ES2318893T3 - Inihibidores heterociclicos de p38. - Google Patents

Inihibidores heterociclicos de p38. Download PDF

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Francesco Salituro
Vincent Galullo
Steven Bellon
Guy Bemis
John Cochran
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Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula ** ver fórmula** en la que Q1 se selecciona ** ver fórmula** Q2 se selecciona de: ** ver fórmula** 2-piridilo no sustituido o fenilo no sustituido; R'' se selecciona de hidrógeno, alquilo (C 1-C 3); alquenilo o alquinilo (C 2-C 3); fenilo o fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, metoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, metilo o etilo; o un sistema anular heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, metoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, metilo o etilo; R 3 se selecciona de sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos aromáticos o no aromáticos de 5-8 miembros; W se selecciona de N(R 2 )SO2-N(R 2 )2; N(R 2 )SO2-N(R 2 )(R 3 ); N(R 2 )C(O)-OR 2 ; N(R 2 )C(O)-N(R 2 )2; N(R 2 )C(O)-N (R 2 )(R 3 ); N(R 2 )C(O)-R 2 ; N(R 2 )2; C(O)-R 2 ; CH(OH)-R 2 ; C(O)-N(R 2 )2; C(O)-OR 2 ; o alquilo (C1-C4) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con N(R'')2, OR'', CO2R'', CON(R'')2, R 3 o SO2N(R 2 )2; o un sistema anular carbocíclico o heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con N(R'') 2, OR'', CO 2R'', CON(R'') 2 o SO 2N(R 2 ) 2; con la condición de que W no sea un alquilo C 1 sustituido con R 3 ; R 2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-C3) o alquenilo (C1-C3); cada uno opcionalmente sustituido con -N (R'')2, -OR'', SR'', -C(O)-N(R'')2, S(O2)-N(R'')2, -C(O)-OR''; cada Y es C, en el que cada R y U unido a Y se selecciona independientemente de hidrógeno o metilo; Z es CH o N; y V es -C(O)NH 2.

Description

Inhibidores heterocíclicos de p38.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores de p38, una proteína quinasa de mamíferos implicada en la proliferación celular, muerte celular y respuesta a estímulos extracelulares. La invención también se refiere a métodos para producir estos inhibidores. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los inhibidores de la invención y métodos de uso de estas composiciones en el tratamiento y prevención de diferentes trastornos.
Antecedentes de la invención
Las proteínas quinasas están implicadas en diferentes respuestas celulares a señales extracelulares. Recientemente, se ha descubierto una familia de proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK). Son miembros de esta familia las Ser/Thr quinasas que activan sus sustratos por fosforilación [B. Stein et al., Ann. Rep. Med. Chem., 31, pp. 289-98 (1996)]. Las propias MAPK son activadas por una variedad de señales que incluyen factores de crecimiento, citoquinas, radiación UV y agentes inductores de estrés.
Una MAPK particularmente interesante es p38. La p38, también conocida como proteína de unión a fármaco antiinflamatorio supresor de citoquinas (CSBP) y RK, se aisló de células pre-B murinas que se habían transfectado con el receptor de lipopolisacáridos (LPS), CD14, e inducido con LPS. Desde entonces, p38 se ha aislado y secuenciado, así como el ADNc que la codifica en seres humanos y ratones. Se ha observado la activación de p38 en células estimuladas por estrés, tal como tratamiento de lipopolisacáridos (LPS), UV, anisomicina, o choque osmótido, y por citoquinas, tales como IL-1 y TNF.
La inhibición de la quinasa p38 conduce a un bloqueo de la producción tanto de IL-1 como de TNF. La IL-1 y el TNF estimulan la producción de otras citoquinas proinflamatorias tales como IL-6 e IL-8 y se han implicado en enfermedades agudas y crónicas y en osteoporosis postmenopáusica [R. B. Kimble et al., Endocrinol., 136, pp. 3054-61 (1995)].
Basándose en este descubrimiento, se cree que p38, junto con otras MAPK, tiene una función en la mediación de la respuesta celular a estímulos inflamatorios, tales como la acumulación de leucocitos, activación de macrófagos/monocitos, resorción tisular, fiebre, respuestas de fase aguda y neutrofilia. Además, las MAPK tales como p38, se han implicado en el cáncer, agregación de plaquetas inducidas por trombina, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, muerte celular, alergias, osteoporosis y trastornos neurodegenerativos. Los inhibidores de p38 también se han implicado en el campo del tratamiento de dolor por inhibición de la inducción de la prostaglandina-endoperóxido sintasa-2. Otras enfermedades asociadas con la sobreproducción de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF se exponen en el documento WO 96/21654.
La publicación PCT WO 97/33883 describe compuestos de pirimidina sustituidos con amino para usar en el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas. Las solicitudes de patente europea EP 0337943 y EP 0337944 describen N-fenil-N-pirimidin-2-il-ureas que tienen actividad herbicida y reguladora del crecimiento de plantas.
Otros ya han empezado a desarrollar fármacos que inhiben específicamente las MAPK. Por ejemplo, la publicación PCT WO 95/31451 describe compuestos de pirazol que inhiben las MAPK, y en particular, p38. Sin embargo, la eficacia de estos inhibidores in vivo todavía se está investigando. La publicación PCT WO 98/27098 también describe inhibidores de p38, que incluyen compuestos de piridina sustituidos.
Por consiguiente, todavía hay una gran necesidad de desarrollar otros inhibidores potentes de p38, incluyendo inhibidores específicos de p38, que sean útiles en el tratamiento de diferentes afecciones asociadas con la activación de p38.
Sumario de la invención
La presente invención aborda este problema proporcionando compuestos que demuestran una fuerte inhibición de p38.
\newpage
Estos compuestos tienen la fórmula general:
1
en la que Q_{1} se selecciona de:
2
3
4 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Q_{2} se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
400
5
6
7 
\vskip1.000000\baselineskip
2-piridilo no sustituido o fenilo no sustituido;
R' se selecciona de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}); alquenilo o alquinilo (C_{2}-C_{3}); fenilo o fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, metoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, metilo o etilo; o un sistema anular heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, metoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, metilo o etilo;
R^{3} se selecciona de sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos aromáticos o no aromáticos de 5-8 miembros;
W se selecciona de N(R^{2})SO_{2}-N(R^{2})_{2}; N(R^{2})SO_{2}-N(R^{2})(R^{3}); N(R^{2})C(O)-OR^{2}; N(R^{2})C(O)-N (R^{2})_{2}; N(R^{2})C(O)-N(R^{2})(R^{3}); N(R^{2})C(O)-R^{2}; N(R^{2})_{2}; C(O)-R^{2}; CH(OH)-R^{2}; C(O)-N(R^{2})_{2}; C(O)-OR^{2}; o alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con N(R')_{2}, OR', CO_{2}R', CON(R')_{2}, R^{3} o SO_{2}N(R^{2})_{2}; o un sistema anular carbocíclico o heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con N(R')_{2}, OR', CO_{2}R', CON(R')_{2} o SO_{2}N(R^{2})_{2}; con la condición de que W no sea un alquilo C_{1} sustituido con R^{3};
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) o alquenilo (C_{1}-C_{3}); cada uno opcionalmente sustituido con -N(R')_{2}, -OR', SR', -C(O)-N(R')_{2}, -S(O_{2})-N(R')_{2}, -C(O)-OR';
cada Y es C, en el que cada R y U unido a Y se selecciona independientemente de hidrógeno o metilo;
Z es CH o N; y
V es -C(O)NH_{2}.
En otra realización, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los inhibidores de p38 de esta invención. Estas composiciones se pueden usar en métodos para tratar o prevenir una variedad de trastornos, tales como cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades óseas destructivas, enfermedades proliferativas, enfermedades infecciosas, enfermedades víricas y enfermedades neurodegenerativas. Estas composiciones también son útiles en métodos para prevenir la muerte celular y la hiperplasia, y por lo tanto se pueden usar para tratar o prevenir la reperfusión/isquemia en el accidente cerebrovascular, ataques de corazón e hipoxia de un órgano. Las composiciones también son útiles en métodos para prevenir la agregación de plaquetas inducida por trombina. Cada uno de estos métodos descritos antes también es parte de la presente invención.
\newpage
Descripción detallada de la invención
Estos compuestos tienen la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
8
en la que Q_{1} se selecciona de:
9
10
11 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Q_{2} se selecciona de:
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\vskip1.000000\baselineskip
111
12
13
14 
\vskip1.000000\baselineskip
2-piridilo no sustituido o fenilo no sustituido;
R' se selecciona de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}); alquenilo o alquinilo (C_{2}-C_{3}); fenilo o fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, metoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, metilo o etilo; o un sistema anular heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, metoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, metilo o etilo;
R^{3} se selecciona de sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos aromáticos o no aromáticos de 5-8 miembros;
W se selecciona de N(R^{2})SO_{2}-N(R^{2})_{2}; N(R^{2})SO_{2}-N(R^{2})(R^{3}); N(R^{2})C(O)-OR^{2}; N(R^{2})C(O)-N(R^{2})_{2}; N(R^{2})C(O)-N(R^{2})(R^{3}); N(R^{2})C(O)-R^{2}; N(R^{2})_{2}; C(O)-R^{2}; CH(OH)-R^{2}; C(O)-N(R^{2})_{2}; C(O)-OR^{2}; o alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con N(R')_{2}, OR', CO_{2}R', CON(R')_{2}, R^{3} o SO_{2}N(R^{2})_{2}; o un sistema anular carbocíclico o heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con N(R')_{2}, OR', CO_{2}R', CON(R')_{2} o SO_{2}N(R^{2})_{2}; con la condición de que W no sea un alquilo C_{1} sustituido con R^{3};
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) o alquenilo (C_{1}-C_{3}); cada uno opcionalmente sustituido con -N(R')_{2}, -OR', SR', -C(O)-N(R')_{2}, S(O_{2})-N(R')_{2}, -C(O)-OR';
cada Y es C, en el que cada R y U unido a Y se selecciona independientemente de hidrógeno o metilo;
Z es CH o N; y
V es -C(O)NH_{2}.
Más preferiblemente, Q_{1} se selecciona de 2-fluoro-6-trifluorometilfenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-cloro-4-hidroxifenilo, 2-cloro-4-aminofenilo, 2,6-dicloro-4-aminofenilo, 2,6-dicloro-3-aminofenilo, 2,6-dimetil-4-hidroxifenilo, 2-metoxi-3,5-dicloro-4-piridilo, 2-cloro-4,5-metilendioxifenilo o 2-cloro-4-(N-2-morfolino-acetamido)fenilo.
Son más preferidos los compuestos en los que Q_{2} se selecciona de fenilo, 2-isopropilfenilo, 3,4-dimetiIfenilo, 2-etilfenilo, 3-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 2-carbometoxilfenilo, 2-carboxifenilo, 2-metil-4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-piridilo, 2-metilenhidroxifenilo, 4-fluorofenilo, 2-metil-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-hidroxi-4-fluorofenilo, 2-metilenhidroxi-4-fluorofenilo o 3-cloro-2-metilenhidroxi.
De acuerdo con una realización incluso más preferida, cada Y es C, y W y/o U no son hidrógeno.
\newpage
En las siguientes tablas 1 a 6 se proporcionan algunas realizaciones preferidas:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
15 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4
16 
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\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5
17
TABLA 6
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Las realizaciones particularmente preferidas incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es H, 20 200
201 
\newpage
Las realizaciones particularmente preferidas también incluyen:
21
en la que X es NH_{2} o N(CH_{3})_{2};
22
en las que X es OH, NH_{2} o N(CH_{3})_{2}.
Otras realizaciones particularmente preferidas incluyen:
23
en la que X es OH, NH_{2}, N(CH_{3})_{2}, 24 240
241
Las realizaciones más preferidas incluyen:
25
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona métodos para producir los inhibidores de p38 identificados antes de fórmula (Ia). A continuación se representan los esquemas de síntesis representativos para la fórmula (Ia).
Los esquemas 1-3 ilustran la preparación de compuestos en los que W es un grupo funcional amino, carboxilo o aldehído. En cada caso, el resto particular se puede modificar por procedimientos químicos bien conocidos en la bibliografía. Por ejemplo, los compuestos amino finales D y N (esquemas 1 y 4, respectivamente), se pueden acilar, sulfonilar o alquilar para preparar compuestos dentro del alcance de W. En todos los esquemas, los grupos L1 y L2 en los materiales iniciales representan grupos lábiles orto al átomo de nitrógeno en un anillo heterocíclico. Por ejemplo, el compuesto A puede ser 2,6-dicloro-3-nitro-piridina.
Esquema 1
27
En el esquema 1, W se selecciona de compuestos derivados de amino tales como N(R^{2})SO_{2}-N(R^{2})_{2}; N(R^{2})SO_{2}-N(R^{2})(R^{3}); N(R^{2})C(O)-OR^{2}; N(R^{2})C(O)-N(R^{2})_{2}; N(R^{2})C(O)-N(R^{2})(R^{3}); N(R^{2})C(O)-R^{2} o N(R^{2})_{2}.
En el esquema 1, el anillo Q2 se introduce usando una de las muchas reacciones conocidas en la técnica que dan como resultado la producción de compuestos biarilo. Un ejemplo puede ser la reacción de un compuesto de aril-litio con la piridina intermedia A. Alternativamente, un compuesto arilmetálico tal como un aril-estannano o un ácido aril-borónico se puede hacer reaccionar con la parte de haluro de arilo (producto intermedio A) en presencia de un catalizador de Pd^{0} para formar el producto B. En la siguiente etapa, un derivado sustituido con Q^{1} tal como un derivado de fenil-acetonitrilo se puede tratar con una base tal como hidruro sódico, amiduro sódico, LDA, hexametildisilazida de litio o cualquiera de una serie de bases no nucleófilas para desprotonar la posición alfa al grupo ciano, que representa un resto amida enmascarado. Este anión después se pone en contacto con el producto intermedio B para formar C. El grupo nitrilo o equivalente del producto intermedio C después se hidroliza para formar la amida y el grupo nitrilo se somete a condiciones de reducción para formar la amina intermedia D. Después, el producto intermedio D se usa para introducir diferentes grupos funcionales definidos por W por procedimientos químicos tales como reacciones de acilación, sulfonilación o alquilación conocidas en la bibliografía. Dependiendo de la regioquímica de las dos primeras etapas de este procedimiento, puede ser necesario invertir las dos primeras
etapas.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
28
En el Esquema 2, W se selecciona de compuestos derivados de carboxilo, tales como C(O)-R^{2}; CH(OH)-R^{2}; C(O)-N(R^{2})_{2} o C(O)-OR^{2}.
El esquema 2 sigue en general los procedimientos descritos para el Esquema 1, excepto que un producto intermedio de carboxilo tal como E es el material de partida. Las dos primeras etapas son iguales al esquema 1, y como se ha mencionado para el esquema 1, se pueden invertir dependiendo de la regioquímica de los ejemplos específicos. El producto intermedio G se forma a partir de estas dos primeras etapas y este material se puede hidrolizar como se ha mencionado, para dar el producto intermedio de carboxilo H. Después, el grupo carboxilo se puede modificar de acuerdo con procedimientos bien conocidos de la bibliografía para preparar análogos con sustituyentes W definidos tales como acilaciones, amidaciones y esterificaciones.
\newpage
Esquema 3
29
En el esquema 3, W se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con N(R')_{2}, OR', CO_{2}R', CON(R')_{2}, R^{3} o SO_{2}N(R^{2})_{2}; o un sistema anular carbocíclico o heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con N(R')_{2}, OR', CO_{2}R', CON(R')_{2} o SO_{2}N(R^{2})_{2}; con la condición de que W no sea un alquilo C_{1} sustituido con R^{3}.
En el esquema 3 un derivado de piridina se metala y se trata con uno de los muchos electrófilos conocidos que pueden generar un aldehído, para formar el producto intermedio I. Después, el aldehído se puede enmascarar para formar el dimetilacetal J. Después se continúa con este producto intermedio como se ha descrito en el esquema 1 y 2 para introducir los sustituyentes Q1 y Q2, para producir el producto intermedio L. Como antes, estas dos etapas se pueden intercambiar dependiendo de la regioquímica específica. El aldehído enmascarado de L después se puede desproteger y usar para formar compuestos con la sustitución W definida usando procedimientos químicos conocidos tales como alquilaciones y aminaciones reductoras.
Los esquemas 4-6 son similares a los esquemas 1-3, con la excepción de que los compuestos a los que se dirigen son aquellos en los que Z = nitrógeno. Las etapas para estos esquemas son paralelas a las de 1-3, con la excepción de que la alquilación que usa un fenil-acetonitrilo se sustituye por una reacción con un derivado de amina Q1 tal como un derivado de anilina sustituida. Después se introduce la parte de amida de la molécula en una reacción de acilación, por ejemplo, con isocianato de clorosulfonilo.
Esquema 4
30
En el esquema 4, W se selecciona de grupos derivados de amino tales como N(R^{2})SO_{2}-N(R^{2})_{2}; N(R^{2})SO_{2}-N(R^{2})(R^{3}); N(R^{2})C(O)-OR^{2}; N(R^{2})C(O)-N(R^{2})_{2}; N(R^{2})C(O)-N(R^{2})(R^{3}); N(R^{2})C(O)-R^{2} o N(R^{2})_{2}.
En el esquema 4, el producto intermedio B (del esquema 1) se trata, por ejemplo, con un derivado de anilina en presencia de una base tal como carbonato potásico. Además, se puede usar un catalizador de paladio para potenciar la reactividad de este tipo general de reacción, si es necesario. El derivado de amina resultante después se acila para formar el producto intermedio M. El grupo nitro de M después se reduce para formar N y el grupo amino después se puede derivatizar como se ha descrito para el esquema 1. Como se ha mencionado para los esquemas 1-3, las etapas implicadas en la introducción de los sustituyentes Q1 y Q2 se pueden intercambiar dependiendo de la regioquímica específica de los compuestos específicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 5
\vskip1.000000\baselineskip
31
En el esquema 5, W se selecciona de grupos derivados de carboxilo tales como C(O)-R^{2}; CH(OH)-R^{2}; C(O)-N
(R^{2})_{2} o C(O)-OR^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 6
32
En el esquema 6, W se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con N(R')_{2}, OR', CO_{2}R', CON(R')_{2}, R^{3} o SO_{2}N(R^{2})_{2}; o un sistema anular carbocíclico o heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con N(R')_{2}, OR', CO_{2}R', CON(R')_{2} o SO_{2}N(R^{2})_{2}; con la condición de que W no sea un alquilo C_{1} sustituido con R^{3}.
Los esquemas 5 y 6 siguen en general los procedimientos mencionados antes.
De acuerdo con otra realización de la invención, la actividad de los inhibidores de p38 de esta invención se puede ensayar in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de quinasa o la actividad de ATPasa de p38 activada. Otros ensayos in vitro cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a p38 y se pueden medir por radiomarcaje del inhibidor antes de la unión, aislamiento del complejo inhibidor/p38 y determinación de la cantidad de unión radiomarcada, o llevando a cabo un experimento de competición en el que se incuban nuevos inhibidores con p38 unido a radioligandos conocidos.
Los ensayos de cultivo celular del efecto inhibidor de los compuestos de esta invención pueden determinar las cantidades de TNF, IL-1, IL-6 o IL-8 producidas en la sangre entera o fracciones celulares de la misma en células tratadas con inhibidor comparado con células tratadas con testigos negativos. El nivel de estas citoquinas se puede determinar por el uso de ensayos ELISA disponibles en el comercio.
Un ensayo in vivo útil para determinar la actividad inhibidora de los inhibidores p38 de esta invención es la supresión del edema de la pata trasera en ratas con artritis adyuvante inducida por Mycobacterium butyricum. Esto se describe en J.C. Boehm et al., J. Med. Chem., 39, pp. 3929-37 (1996), cuya descripción se incorpora en la presente memoria por referencia. Los inhibidores de p38 de esta invención también se pueden ensayar en modelos animales de artritis, resorción ósea, choque endotóxico y función inmunitaria, como describen A. M. Badger et al., J. Farmacol. Experimental Terapeutics, 279, pp. 1453-61 (1996), cuya descripción se incorpora en la presente memoria por referencia.
Los inhibidores de p38 o sus sales farmacéuticas se pueden formular en composiciones farmacéuticas para administrar a animales o seres humanos. Estas composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de inhibidor de p38 eficaz para tratar o prevenir una afección mediada por p38 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, son otra realización de la presente invención.
La expresión "afección mediada por p38", tal como se usa en la presente memoria significa cualquier enfermedad u otra afección perjudicial en la que se sabe que p38 tiene una función. Estas incluyen afecciones que se sabe que son causadas por la sobreproducción de IL-1, TNF, IL-6 o IL-8. Dichas afecciones incluyen, sin limitación, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades óseas destructivas, enfermedades proliferativas, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, alergias, reperfusión/isquemia en accidente cerebrovascular, ataques cardiacos, trastornos angiogénicos, hipoxia de un órgano, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca, agregación de plaquetas inducida por trombina y afecciones asociadas con la prostaglandina-endoperóxido sintasa 2.
Las enfermedades inflamatorias que se pueden tratar o prevenir con los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma, alergias y síndromes de dificultad respiratoria del adulto.
Las enfermedades autoinmunes que se pueden tratar o prevenir con los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis o enfermedad de injerto contra huésped.
Los trastornos de destrucción ósea que se pueden tratar o prevenir con los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a osteoporosis, osteoartritis y trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple.
Las enfermedades proliferativas que se pueden tratar o prevenir con los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi y mieloma múltiple.
Los trastornos angiogénicos que se pueden tratar o prevenir con los compuestos de esta invención incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular, hemangiomas infantiles.
Las enfermedades infecciosas que se pueden tratar o prevenir con los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a sepsis, choque séptico y Shigellosis.
Las enfermedades víricas que se pueden tratar o prevenir con los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV.
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Las enfermedades neurodegenerativas que se pueden tratar o prevenir con los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática.
Las "afecciones mediadas por p38" también incluyen isquemia/reperfusión en accidente cerebrovascular, ataques cardiacos, isquemia de miocardio, hipoxia de un órgano, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca y agregación de plaquetas inducida por trombina.
Además, los inhibidores de p38 de la presente invención también pueden inhibir la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles, tales como la prostaglandina-endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2), también denominada ciclooxigenasa-2 (COX-2). Por lo tanto, otras "afecciones mediadas por p38" que se pueden tratar por los compuestos de esta invención incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, cefalea, dolor de cáncer, dolor dental y dolor de artritis.
Las enfermedades que se pueden tratar o prevenir con los inhibidores de p38 de esta invención también se pueden agrupar de forma conveniente por la citoquina (IL-1, TNF, IL-6, IL-8) que se cree que es responsable de la enfermedad.
Por lo tanto, una enfermedad o afección mediada por IL-1 incluye artritis reumatoide, osteoartritis, accidente cerebrovascular, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, enfermedad inflamatoria del intestino, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriática, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguada, diabetes, enfermedad de células \beta pancreáticas y enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad o afección mediada por TNF incluye artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por bacterias Gram negativas, síndrome de choque tóxico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesión por reperfusión, reacción de injerto contra huésped, rechazos de aloinjerto, fiebre y mialgias debido a infección, caquexia secundaria a infección, SIDA, ARC o tumor maligno, formación de queloide, formación de tejido de cicatriz, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa o piresis. Las enfermedades mediadas por TNF también incluyen infecciones víricas, tales como por VIH, CMV, influenza y herpes; e infecciones víricas veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, incluyendo, pero no limitado a virus de anemia infecciosa equina, virus de artritis caprina, virus visna o virus maedi; infecciones por retrovirus, incluyendo virus de inmunodeficiencia felina, virus de inmunodeficiencia bovina, o virus de inmunodeficiencia canina.
La enfermedad o afección mediada por IL-8 incluye enfermedades caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos, tales como psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, lesión por reperfusión cardiaca y renal, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, trombosis y glomerulonefritis.
Además, los compuestos de esta invención se pueden usar por vía tópica para tratar o prevenir afecciones causadas o exacerbadas por IL-1 o TNF. Dichas afecciones incluyen articulaciones inflamadas, eczema, psoriasis, afecciones inflamatorias de la piel tales como quemaduras, afecciones inflamatorias oculares tales como conjuntivitis, piresis, dolor y otras afecciones asociadas con la inflamación.
Además de los compuestos de esta invención, también se pueden usar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención en composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados antes.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales de ácidos adecuados incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, como el oxálico, aunque no son por sí mismos farmacéuticamente aceptables, se pueden usar en la preparación de sales útiles como productos intermedios en la obtención de compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino (p. ej., sodio y potasio), metales alcalinotérreos (p. ej., magnesio), amonio y N-(alquilo
C1-4)_{4}^{+}. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contenga nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente memoria. Se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante dicha cuaternización.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en estas composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno-fosfato disódico, hidrógeno-fosfato potásico, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato magnésico, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, por pulverización por inhalación, vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o por un depósito implantado. El término "parenteral" tal como se usa en la presente memoria incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.
Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión o humectantes o agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral y no tóxico, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden usar están el agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónica. Además, también se usan convencionalmente aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede usa cualquier aceite fijo blando incluyendo mono y diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus glicéricos derivados son útiles en la preparación de productos inyectables, como son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o aceite de ricino, en especial sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones también pueden contener un dispersante o diluyente de tipo alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan habitualmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos habitualmente usados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad, usados normalmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras formas farmacéuticamente aceptables, también se pueden usar para los propósitos de formulación.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación aceptable por vía oral, incluyendo, pero no limitado a cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los vehículos usados habitualmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden normalmente agentes lubricantes tales como estearato magnésico. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz secado. Cuando se necesitan suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir algunos edulcorantes, agentes de sabor o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar por vía tópica, en especial cuando el objetivo del tratamiento incluye zonas u órganos fácilmente accesibles por vía tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas zonas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede realizar en una formulación de supositorio rectal (véase antes) o en una formulación de enema adecuado. También se pueden usar parches tópicos transdérmicos.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en forma de suspensiones micronizadas en solución salina estéril, de pH ajustado e isotónica, o preferiblemente, en forma de soluciones en solución salina estéril, de pH ajustado e isotónica, con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una pomada tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar por aerosol o inhalación nasal. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar en forma de soluciones en solución salina, usando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes adecuados.
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La cantidad de inhibidor p38 que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una sola forma de dosificación, variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular. Preferiblemente, las composiciones deben formularse de modo que se pueda administrar una dosificación entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor, a un paciente que recibe estas composiciones.
También debe entenderse que una dosificación y régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico usado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, fármaco de combinación y criterio del médico que lo trata y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de inhibidor también dependerá del compuesto particular en la composición.
De acuerdo con otra realización, se va a tratar o prevenir una afección mediada por p-38 por administración a un paciente de una de las composiciones farmacéuticas descritas antes. El término "paciente", tal como se usa en la presente memoria, significa un animal, preferiblemente un ser humano.
Preferiblemente, esta afección que se va a tratar o prevenir se selecciona de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos óseos destructivos, enfermedades proliferativas, enfermedades infecciosas, enfermedades degenerativas, alergias, reperfusión/isquemia en accidente cerebrovascular, ataques cardiacos, trastornos angiogénicos, hipoxia de un órgano, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca y agregación de plaquetas inducida por trombina.
De acuerdo con otra realización, los inhibidores de esta invención se usan para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediadas por IL-1, IL-6, IL-8 o TNF. Dichas afecciones se han descrito antes.
Dependiendo de la afección particular mediada por p-38 que se va a tratar o prevenir, se pueden administrar fármacos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir dicha afección, junto con los inhibidores de esta invención. Por ejemplo, se pueden combinar agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos con los inhibidores de p38 de esta invención para tratar enfermedades proliferativas.
Estos agentes adicionales se pueden administrar por separado, como parte de un régimen de dosificación múltiple, de la composición que contiene el inhibidor de p38. Alternativamente, estos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación individual, mezclados con el inhibidor de p38 en una sola composición.
Con el fin de que la invención descrita en la presente memoria se pueda entender mejor, se presentan los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos tienen solo propósitos ilustrativos y no deben considerarse limitante de esta invención de ninguna forma.
Ejemplo 1 Síntesis del compuesto 6 inhibidor de p38
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A una solución de LDA (60 mmol, 40 ml) a -78º C, se añadió gota a gota una solución de 2, 6-dibromopiridina (40 mmol, 9,48 g) en THF (30 ml, secado). La mezcla se agitó a -78ºC durante 20 minutos. Se añadió formiato de etilo (400 mmol, 32,3 ml) y se continuó agitando a -78ºC durante 2 horas. Se añadió solución saturada de cloruro amónico (200 ml) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con ácido y base acuosos. La capa orgánica se secó y se evaporó a vacío. El material resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice seguido de elución con acetato de etilo al 10% en n-hexano para dar el compuesto 1 (32 mmol, 8,41 g) en forma de un sólido blanco.
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Una solución del compuesto 1 (13,08 mmol, 3,1 g) y ácido sulfúrico concentrado (1 ml) en metanol (50 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió, se neutralizó con base acuosa y se extrajo en acetato de etilo. El secado y evaporación de la capa orgánica dieron el compuesto 2 (11,77 mmol, 3,63 g) en forma de un aceite.
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A una solución de t-butóxido (2,2 mmol, 2 ml) se añadió gota a gota una solución de 2,6-dicloroanilina (1,0 mmol, 162 mg) en THF (2 ml, secado). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió una solución del compuesto 2 (1,0 mmol, 309 mg) en THF (5 ml) y se continuó agitando durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con ácido y base acuosos. La capa orgánica se secó y se evaporó a vacío. El material resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice seguido de elución con acetona en n-hexano al 5% para dar el compuesto 3 (0,33 mmol, 128 mg) en forma de un sólido naranja.
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Se disolvieron ácido o-tolilborónico (0,34 mmol, 46 mg) y el compuesto 3 (0,20 mmol, 80 mg) en una mezcla de tolueno/etanol (5/1). Se añadieron carbonato de talio (0,5, 235 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (10 mg) a la solución y la suspensión se dejó calentar ar reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con de ácido y base acuosos. La capa orgánica se secó y se evaporó a vacío. El material resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice seguido de elución con metanol en cloruro de metileno al 5% para dar el compuesto 4 (0,17 mmol, 61 mg) en forma de un sólido blanco.
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Una solución del compuesto 4 (0,17 mmol, 61 mg) e isocianato de clorosulfonilo (1 mmol, 141,5 mg) en cloruro de metileno (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con ácido y base acuosos. La capa orgánica se secó y se evaporó a vacío. El material resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice seguido de elución con acetona en n-hexano al 5% para dar el compuesto 5 (0,12 mmol, 46 mg) en forma de un sólido blanco.
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Se añadió borohidruro sódico (1,0 mmol, 39,8 mg) a una solución del compuesto 5 (0,12 mmol, 46 mg) en metanol (10 ml) y la solución se agitó durante 15 minutos. La reacción se inactivó con agua. La mezcla de reacción después se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con ácido y base acuosos. La capa orgánica se secó y se evaporó a vacío. El material resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto 6 (0,08 mmol, 36 mg) en forma de un sólido blanco.
Los datos espectrales para el compuesto 6 eran:
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,5-7,3 (m, 5H), 6,30 (d, 2H), 4,5 (s, 2H), 2,3 (s, 2H).
Síntesis del compuesto de referencia 7 inhibidor de p38 
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39
El aminoalcohol (500 mg, 1,43 mmol), que se preparó de la misma forma que el compuesto 4, se disolvió en diclorometano. Se añadió trietilamina (433 mg, 4,29 mmol), seguido de cloruro de acetilo (168 mg, 2,15 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se evaporaron a vacío y el residuo se disolvió en 10,0 ml de tolueno. Se añadió una solución al 20% de fosgeno en tolueno (5,0 ml) y la solución se calentó a reflujo durante dos horas. La solución se enfrió y se añadieron 5,0 ml de hidróxido amónico concentrado, precipitando un sólido blanco. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con tolueno. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío para dar 205 mg del urea-acetato 7 en forma de un sólido blanco.
Los datos espectrales para el compuesto de referencia 7 eran:
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,80 (d, 1H), 7,62-7,50 (m, 2H), 7,25-7,0 (m, 5H), 6,59 (d, 1H), 5,1 (s, 2H), 2,12 (s, 3H). El HRMS mostró MH+ 434,2 como pico principal.
Síntesis del compuesto de referencia 8 inhibidor de p38
40
El urea-alcohol (548 mg, 1,4 mmol), que se preparó de la misma forma que el compuesto 6, se disolvió en 5,0 ml de tolueno. Se añadió una solución al 20% de fosgeno en tolueno (5,0 ml) y la solución se calentó a reflujo durante dos horas. La solución se enfrió y se añadieron 5,0 ml de hidróxido amónico concentrado, precipitando un sólido blanco. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con tolueno. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío para dar 284 mg del carbamato 8 en forma de un sólido blanco.
Los datos espectrales para el compuesto de referencia 8 eran:
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77 (d, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,15-6,95 (m, 5H), 6,50 (d, 1H), 5,40 (s ancho, 2H), 5,00 (s, 2H). El HRMS mostró MH+ 435,1 como pico principal.
Ejemplo 2 Síntesis del compuesto de referencia 16 inhibidor de p38
41
Se disolvió un equivalente de ácido 2,6-dicloropiridina-4-carboxílico en THF. La solución se enfrió a 0ºC y se añadió un equivalente de complejo de borano-sulfuro de dimetilo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto de éter se secó y se evaporó a vacío para dar el compuesto 9 con 93% de rendimiento.
42
Se disolvió 1 equivalente del compuesto 9 en cloruro de metileno. Se añadió 1 equivalente de metil-clorometil-éter, seguido de la adición de 1 equivalente de etildiisopropilamina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante varias horas, se vertió en agua y se extrajo con un disolvente inmiscible con el agua. El extracto se secó y se evaporó para dar el compuesto 10 con 86% de rendimiento.
43
Se añadió 1 equivalente de t-butóxido potásico a una solución de 1 equivalente de 2,6-diclorofenil-acetonitrilo en THF a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se añadió una solución de la dicloropiridina 10 en THF. Después de agitar durante 1,5 horas, la mezcla se vertió en solución acuosa de cloruro amónico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto 11 con 79% de rendimiento en forma de un polvo blanco.
44
El acetal 11 se mezcló con ácido clorhídrico concentrado y se agitó durante varias horas. La mezcla se extrajo con un disolvente orgánico inmiscible con el agua. El extracto se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó y se evaporó a vacío para dar el compuesto 12.
45
El nitrilo 12 se mezcló con ácido sulfúrico concentrado y se calentó a 100ºC durante varios minutos. La mezcla se enfrió, se vertió en hielo y se filtró para dar el compuesto 13.
46
Se disolvió 1 equivalente de la cloropiridina 13 en 1,2-dimetoxietano. Se añadió 1 equivalente de ácido 3-cloro-2-metilfenilborónico. Se añadió una solución de 1 equivalente de carbonato sódico en agua junto con una cantidad catalítica de tetrkis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 80ºC durante varias horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con un disolvente orgánico inmiscible con el agua. El extracto se secó, se evaporó a vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto 14.
47
Se disolvió 1 equivalente del alcohol 14 en THF. La solución se enfrió a 0ºC y se añadió 1 equivalente de cloruro de metanosulfonilo seguido de 1 equivalente de trietilamina. La solución se agitó durante varias horas, se vertió en agua, y se extrajo con un disolvente inmiscible con el agua. El extracto se secó y se evaporó para dar el mesilato bruto 15.
48
Se disolvió 1 equivalente del éster de metanosulfonilo 15 en THF. La solución se enfrió a 0ºC y se añadió 1 equivalente de N-etil-piperazina seguido de 1 equivalente de trietilamina. La solución se agitó durante varias horas, se vertió en agua, y se extrajo con un disolvente inmiscible con el agua. El extracto se secó, se evaporó y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar la amina pura 16.
Los datos espectrales para el compuesto de referencia 16 son:
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,85 (s ancho, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,27 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,7 (s ancho, 1H), 3,5 (ABq, 2H), 2,5-2,3 (m, 10H), 2,3 (s, 3H), 1,2 (t, 3H).
Ejemplo 2 Clonación de la quinasa p38 en células de insecto
Se han identificado dos variantes de corte y empalme de la quinasa p38 humana, CSBP1 y CSBP2. Se usaron cebadores oligonucleótidos específicos para amplificar la región de codificación del ADNc de CSBP2 usando una biblioteca de células HeLa (Stratagene) como molde. El producto de la reacción en cadena de la polimerasa se clonó en el vector pET-15b (Novagen). Se construyó el vector de transferencia de baculovirus, pVL-(His)6-p38 por subclonación de un fragmento XbaI-BamHI de pET15b-(His)6-p38 en los sitios complementarios en el plásmido pVL1392 (Pharmingen).
El plásmido pVL-(His)6-p38 dirigía la síntesis de una proteína recombinante que consistía en un péptido de 23 restos (MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLE, en el que LVPRGS representa un sitio de escisión de trombina) fusionado en un marco al extremo N de p38, confirmado por secuenciación del ADN y por secuenciación N-terminal de la proteína expresada. El cultivo de monocapa de células de insecto Spodoptera frugiperda (Sf9) (ATCC) se mantuvo en medio TNM-FH (Gibco BRL) complementado con suero bovino fetal al 10% en un matraz T a 27ºC. Las células Sf9 en la fase logarítmica se cotransfectaron con ADN vírico lineal del virus de la polihedrosis nuclear Autographa califonica (Pharmingen) y el vector de transferencia pVL-(His)6-p38 usando Lipofectina (Invitrogen). Los clones de baculovirus recombinantes individuales se purificaron por ensayo en placa usando agarosa de bajo punto de fusión al 1%.
Ejemplo 3 Expresión y purificación de la quinasa p38 recombinante
Se hicieron crecer células High-Five^{TM} de Trichoplusia ni (Tn-368) (Invitrogen) en suspensión en medio sin proteína Excel-405 (JRH Bioscience) en un matraz agitador a 27ºC. Las células con una densidad de 1,5 x 10^{6} células/ml se infectaron con el baculovirus recombinante descrito antes con una multiplicidad de infección de 5. El nivel de expresión de p38 recombinante se siguió por inmunotransferencia usando un anticuerpo anti-p38 de conejo (Santa Cruz Biotechnology). La masa de células se recogió 72 horas después de infección cuando el nivel de expresión de p38 alcanzó su máximo.
La pasta de células congeladas de células que expresan p38 marcado con (His)_{6} se descongeló en 5 volúmenes de tampón A (NaH_{2}PO_{4} 50 mM pH 8,0, NaCl 200 mM, \beta-mercaptoetanol 2 mM, glicerol al 10% y PMSF 0,2 mM). Después de rotura mecánica de las células en un microfluidizador, el lisato se centrifugó a 30.000 x g durante 30 minutos. El líquido sobrenadante se incubó por lotes durante 3-5 horas a 4ºC con resina de afinidad con metal Talon^{TM} (Clontech) en una proporción de 1 ml de resina por 2-4 mg de p38 esperado. La resina se hizo sedimentar por centrifugación a 500 x g durante 5 minutos y se lavó bien por lotes con tampón A. La resina se suspendió y se vertió en una columna (aprox. 2,6 x 5,0 cm) y se lavó con tampón A + imidazol 5 mM.
La (His)_{6}-p38 se eluyó con tampón A + imidazol 100 mM y posteriormente se dializó durante una noche a 4ºC contra 2 litros de tampón B, (HEPES 50 mM, pH 7,5, \beta-glicerofosfato 25 mM, glicerol al 5%, DTT 2 mM). El marcador His_{6} se eliminó por adición de 1,5 unidades de trombina (Calbiochem) por mg de p38 e incubación a 20ºC durante 2-3 horas. La trombina se inactivó por adición de PMSF 0,2 mM y después la muestra entera se cargó en una columna de 2 ml de benzamidina-agarosa (American International Chemical).
Las fracciones del flujo se cargaron directamente en una columna de Q-Sepharosa de 2,6 x 5,0 cm (Pharmacia) previamente equilibrada en tampón B + PMSF 0,2 mM. La p38 se eluyó con un gradiente lineal de 20 volúmenes de columna a NaCl 0,6 M en tampón B. El pico de proteína eluido se juntó y se dializó durante una noche a 4ºC frente a tampón C (HEPES 50 mM, pH 7,5, glicerol al 5%, NaCl 50 mM, DTT 2 mM, PMSF 0,2 mM).
La proteína dializada se concentró en un Centriprep (Amicon) a 3-4 ml y se aplicó a una columna de 2,6 x 100 cm de Sephacryl S-100HR (Pharmacia). La proteína se eluyó con un caudal de 35 ml/h. El pico principal se juntó, se ajustó a DTT 20 mM, se concentró a 10-80 mg/ml y se congeló en partes alícuotas a -70ºC o se usó inmediatamente.
Ejemplo 4 Activación de p38
Se activó p38 por combinación de p38 0,5 mg/ml con MKK6 doble mutante DD en tampón B 0,005 mg/ml + MgCl_{2} 10 mM, ATP 2 mM, Na_{2}VO_{4} 0,2 mM durante 30 minutos a 20ºC. La mezcla de activación después se cargó en una columna de 1,0 x 10 cm MonoQ (Pharmacia) y se eluyó con un gradiente lineal de 20 volúmenes de columna a NaCl 1,0 M en tampón B. La p38 activada eluyó después del ADP y ATP. El pico de p38 activada se juntó y se dializó contra tampón B + Na_{2}VO_{4} 0,2 mM para separar el NaCl. La proteína dializada se ajustó a fosfato potásico 1,1 M por adición de una solución madre 4,0 M y se cargó en una columna de 1,0 x 10 cm de HIC (Rainin Hydropore) previamente equilibrada en tampón D (glicerol al 10%, \beta-glicerofosfato 20 mM, DTT 2,0 mM) + K_{2}HPO_{4} 1,1 M. La proteína eluyó con un gradiente lineal de 20 volúmenes de columna a tampón D + K_{2}HPO_{4} 50 mM. La p38 doblemente fosforilada eluyó como el pico principal y se combinó para la diálisis contra tampón B + Na_{2}VO_{4} 0,2 mM. La p38 activada se almacenó a -70ºC.
Ejemplo 5 Ensayos de inhibición de p38 A. Inhibición de la fosforilación del péptido receptor de EGF
Este ensayo se llevó a cabo en presencia de MgCl_{2} 10 mM, \beta-glicerofosfato 25 mM, glicerol al 10% y tampón HEPES 100 mM a pH 7,6. Para una determinación típica de CI_{50}, se preparó una solución madre que contenía todos los componentes anteriores y p38 activada (5 nM). La solución madres se puso en viales en partes alícuotas. Se introdujo en cada vial un volumen fijo de DMSO o inhibidor de DMSO (la concentración final de DMSO en la reacción era 5%), se mezclaron y se incubaron durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadió a cada vial el péptido receptor de EGF, KRELVEPLTPSGEAPNQALLR, un aceptor de fosforilo en la reacción catalizada por quinasa p38 (1), a una concentración final de 200 \muM. La reacción de quinasa se inició con ATP (100 \muM) y los viales se incubaron a 30ºC. Después de 30 minutos, las reacciones se inactivaron con un volumen igual de ácido trifluoroacético (TFA) al 10%.
El péptido fosforilado se cuantificó por análisis de HPLC. La separación del péptido fosforilado del péptido no fosforilado se logró en una columna de fase inversa (Deltapak, 5 \mum, C18 100D, parte nº 011795) con un gradiente binario de agua y acetonitrilo, conteniendo cada uno TFA al 0,1%. La CI_{50} (concentración de inhibidor que da 50% de inhibición) se determinó mediante la representación gráfica del porcentaje de actividad (%) que quedaba frente a la concentración de inhibidor.
B. Inhibición de la actividad de ATPasa
Este ensayo se lleva a cabo en presencia de MgCl_{2} 10 mM, \beta-glicerofosfato 25 mM, glicerol al 10% y HEPES 100 mM a pH 7,6. Para una determinación típica de Ki, se determina la Km para el ATP en la actividad de ATPasa de la reacción de p38 activada en ausencia de inhibidor y en presencia de dos concentraciones de inhibidor. Se prepara una solución madre que contiene todos los componentes anteriores y p38 activada (60 nM). La solución madre se pone en viales en partes alícuotas. Se introduce un volumen fijo de DMSO o de inhibidor en DMSO (la concentración final de DMSO en la reacción era 2,5%) en cada vial, se mezclan y se incuban durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inicia por adición de diferentes concentraciones de ATP y después se incuba a 30ºC. Después de 30 minutos, las reacciones se inactivan con 50 \mul de EDTA (0,1 M, concentración final), pH 8,0. El producto de la actividad de ATPasa, el ADP, se cuantifica por análisis por HPLC.
La separación de ADP del ATP se logra en una columna de fase inversa (Supelcosil, LC-18, 3 \mum, nº de artículo 5-8985) usando un gradiente de disolventes binario de la siguiente composición: disolvente A - tampón de fosfato 0,1 M que contiene hidrógenosulfato de tetrabutilamonio 8 mM (Sigma Chemical Co., nº de catálogo T-7158), disolvente B - disolvente A con 30% de metanol.
Ki se determina a partir de los datos de velocidad en función de las concentraciones de inhibidor y ATP.
Los inhibidores de p38 de esta invención inhibirán la actividad de ATPasa de p38.
C. Inhibición de IL-1, TNF, IL-6 e IL-8 Producción en CMSP estimuladas por LPS
Los inhibidores se diluyeron de forma seriada en DMSO a partir de una solución madre 20 mM. Se prepararon al menos 6 diluciones seriadas. Después se prepararon soluciones madre de inhibidor 4x por adición de 4 \mul de una dilución de inhibidor a 1 ml de medio RPMI 1640/suero bovino fetal al 10%. Las soluciones madre de inhibidor 4x contenían inhibidor en las concentraciones 80 \muM, 32 \muM, 12,8 \muM, 5,12 \muM, 2,048 \muM, 0,819 \muM, 0,328 \muM, 0,131 \muM, 0,052 \muM, 0,021 \muM etc. Las soluciones madre de inhibidor 4x se precalentaron a 37ºC hasta su uso.
Se separaron las células leucocitarias de sangre humana reciente de otras células en un Vacutaniner CPT de Becton & Dickinson (que contenía 4 ml de sangre y suficiente DPBS sin Mg^{2+}/Ca^{2+} para llenar el tubo) por centrifugación a 1500 x g durante 15 minutos. Las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) situadas en la parte superior del gradiente en el Vacutainer, se separaron y se lavaron dos veces con medio RPMI 1640/suero bovino fetal al 10%. Las CMSP se recogieron por centrifugación a 500 x g durante 10 min. El número total de células se determinó usando una cámara de células Neubauer y las células se ajustaron a una concentración de 4,8 x 10^{6} células/ml en medio de cultivo celular (RPMI 1640 complementado con suero bovino fetal al 10%).
Alternativamente, en este ensayo se usó directamente sangre entera que contenía un anticoagulante.
Se pusieron 100 \mul de suspensión de células o sangre entera en cada pocillo de una placa de cultivo celular de 96 pocillos. Después se añadieron 50 \mul de la solución madre de inhibidor 4x a las células. Finalmente, se añadieron 50 \mul de una solución madre de trabajo de lipopolisacáridos (LPS) (16 ng/ml en medio de cultivo celular) para dar una concentración final de LPS de 4 ng/ml en el ensayo. El volumen del ensayo total del testigo de vehículo también se ajustó a 200 \mul por adición de 50 \mul de medio de cultivo celular. Después se incubaron toda la noche las células CMSP (durante 12-15 horas) a 37ºC/CO_{2} al 5% en una atmósfera humidificada.
Al día siguiente las células se mezclaron en un agitador durante 3-5 minutos antes de centrifugación a 500 x g durante 5 minutos. Se recogieron los líquidos sobrenadantes de cultivo celular y se analizaron por ELISA los niveles de IL-1b (R & D Systems, Quantikine kits, nº DBL50), TNF-\alpha (BioSource, nº KHC3012), IL-6 (Endogen, nº EH2-IL6) e IL-8 (Endogen, nº EH2-IL8), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los datos del ELISA se usaron para generar curvas de dosis-respuesta a partir de las cuales se obtuvieron los valores de CI_{50}.
Los resultados para el ensayo de quinasa ("quinasa"; subsección A, antes), IL-1 y TNF en CMSP ("célula") estimuladas por LPS y de IL-1, TNF e IL-6 en sangre entera ("SE") para diferentes inhibidores de p38 de esta invención, se muestran en la siguiente Tabla 7:
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TABLA 7
49
Otros inhibidores de p38 de esta invención, también inhibirán la fosforilación del péptido receptor de EGF, e inhibirán la producción de IL-1, TNF e IL-6, así como de IL-8, en CMSP estimuladas por LPS o en sangre entera.
D. Inhibición de IL-6 e IL-8. Producción en CMSP estimuladas por IL-1
Este ensayo se lleva a cabo en CMSP exactamente igual que antes, excepto que se añaden 50 \mul de una solución madre de trabajo de IL-1b (2 ng/ml en medio de cultivo celular) al ensayo en lugar de la solución madre de trabajo (LPS).
Los líquidos sobrenadantes del cultivo celular se recogen como se ha descrito antes y se analizan por ELISA los niveles de IL-6 (Endogen, nº EH2-IL6) e IL-8 (Endogen, nº EH2-IL8) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los datos de ELISA se usan para generar curvas de dosis-respuesta a partir de las cuales se obtuvieron los valores de CI50.
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E. Inhibición de la prostaglandina-endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2 o COX-2) inducida por LPS. Inducción en CMSP
Se aíslan células mononucleares periféricas humanas (CMSP) de capas leucocitarias de sangre humana reciente por centrifugación en un Vacutainer CPT (Becton & Dickinson). Se siembran 15 x 10^{6} células en una placa de cultivo tisular de 6 pocillos que contenía RPMI 1640 complementado con suero bovino fetal al 10%, penicilina 50 U/ml, estreptomicina 50 \mug/ml y L-glutamina 2 mM. Los compuestos se añaden con concentraciones finales de 0,2, 2,0 y 20 \muM en DMSO. Después se añade LPS con una concentración final de 4 ng/ml para inducir la expresión de enzimas. El volumen final de cultivo es 10 ml/pocillo.
Después de incubación durante una noche a 37ºC, CO_{2} al 5%, se recogen las células por raspado y después de centrifugación, se separa el líquido sobrenadante, y las células se lavan dos veces en DPBS helado (solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco, BioWhittaker). Se lleva a cabo la lisis de las células en hielo durante 10 min en 50 \mul de tampón de lisis frío (Tris-HCl 20 mM, pH 7,2, NaCl 150 mM, Triton-X-100 al 1%, ácido desoxicólico al 1%, SDS al 0,1%, EDTA 1 mM, aprotinina al 2% (Sigma), pepstatina 10 \mug/ml, leupeptina 10 \mug/ml, PMSF 2 mM, benzamidina 1 mM, DTT 1 mM) que contenía 1 \mul de Benzonasa (ADNasa de Merck). La concentración de proteína de cada muestra se determina usando el ensayo de BCA (Pierce) y albúmina de suero bovino como patrón. Después, la concentración de proteína de cada muestra se ajusta a 1 mg/ml con tampón de lisis frío. A 100 \mul de lisato se añade un volumen igual de tampón de carga de 2X SDS-PAGE y la muestra se hace hervir durante 5 min. Las proteínas (3 \mul/calle) se fraccionan por tamaños en geles de gradiente de SDS-PAGE al 4-20% (Novex) y posteriormente se transfieren sobre membrana de nitrocelulosa por medios electroforéticos durante 2 horas a 100 mA en tampón de transferencia Towbin (Tris 25 mM, glicina 192 mM) que contiene metanol al 20%. Después de transferencia, la membrana se trata previamente durante 1 hora a temperatura ambiente con tampón de bloqueo (leche en polvo desnatada al 5% en DPBS complementado con Tween-20 al 0,1%) y se lava 3 veces en DPBS/Tween-20 al 0,1%. La membrana se incuba toda la noche a 4ºC con una dilución 1:250 de anticuerpo monoclonal anti-COX-2 (Transduction Laboratories) en tampón de bloqueo. Después de 3 lavados en DPBS/Tween-20 al 0,1%, la membrana se incuba con una dilución 1:1000 de antisuero de oveja conjugado con peroxidasa de rábano picante contra Ig de ratón (Amersham) en tampón de bloqueo durante 1 h a temperatura ambiente. Después, la membrana se lava otra vez 3 veces en DPBS/Tween-20 al 0,1%. Se usa un sistema de detección de ECL (SuperSignal^{TM} CL-HRP Substrate System, Pierce) para determinar los niveles de expresión de COX-2.
Aunque en lo que antecede se han presentado una serie de realizaciones de esta invención, es evidente que la construcción básica se puede alterar para proporcionar otras realizaciones que usan los métodos de esta invención.

Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula:
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50 
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en la que Q_{1} se selecciona de:
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51
52
53
54 
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Q_{2} se selecciona de:
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540
55
56
560 2-piridilo no sustituido o fenilo no sustituido;
R' se selecciona de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}); alquenilo o alquinilo (C_{2}-C_{3}); fenilo o fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, metoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, metilo o etilo; o un sistema anular heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, metoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, metilo o etilo;
R^{3} se selecciona de sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos aromáticos o no aromáticos de 5-8 miembros;
W se selecciona de N(R^{2})SO_{2}-N(R^{2})_{2}; N(R^{2})SO_{2}-N(R^{2})(R^{3}); N(R^{2})C(O)-OR^{2}; N(R^{2})C(O)-N(R^{2})_{2}; N(R^{2})C(O)-N(R^{2})(R^{3}); N(R^{2})C(O)-R^{2}; N(R^{2})_{2}; C(O)-R^{2}; CH(OH)-R^{2}; C(O)-N(R^{2})_{2}; C(O)-OR^{2}; o alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con N(R')_{2}, OR', CO_{2}R', CON(R')_{2}, R^{3} o SO_{2}N(R^{2})_{2}; o un sistema anular carbocíclico o heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con N(R')_{2}, OR', CO_{2}R', CON(R')_{2} o SO_{2}N(R^{2})_{2}; con la condición de que W no sea un alquilo C_{1} sustituido con R^{3};
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) o alquenilo (C_{1}-C_{3}); cada uno opcionalmente sustituido con -N(R')_{2}, -OR', SR', -C(O)-N(R')_{2}, S(O_{2})-N(R')_{2}, -C(O)-OR';
cada Y es C, en el que cada R y U unido a Y se selecciona independientemente de hidrógeno o metilo;
Z es CH o N; y
V es -C(O)NH_{2}.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q_{1} se selecciona de 2-fluoro-6-trifluorometilfenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-cloro-4-hidroxifenilo, 2-cloro-4-aminofenilo, 2,6-dicloro-4-aminofenilo, 2,6-dicloro-3-aminofenilo, 2,6-dimetil-4-hidroxifenilo, 2-metoxi-3,5-dicloro-4-piridilo, 2-cloro-4,5-metilendioxifenilo o 2-cloro-4-(N-2-morfolino-acetamido)fenilo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q_{2} se selecciona de fenilo, 2-isopropilfenilo, 3,4-dimetiIfenilo, 2-etilfenilo, 3-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 2-carbometoxilfenilo, 2-carboxifenilo, 2-metil-4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-piridilo, 2-metilenhidroxifenilo, 4-fluorofenilo, 2-metil-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-hidroxi-4-fluorofenilo, 2-metilenhidroxi-4-fluorofenilo o 3-cloro-2-metilenhidroxi.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es
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57 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y X se selecciona de H, 58 580
581 
\newpage
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es
59
y X se selecciona de NH_{2} o N(CH_{3})_{2}.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es
60
y X se selecciona de OH, NH_{2} o N(CH_{3})_{2}.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es
61
y X se selecciona de OH, NH_{2} o N(CH_{3})_{2}.
\newpage
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es
62
y X se selecciona de OH, NH_{2}, N(CH_{3})_{2}, 1000 63
630
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de uno cualquiera de
64
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
11. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para preparar una composición farmacéutica para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, enfermedades víricas, enfermedades neurodegenerativas, alergias, reperfusión/isquemia en accidente cerebrovascular o isquemia miocárdica, isquemia renal, ataques cardiacos, trastornos angiogénicos, hipoxia de un órgano, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca, agregación de plaquetas inducida por trombina o afecciones asociadas con la prostaglandina-endoperóxido sintasa-2.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para usar en el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, enfermedades víricas, enfermedades neurodegenerativas, alergias, reperfusión/isquemia en accidente cerebrovascular o isquemia miocárdica, isquemia renal, ataques cardiacos, trastornos angiogénicos, hipoxia de un órgano, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca, agregación de plaquetas inducida por trombina o afecciones asociadas con la prostaglandina-endoperóxido sintasa-2.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 o el compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la enfermedad inflamatoria se selecciona de pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma, alergias o síndrome de dificultad respiratoria del adulto.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 o el compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la enfermedad autoinmune se selecciona de glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis o enfermedad de injerto contra huésped.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 o el compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el trastorno óseo destructivo se selecciona de osteoartritis, osteoporosis o trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 o el compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la enfermedad proliferativa se selecciona de leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi o mieloma múltiple.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 o el compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la enfermedad infecciosa se selecciona de sepsis, choque séptico o Shigellosis.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 o el compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la enfermedad vírica se selecciona de infección por hepatitis aguda, infección por VIH o retinitis por CMV.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 o el compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, para tratar o prevenir, o el compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, para usar para tratar o prevenir la isquemia/reperfusión en accidente cerebrovascular o isquemia miocárdica, isquemia renal, ataques cardiacos, hipoxia de un órgano o agregación de plaquetas inducida por trombina.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 o el compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la afección asociada con la prostaglandina-endoperóxido sintasa-2 se selecciona de edema, fiebre, analgesia o dolor.
22. El uso o el compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dicho dolor se selecciona de dolor neuromuscular, cefalea, dolor de cáncer, dolor dental o dolor de artritis.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 o el compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el trastorno angiogénico se selecciona de tumores sólidos, neovascularización ocular o hemangiomas infantiles.
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