１５(２Ｈ ｍ)，
４.９５(１Ｈ ｍ)，５.４(２Ｈ ｍ)，５.６(２Ｈ ｍ)，
７.２(５Ｈ ｍ)
【００３１】
【表２】 試薬：ａ) ＤＣＣ／ＤＭＳＯ／ＤＭＥ ｂ) ＮａＨ／ジメチル−２−オキソ−４−フェニルブ
チルホスホネート／ＤＭＥ ｃ) ＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ／ＮａＢＨ4／ＣＨ3 -ＯＨ／−
７８℃ ｄ) Ｋ２ＣＯ３／ＣＨ３ＯＨ ｅ) Dibal／−７８℃ ｆ) ＮａＣＨ2ＳＯＣＨ3／（４−カルボキシブチル）
−トリフェニルホスホニウムブロミド／ＤＭＳＯ ｇ) ＤＢＵ／ｉｐｒｌ／アセトン
【００３２】実施例８ １６−〔４−（メトキシ）フェニル〕−１７,１８,１
９,２０−テトラノルＰＧＦ2α−イソプロピルエステル
（８）の調製 工程７−２を変更して実施例７記載の方法に従い、工程
７−２に記載のアルデヒド１２をジメチル−２−オキソ
−３−〔４−（メトキシ）フェニル〕−プロピルホスホ
ネートを反応させ、溶離剤として酢酸エチル：トルエン
（１：１）を用いたシリカゲル６０のカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。無色の油状物を得た（収率５
７％）。
【００３３】標題化合物１６−〔４−（メトキシ）−フ
ェニル〕−１７,１８,１９,２０−テトラノルＰＧＦ2α
−イソプロピルエステル（８）は油状物として得られ、
溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル６０のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した（収率４６％）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）−ppm：δ １.２(６Ｈ ｄ)，２.８(２Ｈ ｄ)，３.７５(３Ｈ ｓ)，
３.９(１Ｈ ｍ)，４.１５(１Ｈ ｍ)，４.３(１Ｈ ｍ)，
５.０(１Ｈ ｍ)，５.４(２Ｈ ｍ)，５.６(２Ｈ ｍ)，
６.８(２Ｈ ｄ)，７.２(２Ｈ ｄ)
【００３４】実施例１０ １８−フェニル−１９,２０−ジノルＰＧＦ2α−イソプ
ロピルエステル（１０）の調製 工程７−２を変更して実施例７の方法に従い行った。７
−２に記載のアルデヒド（１２）をジメチル−２−オキ
ソ−５−フェニルペンチルホスホネートと反応させて、
結晶物質のトランスエノンラクトンを得た（収率６７
％）。最終生成物１８−フェニル−１９,２０−ジノル
ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル（１０）は、溶離剤
として酢酸エチルを用いたシリカゲル６０上のカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、無色油状物を得た（収
率４１％）。１.２(６Ｈ ｄ)，３.９５(１Ｈ ｍ)，４.
１０(１Ｈ ｍ)，４.２０(１Ｈ ｍ)，５.０(１Ｈ ｍ)，
５.４(２Ｈ ｍ)，５.６(２Ｈ ｑ)，７.２(５Ｈ ｍ)
【００３５】実施例１１ １９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＦ2α−イソプロピ
ルエステル（２０）の調製 工程（７−２）を変更して実施例７記載の方法を用い
た。工程７−２に記載のアルデヒド（１２）をジメチル
−２−オキソ−６−フェニル−ヘキシルホスホネートと
反応させ、無色の油状物としてトランスエノンラクトン
を得た（収率５６％）。最終生成物１９−フェニル−２
０−ノル−ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル（２０）
は無色の油状物であり、これは溶離剤として酢酸エチル
を用いたシリカゲル６０上のカラムクロマトグラフィー
により精製した（収率３０％）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）−ppm：δ １.２(６Ｈ ｄ)，２.６(２Ｈ ｔ)，３.９(１Ｈ ｍ)，
４.１(１Ｈ ｍ)，４.２(１Ｈ ｍ)，５.０(１Ｈ ｍ)，
５.４(２Ｈ ｍ)，５.５(２Ｈ ｔ)，７.２(５Ｈ ｍ)
【００３６】実施例１２ １３,１４−ジヒドロ−１５−デヒドロ−１７−フェニ
ル−１８,１９,２０−トリノル−ＰＧＦ2α−イソプロ
ピルエステル（２１）の調製 １３,１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８,１９,２
０−トリノルＰＧＦ2α−イソプロピルエステルは３個
のヒドロキシル基（Ｃ９、Ｃ１１およびＣ１５上に）を
含有する。したがって、ピリジニウムクロロクロメート
による選択的酸化は不可能であった。適当な保護基の使
用が必要である。Ｃ15−デヒドロＰＧ類似体は適当なＣ
1−アルキルエステルから、Ｃ９およびＣ１１のヒドロ
キシル基を２モル過剰のフェニルボロン酸で最初に保護
することによって合成された（Tcthr. Lett．31（197
5）2647-2650）。環状ボロネートの形成は活性モレキュ
ラシーブの存在下で室温において迅速に進行して、環状
９,１１−ボロネートエステルが得られる。アルミナ上
に吸着されたピリジニウムクロロクロメートによる酸化
は非常に円滑に進行して、保護されたＣ15−ケトエステ
ルが得られ、これは脱保護され次いでシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィーにより単離された。
【００３７】ジクロロメタン３ml中に溶解したフェニル
ボロン酸１４９mg（１.２２ミリモル）の溶液に、ジク
ロロメタン１ml中の１３,１４−ジヒドロ−１７−フェ
ニル−１８,１９,２０−トリノルＰＧＦ2α−イソプロ
ピルエステル２６５mg（０.６１ミリモル）を活性モレ
キュラーシーブ４Åの存在下で加えた。この溶液を室温
で３０分間放置して、９,１１−ボロネートカルボキシ
レートエステルを得た。このボロネートエステルをアル
ミナ１.３ｇ上に吸着されたピリジニウムクロロクロメ
ート２６２mg（１.２２ミリモル）で直接処理した。次
いで混合物を室温で４時間放置した（ＴＬＣモニタ
ー）。この混合物をエーテル２０mlで希釈し、次に固形
物を濾過し、エーテル３×２０mlで洗浄した。合一した
濾液を蒸発させた。次に残留物を酢酸エチル３０mlで希
釈し、０.５Ｎ水酸化ナトリウム３×２０mlおよび水２
０mlで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中
で濃縮した。残留物をＴＨＦ １０ml中に溶解し、次い
でＨ2Ｏ2 ０.５mlを加えて保護基を除去した。酢酸エチ
ル３０mlを加え、その混合物をブライン１０mlで洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し次いでフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エー
テル）に付して所望の生成物を無色油状物として得た
（収率＝５３％）。 Ｒf＝０.４６（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ） Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）：δ＝１.２(ｄ ６
Ｈ)，２.３(ｔ ４Ｈ)，２.５(ｔ ２Ｈ)，２.７(ｔ ２
Ｈ)，２.９(ｔ ２Ｈ)，３.８(ｍ １Ｈ)，４.２(ｍ １
Ｈ)，５.０(ｍ １Ｈ)，５.４(ｍ ２Ｈ)，７.２(ｍ ５
Ｈ)
【００３８】眼圧降下作用および副作用に関する検討 眼圧（ＩＯＰ）は特定の種の目に合わせて特に調節した
呼吸圧計（Digilab Modular OneTM, Bio Rad製）を用い
て動物により測定した。各ＩＯＰ測定の前にオキシブプ
ロカイン１〜２滴を用いて角膜を麻酔した。健康体のボ
ランティアによって圧平眼圧測定によるかまたは空気噴
射眼圧計（Keeler pulsair）を用いてＩＯＰを測定し
た。圧平眼圧測定には、スリットランプ顕微鏡上に搭載
した呼吸圧計（Digilab）またはGoldmannの圧平眼圧計
を用いた。角膜はオキシブプロカインを用いて麻酔した
後に各々圧平眼圧測定を行った。Pulsair眼圧測定計を
用いる測定の前には局所麻酔は行わなかった。
【００３９】被験物質適用後の目の不快感をネコにより
測定した。被験薬物の局所適用後のネコの挙動を追跡観
察し、目の不快感を０〜３の点数で評価した。その際、
０は如何なる不快徴候も全く無いことを示し、３は完全
なまぶたの閉鎖として現われる最大刺激を示すものとし
た。被験物質の局所適用の後の結膜の充血をウサギによ
り評価した。目の上直筋の挿入部の結膜を、一定間隔を
おいて観察または写真撮影し、後に、盲検法により充血
の程度をカラー写真から評価した。結膜の充血は０〜４
の点数で評価した。その際０は全く充血のない状態、そ
して４は結膜の水腫を伴った顕著な充血を示すものとし
た。
【００４０】眼圧に対する作用の測定には主にサル（カ
ニクイザル）を用いた。その理由は、サルの眼はヒトの
眼に極めて似ており、そのため一般的に、薬剤の作用を
ヒトの眼の場合に容易に当てはめることができるためで
ある。しかしながら、モデルとしてサルの眼を用いる場
合の不都合な点は、この種の結膜は着色されており、結
膜の充血を評価できず、また、サルの眼は比較的刺激に
対して感受性が低い点である。従って、プロスタグラン
ジンに対して極めて感受性の高いネコの眼を用いて眼不
快感評価を行い、充血性応答の傾向が顕著なウサギの眼
を用いて結膜および強膜上の充血を評価した。
【００４１】
【表３】
【００４２】表IIIよりプロスタグランジン骨格のオメ
ガ鎖の変性により、プロスタグランジンに眼の刺激（不
快感）に関する、新しい、そして予想外の特徴が導入し
たことは明白である。特に１７−フェニル−１８,１９,
２０−トリノル−ＰＧＦ2α−ＩＥおよびその類縁体は
サルにおいてＩＯＰの低下作用の持続を伴った眼の刺激
の完全な消失を示した点で特徴的なものであった。１７
−フェニル−１８,１９,２０−トリノル−ＰＧＦ2α誘
導体は極めて高い耐容性をしめしたが、１６−フェニル
−１７,１８,１９,２０−テトラノル−ＰＧＦ2α−ＩＥ
はＰＧＦ2α−ＩＥまたは１５−プロピオネート−ＰＧ
Ｅ2−ＩＥより低い程度であったものの顕著な眼の不快
感を誘発した（表III）。しかしながら、フェニル環の
水素原子を電子供与性を有するメトキシ基で置換するこ
とにより、分子の眼の刺激作用を事実上無くすことがで
きた（表III）。さらにまた、表IIIより、１８−フェニ
ル−１９,２０−ジノル−ＰＧＦ2αＩＥ、１９−フェニ
ル−２０−ノル−ＰＧＦ2α−ＩＥならびに１７−フェ
ニル−１８,１９,２０−トリノル−ＰＧＥ2−ＩＥおよ
び１３,１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８,１９,
２０−トリノル−ＰＧＡ2−ＩＥのネコの眼の刺激作用
は全く無いかあるいは極めて小さかった。これは、本発
明はＰＧＦ2αの１６−、および１７−テトラ−および
トリノル類縁体に対してのみならず、オメガ鎖が変性さ
れ環が置換されたＰＧＦ2α類縁体のある範囲（例えば
１６−フェニル−１７,１８,１９,２０−テトラノル−
ＰＧＦ2α−ＩＥから１９−フェニル−２０−ノル−Ｐ
ＧＦ2α−ＩＥ）に対しても、そして更に重要なこと
は、同様に変性されたＰＧＥ2およびＰＧＡ2のようなプ
ロスタグランジン同族物質に族する別のものに対しても
有効であることを示している（表III）。即ち、オメガ
鎖を変性し、鎖内の炭素原子を環構造で置換することに
より、結膜と角膜への刺激作用が無くなるという、完全
に新しい、予期しなかった有利な性質が天然のプロスタ
グランジンに導入されるのである。ある程度の刺激作用
を示す１６−フェニル−１７,１８,１９,２０−テトラ
ノル−ＰＧＦ2α−ＩＥの場合は、環構造内の水素原子
を例えばメトキシ基で置換することにより、刺激作用を
低下ないし消失させることができる。眼の不快感の消失
に加えて、オメガ鎖変性類縁体は、それらの結膜充血誘
発性が、ウサギの眼の試験で示されたとおり、かなり低
いものである点において、天然のプロスタグランジンよ
りも有利である性質を示した（下記表IV参照）。
【００４３】
【表４】
【００４４】特に、１５−デヒドロ−１７−フェニル−
１８,１９,２０−トリノル−ＰＧＦ 2α−ＩＥおよび１
３,１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８,１９,２０
−トリノル−ＰＧＡ2−ＩＥはこの点において有利であ
った。また、１８−フェニル−１９,２０−ジノル−Ｐ
ＧＦ2α−ＩＥおよび１９−フェニル−２０−ノル−Ｐ
ＧＦ2α−ＩＥの結膜充血誘発性は殆ど無かった（表I
V）。オメガ鎖変性および環置換プロスタグランジン類
縁体の眼圧降下作用を下記表Ｖに示した。
【００４５】
【表５】
【００４６】特に１６−フェニル−テトラノルおよび１
７−フェニル−トリノルプロスタグランジン類縁体が動
物の眼のＩＯＰを有意に低下させることが解る（表
Ｖ）。２つの一連の試験を除いて全ての実験で、カニク
イザルを用いた。眼刺激性を全く示さず、結膜／強膜上
の充血の程度も低い１７−フェニル−１８,１９,２０−
トリノルＰＧＦ2α−誘導体が、霊長鎖のＩＯＰを有意
に低下させたことは特に興味深い。さらに、１６−フェ
ニル−１７,１８,１９,２０−テトラノル−ＰＧＦ2α−
ＩＥ、１８−フェニル−１９,２０−ジノル−ＰＧＦ2α
−ＩＥおよび１９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＦα−
ＩＥがともに眼圧を低下させること、即ち、オメガ鎖の
変性と鎖の炭素原子の環構造による置換は、眼圧に対す
る作用の点においては、分子を不活性化させないことも
観察されている。
【００４７】さらに、１６−フェニル−１７,１８,１
９,２０−テトラノル−ＰＧＦ2α−ＩＥの環構造上の水
素原子をメトキシ基で置換することにより、眼圧降下作
用は殆ど維持したまま眼の刺激作用の大部分を取り除く
ことができることも観察されている。即ち、オメガ鎖が
変性され、環置換されたプロスタグランジン類縁体は動
物のＩＯＰを効果的に低下させる。さらにまた、表Ｖに
おいては、１６−フェノキシ−１７,１８,１９,１０−
テトラノル−ＰＧＦ2α−ＩＥが、ネコで観察されたと
おり、効果的に眼圧を低下させることも示されている。
即ち、オメガ鎖の１７炭素をヘテロ原子、この場合は酸
素で置換しても、ＩＯＰに対する作用の面では分子を不
活性化させないのである。
【００４８】殆どの１７−フェニル−１８,１９,２０−
トリノル−プロスタグランジン類縁体は、高投与量にお
いても、ネコに対する眼圧降下作用が小さいことも注目
に値する。表IIIに示された化合物の用量は、例えば表
Ｖの用量より低いことがわかる。表IIIの用量は同じ表
内の天然プロスタグランジンの用量とはっきりと比較し
なければならない。同様のことが表IVの場合にも言え
る。用量を増大させるにつれて副作用も増大することは
明白である。しかしながら、サルで用いられたプロスタ
グランジン誘導体の用量はヒトボランティアで使用され
た用量と相対的に同じであり（後記表VI参照）、副作用
は事実上無い。
【００４９】オメガ鎖変性プロスタグランジン類縁体の
幾つか、特に、１７−フェニル−１８,１９,２０−トリ
ノル−ＰＧＦ2α−ＩＥ、１５−デヒドロ−１７−フェ
ニル−１８,１９,２０−トリノル−ＰＧＦ2α−ＩＥ、
１５（Ｒ）−１７−フェニル−１８,１９,２０−トリノ
ル−ＰＧＦ2α−ＩＥおよび１８−フェニル−１９,２０
−ジノル−ＰＧＦ2α−ＩＥの健常人ボランティアの眼
圧に対する作用を表VIに示す。
【００５０】
【表６】
【００５１】表VIから解るように、全化合物とも眼圧を
有意に低下させている。この点においては、化合物のい
ずれも、有意な眼の刺激作用（眼の不快感）を有さず、
そして１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８,１９,２
０−トリノル−ＰＧＦ2α−ＩＥのヒトにおける結膜／
強膜充血の誘発性が極めて小さかったことは、特に重要
である。即ち、オメガ鎖が変性され、環置換されたプロ
スタグランジン類縁体の特徴は、これらの化合物が充血
や不快感のような顕著な眼への副作用を誘発することな
くＩＯＰを低下させるという点である。
【００５２】実施例１２で得られた物質１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８,１９,
２０−トリノル−ＰＧＦ2α−イソプロピルエステルを
二人の健康なボランティアに、眼圧を０時に測定した直
後に各人にこの活性物質５μｇ含有の供試製剤１滴を摂
取させることにより投与した。反対側の対照眼はビヒク
ルだけを摂取した。次いで眼圧を４、７および９時間後
に測定し、Pulsair眼圧測定計で測定された下記の結果
が得られた。すべての結果はmmHgで示されている。
【００５３】
【表７】 これらの結果からは、これらの特定の例における出発眼
圧（０時での）は非常に低かったけれどもこの物質は実
際に眼圧を下げることが分かる。最も顕著には、いずれ
もの人に観察された副作用は全くなく、結膜の充血も砂
の入ったような異物感の形態での眼に対する表在性刺激
もなかった。
【００５４】以上のように本発明は、眼への副作用が小
さく眼圧降下作用が維持されているという独特の性質を
示す１群の化合物である。上記したとおり、分子の重要
な変形はオメガ鎖の環構造である。さらに、ある分子で
は環構造および／またはオメガ鎖の置換基を導入して
も、なお、ある程度の眼への副作用が認められる場合が
ある。ヘテロ原子もまた環置換オメガ鎖に導入してよ
い、現在の時点では、特に１７−フェニル−１８,１９,
２０−トリノル−ＰＧＦ2α誘導体が緑内障の治療のた
めに非常に期待されている。技術文献により、ＰＧＥ2
およびＰＧＡ2またはそのエステルがサルのＩＯＰを低
下させることが知られている〔Bito等（１９８９）を参
照〕。ＰＧＥ2の臨床試験も行われており、ヒトにおけ
るＩＯＰの低下作用が認められている（FlachおよびEli
ason（１９８８））。即ち、霊長類のＩＯＰを低下させ
るＰＧＦ2αおよびそのエステルの類似性は理論的であ
る。オメガ鎖が変性されたその他のプロスタグランジン
がオメガ鎖が変性されたＰＧＦ2αと本質的に同じ性
質、即ち、副作用の無いＩＯＰの低下作用を示すと推定
することが最も合理的である。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 オメガ鎖が下記式： 【化１】 〔式中、Ｃは炭素原子（数はカッコ内に表示）であり、 Ｂは単結合、二重結合または三重結合であり、 Ｄは炭素原子１〜１０個の鎖であるが、場合によりヘテ
    ロ原子Ｏ、ＳまたはＮで中断されていてよく、各炭素原
    子上の置換基はＨ、アルキル基、カルボニル基、または
    ヒドロキシル基であり、 Ｒ2はフェニル基のような環構造であり、未置換である
    か、またはＣ1〜Ｃ5アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ
    基、トリフルオロメチル基、Ｃ1〜Ｃ3脂肪族アシルアミ
    ノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、およびフェニル基から
    選択される置換基の少なくとも１つを有するもの；また
    は、環原子５〜６個を有する芳香族ヘテロ環基、または
    環内に炭素原子３〜７個を有するシクロアルカンまたは
    シクロアルケン、ただし、場合により炭素原子１〜５個
    の低級アルキル基で置換されているものである〕の構造
    を有する、プロスタグランジンＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧ
    Ｄ、ＰＧＥまたはＰＧＦの、治療活性があり生理学的に
    許容される誘導体（但し、１３,１４−ジヒドロ−１７
    −フェニル−１８,１９,２０−トリノル−ＰＧＦ2α−
    イソプロピルエステルを除く）の、眼圧低下有効量を眼
    科用に適する担体中に含有する緑内障または眼圧亢進の
    局所治療のための眼科用組成物。
  2. 【請求項２】 プロスタグランジン誘導体がエステルで
    ある請求項１記載の眼科用組成物。
  3. 【請求項３】 式中、Ｄが炭素原子２〜８個を有する鎖
    である請求項１または２記載の眼科用組成物。
  4. 【請求項４】 式中、Ｄが炭素原子２〜５個を有する鎖
    である請求項３記載の眼科用組成物。
  5. 【請求項５】 式中、Ｄが炭素原子３個を有する鎖であ
    る請求項４記載の眼科用組成物。
  6. 【請求項６】 式中、Ｂが単結合または二重結合であ
    り、Ｃ１５がカルボニル基であるかまたはＲ−（ＯＨ）
    もしくはＳ（Ｏ）で置換されている請求項１〜５のいず
    れか１項に記載の眼科用組成物。
  7. 【請求項７】 式中、Ｒ2が未置換であるかまたはＣ1〜
    Ｃ5アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、トリフルオロ
    メチル基、Ｃ1〜Ｃ3脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、
    ハロゲン原子またはフェニル基から選択される置換基の
    少なくとも１つを有するフェニルである請求項１〜６の
    いずれか１項に記載の眼科用組成物。
  8. 【請求項８】 プロスタグランジン誘導体が （１） １６−フェニル−１７,１８,１９,２０−テト
    ラノル−ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル （２） １７−フェニル−１８,１９,２０−トリノル−
    ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル （３） １５−デヒドロ−１７−フェニル−１８,１９,
    ２０−トリノル−ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル （４） １６−フェノキシ−１７,１８,１９,２０−テ
    トラノル−ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル （５） １７−フェニル−１８,１９,２０−トリノル−
    ＰＧＥ2−イソプロピルエステル （６） １３,１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８,
    １９,２０−トリノル−ＰＧＡ2−イソプロピルエステル （７） １５−（Ｒ）−１７−フェニル−１８,１９,２
    ０−トリノル−ＰＧＦ 2α−イソプロピルエステル （８） １６−〔４−（メトキシ）−フェニル〕−１
    ７,１８,１９,２０−テトラノル−ＰＧＦ2α−イソプロ
    ピルエステル （10） １８−フェニル−１９,２０−ジノル−ＰＧＦ2
    α−イソプロピルエステル （20） １９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＦ2α−イ
    ソプロピルエステルおよび （21） １３,１４−ジヒドロ−１５−デヒドロ−１７
    −フェニル−１８,１９,２０−トリノル−ＰＧＦ2α−
    イソプロピルエステル からなる群より選択される請求項１記載の眼科用組成
    物。
JP7241200A 1988-09-06 1995-09-20 プロスタグランジン誘導体を含有する緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物 Expired - Lifetime JP2955213B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8803110A SE8803110D0 (sv) 1988-09-06 1988-09-06 Prostaglandinderivat for behandling av glaukom eller okuler hypertension
SE8803110-9 1988-09-06
SE8803855 1988-10-28
SE8803855-9 1988-10-28

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1509228A Division JP2721414B2 (ja) 1988-09-06 1989-09-06 縁内障または眼圧亢進の治療のためのプロスタグランジン誘導体

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP20941997A Division JP3612178B2 (ja) 1988-09-06 1997-08-04 プロスタグランジン誘導体を含有する緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH08109132A true JPH08109132A (ja) 1996-04-30
JP2955213B2 JP2955213B2 (ja) 1999-10-04

Family

ID=26660291

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1509228A Expired - Lifetime JP2721414B2 (ja) 1988-09-06 1989-09-06 縁内障または眼圧亢進の治療のためのプロスタグランジン誘導体
JP7241200A Expired - Lifetime JP2955213B2 (ja) 1988-09-06 1995-09-20 プロスタグランジン誘導体を含有する緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物
JP20941997A Expired - Lifetime JP3612178B2 (ja) 1988-09-06 1997-08-04 プロスタグランジン誘導体を含有する緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1509228A Expired - Lifetime JP2721414B2 (ja) 1988-09-06 1989-09-06 縁内障または眼圧亢進の治療のためのプロスタグランジン誘導体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP20941997A Expired - Lifetime JP3612178B2 (ja) 1988-09-06 1997-08-04 プロスタグランジン誘導体を含有する緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物

Country Status (13)

Country Link
US (6) US5422368A (ja)
EP (6) EP1224934A3 (ja)
JP (3) JP2721414B2 (ja)
AT (3) ATE227576T1 (ja)
DE (5) DE68929435T2 (ja)
DK (1) DK175842B1 (ja)
ES (5) ES2062102T5 (ja)
FI (1) FI92690C (ja)
HK (2) HK1048106A1 (ja)
HU (1) HU211593A9 (ja)
LU (1) LU91541I2 (ja)
NL (1) NL970039I2 (ja)
WO (1) WO1990002553A1 (ja)

Families Citing this family (253)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5212200A (en) * 1987-09-18 1993-05-18 R-Tech Ueno, Ltd. Ocular hypotensive agents
US5166178B1 (en) * 1987-09-18 1998-07-21 R Tech Ueno Ltd Ocular hypotensive agents
US5151444B1 (en) * 1987-09-18 1999-07-06 R Tech Ueno Ltd Ocular hypotensive agents
US5236907A (en) * 1988-10-01 1993-08-17 R-Tech Ueno Ltd. Ocular hypotensive agents
US6420422B1 (en) 1987-09-18 2002-07-16 Sucampo Pharmaceuticals, Inc. Ocular hypotensive agents
US5565492A (en) * 1988-07-18 1996-10-15 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin combinations in glaucoma therapy
US5321128A (en) * 1988-09-06 1994-06-14 Kabi Pharmacia Ab Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
WO1990002553A1 (en) * 1988-09-06 1990-03-22 Pharmacia Ab Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US6187813B1 (en) 1990-04-10 2001-02-13 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5296504A (en) * 1988-09-06 1994-03-22 Kabi Pharmacia Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5194429A (en) * 1988-10-01 1993-03-16 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Ocular hypotensive agents
HU212570B (en) * 1991-06-24 1996-08-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 13,14-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2alfa-isopropylester
US5223537A (en) * 1991-07-23 1993-06-29 Kabi Pharmacia Ab Method and composition for treatment of gastric and duodenal disorders
US5352708A (en) * 1992-09-21 1994-10-04 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5972991A (en) * 1992-09-21 1999-10-26 Allergan Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5834498A (en) * 1992-09-21 1998-11-10 Allergan Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US6602900B2 (en) * 1992-09-21 2003-08-05 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5688819A (en) * 1992-09-21 1997-11-18 Allergan Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5468778A (en) * 1992-09-24 1995-11-21 Allergan, Inc. Method of lowering intraocular pressure by administering a pharmaceutical composition containing 7-(5-substituted cyclopentyl) and 7-(5-substituted-cyclopentenyl) 5-heptenoic acids and derivatives
ATE153855T1 (de) * 1992-10-13 1997-06-15 Alcon Lab Inc Zusammensetzungen zur behandlung von glaukoma die prostaglandine und clonidinderivate enthalten
US5332730A (en) * 1992-10-16 1994-07-26 Allergan, Inc. Azido derivatives of cyclopentane heptanoic or heptenoic acid
US5385945A (en) * 1992-10-21 1995-01-31 Allergan, Inc. 7-(5-substituted cyclopentyl) and (5-substituted cyclopentenyl) heptyl alcohols, heptylamines and heptanoic acid amides, and method of lowering intraocular pressure in the eye of a mammal by administration of these novel compounds
US5328933A (en) * 1992-10-28 1994-07-12 Allergan, Inc. Cyclopentane heptenylnitro and heptanylnitro-2-aliphatic or aryl aliphatic derivatives and homologues
US5312842A (en) * 1992-10-30 1994-05-17 Allergan, Inc. Cyclopentane heptenylsulfinylalkyl and heptanylsulfinylalkyl-2-aliphatic or aryl aliphatic derivatives
US6184250B1 (en) 1993-08-03 2001-02-06 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol and fluprostenol analogues to treat glaucoma and ocular hypertension
US5510383A (en) * 1993-08-03 1996-04-23 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension
US5387608A (en) * 1993-08-17 1995-02-07 Allergan, Inc. Cyclopentane(ene) heptanoic or cyclopentane(ene) heptenoic acid, 2-hydrocarbyl sulfonamidomethyl and derivatives thereof as therapeutic agents
US5476872A (en) * 1993-10-18 1995-12-19 Allergan, Inc. 1,11-diesters of prostaglandin-F2α having a polar ester group at C-1
US5486540A (en) * 1993-10-28 1996-01-23 Allergan, Inc. Cyclopentane heptanoic or heptenoic acid, 2-arylalkyl or arylalkenyl and derivatives as therapeutic agents
US5721273A (en) * 1993-12-15 1998-02-24 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain 9-halo-13,14-dihydroprostaglandins to treat glaucoma and ocular hypertension
US5627209A (en) * 1993-12-15 1997-05-06 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain 9-haloprostaglandins to treat glaucoma and ocular hypertension
US5650431A (en) * 1993-12-28 1997-07-22 Allergan Thromboxane ligands without blood clotting side effects
US5545665A (en) 1993-12-28 1996-08-13 Allergan Cyclopentane(ene) heptenoic or heptanoic acids and derivatives thereof useful as therapeutic agents
US5741812A (en) * 1993-12-28 1998-04-21 Allergan Thromboxane ligands without blood clotting side effects
US6462077B1 (en) 1993-12-28 2002-10-08 Allergan, Inc. Thromboxane ligands without blood clotting side effects
US5416106A (en) * 1993-12-28 1995-05-16 Allergan, Inc. 7-[carboxyalkyl or alkenyl]-6-[alkyl or alkenyl]3-oxo-2,4-dioxobicyclo-[3.2.1] octane and derivatives thereof
US5462968A (en) * 1994-01-19 1995-10-31 Allergan, Inc. EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure
US5516796A (en) * 1994-03-24 1996-05-14 Kabi Pharmacia Ab Thioprostaglandins and -prostaglandin-like compounds and therapeutic uses thereof
SE9401087D0 (sv) * 1994-03-31 1994-03-31 Pharmacia Ab New prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
SE9403158D0 (sv) * 1994-09-21 1994-09-21 Pharmacia Ab New use of prostaglandins
US5698733A (en) * 1994-09-30 1997-12-16 Alcon Laboratories, Inc. Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma
US5807892A (en) * 1994-09-30 1998-09-15 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension
US6294563B1 (en) 1994-10-27 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof
CA2221110C (en) * 1995-05-18 2009-08-04 Allergan Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents for the treatment of ocular hypertension
WO1998021180A1 (en) 1995-06-07 1998-05-22 Alcon Laboratories, Inc. Conformationally rigid aryl- or heteroaryl prostaglandins for use in glaucoma therapy
US5698598A (en) * 1995-08-04 1997-12-16 Allergan EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure
AU7680096A (en) * 1995-12-22 1997-07-17 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of dp and fp type prostaglandins for lowering iop
US5700835A (en) * 1995-12-22 1997-12-23 Alcon Laboratories, Inc. 3-Oxa-D-prostaglandins for lowering IOP
US5658897A (en) * 1996-04-08 1997-08-19 Allergan Cyclopentane(ene) heptanoic or cyclopentane(ene) heptenoic acid, 2-hydrocarbyl phosphinyloxyalkyl or phosphonamidoalkyl as therapeutic agents
ATE221048T1 (de) * 1996-09-17 2002-08-15 Asahi Glass Co Ltd Fluorierte prostaglandinderivate und medikamente
US6353000B1 (en) * 1996-11-12 2002-03-05 Alcon Laboratories, Inc. 11-halo prostaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
JP2001504122A (ja) 1996-11-12 2001-03-27 アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 眼圧降下剤としてのプロスタグランジン類のｃｉｓ―δ▲上４▼アナログ
EP1021179B1 (en) 1997-02-04 2004-05-12 Murray A. Johnstone Method of enhancing hair growth
US6172109B1 (en) 1997-03-07 2001-01-09 Alcon Laboratories, Inc. 13-Thia prostaglandins for use in glaucoma therapy
US6770675B2 (en) 1997-03-17 2004-08-03 Novartis Ag Compositions and methods for reducing ocular hypertension
WO1998050024A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 The Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York 8-iso-prostaglandins for glaucoma therapy
AU731153B2 (en) * 1997-09-09 2001-03-22 Duke University Aromatic C16-C20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as FP agonists
JP4619531B2 (ja) * 1997-09-09 2011-01-26 デューク ユニバーシティ Ｆｐアゴニストとして有用な、芳香族のあるｃ１６〜ｃ２０が置換されたテトラヒドロプロスタグランジン類
CA2274708A1 (en) * 1997-10-13 1999-04-22 R-Tech Ueno, Ltd. Remedial composition for intraocular hypertension or glaucoma
WO1999018970A1 (en) * 1997-10-14 1999-04-22 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preventives and remedies for ophthalmic circulatory disturbance
US6066671A (en) 1997-12-19 2000-05-23 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides
US6646001B2 (en) 1997-12-19 2003-11-11 Alcon Manufacturing, Ltd. Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension
US6492417B1 (en) 1997-12-22 2002-12-10 Alcon Manufacturing, Ltd. 11-deoxy-16-fluoro-PGF2α analogs as FP receptor antagonists
US6441033B1 (en) 1997-12-22 2002-08-27 Alcon Manufacturing, Ltd. 11β-fluoro 15β-hydroxy PGF2α analogs as FP receptor antagonists
IL138446A0 (en) 1998-03-31 2001-10-31 Procter & Gamble C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as medicaments
US6225348B1 (en) 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6160013A (en) * 1998-12-17 2000-12-12 Alcon Laboratories, Inc. 14-aza prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
SE9900672D0 (sv) * 1999-02-25 1999-02-25 Synphora Ab Method and composition for prevention of scar formation in glaucoma filtration bleb and drainage fistula
ATE281432T1 (de) 1999-03-05 2004-11-15 Univ Duke C-16 ungesätigte fp-selektive prostaglandin analoge
US6894175B1 (en) * 1999-08-04 2005-05-17 The Procter & Gamble Company 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use
TWI290470B (en) 1999-12-01 2007-12-01 Sankyo Co The composition for treating glaucoma
US6458836B1 (en) 2000-03-16 2002-10-01 Sucampo, A.G. Treatment of ocular hypertension and glaucoma
AU2001241143B2 (en) * 2000-03-16 2005-08-25 Sucampo Ag Composition for use in treatment of ocular hypertension and glaucoma
US6956036B1 (en) 2000-03-17 2005-10-18 Alcon, Inc. 6-hydroxy-indazole derivatives for treating glaucoma
US7012090B1 (en) 2000-03-17 2006-03-14 Alcon, Inc. Pyranoindoles for treating glaucoma
US6927233B1 (en) 2000-03-17 2005-08-09 Alcon, Inc. 5ht2 agonists for controlling IOP and treating glaucoma
US6806285B1 (en) 2000-03-17 2004-10-19 Alcon, Inc. 5-Hydroxyl indole derivatives for treating glaucoma
US7005443B1 (en) * 2000-03-17 2006-02-28 Alcon, Inc. 5-Hydroxy indazole derivatives for treating glaucoma
US20030119846A1 (en) * 2000-03-17 2003-06-26 Collier Jr Robert J. Compounds with 5-ht activity useful for controlling visual field loss
AU2001219185A1 (en) 2000-03-17 2001-10-03 Alcon, Inc. 2-acylaminobenzimidazole derivatives for treating glaucoma
US20020146439A1 (en) * 2000-03-31 2002-10-10 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using oximyl and hydroxylamino prostaglandins
US20020037914A1 (en) * 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
AU2001261019A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-26 Pharmacia And Upjohn Company Process and intermediates to prepare latanoprost
GB0012249D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Chirotech Technology Ltd Process for the preparation of 11-oxaprostaglandins
US6726918B1 (en) 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
US20020035148A1 (en) 2000-07-20 2002-03-21 Ryuji Ueno Treatment of ocular hypertension
US6376533B1 (en) * 2000-10-20 2002-04-23 Allergan Sales, Inc. Omega-cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists
US6586462B2 (en) 2000-10-20 2003-07-01 Allergan, Inc. ω-Cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists
WO2004098807A1 (en) * 2000-11-21 2004-11-18 Barsplice Products, Inc. Method of making steel couplers for joining concrete reinforcing bars
EP1339438B1 (en) 2000-11-29 2005-10-19 Allergan Inc. Preventing transplant rejection in the eye
CA2443937A1 (en) * 2001-04-23 2002-10-31 Randall D. Glickman Prostanoids augment ocular drug penetration
KR100437873B1 (ko) * 2001-05-08 2004-06-26 연성정밀화학(주) 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 그의 입체특이적출발물질
US20030212107A1 (en) * 2001-05-10 2003-11-13 Kapin Michael A. R-reliprodil for treating glaucoma
GB0112699D0 (en) * 2001-05-24 2001-07-18 Resolution Chemicals Ltd Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof
TWI298257B (en) 2001-05-31 2008-07-01 Allergan Inc Hypotensive lipid and timolol compositions and methods of using same
EP1392658A4 (en) * 2001-06-01 2004-10-13 Alcon Inc NOVEL FUSED INDAZOLES AND INDOLES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF GLAUCOMES
EP1392292B1 (en) * 2001-06-01 2006-03-01 Alcon, Inc. Pyranoindazoles and their use for the treatment of glaucoma
AU2002259312B2 (en) * 2001-06-01 2007-01-04 Alcon, Inc. Novel arylaminopropane analogues and their use for the treatment of glaucoma
US20050222094A1 (en) * 2001-06-14 2005-10-06 Burk Robert M Treatment of inflammatory bowel disease
US20030027853A1 (en) * 2001-06-14 2003-02-06 Allergan Sales, Inc. 3, 7or3 and 7 thia or oxa prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure
US7872045B2 (en) * 2001-06-14 2011-01-18 Allergan, Inc. Combination therapy for glaucoma treatment
US6713268B2 (en) * 2001-06-26 2004-03-30 Allergan, Inc. Methods of identifying ocular hypotensive compounds having reduced hyperpigmentation
EP1406854A1 (en) 2001-07-17 2004-04-14 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Process and intermediates to prepare latanoprost
US20030187071A1 (en) * 2001-07-17 2003-10-02 Henegar Kevin E. Process and intermediates to prepare latanoprost
WO2003018025A1 (en) * 2001-08-23 2003-03-06 Sucampo Ag Method and composition for treatment of ocular hypertension and glaucoma
US6884816B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Alcon, Inc. Hydroxy substituted fused naphthyl-azoles and fused indeno-azoles and their use for the treatment of glaucoma
US20040254230A1 (en) * 2001-12-03 2004-12-16 Ogidigben Miller J. Method for treating ocular hypertension
TW200305424A (en) 2002-01-29 2003-11-01 Santen Pharmaceutical Co Ltd Glaucoma-treating agent comprising bunazosin and prostaglandin
US7351404B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-01 Allergan, Inc. Method of enhancing hair growth
US9216183B2 (en) 2002-02-04 2015-12-22 Allergan, Inc. Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists
US8758733B2 (en) 2002-02-04 2014-06-24 Allergan, Inc. Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists
US20040110776A1 (en) * 2002-02-22 2004-06-10 Iok-Hou Pang Use of propentofylline to control intraocular pressure
JP2005534653A (ja) * 2002-06-06 2005-11-17 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー 眼及び骨疾患の治療に於いてｅｐ４受容体作動薬として使用するための１，５−二置換イミダゾリジン−２−オン誘導体
DE60334905D1 (de) 2002-06-06 2010-12-23 Merck Frosst Canada Ltd 1,5-disubstituierte pyrrolid-2-on-derivate zur verwendung als ep4 rezeptor agonisten zur behandlung von augenkrankheiten wie z.b. glaukom
US6864282B2 (en) 2002-08-05 2005-03-08 Allergan, Inc. 9,11-cycloendoperoxide pro-drugs of prostaglandin analogues for treatment of ocular hypertension and glaucoma
US8580851B2 (en) 2002-08-21 2013-11-12 Sucampo Ag Ophthalmic solution
US20040076678A1 (en) * 2002-08-21 2004-04-22 Sucampo Ag Opthalmic solution
CA2495917A1 (en) * 2002-08-28 2004-03-11 Merck Frosst Canada & Co. Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of glaucoma
AU2003257588A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. REMEDY FOR GLAUCOMA COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR AND PROSTAGLANDINS
PL375564A1 (en) * 2002-08-30 2005-11-28 Alcon, Inc. Substituted 5-chroman-5-yl-ethylamine compounds and their use for the treatment of glaucoma
CA2707068A1 (en) 2002-09-09 2004-03-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Clear ophthalmic solution comprising latanoprost as active ingredient
US7074827B2 (en) * 2002-10-24 2006-07-11 Sucampo Ag (Usa) Inc. Method for treating ocular hypertension and glaucoma
AU2003275840A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Merck Frosst Canada Ltd 2-pyrrolidones as EP4 receptor agonists
US7196082B2 (en) 2002-11-08 2007-03-27 Merck & Co. Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
CA2505127A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 James B. Doherty Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
RU2324483C2 (ru) * 2002-11-12 2008-05-20 Алькон, Инк. Ингибиторы гистондеацетилазы для лечения дегенеративных заболеваний глаз
US20080004311A1 (en) * 2002-11-12 2008-01-03 Alcon, Inc. Histone deacetylase inhibitors for treating degenerative diseases of the eye
AU2003280812A1 (en) 2002-11-18 2004-06-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. REMEDY FOR GLAUCOMA COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR AND Beta-BLOCKER
US7053085B2 (en) * 2003-03-26 2006-05-30 Merck & Co. Inc. EP4 receptor agonist, compositions and methods thereof
CA2506204A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Alcon, Inc. Novel benzopyran analogs and their use for the treatment of glaucoma
US20050048099A1 (en) 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
US20040225014A1 (en) * 2003-02-14 2004-11-11 Sucampo Ag Method for treating ocular hypertension and glaucoma
CN1816530A (zh) * 2003-07-01 2006-08-09 麦克公司 用于治疗高眼压症的眼用组合物
ES2431640T3 (es) * 2003-08-21 2013-11-27 Sucampo Ag Composición oftálmica que comprende éster isopropílico de unoprostona y un agente de viscosidad
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
CN1845914A (zh) * 2003-09-02 2006-10-11 默克公司 用于治疗眼压过高的眼用组合物
KR20060090801A (ko) * 2003-09-04 2006-08-16 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 고안압증 치료용 안용 조성물
WO2005025568A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-24 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US20050058730A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-17 Xushan Wan Compositions and methods for preventing or treating eyestrain
EP1675588A4 (en) * 2003-10-22 2010-04-21 Univ Rochester USE OF PEROXISOM PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR GAMM (PPAR GAMMA) AND / OR RETINIC RECEPTOR (RXR) AGONISTS TO INHIBIT THROMBOCYTE FUNCTIONS
CN100484528C (zh) * 2003-11-07 2009-05-06 千寿制药株式会社 含有前列腺素的药物组合物
US20070224278A1 (en) 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20050101582A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
US20090148527A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Robinson Michael R Intraocular formulation
US7476687B2 (en) * 2003-11-26 2009-01-13 Alcon, Inc. Substituted furo[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma
WO2005058911A2 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Alcon, Inc. Substituted [1,4]oxazino[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma
US7338972B1 (en) 2003-12-15 2008-03-04 Alcon, Inc. Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma
US7129257B1 (en) 2003-12-15 2006-10-31 Alcon, Inc. Pyrazolo[3,4- e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma
BRPI0418245B8 (pt) 2004-01-05 2021-05-25 Nicox Sa composto derivado de nitróxi de prostaglandina, processo para preparar dito composto, composição farmacêutica compreendendo dito composto e usos destes
DE602005011928D1 (de) 2004-01-20 2009-02-05 Allergan Inc Zusammensetzungen für die lokalisierte therapie des auges, vorzugsweise enthaltend triamcinolon-acetonid und hyaluronsäure
ATE404189T1 (de) * 2004-04-26 2008-08-15 Alcon Inc Statine zur behandlung von okularer hypertonie und glaukom
US8147865B2 (en) 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US8119154B2 (en) 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US20050244463A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies
US8673341B2 (en) 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US7993634B2 (en) 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US7771742B2 (en) 2004-04-30 2010-08-10 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods
US8591885B2 (en) 2004-04-30 2013-11-26 Allergan, Inc. Carbonic anhydrase inhibitor sustained release intraocular drug delivery systems
US8425929B2 (en) 2004-04-30 2013-04-23 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction
US8455656B2 (en) 2004-04-30 2013-06-04 Allergan, Inc. Kinase inhibitors
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
WO2005107708A1 (en) 2004-04-30 2005-11-17 Allergan, Inc. Biodegradable intravitreal tyrosine kinase inhibitors implants
US20050244458A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies
CN1988903A (zh) 2004-07-20 2007-06-27 默克公司 用于治疗高眼压症的眼用组合物
US7183310B2 (en) 2004-08-10 2007-02-27 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
SE0402029D0 (sv) * 2004-08-17 2004-08-17 Synphora Ab Prostaglandin a derivatieves for the treatment of psoriasis
US8541413B2 (en) * 2004-10-01 2013-09-24 Ramscor, Inc. Sustained release eye drop formulations
US9993558B2 (en) 2004-10-01 2018-06-12 Ramscor, Inc. Sustained release eye drop formulations
US20070293558A1 (en) * 2004-10-13 2007-12-20 Ying-Duo Gao Ophthalmic Compositions for Treating Ocular Hypertension
CN101198325A (zh) * 2004-10-13 2008-06-11 默克公司 用于治疗高眼压的眼用组合物
WO2006062839A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Alcon, Inc. Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma
US9241918B2 (en) 2005-03-16 2016-01-26 Allergan, Inc. Enhanced bimatoprost ophthalmic solution
US7851504B2 (en) 2005-03-16 2010-12-14 Allergan, Inc. Enhanced bimatoprost ophthalmic solution
KR101396731B1 (ko) 2005-03-31 2014-05-19 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 프로스타글란딘 Ｆ２ａ 유도체를 유효 성분으로서 함유하는망막신경세포 보호제
CN101160128B (zh) 2005-04-13 2010-08-18 宇部兴产株式会社 含有吲唑衍生物作为有效成分的视网膜神经细胞保护剂
US20060293378A1 (en) * 2005-06-28 2006-12-28 Mcintire Gregory Method of lowering intraocular pressure
EP1899295A2 (en) * 2005-06-29 2008-03-19 Pfizer, Inc. Prostaglandin derivatives
EP1912957A4 (en) * 2005-08-03 2009-05-13 Merck Frosst Canada Ltd EP4 RECEPTOR AGONIST, COMPOSITIONS AND METHODS
TW200744567A (en) * 2005-09-23 2007-12-16 Alcon Inc Phenylethylamine analogs and their use for treating glaucoma
WO2007056087A1 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Allergan, Inc. Prostaglandins and analogues as agents for lowering intraocular pressure
EP2004193A2 (en) * 2006-03-13 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
WO2007111806A2 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Cyclopentane heptanoic acid compounds for reducing body fat
JP2009541219A (ja) * 2006-06-12 2009-11-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 高眼圧治療のための眼科組成物
US8802128B2 (en) 2006-06-23 2014-08-12 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US7642370B2 (en) 2006-08-07 2010-01-05 Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. Method for preparing prostaglandin derivative
PL2084124T3 (pl) 2006-10-02 2014-08-29 Techfields Biochem Co Ltd Dodatnio naładowane rozpuszczalne w wodzie proleki prostaglandyn i związków pokrewnych o bardzo dużych szybkościach przenikania przez skórę
CN101511774B (zh) 2006-10-03 2015-05-13 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芥子气类化合物及其相关化合物的前药
US8969415B2 (en) 2006-12-01 2015-03-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
UY30883A1 (es) 2007-01-31 2008-05-31 Alcon Res Tapones punctales y metodos de liberacion de agentes terapeuticos
WO2008096804A1 (ja) 2007-02-07 2008-08-14 Teika Pharmaceutical Co., Ltd. ラタノプロスト含有点眼剤
US20090018204A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-15 Brinkenhoff Michael C Composition and method for enhancing hair growth
EP2077105A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Novagali Pharma SA Ophthalmic Micellar Compositions with Enhanced Stability
US20090170944A1 (en) * 2008-01-02 2009-07-02 Novagali Pharma Sa Ophthalmic micellar compositions with enhanced stability
EP2077104A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Novagali Pharma SA Micellar compositions with ophtalmic applications
US20090169629A1 (en) * 2008-01-02 2009-07-02 Novagali Pharma Sa Micellar compositions with ophthalmic applications
EP2135860A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Sandoz AG Improved process for the production of bimatoprost
EP2143712A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-13 Sandoz AG Improved Process for the Production of Prostaglandins and Prostaglandin Analogs
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
CA2739571A1 (en) 2008-10-29 2010-08-26 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US8623918B2 (en) * 2008-10-29 2014-01-07 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US8722739B2 (en) 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US20100204335A1 (en) * 2008-12-01 2010-08-12 Allergan, Inc. Kit and composition for eyelash growth
IT1392492B1 (it) 2008-12-24 2012-03-09 Ind Chimica Srl Processo per la purificazione del latanoprost, analogo sintetico della prostaglandina pgf2alfa.
US20110293549A1 (en) 2009-02-03 2011-12-01 Athena Cosmetics, Inc. Composition, method and kit for enhancing hair
WO2010112615A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Dsm Ip Assets B.V. Lysine derivatives functionalised with lipids
EP3828172A1 (en) 2009-05-01 2021-06-02 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
WO2011034192A1 (ja) 2009-09-17 2011-03-24 千寿製薬株式会社 ラタノプロストを含有する水性点眼剤、並びにラタノプロストの樹脂への吸着の抑制方法
US9149484B2 (en) 2009-11-09 2015-10-06 Allergan, Inc. Compositions and methods for stimulating hair growth
DK2498783T3 (en) 2009-11-09 2018-12-10 Allergan Inc COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR STIMULATING HAIR GROWTH
US9522153B2 (en) 2009-12-22 2016-12-20 Allergan, Inc. Compositions and methods for lowering intraocular pressure
SG182285A1 (en) * 2010-01-11 2012-08-30 Inotek Pharmaceuticals Corp Combination, kit and method of reducing intraocular pressure
WO2011095990A2 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Fdc Limited Process for the purification of prostaglandins and analogues thereof
EA201290958A1 (ru) 2010-03-26 2013-04-30 Инотек Фармасьютикалз Корпорейшн Способ снижения внутриглазного давления у людей с применением n6-циклопентиладенозина (cpa), производных cpa или их пролекарств
JP2013531063A (ja) * 2010-07-19 2013-08-01 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 二官能基Ｒｈｏキナーゼ阻害化合物、組成物およびその使用
US9061034B2 (en) 2010-07-29 2015-06-23 Allergan, Inc. Preservative free bimatoprost and timolol solutions
KR101820184B1 (ko) 2010-07-29 2018-01-18 알러간, 인코포레이티드 방부제가 없는 비마토프로스트 및 티몰롤 용액
WO2012018324A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Athena Cosmetics, Inc. Composition, method and kit for enhancing hair
AU2011338530B2 (en) 2010-12-06 2017-06-15 Follica, Inc. Methods for treating baldness and promoting hair growth
EP3378480A1 (en) 2011-01-19 2018-09-26 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating obesity
US8859616B2 (en) 2011-01-21 2014-10-14 Allergan, Inc. Compounds and methods for enhancing hair growth
ES2684351T3 (es) 2011-02-04 2018-10-02 Kowa Co., Ltd. Terapia farmacológica para prevenir o tratar glaucoma
EP2495235B1 (en) 2011-03-04 2015-08-05 Newchem S.p.A. Process for the synthesis of prostaglandins and intermediates thereof
CN102690219A (zh) * 2011-03-24 2012-09-26 天津信汇制药股份有限公司 纯化贝美前列素的方法
US20120276186A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Ghebremeskel Alazar N Sustained release latanoprost implant
JP6212485B2 (ja) * 2011-06-02 2017-10-11 キノイン・ゼー・エル・テー プロスタグランジンアミドの新規製造方法
US8426471B1 (en) 2011-12-19 2013-04-23 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for reducing body fat and adipocytes
BR112014018413A8 (pt) 2012-01-26 2017-07-11 Inotek Pharmaceuticals Corp Polimorfos anidros de nitrato de metila [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-(ciclopentilamino)-9h-purin-9-il)-3,4-diidroxitetraidrofuran-2-il)] e processos de preparação do mesmo
WO2013133730A1 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Instytut Farmaceutyczny PROCESS FOR PREPARATION OF PROSTAGLANDIN F2α ANALOGUES
WO2014081941A1 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for locally increasing body fat
US9120738B2 (en) 2012-12-28 2015-09-01 Allergan, Inc. Crystalline forms of bimatoprost acid, methods for preparation, and methods for use thereof
EP2956096A1 (en) 2013-02-15 2015-12-23 Allergan, Inc. Sustained drug delivery implant
ES2852377T3 (es) 2013-03-15 2021-09-13 Aerie Pharmaceuticals Inc Sales dimesilato de 4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencilo, sus combinaciones con prostaglandinas y el uso de las mismas en el tratamiento de trastornos oculares
CA2903114A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Inotek Pharmaceuticals Corporation Ophthalmic formulations
NO2753788T3 (ja) 2013-05-10 2018-06-16
WO2014186504A1 (en) 2013-05-15 2014-11-20 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for topical delivery of prostaglandins to subcutaneous fat
ITMI20132193A1 (it) * 2013-12-23 2015-06-24 Ind Chimica Srl Processo microbiologico per la preparazione di intermedi utili nella sintesi di prostaglandine
HU231214B1 (hu) * 2014-03-13 2021-11-29 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására
WO2015200425A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Topokine Therapeutics, Inc. Topical dosage regimen
EP3209331B1 (en) 2014-10-20 2023-07-12 Sentiss Pharma Private Limited Ophthalmic solution
CN107645951B (zh) 2014-11-25 2021-05-04 艾克思摩尔有限公司 用于递送一种或多种生物活性剂的组合物和方法
CA2999988C (en) 2015-09-27 2024-06-11 Follica, Inc. Needling device and drug applicator
US9643927B1 (en) 2015-11-17 2017-05-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
KR102568079B1 (ko) 2016-08-31 2023-08-17 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 안과용 조성물
AU2018243687C1 (en) 2017-03-31 2020-12-24 Alcon Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
CA3112391A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
CN112142703A (zh) * 2020-09-30 2020-12-29 东北制药集团股份有限公司 一种卡前列素氨丁三醇相关杂质左旋丁基15-酮及其制备方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS591418A (ja) * 1982-05-03 1984-01-06 ザ・トラステイ−ズ・オブ・コロンビア・ユニヴア−シテイ・イン・ザ・シテイ・オブ・ニユ−・ヨ−ク 眼圧亢進及び緑内障の治療用エイコサノイド及びその誘導体
JPS6147459A (ja) * 1984-07-31 1986-03-07 シンテツクス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテツド １１−置換−１６−フエノキシプロスタトリエン酸誘導体
JPS6366122A (ja) * 1986-03-13 1988-03-24 ザ・トラステイ−ズ・オブ・コロンビア・ユニヴア−シテイ・イン・ザ・シテイ・オブ・ニユ−・ヨ−ク 緑内障の局所治療用組成物
JPS63500795A (ja) * 1985-03-22 1988-03-24 シエ−リング　アクチエンゲゼルシヤフト 新規９―ハロゲンプロスタグランジン及びその製法
JPS63107927A (ja) * 1986-05-16 1988-05-12 Res Dev Corp Of Japan 高眼圧改善・緑内障処置剤
JPH02108A (ja) * 1987-09-18 1990-01-05 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk 眼圧降下剤
JPH0296528A (ja) * 1988-10-01 1990-04-09 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk 眼圧降下剤
JPH0296529A (ja) * 1988-10-01 1990-04-09 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk 眼圧降下剤
JPH03501025A (ja) * 1988-09-06 1991-03-07 フアーマシア・アンド・アツプジヨン・アー・ベー 縁内障または眼圧亢進の治療のためのプロスタグランジン誘導体

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1324737A (en) * 1970-11-02 1973-07-25 Upjohn Co Prostaglandins and the preparation thereof
JPS4920766B1 (ja) † 1970-11-10 1974-05-27
JPS4924911B1 (ja) † 1970-12-07 1974-06-26
BE786251A (fr) * 1971-07-14 1973-01-15 Ici Ltd Nouveaux derives du cyclopentane
US3987087A (en) * 1971-07-29 1976-10-19 The Upjohn Company Phenyl-substituted prostaglandin-f type analogs
US4304907A (en) * 1972-05-10 1981-12-08 The Upjohn Company Bicyclo lactone intermediates for prostaglandin analogs
US3956284A (en) * 1972-07-13 1976-05-11 Pfizer Inc. Heterocyclic 15-substituted-ω-pentanorprostoglandins
US4011262A (en) * 1972-07-13 1977-03-08 Pfizer Inc. 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins of the two series
US3962312A (en) † 1972-09-21 1976-06-08 Ono Pharmaceutical Company 9,11,15-Trihydroxy prost-5-enoic acid analogues
JPS5720305B2 (ja) * 1973-02-28 1982-04-27
IT1053781B (it) * 1974-09-25 1981-10-10 Erba C S P A Ora Farmitalia Omega nor cicloalcil 13.14 deidro prostaglandine
US4001300A (en) * 1975-02-24 1977-01-04 The Upjohn Company 2,2-Difluoro-16-phenoxy-PGF2 analogs
US4117119A (en) * 1975-03-11 1978-09-26 Ono Pharmaceutical Company 15-cyclobutyl-prostaglandins
US4097489A (en) 1977-06-17 1978-06-27 The Upjohn Company 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-PGF compounds
US4131738A (en) 1977-07-05 1978-12-26 The Upjohn Company 6-Hydroxy-PGE1 compounds
US4115586A (en) * 1977-07-18 1978-09-19 The Upjohn Company Antihyperthermic use for prostaglandins
US4128713A (en) * 1977-12-15 1978-12-05 The Upjohn Company 6,7-Didehydro-PGI1 compounds
US5057621A (en) * 1984-07-31 1991-10-15 Syntex (U.S.A.) Inc. 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives
US4820728A (en) * 1985-11-25 1989-04-11 G. D. Searle & Co. Tetraenyl prostaglandins
US4883819A (en) * 1986-07-31 1989-11-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of A, B and C prostaglandins and derivatives thereof to treat ocular hypertension and glaucoma
EP0238135B1 (en) * 1986-03-21 1992-12-02 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Hot melt sealant compositions
CA1322749C (en) * 1987-01-28 1993-10-05 Ryuzo Ueno Prostaglandins of the d series, and tranquilizers and soporifics containing the same
CA1324129C (en) * 1987-04-30 1993-11-09 Ryuzo Ueno Prostaglandins of the f series
US5166178B1 (en) * 1987-09-18 1998-07-21 R Tech Ueno Ltd Ocular hypotensive agents
US5151444B1 (en) * 1987-09-18 1999-07-06 R Tech Ueno Ltd Ocular hypotensive agents
JP2597629B2 (ja) * 1988-02-26 1997-04-09 株式会社 上野製薬応用研究所 １３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジン類の安定化
EP0366279B1 (en) * 1988-10-01 1994-09-21 R-Tech Ueno Ltd. Ocular hypotensive agents
US5194429A (en) * 1988-10-01 1993-03-16 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Ocular hypotensive agents

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS591418A (ja) * 1982-05-03 1984-01-06 ザ・トラステイ−ズ・オブ・コロンビア・ユニヴア−シテイ・イン・ザ・シテイ・オブ・ニユ−・ヨ−ク 眼圧亢進及び緑内障の治療用エイコサノイド及びその誘導体
JPS6147459A (ja) * 1984-07-31 1986-03-07 シンテツクス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテツド １１−置換−１６−フエノキシプロスタトリエン酸誘導体
JPS63500795A (ja) * 1985-03-22 1988-03-24 シエ−リング　アクチエンゲゼルシヤフト 新規９―ハロゲンプロスタグランジン及びその製法
JPS6366122A (ja) * 1986-03-13 1988-03-24 ザ・トラステイ−ズ・オブ・コロンビア・ユニヴア−シテイ・イン・ザ・シテイ・オブ・ニユ−・ヨ−ク 緑内障の局所治療用組成物
JPS63107927A (ja) * 1986-05-16 1988-05-12 Res Dev Corp Of Japan 高眼圧改善・緑内障処置剤
JPH02108A (ja) * 1987-09-18 1990-01-05 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk 眼圧降下剤
JPH03501025A (ja) * 1988-09-06 1991-03-07 フアーマシア・アンド・アツプジヨン・アー・ベー 縁内障または眼圧亢進の治療のためのプロスタグランジン誘導体
JPH0296528A (ja) * 1988-10-01 1990-04-09 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk 眼圧降下剤
JPH0296529A (ja) * 1988-10-01 1990-04-09 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk 眼圧降下剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP0364417B2 (en) 2004-04-14
JP2721414B2 (ja) 1998-03-04
FI92690B (fi) 1994-09-15
DE68913000D1 (de) 1994-03-24
HK1048251A1 (en) 2003-03-28
EP1224935A2 (en) 2002-07-24
DK175842B1 (da) 2005-03-29
ES2213504T1 (es) 2004-09-01
EP1225168A3 (en) 2003-03-26
US5422368A (en) 1995-06-06
JP2955213B2 (ja) 1999-10-04
LU91541I2 (fr) 2009-05-11
AU625096B2 (en) 1992-07-02
EP1225168B8 (en) 2015-03-18
EP1224934A3 (en) 2003-03-26
ES2317964T5 (es) 2015-02-20
EP0364417A1 (en) 1990-04-18
NL970039I2 (nl) 1998-04-01
US5578618A (en) 1996-11-26
US6030999A (en) 2000-02-29
ATE227576T1 (de) 2002-11-15
DK112190A (da) 1990-05-04
US5627208A (en) 1997-05-06
EP1224935A3 (en) 2003-03-26
FI902258A0 (fi) 1990-05-04
US5849791A (en) 1998-12-15
DE68929435D1 (de) 2002-12-19
US6429226B1 (en) 2002-08-06
DE68913000T2 (de) 1994-06-16
FI92690C (fi) 1994-12-27
ATE420857T1 (de) 2009-01-15
DE68913000T3 (de) 2004-10-21
HK1048106A1 (en) 2003-03-21
EP0364417B1 (en) 1994-02-09
HU211593A9 (en) 1995-12-28
WO1990002553A1 (en) 1990-03-22
ES2062102T3 (es) 1994-12-16
JPH1081624A (ja) 1998-03-31
EP0569046A1 (en) 1993-11-10
JPH03501025A (ja) 1991-03-07
AU4189889A (en) 1990-04-02
EP1348437A2 (en) 2003-10-01
DE1300150T1 (de) 2003-09-18
ES2193901T1 (es) 2003-11-16
EP1348437A3 (en) 2003-11-19
JP3612178B2 (ja) 2005-01-19
DK112190D0 (da) 1990-05-04
DE68929563D1 (de) 2009-03-05
EP1225168B1 (en) 2009-01-14
EP0364417B9 (en) 2004-10-06
EP1225168A2 (en) 2002-07-24
ES2186670T3 (es) 2003-05-16
DE03014533T1 (de) 2004-07-15
NL970039I1 (nl) 1998-02-02
EP1225168B2 (en) 2015-01-21
ES2062102T5 (es) 2004-12-01
ES2317964T3 (es) 2009-05-01
ATE101342T1 (de) 1994-02-15
EP1224934A2 (en) 2002-07-24
EP0569046B1 (en) 2002-11-13
DE68929435T2 (de) 2003-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2955213B2 (ja) プロスタグランジン誘導体を含有する緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物
US5296504A (en) Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5422369A (en) Prostaglanddin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US6417230B2 (en) Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
CA1339132C (en) Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
NZ230619A (en) Ophthalmological composition comprising a prostaglandin derivative for treating glaucoma
IE892976A1 (en) Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
EP1300151A2 (en) Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
HK1057325A (en) Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
HK1056824A (en) Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
HK1056823A (en) Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070716

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080716

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090716

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100716

Year of fee payment: 11

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100716

Year of fee payment: 11