SK16882000A3 - Heterocyklické inhibítory p38 - Google Patents

Heterocyklické inhibítory p38 Download PDF

Info

Publication number
SK16882000A3
SK16882000A3 SK1688-2000A SK16882000A SK16882000A3 SK 16882000 A3 SK16882000 A3 SK 16882000A3 SK 16882000 A SK16882000 A SK 16882000A SK 16882000 A3 SK16882000 A3 SK 16882000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
compound
optionally substituted
disease
phenyl
Prior art date
Application number
SK1688-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286689B6 (sk
Inventor
Francesco Salituro
Vincent Galullo
Steven Bellon
Guy Bemis
John Cochran
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of SK16882000A3 publication Critical patent/SK16882000A3/sk
Publication of SK286689B6 publication Critical patent/SK286689B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/01—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products based on oxide ceramics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

Heterocyklické inhibítory ρ38
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka inhibítorov p38, ktoré predstavuje proteínkináza cicavcov zahrnutá do proliferácie buniek, bunkovej smrti a odozvy na extracelulárnu stimuláciu. Vynález sa týka tiež spôsobov výroby týchto inhibítorov. Vynález tiež poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce inhibítory podlá vynálezu a spôsoby použitia týchto kompozícií pri liečení a prevencii rôznych ochorení.
Doterajší stav techniky
Proteínkinázy sú zahrnuté do rôznych reakcií buniek na extracelulárne signály. V poslednom čase sa našla skupina proteínkináz aktivovaných mitogénom (MAPK). Členmi tejto skupiny sú Ser/Thr kinázy, ktoré aktivujú svoje substráty pomocou fosforylácie [B. Stein a kol., Ann. Rep. Med. Chem., 34, strana 289-98 (1996)]. MAPK sú sami aktivované rôznymi signálmi vrátane rastových faktorov, cytokínov, UV žiarenia a činidiel vyvolávajúcich stres.
Jednou zo zvlášť zaujímavých MAPK je p38. p38, ktorá je tiež známa ako protizápalové liečivo potláčajúce cytokín viažuci proteín (CSBP) a RK, sa izolovala z buniek pre-B myši, ktoré sa transfekovali receptorom lipopolysacharidu (LPS), CD14 a indukovali LPS. p38 sa od toho času u človeka a myší izolovala a sekvencovala, rovnako ako cDNA, ktorá ho kóduje. Aktivácia p38 sa pozorovala u buniek stimulovaných stresom, ako je dráždenie lipopolysacharidmi (LPS), UV žiarením, anisomycínom alebo osmotickým šokom a cytokínmi, ako je IL-1 a TNF.
Inhibícia kinázy p38 vedie k blokovaniu produkcie ako IL-1, tak TNF. IL-1 a TNF stimulujú produkciu iných protizápalových citokínov, ako je IL-6 a IL-8, a sú zahrnuté do akútnych a chro·· nických zápalových ochorení a do postmenopauzálnej osteoporózy [R.B. Kimble a kol., Endocrinol., 136, strany 3054-61 (1995)].
Na základe týchto zistení sa predpokladá, že p38, spolu s ďalšími MEPK, hrá úlohu pri sprostredkovaní bunkovej odozvy na zápalové stimuly, ako je hromadenie leukocytov, aktivácia makrofág/monocyt, resorpcia tkaniva, horúčka, akútna fáza odozvy a neutrofília. Okrem toho MAPK, ako je p38, sú zahrnuté do rakoviny, hromadenia krvných doštičiek vyvolaného trombínom, imunodeficitných ochorení, autoimúnnych ochorení, bunkovej smrti, alergií, osteoporózy a neurodegeneratlvnych ochorení. Inhibítory p38 sú tiež zahrnuté v oblasti regulácie bolesti prostredníctvom inhibície indukcie prostaglandínendoperoxidsyntázy-2. Ďalšie ochorenia súvisiace s nadprodukciou IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF sú opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 96/21654.
PCT patentová prihláška WO 97/33883 opisuje pyrimidínové zlúčeniny substituované aminoskupinou na použitie pri liečení ochorení sprostredkovaných cytokínom. Európske patentové prihlášky EP 0 337 943 a EP 0 337 944 opisujú N-fenyl-N-pyrimidin-2-ylmočoviny, ktoré majú herbicídnu aktivitu a regulačnú aktivitu pri raste rastlín.
Už skôr sa uskutočnili pokusy na vývoj liečiv, ktoré by špecificky inhibovali MAPK. Napríklad PCT patentová prihláška WO 95/31451 opisuje pyrazolové zlúčeniny, ktoré inhibujú MAPK a najmä p38. Avšak účinnosť týchto inhibitorov in vivo sa stále skúma. PCT patentová prihláška WO 98/27098 opisuje tiež inhibítory p38, ktoré zahŕňajú zlúčeniny pyridínu.
Existuje potreba vyvinúť iné účinné inhibítory p38, vrátane špecifických inhibitorov p38, ktoré by boli vhodné na liečenie rôznych ochorení súvisiacich s aktiváciou p38.
Podstata vynálezu
Predložený vynález rieši tento problém tým, že poskytuje ··· zlúčeniny, ktoré majú silné inhibičné vlastnosti proti p38.
Tieto zlúčeniny majú všeobecné vzorce:
kde každá skupina Q1 a Q2 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina alebo päťčlenný až šesťčlenný aromatický heterocyklický kruhový systém alebo osemčlenný až desaťčlenný bicyklický kruhový systém obsahujúci aromatické karbocyklické kruhy, aromatické heterocyklické kruhy alebo kombinácie aromatického karbocyklického kruhu a aromatického heterocyklického kruhu.
Heterocyklický kruhový systém alebo heterocyklický kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómy, ktoré sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO a skupina SO2.
Kruhy, ktoré tvoria skupinu Q1 sú substituované 1 až 4 substituentami, pričom každý z nich je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou NR'2, OR', CO2R' alebo CONR'2; O-alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka
··· ··
prípadne substituovaná skupinou NR'2, OR', CO2R' alebo CONR'2; skupina NR'2; skupina OCF3; skupina CF3; skupina NO2; skupina CO2R'; skupina CONR'; skupina SR'; skupina S(O2)N(R')2; skupina SCF3; kyanoskupina; skupina N(R')C(O)R4; skupina N (R') C (0) OR4; skupina N (R') C (0) C (0) R4; skupina N (R') S (02) R4; skupina N (R') R4; skupina N(R4)2; skupina OR4; skupina OC(O)R4; skupina OP(O)3H2; alebo skupina N=C-N(R')2.
Kruhy, ktoré tvoria skupinu Q2 sú pripadne substituované až štyrmi substituentami, keď každý z nich je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou NR'2, OR', CO2R', S(O2)N(R')2, N=C-N(R')2, R3, alebo CONR'2; 0-alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka; 0-alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou NR'£, OR', CO2R', S(O2)N(R')2, N=C-N(R')2, R3, alebo
CONR'2; skupina NR'2; skupina OCF3; skupina CF3; nitroskupina; skupina CO2R'; skupina CONR'; skupina R3; skupina OR3; skupina NR3; skupina SR3; skupina C(O)R3; skupina C(O)N(R')R3; skupina C(O)OR3; skupina SR'; skupina S(O2)N(R')2; skupina SCF3; skupina N=C-N(R')2; alebo kyanoskupina.
Q2' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina alebo päťčlenný až šesťčlenný aromatický heterocyklický kruh prípadne substituovaný 1 až 3 substituentami, pričom každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu; alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, prípadne substituovaná skupinou NR'2, OR', CO2R', CONR'2, alebo O-?(O3)H2; O-alkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka, prípadne substituovaná skupinou NR'2, OR', CO2R', CONR'2, alebo OP(O3)H2; skupina OCF3; skupina CF3; skupina OR4; skupina O-CO2R4; skupina O-P(O3)H2; skupina CO2R'; skupina CONR'; skupina SR'; skupina S(O2)N(R')2; skupina SCF3; kyanoskupina; skupina N(R')C(O)R4;
• · »· · · • ·
skupina N (R') C (O) OR4; skupina N (R') C (O) C (O) R4; skupina N (R') S (O2) R4; skupina N (R') R4; skupina N(R4)2; skupina OR4; skupina OC(O)R4; skupina OP(O)3H2; alebo skupina N=C-N(R')2; s podmienkou, že Q2' nie je fenylová skupina prípadne substituovaná 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, .ktorú tvorí atóm halogénu, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina alebo etylová skupina.
R' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka; alkyiová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka; alkenylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka; fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina alebo etylová skupina; alebo päťčlenný až šesťčlenný heterocyklický kruhový systém prípadne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina alebo etylová skupina.
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí päťčlenný až osemčlenný aromatický alebo nearomatický karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém, keď každý je prípadne substituovaný skupinou R', R4, -C(O)R', -C(O)R4, -C(O)OR4 alebo -J; alebo osemčlenný až desaťčlenný bicyklický kruhový systém obsahujúci aromatické karbocyklické kruhy, aromatické heterocyklické kruhy alebo kombináciu aromatického karbocyklického kruhu a aromatického heterocyklického kruhu, keď každý je prípadne substituovaný skupinou R', R4, -C(O)R', -C(O)R4, C(O)OR4 alebo -J.
R4 je priama alebo rozvetvená alkyiová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou N (R') 2, OR', CO2R', CON(R')2, alebo SO2N(R2)2; alebo päťčlenný až šesťčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém prípadne subs• · ··· *
tituovaný skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, alebo SO2N(R2)2.
R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka; alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou R*; alkenylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka, keď každá táto skupina je prípadne substituovaná skupinou R3; fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, metoxyskupina, kyanoskupina; nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina alebo etylová skupina; alebo päťčlenný až šesťčlenný heterocyklický kruhový systém prípadne substituovaný 1 až 3 substituentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina alebo etylová skupina.
W je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka; skupina N (R2) SO2-N (R2) 2; skupina N (R2) SO2N (R2) (R3) ; skupina N (R2) C (0)-OR2; skupina N (R2) C (0)-N (R2) 2; skupina N (R2) C (0)-N (R2) (R3); skupina N (R2) C (0)-R2; skupina N(R2)2; skupina C(O)-R2; skupina CH (OH)-R2; skupina C(O)N(R2)2; skupina C(O)-OR2; skupina J; alebo priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, R3,
SO2N(R2)2, OC(O)R2, OC(O}R', OC(O)N(R2)2, -N (R4) (R5), C (O) N (R5) (R2) , -C(0)R5, -N (R2) C (0) N (R2) (R5) , -NC(O)OR5, OC (0) N (R2) (R5) , alebo -J; päťčlenný až šesťčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém prípadne substituovaný skupinou N (R')2, OR', CO2R', CON(R')2, alebo SO2N(R2)2; alebo osemčlenný až desaťčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém prípadne substituovaný skupinou N (R') 2/ OR', CO2R', CON(R')2, alebo SO2N(R2)2; s podmienkou, že W nie je skupina R3 substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 atóm uhlíka.
W' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina N (R2)-SO2-Q2;
skupina N (R2)-CO2-Q2; skupina N (R2)-C (O)-Q2; skupina N (R2) (Q2);
skupina C(O)-Q2; skupina CO2-Q2; skupina C (O) N (R2) (Q2); skupina
C(R2)2Q2.
··
9 • · ··· · ··
Každá skupina R je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -R2, skupina -N(R2)2, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -C (O)-N (R2) 2, skupina -S (O2) -N (R2) 2, skupina -C (O)-OR2 alebo skupina -C(O)R2, kde dve susedné skupiny R sú prípadne vzájomne viazané a spolu s každou skupinou Y, na ktorú sú viazané, tvoria štvorčlenný až osemčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruh.
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkenylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka; keď každá táto skupina je prípadne substituovaná skupinou -N(R')2, -OR', SR', -C (0)-N (R’) 2,
-S(O2)-N(R')2, -C(0)-0R', -NSO-R4, -NSO2R3, -C (0) N (R') (R3) , -NC(O)R4, -N(R')(R3), -N(R') (R4), -C(O)R3, -C (0) N (R') (R4) , -N(R4)2,
-C(O)N=C(NH)2 alebo R3.
Y je atóm dusíka alebo atóm uhlíka; kde ak Y je atóm dusíka, R alebo U, ktoré sú k nemu pripojené, sú voľný elektrónový pár.
Z je skupina CH, atóm dusíka, skupina C(OCH3), skupina C(CH3), skupina C(NH2), skupina C(OH) alebo skupina C(F).
U je vybraná z R alebo W.
V je vybraná z -C(O)NH2, -P(O)(NH2)2, alebo -SO2NH2.
A, B a C sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina -0-, skupina -CHR'-, skupina -CHR4-, skupina -NR'-, skupina -NR4- alebo skupina -S-.
J je priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina D, skupina -T-C(O)R', alebo skupina -OPO3H2.
B·· B B f • · a bb ·· • · bb ·
D je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
.R
T nh2
T o
alebo
T je buď atóm kyslíka alebo skupina ŇH.
G je buď aminoskupina alebo hydroxylová skupina.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce inhibitory p38 podľa predloženého vynálezu. Tieto kompozície sa môžu použiť pri spôsoboch liečenia alebo prevencie rôznych ochorení, ako je rakovina, zápalové ochorenie, autoimúnne ochorenie, deštruktívne ochorenie kostí, proliferatívne ochorenie, infekčné ochorenie, vírusové ochorenie a neurodegeneratívne ochorenie. Tieto kompozície sú tiež vhodné pri spôsoboch prevencie bunkovej smrti a hyperplázii, a preto sa môžu použiť na liečenie alebo prevenciu reperfúzie/ischémie pri mŕtvici, srdcovej príhode a hypoxii orgánov. Kompozície sú tiež vhodné pri spôsoboch prevencie hromadenia krvných doštičiek vyvolaného trombínom. Všetky tieto skôr opísané spôsoby tvoria tiež súčasť podľa predloženého vynálezu.
Podrobný opis vynálezu
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú nasledujúce všeobecné vzorce:
(la)
Q1 R I I (Ib)
(Ic)
··
kde každá skupina Q1 a Q2 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina alebo päťčlenný až šesťčlenný aromatický heterocyklický kruhový systém alebo osemčlenný až desaťčlenný bicyklický kruhový systém obsahujúci aromatické karbocyklické kruhy, aromatické heterocyklické kruhy alebo kombináciu aromatického karbocyklického kruhu a aromatického heterocyklického kruhu.
Kruhy, ktoré tvoria skupinu Q1 sú substituované 1 až 4 substituentami, pričom každý zo substituentov je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou NR'2, OR', CO2R' alebo CONR'2; O-alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou NR'2, OR', CO?R' alebo CONR'2; skupina NR'‘; skupina OCF3; skupina CF3; skupina N02; skupina COzR'; skupina CONR'; skupina SR'; skupina S(O2)N(R')2; skupina SCF3; kyanoskupina; skupina N(R')C(O)R4; skupina N (R') C (0) OR4; skupina N (R') C (0) C (0) R4; skupina N (R') S (02) R4; skupina N (R') R4; skupina N(R4)2; skupina OR4; skupina OC(O)R4; skupina 0P(0)3H2; alebo skupina N=C-N(R')2.
Kruhy, ktoré tvoria skupinu Q2, sú prípadne substituované až štyrmi substituentami, keď každý z nich je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, prípadne substituovaná skupinou NR'2, OR', CO2R', S(O2)N(R')2, N=C-N(R')2, R3, • ·· ·· · ·· ·· · · ···· · · · • · · · · · ·· • ·· · · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· · alebo CONR'2; O-alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka; O-alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou NR'2, OR', CO2R', S(O2)N(R')2, N=C-N(R')2, R3, alebo CONR'2; skupina NR'2; skupina OCF3; skupina CF3; nitroskupina; skupina CO2R'; skupina CONR'; skupina R3; skupina OR3; skupina NR3; skupina SR3; skupina C (O) R3; skupina C (C) N (R') R3; skupina C (O) OR3; skupina SR'; skupina S(O2)N(R')2; skupina SCF3; skupina N=C-N(R')2; alebo kyanoskupina.
Q2' je vybraná 20 skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina alebo päťčlenný až šesťčlenný aromatický heterocyklický kruh prípadne substituovaný 1 až 3 substituentami, pričom každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu; alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou NR'2, OR', CO2R', CONR'2, alebo O-P(O3)H2;
O-alkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou NR'A, OR', CO2R', CONR'2, alebo OP(O3)H2;
skupina OCF3; skupina CF3; skupina OR4; skupina OCO2R4; skupina
O-P(O3)H2; skupina CO2R'; skupina CONR'; skupina SR'; skupina S(O2)N(R')2; skupina SCF3; kyanoskupina; skupina N (R') C (O) R4; skupina N (R') C (O) OR4; skupina N (R') C (O) C (0) R4; skupina N (R') S (02) R4; skupina N (R') R4; skupina N (R4)?; skupina OR4; skupina OC(O)R4; skupina OP(O)3H2; alebo skupina N=C-N(R')2; s podmienkou, že Q2' nie je fenylová skupina prípadne substituovaná 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina alebo etylová skupina.
R' je vybraná zo skupinu, ktorú tvorí atóm vodíka; alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka; alkenylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka; fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, metoxyskupina, kyanoskupina,
nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina alebo etylová skupina; alebo päťčlenný až šesťčlenný heterocyklický kruhový systém prípadne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina alebo etylová skupina.
RJ je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí päťčlenný až osemčlenný aromatický alebo nearomatický karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém, keď každý je prípadne substituovaný skupinou R', R4, -C(O)R', -C(O)R4, -C(O)OR4 alebo -J; alebo osemčlenný až desaťčlenný bicyklický kruhový systém obsahujúci aromatické karbocyklické kruhy, aromatické heterocyklické kruhy alebo kombináciu aromatického karbocyklického kruhu a aromatického heterocyklického kruhu, keď každý je prípadne substituovaný skupinou R', R4, -C (O) R', -C (O) R4, C(O)OR4 alebo -J.
R4 je priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou N (R') 2» OR'» CO2R', CON(R')2 alebo SO2N(R2)2; alebo päťčlenný až šesťčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém prípadne substituovaný skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, alebo SO2N(R2)2.
R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka; alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou R3; alkenylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka, keď každá táto skupina je prípadne substituovaná skupinou R3; fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, metoxyskupina, kyanoskupina; nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina alebo etylová skupina; alebo päťčlenný až šesťčlenný heterocyklický kruhový systém prípadne substituovaný 1 až 3 substituentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, metoxysku12
·· • ·
pina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina alebo etylová skupina.
W je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka; skupina N(R2)SO2-N(R2)2; skupina N (R2) SO2N (R2) (R3) ; skupina N (R2) C (0)-OR2; skupina N (R2) C (0)-N (R2) 2; skupina N (R2) C (0)-N (R2) (R3) ; skupina N (R2) C (0)-R2; skupina N(R2)2; skupina C(O)-R2; skupina CH (OH)-R2; skupina C(O)N(R2)2; skupina C(O)-OR2; skupina J; alebo priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou N (R') 2, OR', CO2R’, CON(R')2, R3,
SO2N(R2):, OC(O)R2, OC(O)R', OC(O)N(R2)2, -N(R4)(R5), C (0) N (R5) (R2) , -C(O)R5, -N (R2) C (0) N (R2) (R5) , -NC(O)OR5, OC (0) N (R2) (R5) , alebo -J; päťčlenný až šesťčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém prípadne substituovaný skupinou N (R') 2, OR', CO2R', CON(R')2, alebo SO2N(R2)2; alebo osemčlenný až desaťčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém prípadne substituovaný skupinou N (R') 2, OR', CO2R', CON(R')2, alebo SO2N(R2)2; s podmienkou, že W nie je skupina R3 substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 atóm uhlíka.
W' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina N (R2)-SO2-Q2; skupina N (R2)-CO2-Q2; skupina N (R2)-C (0)-Q2; skupina N(R-)(Qfc); skupina C(O)-Q2; skupina CO2-Q2; skupina C (0) N (R2) (Q2) ; skupina C(R2)2Q2.
Každá skupina R je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -R2, skupina -N(R2)2, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -C (0)-N (R2) 2, skupina -S (02) -N (R2) 2, skupina -C(O)-OR2 alebo skupina -C(O)R2, kde dve susedné skupiny R sú prípadne vzájomne viazané a spolu s každou skupinou Y, na ktorú sú viazané, tvoria štvorčlenný až osemčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruh.
Ak dve skupiny R tvoria kruh spolu so skupinami Y, na ktoré sú viazané, bude odborníkom pracujúcim v tejto oblasti zrejmé, že výsledný atóm vodíka z každej nekondenzovanej skupiny R nebude prítomný. Napríklad ak je kruhová štruktúra tvorená väzbou takýchto dvoch skupín R spolu, kde jedna je skupina
-NH-CH3 a druhá je skupina -CH2CH3, jeden koncový atóm vodíka na každej skupine R (vyznačený hrubo) nebude prítomný. Preto má vznikajúca štruktúra vzorec -NH-CH2-CH2-CH2-.
• ·· • · · ·· • · • ·· ·· • · •
• ··· · • · • • · ·
• · • e • • ·
·· ·· ·· ··· ·· •
R: je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkenylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka; keď každá táto skupina je prípadne substituovaná skupinou -N (R') 2, -OR', SR', -C (0) -N (R') z,
-S(O2)-N(R')2, -C(0)-0R', -NSO2R4, -NSO2R3, -C (0) N (R') (R3) , -NC(O)R4, -N(R')(R3), -N(R')(R4), -C(O)R3, -C (O) N (R') (R4) , -N(R4)2,
-C(O)N=C(NH)2 alebo R3.
Y je atóm dusíka alebo atóm uhlíka; kde ak Y je atóm dusíka, R alebo U, ktoré sú k nemu pripojené, sú voľný elektrónový pár.
Z je skupina CH, atóm dusíka, skupina C(0CH3), skupina C(CH3), skupina C(NH2), skupina C (OH) alebo skupina C (F).
U je vybraná z R alebo W.
V je vybraná z -C(0)NH2, -P(O)(NH2)2z alebo -SO2NH2.
A, B a C sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina -0-, skupina -CHR'-, skupina -CHR4-, skupir.a -NR'-, skupina -NR4- alebo skupina -S-.
J je priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina D, skupina -T-C(O)R', alebo skupina -OPO3H2.
D je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
G
O
·· • · ··· • ··
T je buď atóm kyslíka alebo skupina NH.
G je buď aminoskupina alebo hydroxylová skupina.
Podlá výhodného uskutočnenia je Q1 vybraná z fenylovej alebo pyridylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 substituenty, kde najmenej jeden tento substituent je v polohe o-rto a uvedené substituenty sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm chlóru, atóm fluóru, atóm brómu, skupina -CH3, skupina -OCH3, skupina -OH, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -O(CH2)2CH3, skupina NH2, 3,4-metyléndioxyskupina, skupina -N(CH3)2, -NH-S(0)2-fenylová skupina, -NH-C(0)0-CH2-4-pyridínová skupina, -NH-C(0)CH2-morfolínová skupina, skupina -NH-C (0) CH2-N (CH3) 2, -NH-C(0)CHj-piperazínová skupina, -NH-C(0)CH2-pyrolidínová skupina, -NH-C(0)C(0)-morfolínová skupina, -NH-C(0)C(0)-piperazínová skupina, -NH-C(0)C(0)-pyrolidínové skupina, skupina -O-C(O)CH2-N(CH3)2, alebo skupina -0- (CH2) 2-N (CH3) 2.
Ešte výhodnejšie je fenylová skupina alebo pyridylová skupina obsahujúca najmenej 2 skôr uvedené substituenty, ktoré sú obidva v polohe orto.
Niektorými
·· • ·· h3c ch3 Cl
CH3 Cl
Cl
·· ·· · ·· • · · · ·· · · · • ··· · · · · · · · • · · · · β · ··· ·· ·· ··· ··
Najvýhodnejšie je Q1 vybraná zo skupiny, ktorú tvorí 2-fluór-6-trifluórmetylfenylová skupina, 2,6-difluórfenylová skupina, 2,6-dichlórfenylová skupina, 2-chlór-4-hydroxyfenylová skupina, 2-chlór-4-aminofenylová skupina, 2,6-dichlór-4-aminofenylová skupina, 2,6-dichlór-3-aminofenylová skupina, 2,6-dimetyl-4-hydroxyfenylová skupina, 2-metoxy-3,5-dichlór-4-pyridylová skupina, 2-chlór-4,5-metyléndioxyfenylová skupina alebo 2-chlór-4-(Ν-2-morfolinoacetamido)fenylová skupina.
Podľa výhodného uskutočnenia je Q2 fenylová skupina, pyridylová skupina alebo naftylová skupina obsahujúca 0 až 3 substituenty, kde každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm chlóru, atóm fluóru, atóm brómu, metylová skupina, etylová skupina, izopropylová skupina, skupina -OCH3, skupina -OH, skupina -NH2, skupina -CF3, skupina OCF3, skupina -SCH3, skupina -OCH3, skupina -C(O)OH, skupina -C(O)OCH3, skupina -CH2NH2, skupina -N(CH3)2, -CH2-pyrolidínová skupina a skupina -CHjOH.
Niektorými príkladmi skupín Q2 sú nasledujúce zlúčeniny:
ch3 CO2CH3
ch3
co2h co2h
Cl
CO2CH3
Cl
NH2 nh2 .Cl 'N
NH
co2h ·· ·· ·· ··· ··
nesubstituovaná 2-pyridylová skupina alebo nesubstituovaná fenylová skupina.
Najvýhodnejšie sú zlúčeniny, kde Q2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, 2-izopropylfenylová skupina, 3,4-dimetylfenylová skupina, 2-etylfenylová skupina, 3-fluórfenylová skupina, 2-metylfenylová skupina, 3-chlór-4-fluórfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina, 2-karbometoxyfenylová skupina, 2-karboxyfenylová skupina, 2-metyl-4-chlórfenylová skupina, 2-brómfenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 2-metylénhydroxyfenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 2-metyl-4-fluórfenylová skupina, 2-chlór-4-fluórfenylová skupina, 2,4-difluórfenyiová skupina, 2-hydroxy-4-fluórfenylová skupina, 2-metylénhydro21
xy-4-fluórfenylová skupina, 1-naftylová skupina, 3-chlór-2-metylénhydroxyskupina, 3-chlór-2-metylová skupina alebo 4-fluór-2-metylová skupina.
Podlá ďalšieho výhodného uskutočnenia je každá skupina Y atóm uhlíka.
Podlá ešte ďalšieho výhodnejšieho uskutočnenia je každá skupina Y atóm uhlíka a R a U pripojené na každú skupinu Y je vybrané z atómu vodíka a metylovej skupiny.
Podía ďalšieho výhodného uskutočnenia je W 0 až 4 atómový reťazec končiaci alkoholom, aminom, karboxylovou kyselinou, esterom, amidom alebo heterocyklom.
Niektorými špecifickými príkladmi skupín W sú:
NH2
H->N'
Η-,Ν'
H2N h2n
NH x
HO
NH
NH
H2N
NH
NHX
B ·
HO
HO' nY k °
HN
Yn^Yhx ‘N' 'N' ζ 'N' ‘N
HN Á J J \ .N
HO-
HO
U má rovnaké výhodné a najvýhodnejšie uskutočnenie, ako W.
Podlá ešte výhodnejšieho uskutočnenia je každá skupina Y atóm uhlíka a skupina W a/alebo U nie je atóm vodíka.
Niektoré výhodné uskutočnenia sú uvedené v tabuľkách 1 až 6 ďalej:
·· ·· · · ·· • · • ·
·· • · ·
• ··· · • · • · • ·
«·· ·· ·· ··· ·· ·
Tabuľka 1
Zlúč. č. Štruktúra Zlúč. č. Štruktúra
101 (i . .< ľl 0 107 .ci py °
[1 0 X X^X^NR,
Cl CHj ll í x^XíAX. T ll ci JL .OH HN X S kUvkÁ/1
I ll V^F xJ
102 -Cl 108 .ci
í T 0 py θ Χ’^Χγ^ΝΗ,
^NH,
Cl ci JL
CHj f^N CHj
T Yl) xxVAAÄ
0 'vS
103 109 _ Cl
.Cl
< 0 i|Y °
|1 ^xŕ· ΆΧη,
0
Η^^ν^Α Cl p^N CH3 í| 1 ΥΛ Cl JL ŕ^N CHj H!XNxAÁÄ 0* *0 T 1
0 L í Y XXF
104 110 . Cl
''’X .ci
< θ px 0
(í !! 1
T^NH:
HO X/N Cl HjĽX> C‘ <** CH,
r^N CH, >1 ί YX UaY 0**0 T jl
ll ^x^^F
Y
105 ^Cl 111 .ci
X^Xs H 1 0 Py o
II X^A ^NH: ΧΥ^Υ^ΝΗ,
Cl θ N CHj HN'X Cl F XXJXk
χ J H,C N ^^ ll 1 T ll
l Y kAF
106 Q Cl 0 X'H; 112 QO.
/-\ Cl »N N , il ci X ľ í 1
*Xz XYC1
L Ϊ Xx^ 0 Tri taf
• ·· • · · ·· • · • •e ·· • · ··
• ··· · « · • · • ·
·· · ·· ··· ·· • e
Tabuľka 2
Zlúč. Štruktúra Zlúč. Štruktúra
č. č.
113 ^5^CI θ Y^Y^NH; 119 f^clo Y>Ah.
ci A N CH, CH,CI -^N CH,
T 0*% T T -
0 XZ X/Xp
114 A> lOT ? 120 A' fV θ
YY^NH,
HjC'X^NXX« Cl CH, CH,. Cl JL O^JLa
kJ
115 rvcl° 121 A!
^γΓγΧ^ΝΗ; ίΐΊ ° \ γΑ/\Η, OTi i La^XJyA/'
či JL γ Ν CH,
HíN T° ° XX
116 ^^.Cl θ 122 A> ΓΎ °
γ’η^^ΝΗ: <Υ’μχ^χ1^ΝΗ·>
Cl JL f^N CH, / νΛ Cl ' ? r N
-γ-ΑλΛΑ
° läf U
117 1 ΑγΑ'ο 123 1
'Ύ*>αΝη,
/-i Cl A'N CH, HO—< 1 II 1 HNZ \ U ,-^Ν F O^La
kA- F L^A-p
118 Cl ΓΎ x 124 <Y°
γ’^γ^ΝΗ, 'γΆ'ΝΗ;
HO Cl X A^N CH, WJ^ HN—v 1. i < Λ r7 t Χ-ΑΑ^ΑΑγ
··· · · · ··· ·· ···
Tabulka 3
Zlúč. č. Štruktúra Zlúč. č. Štruktúra
125 H 1 .Cl ' 0 il 131 x^xCI 0
1 il NH; ^Αγ^ΝΗ;
Cl C! xJk,
F ľ^N 1
1 ><XX, T h H;N sx^Ox'^xK.xAz01
l ll x/^F kJ
126 H xCl < 0 132 ^Cl ΓΎ i
1 x^ Y^NH; γ5?γ^>ΧΝΗ,
HO /x xx. Ύ Cl Í^N CH; >1 1 /—\ ci X HN > r^ N ,
0 kAF Ax^Xp
127 L· Cl ' 0 133 prcj
\ L NH; χγ'γΧ<'ΝΗ;
Oj r^N II T H Cl Jx ,-i^ N CH, HO-\,..N x/V/^Áy'01
H U
128 Cl 134 frcl|
í < -X •f 0
γ^Η,
Y^X/^NH;
z Ί Cl r^N CH; ll 1 HO χχ x\ Cl N CH;
V-N^x-s^NH -o/\Ä T H ^χΝχΑχ0θγα
0 1 Nsy\r |
129 .Cl 135 /v xCl < 0
r í 1 ' 0 ii
x^o Cl 'V^'NH;
^N CH; ι i ci Χχ CH; γ Ν CH3 N x. N JL. JL JL Cl
0 11 V^f '
130 (í Cl 0 136 x. xCI CX i
[[ f NH; Y^XX^nH;
O C1 ť CH; ^xJx^CI ,™X σ A . O-JUJx
T ii koF
···
Tabuľka 4
Zlúč. č. Štruktúra Zlúč. č. Štruktúra
137 (T .Cl ' 0 II 142 A^ n ,CI < 0
(I Ά^ΝΗ, II y^NH:
Cl YN i Cl A7
1 Cl ll rx- ^s%A\. |1
H M ^A<f
138 ci 143 . ^ci
0 || Ss*X 0
V ^NHj [1 Ax-x ''NHj
Cl h,nx A' ‘N , ll 1 ľll HO z\ C <A^ * A'N i '1 xSA Ά\ T y
kA F
139 Cl 144 Λ Cl
|í Γ H X'i%x ľl T 0
l T ^Anh, 1 1 A^nh,
Cl ČI J .OH
|X T ľ
H2N\X l| 1 AxAA ll II 1 A\A \A* ||
II ^F HO^ H
140 145
^Ci ΓΎ í! zCI ir*A °
\A\Xs ‘NH, i i A^nhj
Ό či Y xn 1 H CH3 Αγα T H Cl r η°Ύ< XN f ii 1 x\A Z0H \xcl
0 1 1 %A 1 J
141 ~ -Cl 146 z^ zCI
(TY N [| ^iX 0
1 u \AA> 'NH, |l ^Α\χ ^NH,
či -X X N CHj Vp 0 <^N. CA N CH3 I I
/\^NH x \ΑΆ 7? ^A^x >Ax T ii
°\A 0 ^sX^F
• ·· • · · ·· • · • ·· ·· • · ··
• ··· · • · • · • ·
·· · ·· ··· ·· ··
Tabuľka 5
Zlúč. Č. Štruktúra Zlúč. č. Štruktúra
147 (T -Cl 0 153 rrc,< D
y fr ' MH2 ^NH,
θ Cl X N U CH, JvĽI íl 0 Cl r^N CH, L N X kXX/C. NH NH |<
1 ^=^-Χ X-X
148 -Cl 154 -Cl
(í 0 <Y 9
|l 0 χζί>^χχΑ ^NHi ςνίΓΎΖ^ΝΗ,
1 r^N 1 1 x/^s^xk CH, Jycl T íl H,C^ /χ Cl Á n> r^N OxxCAs^ CHj Xvcl íl
1 1 ^x1
149 zx -Cl 155 ___ Cl
f| 0 (Ty ί
0 II NH2 y i u X^ŕJ^X-X 'nh2
ci -Á i H CH, // T iT HO XX χχ Cl Jx I 1 || kxNxYY F 1 I ll
H ^^χΖ* i
150 -FO 156
φ 'N^NHj Y^N^NH,
F X il f Λ ,
H 1 |) tV
HO\Z S ^x IJ il
HO z^F
151 A <1 íl 157 xx -Cl ΓΎ í
V XN^NH-. H 1 JI 'nh2
Cl , Jšľ Cl Jx 1 i i 11 „,cA^NxX^X- CH,
il 1 i íl X i
J L j 1 1
HO
152 .Cl θ 158 /%/F 0
Q QX NH,
T Cl 'N^NHj f Λν ll F
Ις il 1 i^r o Y-X II «r^X 1 H
Z-J jl A<X
HO ^F J
H HN^
·· ·· · ·· ·
• · • • ·· • • • 0
• · • • • 9 •
• • • • · •
·· • ·· • ·· • • ··· • • ·· ··
Tabulka 6
Zlúč. č. Štruktúra Zlúč. w c. Štruktúra
159 QCk F X r^N ľ nJ 164 XX F fX^N F o ΧΧχ hXoz XXF
160 «?x, F CXXC, HC) 165 χΧ 0 tX^Si X J LX HjN O X/^f
161 0 1sY^n^nh2 F f^N F H=N O^J<IF 0 166 CQ„ 1 í F X* N F ° ^Vi NX
162 φΧ, F HO J ks Jl 167 Cx X i i F <AnÄ0J kJkF
163 <VF ° 1 ! II ^ŕ^N^NH.
·· ··· ·· • · · • · • · • · ·· ·
Zvlášť výhodné uskutočnenie tvorí:
F kde X je atóm vodíka, skupina
kde X je aminoskupina alebo skupina N(CH3)2;
>· · • · · ··· · ·
kde X je hydroxylová skupina, aminoskupina alebo skupina N(CH3)2,
Ďalšie zvlášť výhodné uskutočnenie tvorí
kde X je hydroxylová skupina, aminoskupina alebo skupina N(CH3)2, skupina
O χΤο.
alebo .o x; n
Ďalšie zvlášť výhodné uskutočnenie tvorí
kde X je atóm vodíka,
NH
F kde X je
Najvýhodnejšie uskutočnenie tvorí:
(zlúčenina 17) (Zlúčenina 18)
Podlá ďalšieho uskutočnenia predložený vynález poskytuje spôsoby výroby skôr definovaných inhibítorov p38 všeobecného vzorca la, Ib, Ic, Id a Ie. Ďalej sú uvedené reprezentatívne schémy syntézy zlúčeniny všeobecného vzorca la.
Schémy 1 až 3 ilustrujú prípravu zlúčeniny, kde W je buď aminoskupina, karboxylová skupina alebo aldehydová funkčná skupina. V každom prípade sa môže príslušná skupina modifikovať pomocou postupov, ktoré sú známe z chemickej literatúry. Napríklad výsledné aminozlúčeniny D a N (schémy 1 a 4) sa môžu acylovať, sulfonylovať alebo alkylovať, pričom sa získajú zlúčeniny patriace do rozsahu W. Vo všetkých schémach znamenajú skupiny L1 a L2 pri východiskových látkach odstupujúce skupiny v polohe orto k atómu dusíka na heterocyklickom kruhu. Napríklad môže byť zlúčeninou A 2,6-dichlór-3-nitropyridín.
D
V schéme 1 je W vybraná z aminoderivatizovaných zlúčenín, ako je N(R2)SO2-N(R2)2; N (R2) SO2-N (R2) (R3) ; N (R2) C (O)-OR2; N (R2) C (O) -N (R2) 2i N (R2) C (O)-N (R2) (R3) ; N (R2) C (O)-R2; alebo N(R2)2.
V schéme 1 sa kruh Q2 zavádza s použitím jednej z mnohých reakcií, ktoré sú odborníkov pracujúcim v tejto oblasti známe pre prípravu biarylových zlúčenín. Príkladom môže byť reakcia aryllítiových zlúčenín s pyridínovým medziproduktom A. Alternatívne sa môže arylmetalická zlúčenina, ako je arylstanár. alebo arylborónová kyselina, reagovať s arylhalogenidom (medziprodukt A) v prítomnosti paládiového katalyzátora, kde je paládium v oxidačnom stave 0, pričom vzniká produkt B. V ďalšom kroku sa môže Q1 substituovaný derivát, ako je derivát fenylacetonitrilu reagovať so zásadou, ako je hydrid sodný, amid sodný, LDA, lítiumhexametyldisilazid alebo s akoukoľvek inou nenukleofilnou zásadou, čím sa deprotónuje poloha a vzhľadom na kyanoskupinu, ktorá predstavuje chránenú amidcvú skupinu. Tento anión sa potom uvedie do styku s medziproduktom B, pričom vzniká zlúčenina C. Nitrilová alebo ekvivalentná skupina medziproduktu C sa potom hydrolyzuje, pričom vzniká amid a nitroskupina sa redukuje, pričom vzniká amínový medziprodukt D. Medziprodukt D sa potom použije na zavedenie rôznych funkčných skupín pomocou W prostredníctvom acylačnej, sulfonylačnej alebo alkylačnej reakcie, ·· • · • e ··· • ·· ·· • · · • · • · ·· ··· ·· · ktoré sú dobre známe z literatúry. V závislosti na regiochémii prvých dvoch krokov tohto postupu môže byť potrebné uskutočniť pri týchto prvých dvoch krokov reverziu.
Schéma 2
H
V schéme 2 je W vybraná zo zlúčenín derivatizovaných na karboxylovej skupine, ako je skupina C(O)-R2; CH (OH)-R2; C (O)-N (R2) 2; alebo C (O) OR2.
Schéma 2 všeobecne zodpovedá postupom opísaným v schéme 1 okrem toho, že východiskovou látkou je karboxylový medziprodukt, ako je E. Prvé dva kroky sú rovnaké, ako v schéme 1 a rovnako ako je uvedené pre schému 1, sa môže v závislosti na regiochémii jednotlivých príkladov uskutočniť reverzia. Po týchto prvých dvoch krokoch vzniká medziprodukt G, ktorý sa môže hydrolyzovať rovnako, ako je uvedené pre karboxylový medziprodukt H. Karboxylová skupina sa potom môže modifikovať podlá známych postupov (ako je acylácia, amidácia a esterifikácia), pričom sa získa analóg s definovanými substituentami W.
·· · ··· ··
·· • · • β ·· ·
Schéma 3
V schéme 3 je skupina W vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná N (R') z, OR', CO2R', CON(R')2, R3 alebo SO2N(R2)2; alebo päťčlenný až šesťčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém prípadne substituovaný skupinou N (R') 2, OR', CO2R', CON(R')2, R3 alebo SO2N(R2)2; s podmienkou, že W nie je R3 substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 atóm uhlíka.
V schéme 3 sa pyridínový derivát metaluje a rozloží jedným z mnohých známych elektrcfilov, ktoré môžu generovať aldehyd, pričom vzniká medziprodukt I. Aldehyd sa môže chrániť vo forme dimetylacetalu J. Tento medziprodukt sa potom spracuje podlá postupu opísaného v schéme 1 a 2 a zavedú sa tak substituenty Q* a Q; a získa sa medziprodukt L. Ako je uvedené skôr, môže sa v závislosti na špecifickej regiochémii uskutočniť reverzia. Z chráneného aldehydu L sa môže potom odstrániť ochranná skupina a môže sa použiť na prípravu zlúčenín s definovanými substituentami W s použitím známych postupov, ako je alkylácia a redukčná aminácia.
Schémy 4 až 6 sú podobné, ako schémy 1 až 3 okrem toho, že sú výslednými zlúčeninami zlúčeniny, kde Z je atóm dusíka. Pri ··· ·· týchto schémach sa kroky pararelné so schémami 1 až alkylácie s použitím fenylacetonitrilu nahradia s derivátom Q1 amínu, ako je substituovaný derivát Amidová časť molekuly sa potom podrobí acylačnej napríklad s chlórsulfonylizokyanátom.
Schéma 4
R U okrem reakciou anilínu, reakcii
NO2
no2
Derivatizácia aminoskupiny
V schéme 4 je W vybraná zo skupín s derivatizovanou aminoskupinou, ako je skupina N (R2) SO2-N (R2) 2; N (R2) SO2-N (R2) (R3) ; N (R2) C (0)-OR2; N (R2) C (0)-N (R2) 2; N (R2) C (0) - (R2) (R3) ; N (R2) C (0)-R2; alebo N(R2)2.
V schéme 4 sa medziprodukt B (zo schémy 1) reaguje napríklad s derivátom anilínu v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný. Ďalej sa môže v prípade potreby na zlepšenie reaktivity pri tomto všeobecnom type reakcií použiť paládiový katalyzátor. Získaný amínový derivát sa potom acyluje, pričom sa získa medziprodukt M. Nitroskupina skupiny M sa potom redukuje, pričom vzniká skupina N a aminoskupina sa potom môže derivatizovať podía postupu opísaného v schéme 1. Ako je skôr uvedené pre schémy 1 až 3, môže sa po krokoch zahŕňajúcich zavedenie skupín Q* a Q2 uskutočniť v závislosti na špecifickej regiochémii príslušných zlúčenín reverzia.
·· • · • · · · ··· « · · • · · ι ·· ·· ·· ··· ·· • · • · • · • · ··
Schéma 5
R Ľ \ / Y-Y
VCO2CH3
dqLnh, q,
2) acylát q =<
R U \ / Y-Y /-4 Z-'
L νΛ co2ch3
V schéme 5 je skupina W vybraná zo skupín derivatizovaných na karboxylovej skupine, ako je skupina C(O)-R2; CH (OH)-R2; C (O)-N (R2) 2; alebo C (O)-OR2.
Schéma 6
V schéme 6 je skupina W vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama alebo rozvetvená alkylcvá skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná N (R') z, OR'» CO2R', CON(R')2, R3 alebo SO2N(R2)2; alebo päťčlenný až šesťčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém prípadne substituovaný skupinou N (R');, OR', CO2R', CON(R');, R3 alebo SO2N(R2)2; s podmienkou, že W r.ie je RJ substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 atóm ·· ·· · ·· • · · · ·· · · • · · · · · · ··· · · · · · 9 · • · · · · · ·· ·· ··· ·· uhlíka.
Schémy 5 a 6 všeobecne opisujú postupy opísané skôr.
Odborníkov pracujúcim v tejto oblasti je zrejmé, že sa schémy 1 až 6 môžu použiť na syntézu zlúčeniny všeobecného vzorca Ib, Ic, Id a Ie.
Podía ďalšieho uskutočnenia podía predloženého vynálezu sa môže aktivita inhibítorov p38 podía vynálezu testovať pomocou in vitro, in vivo testov alebo na bunkových kmeňoch. Medzi in vitro testy patria testy na určenie inhibície aktivity buď kinázy, alebo ATPázy aktivovanej p38. Pomocou alternatívnych in vitro testov sa kvantifikuje schopnosť inhibítora viazať p38 a tieto testy sa môžu uskutočňovať pomocou značenia inhibítora pred naviazaním rádioizotopmi, izolácie komplexu inhibítor/p38 a určením množstva rádioznačenej väzby alebo uskutočnením kompetitívneho pokusu, keď sa nové inhibitory inkubujú s p38 viazaným na známe rádioligandy.
Bunkové kultivačné testy inhibičného pôsobenia zlúčenín podía predloženého vynálezu môžu určiť množstvo TNF, IL-1, IL-6 alebo IL-8 produkovaného v úplnej krvi alebo ich bunkových frakciách v bunkách ošetrených inhibítorom v porovnaní s bunkami ošetrenými negatívnou kontrolou. Hladiny týchto cytokínov sa môžu určiť s použitím komerčne dostupného testu ELISA.
Medzi in vivo testy vhodné na určenie inhibičnej aktivity inhibítorov p38 podía predloženého vynálezu, patrí potlačenie opuchu zadnej končatiny u krýs pri artritíde vyvolanej Mycobacterium butyricum. Tento postup je opísaný v J.C. Boehm a kol.,
J. Med. Chem., 39, strana 3929-37 (1996), pričom obsah tohto článku je tu uvedený ako odkaz. Inhibitory p38 podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež testovať na zvieracích modeloch artritídy, resorpcie kosti, endotoxickom šoku a imunitných funkciách, ako je opísané v A.M. Badger, J. Pharmacol. Experimental Therapeutics, 279, strany 1453-61 (1996), pričom obsah tohto článku ··· · *
je tu uvedený ako odkaz.
Inhibítory p38 alebo ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu formulovať do farmaceutických kompozícií vhodných na podávanie cicavcom alebo človeku. Tieto farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú množstvo inhibítora p38, ktoré je účinné na liečenie alebo prevenciu ochorení sprostredkovaných p38 a farmaceutický prijatelný nosič, tvoria ďalšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu.
Termín ochorenie sprostredkované p38 znamená podľa vynálezu akékoľvek ochorenie alebo iný škodlivý stav, o ktorom je známe, že pri ňom hrá určitú úlohu p38. Medzi tieto ochorenia patria známe stavy spôsobené nadprodukciou IL-1, TNF, IL-6 alebo IL-8. Medzi tieto stavy patria zápalové ochorenia, autoimúnne ochorenia, deštruktívne ochorenia kostí, poruchy proliferácie, infekčné ochorenia, neurodegeneratívne ochorenia, alergie, reperfúzie/ischémie pri mŕtvici, srdcové príhody, angiogénne ochorenia, hypoxie orgánu, vaskulárne hyperplázie, srdcové hypertrofie, hromadenie krvných doštičiek spôsobené trcmbínom, a stavy súvisiace s prostaglandínendoperoxidsyntázou-2, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Medzi zápalové ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo im predchádzať pomocou zlúčenín podía predloženého vynálezu, patria akútna pankreatitída, chronická pankreatitída, astma, alergia a syndróm dýchacieho stresu dospelých, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Medzi autoimúnne ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo im predchádzať pomocou zlúčenín podlá predloženého vynálezu, patria glomerulonefritída, reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus, skleroderma, chronická tyroiditída, Gravesova choroba, autoimúnna gastritída, diabetes, autoimúnna hemolytická anémia, autoimúnna neutropénia, trombocytopénia, atopická dermatitída, chronická aktívna hepatitída, mysténia gravis, mnohopočetná skleróza, zápalové črevné ochorenie, ulceratívna kolití43 • ·· ·· · ·· ·· · · · · ·· · · ······ i • ··· · · · · · · t • · · · * ··· ·· ·· ··· ·· da, Crohnova choroba, psoriáza alebo ochorenie štep verzus hostiteľ, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Medzi deštrukčné ochorenia kosti, ktoré sa môžu liečiť alebo im predchádzať pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu, patria osteoporóza, osteoartritída a kostné ochorenia súvisiace s mnohopočetným myelómom, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Medzi proliferatívne ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo im predchádzať pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu, patria akútna myelogénna leukémia, chronická myelogénna leukémia, metastatický melanóm, Kaposiho sarkóm a mnohopočetný myelóm, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Medzi angiogénne ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo im predchádzať pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu, patria pevné nádory, očné neovaskulizácie, detské hemangiómy, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Medzi infekčné ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo im predchádzať pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu, patria sepsa, septický šok a Schigellosa, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Medzi vírusové ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo im predchádzať pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu, patria akútne hepatitické infekcie (vrátane hepatitídy A, hepatitídy B a hepatitídy C), HIV infekcia a CMV retinitída, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Medzi neurodegeneratívne ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo im predchádzať pomocou zlúčenín podía predloženého vynálezu, patria Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, mozgová ischémia alebo neurodegeneratívne ochorenie spôsobené traumatickými poraneniami, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
• 9· ·· · ·· ·· · · · · ·· » · ······ · | • ··· · · · · 9 · · • · · · · · · ··· ·· · ··· ··
Ochorenia sprostredkované p38 zahŕňajú tiež ischémiu/reperfúziu pri mŕtvici, srdcový záchvat, ischémiu myokardu, hypoxiu orgánu, cievnu hyperpláziu, srdcovú hypertrofiu a hromadenie krvných doštičiek spôsobené trombinom.
Ďalej sú inhibítory p38 podľa predloženého vynálezu schopné inhibovať exprimáciu indukovateľných protizápalových proteínov, ako je prostaglandínendoperoxidsyntáza-2 (PGHS-2), tiež známa ako cyklooxygenáza-2 (COX-2). Preto medzi ďalšie ochorenia sprostredkované p38, ktoré sa môžu liečiť alebo im predchádzať pomocou zlúčenín podlá predloženého vynálezu, patrí opuch, analgézia, horúčka a bolesť, ako je neurosvalová bolesť, bolesť hlavy, bolesť spôsobená rakovinou, bolesť zubov a artritická bolesť.
Ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo im predchádzať pomocou inhibítorov p38 podľa predloženého vynálezu môže tiež spojovať cytokín (IL-1, TNF, IL-6, IL-8), o ktorom sa predpokladá, že je zodpovedný za tieto ochorenia.
Medzi stavy sprostredkované IL-1 patria reumatoidná artritída, osteoartritída, mŕtvica, endotoxémia a/alebo syndróm toxického šeku, zápalové reakcie vyvolané endotoxínom, zápalové črevné ochorenia, tuberkulóza, ateroskleróza degenerácie svalov, psoriatická artritída, Reiterov syndróm, dna, traumatická artritída, artritída v dôsledku ružienky, akútna synovitída, diabetes, ochorenie buniek β pankreasu a Alzheimerova choroba.
Medzi ochorenia sprostredkované TNF patria reumatoidná artritída, reumatoidná spondylitída, osteoartritída, artritída súvisiaca s dnou a artritické ochorenia, sepsa, septická šok, endotoxický šok, gramnegatívna sepsa, syndróm toxického šoku, syndróm dýchacieho stresu dospelých, mozgová malária, chronické pľúcne ochorenia, silikózy, pľúcna sarkoidóza, resorpčné ochorenie kosti, reperfúzne poranenie, reakcia štep verzus hostiteľ, odmietnutie alotransplantátu, horúčka a myalgia spôsobená infek45 • ·· ·· · · • · · • ··· · ··
··· ·· ciou, kachexia po infekcii, AIDS, ARC alebo zhubné bujnenie, vznik jaziev na tkanive, Crohnova choroba, ulceratívna kolitída alebo pyrézia. Ochorenia sprostredkované TNF zahŕňajú tiež vírusové infekcie, ako je HIV, CMV, chrípka a herpes; a veterinárske vírusové infekcie, ako je infekcia lentivírusom, vrátane infekcie vírusom anémie u koní, vírus artritídy u koní, vírus visna alebo vírus maedi; alebo retrovírusové infekcie, vrátane imunodeficitného vírusu mačiek, imunodeficitného vírusu hovädzieho dobytka alebo imunodeficitného vírusu ošípaných, vynález sa však neobmedzuje len na tieto ochorenia.
Ochorenia alebo stavy sprostredkované IL-8 zahŕňajú ochorenia charakterizované masívnou neutrofilnou infiltráciou, ako je psoriáza, zápalové črevné ochorenie, astma, srdcové a ladvinové reperfúzne poškodenie, syndróm dýchacieho stresu dospelých, trombóza a glomerulonefritída.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sa môžu ďalej použiť miestne na liečenie alebo prevenciu ochorení spôsobených IL-1 alebo TNF. Medzi tieto stavy patria zápaly kĺbov, ekzémy, psoriáza, zápalové ochorenia kože, ako sú spáleniny od slnka, zápalové očné ochorenie, ako je konjunktivitída, pyrézia, bolesť, a ďalšie stavy spojené so zápalmi.
Ďalej sa môžu v kompozíciách na liečenie alebo prevenciu skôr uvedených ochorení okrem zlúčenín podlá predloženého vynálezu použiť tiež farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu zahŕňajú soli odvodené od farmaceutický prijateľných anorganických a organických kyselín a zásad. Medzi príklady vhodných solí kyselín patrí acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, gamforát, gáforsulfonát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, formiát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, glykolát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydro46 • ·· ·· · ·· ·· · · · · ·· · · · ··· · 1 · ·· • ··· · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· · bromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, malonát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, nitrát, oxalát, palmoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, salicylát, sukcinát, sulfát, tartrát, tiokyanát, tosylát a undekanoát. Ďalšie kyseliny, ako je kyselina šťavelová, aj keď nie sú samotné farmaceutický prijateľné, môžu sa použiť pri príprave solí vhodných ako medziprodukty pri príprave zlúčenín podľa predloženého vynálezu a ich farmaceutický prijateľných solí. Soli odvodené od vhodných zásad zahŕňajú soli alkalických kovov (napríklad sodíka a draslíka), soli kovov alkalických zemín (napríklad horčíka), amóniové soli a soli N-(alkyl)/. Predložený vynález tiež predpokladá kvarternizáciu akýchkoľvek skupín zlúčenín podľa vynálezu obsahujúcich zásaditý atóm dusíka. Pomocou takej kvarternizácie sa môžu získať produkty, ktoré sú rozpustné alebo dispergovateľné v oleji alebo vo vode.
Medzi farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré sa môžu použiť v týchto kompozíciách, patria ionomeniče, alumína, stearát hlinitý, lecitín, sérové proteíny, ako je ľudský sérový albumín, pufrovacie látky, ako sú fcsfáty, glycin kyselina sorbová, sorban draselný, čiastočne glyceridované zmesi nasýtených rastlinných mastných kyselín, voda, soli alebo elektrolyty, ako je protamínsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidný oxid kremičitý, trikremičitan horečnatý, polyvinylpyrolidón, látky založené na celulóze, polyetylénglykol, sodná sol karboxymetylcelulózy, polyakryláty, vosky, blokové polyméry polyetylénu a polyoxypropylénu, polyetylénglykol a lanolín, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Kompozície podía predloženého vynálezu sa môžu podávať perorálne, parenterálne, pomocou inhalačného spreja, miestne, rektálne, nazálne, bukálne, vaginálne alebo prostredníctvom implantovaného zásobníka. Termín parenterálne zahŕňa podkožné, vnútrožilové, vnútrosvalové, intraartikulárne, intrasynoviálne, intrastenálne, intratekálne, intrahepatické, intralezionálne a intrakraniálne injekčné alebo infúzne techniky. Kompozície sa výhodne podávajú perorálne, intraperitoneálne alebo vnútrožilovo.
Sterilné injektovatelné formy kompozícií podlá predloženého vynálezu môžu byť vodné alebo olejové suspenzie. Tieto suspenzie sa môžu formulovať podlá postupov, ktoré sú odborníkov pracujúcim v tejto oblasti známe, s použitím vhodných dispergačných alebo zvlhčujúcich činidiel. Sterilnými injektovatelnými prípravkami môžu byť tiež sterilné injektovatelné roztoky alebo suspenzie v netoxických parenterálne prijateľných riedidlách alebo rozpúšťadlách, napríklad ako roztoky v 1,3-butándiole. Medzi prijateľné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré sa môžu použiť, patrí voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho sa môžu ako rozpúšťadlo alebo suspendujúce médium použiť sterilné, fixované oleje. Na tento účel sa môže použiť akákolvek zmes fixovaného oleja, vrátane syntetických monoalebo diglyceridov. Pri príprave injektovatelných roztokov sú vhodné mastné kyseliny, ako je kyselina olejová a jej glyceridové deriváty, ako sú prírodné farmaceutický prijateľné oleje, ako je olivový olej alebo ricínový olej, najmä ich polyetoxylované verzie. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu tiež obsahovať ako riedidlo alebo dispergačné činidlo alkohol s dlhým reťazcom, ako je karboxymetylcelulóza alebo podobné dispergačné činidlá, ktoré sa bežne používajú pri formulovaní farmaceutický prijateľných dávkovacích foriem obsahujúcich emulzie a suspenzie. Ďalej sa bežne pri výrobe farmaceutický prijateľných pevných, kvapalných alebo iných dávkových foriem môžu na účely ich formulácie použiť ďalšie bežne známe povrchovo aktívne činidlá, ako sú Tween, Span a ďalšie emulgačné činidlá alebo činidlá zvyšujúce biologickú využiteľnosť.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu perorálne podávať v akejkoľvek perorálne prijateľnej dávkovej forme vrátane toboliek, tabliet, vodných suspenzií alebo rozto48
kov, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady. V prípade tabliet na perorálne použitie sa používajú nosiče, ako je laktóza a kukuričný škrob. Typicky sa tiež používajú lubrikačné činidlá, ako je stearát horečnatý. Na perorálne podávanie vo forme toboliek sú vhodnými riedidlami laktóza a kukuričný škrob. Keď sa na perorálne použitie požaduje vodná suspenzia, aktívna zložka sa zmieša s emulgačnými a suspendujúcimi činidlami. Ak je to potrebné, môžu sa pridať určité sladidlá, príchute alebo farbivá .
Alternatívne sa farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu podávať vo forme čapíkov na rektálne podávanie. Čapíky sa môžu pripraviť zmiešaním činidla s vhodnou nedráždivou prísadou, ktorá je pevná pri teplote miestnosti, ale kvapalná pri teplote v rekte a preto sa roztápa v rekte za uvoľnenia liečiva. Medzi také látky patrí kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať tiež miestne, najmä keď je miestom liečenia plocha alebo orgán, ktorý je ľahko dostupný pre miestnu aplikáciu, vrátane ochorení očí, pokožky alebo dolnej časti tráviaceho traktu. Vhodné miestne prípravky sa pre každé miesto alebo orgán ľahko pripravia.
Miestna aplikácia do spodnej časti tráviaceho traktu sa môže uskutočniť pomocou rektálnych čapíkov (pozri skôr) alebo pomocou vhodného klystýrového prostriedku. Môžu sa použiť tiež miestne transdermálne náplaste.
Pre miestnu aplikáciu sa môžu farmaceutické kompozície formulovať do vhodnej masti obsahujúcej aktívnu zložku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo viacerých nosičoch. Nosiče na miestne podávanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu zahŕňajú minerálne oleje, kvapalnú vazelínu, bielu vazelínu, propylénglykol, polyoxyetylén, zlúčeniny polyoxypropylénu, emulgačný vosk a vodu, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady. Alternatívne sa môžu farmaceutické kompozície formulovať ako • e· ·· · ·· ···· · · ·· ··· • · · β·· ·· • ··· 9 · · · « · · • · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· · vhodná voda (lotión) alebo krém obsahujúci aktívne zložky suspendované alebo rozpustené v jednom alebo viacerých farmaceutických nosičoch. Vhodnými nosičmi sú minerálny olej, sorbitan monostearát, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Na očné použitie sa môžu farmaceutické kompozície formulovať ako mikronizované suspenzie v izotonickom sterilnom soľnom roztoku s upraveným pH alebo výhodne ako roztoky v izotonickom soľnom sterilnom roztoku s upraveným pH buď s alebo bez konzervačných látok, ako je benzalkoniumchlorid. Alternatívne sa farmaceutické kompozície na očné použitie môžu formulovať do mastí, ako je vazelína.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež podávať pomocou nosného aerosólu alebo inhalačným spôsobom. Tieto kompozície sa pripravujú pomocou postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, ako sú roztoky vo fyziologickom roztoku, s použitím benzylalkoholu alebo inej vhodnej konzervačnej látky, látky uľahčujúcej absorpciu · na zvýšenie biologickej využitelnosti a/alebo iných bežných sclubilizujúcicn alebo dispergačných činidiel.
Množstvo inhibítora p38, ktoré sa môže kombinovať s materiálom nosiča, pričom vznikajú jednotlivé dávkové formy, sa bude meniť v závislosti na liečenom pacientovi a konkrétnom použitom spôsobe podávania. Kompozície sa môžu formulovať tak, že sa pacientovi, ktorý má túto kompozíciu dostávať, podáva 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti/deň, inhibítora.
Je potrebné poznamenať, že špecifická dávka a režim liečenia pre každého konkrétneho pacienta bude závisieť na mnohých faktoroch, ako je aktivita konkrétnej použitej zlúčeniny, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie, diéta, čas podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácia s inými liekmi a úsudok ošetrujúceho lekára a závažnosť konkrétneho ochorenia, ktoré sa ·· • · ··· · ·· ·· • · · • · • · • · ·· · má liečiť. Množstvo inhibítora bude závisieť na konkrétnej zlúčenine v kompozícii.
Podlá ďalšieho uskutočnenia predložený vynález poskytuje spôsob liečenia alebo prevencie ochorení sprostredkovaných p38, keď tento spôsob zahŕňa krok podávania jednej zo skôr opísaných kompozícií pacientovi. Termín pacient znamená podía vynálezu živočícha, výhodne človeka.
Výhodne sa tento spôsob použije na liečenie alebo prevenciu ochorení vybraných zo zápalových ochorení, autoimúnnych ochorení, deštruktívnych ochorení kostí, proliferatívnych ochorení, infekčných ochorení, degeneratívnych ochorení, alergií, reperfúzie/ischémie pri mŕtvici, srdcových záchvatov, angiccénnych ochorení, hypoxie orgánu, cievnej hyperplázie, srdcovej hypertrofie a hromadenia krvných doštičiek vyvolaného trombínom.
Podía ďalšieho uskutočnenia sa inhibítory podía vynálezu použijú na liečenie alebo prevenciu ochorení alebo stavov sprostredkovaných IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF. Tieto ochorenia sú opísané skôr.
V závislosti na príslušnom ochorení sprostredkovanom p38, ktoré sa má liečiť alebo mu predchádzať, sa môžu spolu s inhibítorom podía vynálezu podávať ďalšie liečivá, ktoré s= bežne podávajú na liečenie alebo prevenciu tohto ochorenia. S inhibítormi p38 podía vynálezu sa na liečenie proliferatívnych ochorení môžu kombinovať napríklad chemoterapeutické činidlá alebo ďalšie antiproliferatívne činidlá.
Tieto ďalšie činidlá sa môžu podávať oddelene od kompozície obsahujúcej inhibítor p38, ako súčasť mnohopočetného dávkovacieho režimu. Alternatívne môžu byť tieto činidlá súčasťou jednotlivej dávkovej formy, zmiešané s inhibítorom p38 v jednej kompozícii .
Aby sa vynález lepšie pochopil, sú pripojené nasledujúce príklady. Je potrebné poznamenať, že tieto príklady sú určené len na ilustráciu a v žiadnom ohlade neobmedzujú rozsah predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza zlúčeniny 6, ktorá je inhibítorom p38 Br Br
N
Br
·· « • · · • · · ··· 9 · • · ’ ·· I
K roztoku 40 ml (60 mmól) lítiumdiizopropylamidu sa pri -78°C prikvapká roztok 9,48 g (40 mmól) 2,6-dibrómpyridínu v 30 ml suchého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri teplote -78°C. Pridá sa 32,3 ml (400 mmól) etylformiátu a zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny pri teplote -78°C. Pridá sa 200 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a zmes sa zohreje na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a organická vrstva sa premyje vodnou kyselinou a zásadou. Získaná látka sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 10% etylacetátu v n-hexáne a získa sa 8,41 g (32 mmól) zlúčeniny 1 vo forme bielej pevnej látky.
Br
Br crH
Roztok 3,1 g (13,08 mmól) zlúčeniny 1 a 1 ml koncentrovanej
kyseliny sírovej v 50 ml metanolu sa zohrieva cez noc do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí, neutralizuje sa vodným roztokom zásady a extrahuje sa do etylacetátu. Po sušení a odparení organickej vrstvy sa získa 3,63 g (11,77 mmól) zlúčeniny 2 vo forme bezfarebného oleja.
• ·· ΒΒ B • B · B · · ·· • · B · · • ··· · · · ·
B · · · · ·Β· ΒΒ ·· ···
K roztoku 2 ml (2,2 mmól) t-butoxidu sa prikvapká 162 mg (1,0 mmól) 2,6-dichlóranilínu v 2 ml suchého tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 20 minút pri teplote miestnosti. Pridá sa roztok 309 mg (1,0 mmól) zlúčeniny 2 v 5 ml tetrahydrofuránu a miešanie pokračuje 2 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a organická vrstva sa premyje vodnou kyselinou a zásadou. Organická vrstva sa suší a odparí sa vo vákuu. Získaná látka sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 5% acetónu v hexáne a získa sa 128 mg (0,33 mmól) zlúčeniny 3 vo forme oranžovej pevnej látky.
4 mg (0,34 mmól) o-Tolylborónovej kyseliny a 80 mg (0,20 mmól) zlúčeniny 3 sa rozpustí v zmesi toluénu a etanolu ·· • · • · ···
5/1. K roztoku sa pridá 235 mg (0,5 mmól) uhličitanu tálneho a 10 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) a suspenzia sa 30 minút zohrieva do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a organická vrstva sa premyje vodným roztokom kyseliny a zásady. Organická vrstva sa suší a odparí vo vákuu. Získaná látka sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 5% metanolu v dichlórmetáne a získa sa 61 mg (0,17 mmól) zlúčeniny 4 vo forme bielej pevnej látky.
5
Roztok 61 mg (0,17 mmól) zlúčeniny 4 a 141,5 mg (1 mmól) chlórsulfonylizokyanátu v 5 ml dichlórmetánu sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a organická vrstva sa premyje vodným roztokom kyseliny a zásady. Organická vrstva sa suší a odparí vo vákuu. Získaná látka sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 5% acetónu v hexáne a získa sa 46 mg (0,12 mmól) zlúčeniny 5 vo forme bielej pevnej látky.
6 ·· ··
• ·
39,8 mg (1,0 mmól) tetrahydridoboritanu sodného sa pridá k roztoku 46 mg (0,12 mmól) zlúčeniny 5 v 10 ml metanolu a roztok sa mieša 15 minút. Reakčná zmes sa rozloží vodou. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a organická vrstva sa premyje vodným roztokom kyseliny a zásady. Organická vrstva sa suší a odparí vo vákuu. Získaná látka sa čistí pomocou flash chromatografie a získa sa 36 mg (0,08 mmól) zlúčeniny 6 vo forme bielej pevnej látky.
Spektrálne údaje pre zlúčeninu 6:
lH NMR (500 MHz, deuterochloroform) δ 7,90 (d, IH), 7,60 (d, 2H),
7,5-7,3 (m, 5H), 6,30 (d, 2H), 4,5 (s, 2H), 2,3 (s, 2H).
Syntéza zlúčeniny 7, ktorá je inhibítorom p38
500 mg (1,43 mmól) aminoalkcholu, ktorý sa pripraví rovnakým spôsobom ako zlúčenina 4, sa rozpustí v dichlórmetáne. Pridá sa 433 mg (4,29 mmól) trietylamínu, potom 168 mg (2,15 mmól) acetylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, naleje sa do vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organický extrakt sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 10 ml toluénu. Pridá sa 5,0 ml 20% roztoku fosgénu v toluéne a roztok sa 2 hodiny zohrieva do varu pod spätným chladičom. Roztok sa ochladí a pridá sa 5,0 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho, čím sa vyzráža biela pevná látka. Zmes sa naleje do vody a extrahuje sa toluénom. Organický extrakt sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu a získa sa 205 mg acetátu močo55 viny 7 vo forme bielej pevnej látky.
Spektrálne údaje pre zlúčeninu 7:
ľH NMR (500 MHz, deuterochloroform) δ 7,80 (d, IH), 7,62-7,50 (m, 2H), 7,25-7,0 (m, 5H', , 6,59 (d, IH) , 5,1 (s, 2H) , 2,12 (s, 3H) . Podlá HRMS je MH’ 434,2, čo je hlavný pík.
Syntéza zlúčeniny 8, ktorá je inhibítorom p38
548 mg (1,4 mmól) acetátu močoviny, ktorý sa pripraví rovnakým spôsobom ako zlúčenina 6, sa rozpustí v 5,0 ml toluénu. Pridá sa 5,0 ml 20% roztoku fosgénu v toluéne a roztok sa dve hodiny zohrieva do varu pod spätným chladičom. Roztok sa ochladí a pridá sa 5,0 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho, čím sa vyzráža biela pevná látka.
Spektrálne údaje pre zlúčeninu 8:
XH NMR (500 MHz, deuterochloroform) δ 7,77 (d, IH), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,15-6,95 (m, 5H), 6,50 (d, IH), 5,40 (šs, 2H) , 5,00 (s, 2H). Podlá HRMS je MH’ 435,1 a je to hlavný pík.
Príklad 2
Syntéza zlúčeniny 16, ktorá je inhibítorom p38
• ·· ·· · · • · · • ··· • · ··· ·· ·· • · · • · • · • · ·· · ·· ··
Jeden ekvivalent 2,6-dichlórpyridín-4-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v tetrahydrofuráne. Roztok sa ochladí na 0°C a pridá sa jeden ekvivalent komplexu borándimetylsulfid. Roztok sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa naleje do vody a extrahuje sa dietyléterom. Étercvý extrakt sa suší a odparí sa vo vákuu a získa sa 93% výťažok zlúčeniny 9.
Jeden ekvivalent zlúčeniny 9 sa rozpustí v dichlórmetáne. Pridá sa jeden ekvivalent metylchlórmetyléteru, potom jeden ekvivalent etyldiizoprcpylamínu. Reakčná zmes sa mieša niekoľko hodín pri teplote miestnosti, naleje sa do vody a extrahuje sa rozpúšťadlom nemiešatelným s vodou. Extrakt sa suší a odparí sa vo vákuu a získa sa 86% výťažok zlúčeniny 10.
Jeden ekvivalent terc-butoxidu draselného sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku jedného ekvivalentu 2,6-dichlórfenylacetonitrilu v tetrahydrofuráne. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti a pridá sa roztok dichlórpyridínu 10 v tetrahydrofuráne. Po 1,5 hodine miešania sa zmes naleje do vodného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa suší a odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie a získa sa 79% výťažok zlúčeniny 11 vo forme bieleho prášku.
• ·· • · · ·· • · • ·· ·· • · •
• ··· • · · • • · ·
·· ·· ·· ··· ·· •
Acetál 11 sa zmieša s koncentrovanom kyselinou chlorovodíkovou a mieša sa niekoľko hodín. Zmes sa extrahuje organickým rozpúšťadlom nemiešatelným s vodou. Extrakt sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, suší sa a odparí sa vo vákuu a získa sa zlúčenina 12.
Nitril 12 sa zmieša s koncentrovanou kyselinou sírovou a zohrieva sa niekoľko minút na 100°C. Zmes sa ochladí, naleje sa na lad a filtruje sa, pričom sa získa zlúčenina 13.
Jeden ekvivalent chlórpyridínu 13 sa rozpustí v 1,2-dimetoxyetáne. Pridá sa jeden ekvivalent 3-chlór-2-metylfenylboróno58 ·· • · • · ··· • ··
·· • · • « • · ·· vej kyseliny. Pridá sa roztok jedného ekvivalentu uhličitanu sodného vo vode spolu s katalytickým množstvom tetrakis(trifenylfosf in) paládia (0). Zmes sa zohrieva niekolko hodín na 80°C. Zmes sa neleje do vody a extrahuje sa organickým rozpúšťadlom nemiešateľným s vodou. Extrakt sa suší, odparí sa vo vákuu a čistí sa pomocou flash chromatografie a získa sa zlúčenina 14.
Jeden ekvivalent alkoholu 14 sa rozpustí v tetrahydrofuráne. Roztok sa ochladí na 0°C a pridá sa jeden ekvivalent metánsulfonylchloridu a potom jeden ekvivalent trietyiamínu. Roztok sa mieša niekolko hodín, naleje sa do vody a extrahuje sa rozpúšťadlom nemiešateľným s vodou. Extrakt sa suší a odparí sa vo vákuu a získa sa surový mesylát 15.
Jeden ekvivalent metánsulfonylesteru 15 sa rozpustí v tetrahydrofuráne. Roztok sa ochladí na O’C a pridá sa jeden ekvivalent N-etylpiperazínu a potom jeden ekvivalent trietyiamínu. Roztok sa mieša niekoľko hodír., naleje sa do vody a extrahuje sa • ·· ·· · ·· ···· · · ·· ··· ······ · • ··· · · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· · organickým rozpúšťadlom nemiešateľným s vodou. Extrakt sa suší, odparí a čistí sa pomocou flash chromatografie a získa sa čistý amín 16.
Spektrálne údaje pre zlúčeninu 16:
*H NMR (500 MHz, deuterochlorofcrm) δ 9,85 (šs, IH), 7,47 (dd,
IH), 7,42 (d, IH), 7,27 (m, 5H), 6,75 (s, IH), 5,95 (s, IH), 5,7 (šs, IH) , 3,5 (AB kvartet, 2H) , 2,5-2,3 (m, 10H) , 2,3 (s, 3H) ,
1,2 (t, 3H).
Príklad 3
Klonovanie kinázy p38 v bunkách hmyzu
Identifikujú sa dva zostrihové varianty ľudskej kinázy p38, CSBP1 a CSBP2. Na rozšírenie kódujúcej oblasti CSBP2 cDNA s použitím bunkovej knihovne HeLa (Stratagene) ako templátu sa použijú špecifické oligonukleotidové priméry. Produkt polyir.erázovej reťazovej reakcie sa klonuje dc vektora pE7-15b (Novagen). Bakulovírusový prenosový vektor, pVL-(His)6-p38, sa konštruuje pomocou subklonovania Xbal-BamHI fragmentu pET15b-(His)6-p38 do komplementárneho miesta v plazmide pVL1392 (Pharmingen).
Plazmid pVL-(His)6-p38 riadiaci syntézu rekombinantného proteínu obsahujúceho 23 peptidových zvyškov (MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLE, kde LVPRGS je trombínové štiepiace miesto) sa fúzoval v zhodnom čítacom rámci s N-koncom p33, čo sa potvrdilo sekvencovaním DNA a sekvencovaním N-konca exprimovaného proteínu. Jednovrstvová kultúra buniek hmyzu, Spcdoptera frugiperda (Sf9) získaná z ATCC sa kultivovala v médiu TNM-FH (Gibco BRL) s 10% fetálnym hovädzím sérom v kultivačných fľaškách typu T pri 27°C. Bunky Sf9 v logaritmickej fáze rastu sa kotransfekovali lineárnou DNA na víruse jadrovej polyhedrózy Autographa califonica (Pharmogen) a prenosovým vektorom pVL-(His)6-p38 s použitím Lipofectinu (Invitrogen). Jednotlivé rekombinantné bakulovírusové klony sa čistili plakovým testom pomocou 1% agarózy s nízkou teplotou topenia.
·· ·· • · · · • · · · ··· · · • · · ·· ·· • · • · • · • · ··
Príklad 4
Exprimácia a čistenie rekombinantnej kinázy p38
Bunky Trichoplusia ni (TN-368) High-Five™ (invitrogen) sa kultivujú v suspenzii proteínu Excel-405 bez média (LRH Bioscience) v trepacej banke pri teplote 27°C. Bunky pri hustote l,5xi06 buniek/ml sa infikujú rekombinantným bakulovírusom opísaným skôr pri multipiicite infikovania 5. Úroveň exprimácie rekombinantného p38 sa monitoruje pomocou imunoprenosu (immunoblotting) s použitím králičej anti-p38 protilátky (Santa Cruz Biotechnology). Bunková hmota sa odoberie 72 hodín po infikovaní, keď úroveň exprimácie dosiahne maximálnu hodnotu.
Zmrazená bunková pasta z buniek exprimujúcich p38 označený (His) 6 sa rozpustí v 5 objemoch pufru A (50 mM NaHzPOí, pH 8,0, 200 mM NaCl, 2 mM β-merkaptoetanolu, 10% glycerolu a 0,2 mM PMSF). Po mechanickom roztrhnutí buniek v mikrofluidizéri sa lyzát odstreďuje 30 minút pri 30 OOOxg. Supernatant sa po častiach inkubuje 3 až 5 hodín pri 4°C s Talón™ (Clontech) kovovou afinitnou živicou v pomere 1 mi živice na 2 až 4 mg očakávaného p38. Živica sa usadzuje odstreďovaním 5 minút pri 500xg a opatrne sa premyje po častiach pufrom A. Živica sa suspenduje a naleje na kolónu (asi 2,6 x 5,0 cm) a premyje sa pufrom A + 5 mM imidazolu.
(His)6-p38 sa eluuje pufrom A + 100 mM imidazolu a potom sa cez noc dialyzuje pri 4°C proti 2 litrom pufru B (50 mM HEPES, pH 7,5, 25 mM β-glycerolfosfátu, 5% glycerolu, 2 mM DTT). Značka Hisg sa odstráni pridaním 1,5 jednotky trombínu (Calbiochem) na mg p38 a inkubuje sa pri 20°C 2 až 3 hodiny. Trombín sa rozloží pridaním 0,2 mM PMSF a potom sa celá vzorka nanesie na kolónu 2 ml benzamidínagarózy (American International Chemical).
Získaná frakcia sa priamo nanesie na kolónu 2,6x5,0 cm Q-Sepharose (Pharmacia) vopred ekvilibrovanú v pufri B + 0,2 mM PMSF. p38 sa eluuje dvadsaťnásobkom objemu kolóny lineárneho • ·· ·· · ·· ···· ···· ··· ······ · · • ··· · · · · · · e • · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· · gradienta 0,6M chloridu sodného a pufra B. Eluovaný proteín sa spojí a dialyzuje sa cez noc pri 4°C proti pufru C (50 mM HEPES, pH 7,5, 5% glycerol, 50 mM NaCI, 2 mM DTT, 0,2 mM PMSF).
Dialyzovaný proteín sa koncentruje v Centriprep (Amicon) na 3 až 4 ml a nanesie sa na kolónu 2,6x100 cm Sephacryl (S-100HR) Pharmacia. Proteín sa eluuje pri prietoku 35 ml/hod.. Frakcie obsahujúce hlavný produkt sa spoja, upravia sa 20 mM DTT, koncentrujú sa na 10 až 80 mg/ml a zmrazia sa v alikvótoch na -70°C alebo sa okamžite použijú.
Príklad 5
Aktivácia p38 p38 sa aktivuje zmiešaním 0,5 mg/ml p38 s 0,005 mg/ml DD-dvojitý mutant MKK6 v pufri B + 10 mM MgCl2, 2 mM ATP, 0,2 mM Na2VO4 30 minút pri 20°C. Aktivačná zmes sa nanesie na kolónu 1,0x10 cm MonoQ (Pharmacia) a eluuje sa lineárne gradientom 20 objemov kolóny do l,0M NaCI v pufri B. Aktivovaný p38 sa eluuje po ADP a ATP. Frakcie obsahujúce aktivovaný p38 sa spoja a dialyzujú sa proti pufru B + 0,2 mM Na2VO4 pričom sa odstráni NaCI. Dialyzovaný proteín sa upraví na 1,1M fosforečnan draselný pridaním 4,0M zásobného roztoku a nanesie sa na kolónu l,0sl0 cm HIC (Raining Hydropore) vopred ekvilibrovanou v pufri D (10% glycerol, 20 mM β-glycerolfosfát, 2,0 mM DTT) 1,1M K2HPO4. Proteín sa eluuje lineárnym gradientom dvadsaťnásobku objemu kolóny do pufra D + 50 mM K2HPO4. Dvojnásobne fosforylovaný p38 sa eluuje ako hlavný produkt a spojí sa a dialyzuje sa proti pufru B + 0,2 mM Na2VO4. Aktivovaný p38 sa skladuje pri -70°C.
Príklad 6
Test inhibície p38
A. Inhibícia fosforylácie EGF receptora peptidu
Tento test sa uskutočňuje v prítomnosti 10 mM MgCl2, 25 mM β-glycerolfosfátu, 10% glycerolu a 100M pufra HEPES pri pH 7,6.
• ·* ·· · ·· ···· · · ·· ··· ··· ··· ·· • ··· · · · · · · · • · · · · · · ·«· ·· ·· ··· ·· ·
Na určenie IC50 sa pripraví zásobný roztok obsahujúci všetky skôr uvedené zložky a aktivovaný p38 (5 nM) . Zásobný roztok sa po alikvotných dieloch rozdelí do fioliek. Do každej fiolky sa pridá pevný objem DMSO alebo inhibítora v DMSO (výsledná koncentrácia DMSO v zmesi je 5%), premieša sa a inkubuje sa 15 minút pri teplote miestnosti. Do každej fiolky sa pridá EGF receptor peptidu, KRELVEPLTPSGEAPNQALLR, akceptor fosforylu v kinázovej reakcii katalyzovanej p38 do výslednej koncentrácie 200 μΜ. Reakcia kinázy sa zaháji pomocou 100 μΐ ATP a fiolky sa inkubujú pri 30°C. Po 30 minútach sa reakčná zmes rozloží rovnakým objemom 10% kyseliny trifluóroctovej.
Množstvo fosforylovaného peptidu sa určí pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie. Oddelenie fosforylovaného peptidu od nefosforylovaného peptidu sa uskutoční na kolóne s reverznou fázou (Deltapak, 5 μπι, C18 100D, časť č. 0117795) s binárnym gradientom vody a acetonitrilu, keď každý eluent obsahuje 0,1% kyseliny trifluóroctovej. IC50 (koncentrácia inhibítora poskytujúca 50% inhibíciu) sa určí vynesením percentuálnej zvyšnej aktivity proti koncentrácii inhibítora.
B. Inhibícia aktivity ATPázy
Tento test sa uskutočňuje v prítomnosti 10 mM MgCl2, 25 mM β-glycerolfosfátu, 10% glycerolu a 100 mM HEPES pufrovaného na pH 7,6. Na určenie typickej Ki sa stanoví Km pre ATP v reakcii ATPázovej aktivity aktivovanej p38 v neprítomnosti inhibítora a v prítomnosti dvoch koncentrácií inhibítora. Pripraví sa zásobný roztok obsahujúci všetky skôr uvedené zložky a aktivovaný p38 (60 nM) . Zásobný roztok sa rozdelí po alikvotných dieloch do fioliek. Do každej fioly sa pridá pevný objem DMSO alebo inhibítora v DMSO (výsledná koncentrácia DMSO v reakčnej zmesi je 2,5%), premieša sa a inkubuje sa 15 minút pri teplote miestnosti. Reakcia sa zaháji pridaním rôznych koncentrácií ATP a potom sa inkubuje pri 30°C. Po 30 minútach sa reakcia rozloží pridaním 50 μΐ EDTA (výsledná koncentrácia 0,lM) pri pH 8,0.
Množstvo produktu aktivity p38 ATPázy, ADP, sa určí pomocou HPLC analýzy.
Oddelenie ADP od ATP sa dosiahne na kolóne s reverznou fázou (Supelcosil, LC-18, 3 gm, časť č. 5-8985) s použitím binárneho gradienta rozpúšťadiel s nasledujúcim zložením: rozpúšťadlo A O,1M fosfátový pufor obsahujúci 8 mM tetrabutylamóniumhydrogensulfátu (Sigma Chemical Co., katalógové číslo T-7158), rozpúšťadlo B - rozpúšťadlo A s 30% metanolu.
Hodnoty Ki sa určia z hodnôt rýchlosti ako funkcie inhibítora a koncentrácie ATP.
Inhibítory p38 podlá predloženého vynálezu inhibujú aktivitu ATPázy p38.
C. Inhibícia produkcie IL-1, TNF, IL-6 a IL-8 v PBMS stimulovanom LPS
Inhibítory sa z 2C mM zásobného roztoku sériovo zriedia dimetylsulfoxidom. Pripraví == najmenej 6 roztokov v sérii. Potom sa pripravia 4x zásobné roztoky inhibítora pridaním 4 μΐ roztoku inhibítora k 1 ml zmesi RPMI1640 médium/10% fetálne bovinné sérum. 4x zásobné roztoky inhibítorov obsahujú inhibítor v koncentrácii 80 μΜ, 32 μΜ, 12,8 μΜ, 5,12 μΜ, 2,048 μΜ, 0,819 μΜ, 0,328 μΜ, 0,131 μΜ, 0,052 μΜ, 0,021 μΜ a tak ďalej. 4χ zásobné roztoky inhibítora sa pred použitím predohrejú na teplotu 37°C.
Od ostatných buniek sa vo Vacutainer CPT od spoločnosti Becton and Dickinson (obsahujúcom 4 ml krvi a dostatok DPBS bez Mg:+/Ca2* na naplnenie skúmavky’ oddelia frakcie čerstvých humánnych buniek buffy. Mononukleárr.e bunky z periférnej krvi (PBMC), umiestnené na povrchu gradientu vo Vacutainer, sa odstránia a premyjú dvakrát zmesou RPMI1640 médium/10% fetálne bovinné sérum. PBMC sa oddelí odstreďovaním 10 minút pri 500 x g. Celkový počet buniek sa urči s použitím Neubauer Celí Chember ·· ··
• ·· • · a bunky sa upravia na koncentráciu 4,8x10® buniek/ml v bunkovom kultivačnom médiu (RPMI1640 doplnené 10% fetálnym bovinným sérom) .
Alternatívne sa priamo pri teste použije úplná krv obsahujúca antikoagulant.
100 μΐ suspenzie buniek alebo úplnej krvi sa umiestni do každej jamky 96 jamkovej mikrotitračnej doštičky. Potom sa k bunkám pridá 50 μΐ 4x zásobného roztoku inhibítora. Nakoniec sa pridá 50 μΐ pracovného zásobného roztoku lipopolysacharidu (LPS) (16 ng/ml bunkového kultivačného média) a získa sa výsledná koncentrácia 4 ng/ml LPS pri teste. Celkový objem kontrolnej vzorky obsahujúcej vehikulum sa tiež upraví na 200 μΐ pridaním 50 μΐ bunkového kultivačného média. Bunky PBMC alebo úplná krv sa potom inkubujú cez noc (12 až 15 hodín) pri teplote 37°C/5% oxidu uhličitého vo vlhkej atmosfére.
Nasledujúci deň sa bunky premiešajú 3 až 5 minút na trepačke a potom sa 5 minút odstreďujú pri 500xg. Supernatanty bunkovej kultúry sa odoberú a pomocou ELISA sa analyzujú hladiny IL-Ιβ (R and D Systems, Quantiki.ne kits, #DLB50), TNF-α (BicScurce, #KHC3012), IL-6 (Endogen, #EH2-IL6) a IL-8 (Endogen, #EH2-1L8) podía pokynov výrobcu. Údaje ELISA sa použijú na generovanie krivky odozvy na dávku, z ktorých sa odvodzujú hodnoty IC50.
Výsledky testov kinázy (kináza; podsekcia A, skôr), IL-1 a TNF v PBMC bunkách stimulovaných LPS (bunky“) a IL-1, TNF a IL-6 v úplnej krvi (WB) pre rôzne inhibítory p38 podľa predloženého vynálezu sú uvedené v tabuľke 7:
Tabuľka 7
Zlúč. MH Kináza ic50 (μΜ) Bunky IL-1 IC50 (μΜ) Bunky TNF IC53 (μΜ) WB IL-1 IC5C (μΜ) WB TNF ic50 (μΜ) WB IL-6 IC50 (μΜ)
17 402,28 0,056 0,021 0,14 0,42 0,064 0,25
18 436, 32 0,002 0,02 0,05 0,118 0,055 0,18
19 387,36 0,027 0,027 0,01 0,057 0,09 0,075
Ďalšie inhibítory p38 podľa predloženého vynálezu budú tiež inhibovať fosforyláciu EGF receptora peptidú a budú inhibovať produkciu IL-1, TNF a IL-6 a tiež IL-8 v PBMC stimulovaných LPS alebo v úplnej krvi.
D. Inhibícia IL-6 a IL-8 produkcie v PBMC stimulovaných IL-1
Tento test sa uskutočňuje na PBMC úplne rovnakým spôsobom, ako je uvedené skôr, okrem toho, že sa namiesto LPS pracovného zásobného roztoku k vzorke pridá 50 μΐ IL-Ιβ.
Supernatanty bunkovej kultúry sa odoberú tak, ako je opísané skôr a analyzujú sa pomocou testu ELISA na hladiny IL-6 (Endogen, #EH2-IL6) a IL-8 (Endogen, #EH2-IL8) podía inštrukcie výrobcu. Údaje ELISA sa použijú na generovanie kriviek odozvy na dávku, z ktorých sa odvodzujú hodnoty IC50.
E. Inhibícia prostaglandínedoperoxidsyntázy-2 indukovanej LPS (PGHS-2 alebo COX-2) indukciou v PBMC
Humánne periférne monojadrové bunky (PBMC) sa izolujú z čerstvej frakcie humánnych potiahnutých krvných buniek buffy pomocou odstredenia vo Vacutainer CPT (Becton and Dickinson). 15xl06 buniek sa naočkuje do šesťjamkovej kultivačnej misky obsahujúcej RPMI 1640 doplnenej 10% fetálnym bovinným sérom, 50 U/ml penicilínu, 50 μg/ml streptomycínu a 2 mM L-glutamínu. Zlúčeniny sa pridajú v dimetylsulfoxide vo výsledných koncentráciách 0,2, 2,0 a 20 μΜ. Potom sa pridá LPS vo výslednej koncentrácii 4 ng/ml, čím sa vyvolá exprimácia enzýmu. Celkový objem kultúry je 10 ml/jamka.
Zmes sa inkubuje cez noc pri 37 °C, 5% oxidu uhličitého, bunky sa odoberú odlúpnutím a potom sa odstreďujú, supernatant sa vyberie a bunky sa dvakrát premyjú ľadovo studeným DPBS (fosfátom pufrovaný fyziologický roztok od Dulbecco, BioWhittaker). Bunky sa lyžujú 10 minút na ľade v 50 μΐ studeného lyzného pufra (20 mM Tris-HCl, pH 7,2, 150 mM NaCl,. 1% Triton-X-100, 1¾ deoxycholovej kyseliny, 0,1* SDS, 1 mM EDTA, 2¾ aprotinínu (Sigma), 10 μg/ml pepstatínu, 10 μg/ml leupeptínu, 2 mM PMSF, 1 mM benzamidínu, 1 mM DTT) obsahujúceho 1 μΐ Benzonase (DNAsa od spoločnosti Merck). Koncentrácia proteínu v každej vzorke sa určí s použitím testu BCA (Pierce) a bovinného sérového albumínu ako štandardu. Potom sa pomocou studeného lyzného pufra upraví koncentrácia proteínu v každej vzorke na 1 mg/ml. K 100 μΐ lyzátu sa pridá rovnaký objem 2xSDS PAGE nanášacieho pufra a vzorka sa 5 minút zohrieva do varu. Proteíny (30 μg/dráha) sa frakcionujú podľa veľkosti na 4-20% SDS PAGE gradientných géloch (Novex) a potom sa prevedú na nitrocelulózovú membránu pomocou elektroforézy 2 hodiny pri 100 mA v prenosovom pufri Towbin (25 mM Tris, 192 mM glycin) obsahujúcom 20% metanolu. Po prenose sa membrána spracováva 1 hodinu pri teplote miestnosti blokujúcim pufrom (5% netučného suchého mlieka v DPBS doplnenom 0,1% Tween-20) a membrána sa inkubuje cez noc pri 4°C s roztokom 1:250 monoklonálnej protilátky Anti-COX-2 (Transduction Laboratories) v blokujúcom pufri. Po troch premytiach DPBS/0,1% Tween-20 sa membrána inkubuje v roztoku 1:1000 chrenovej peroxidázy konjugovanej s ovčím antisérom proti myšiemu Ig (Amersham) v blokujúcom pufri 1 hodinu pri teplote miestnosti. Membrána sa znova premyje trikrát DPBS/0,1% Tween-20. Na určenie hladiny exprimácie COX-2 sa použije ECL detekčný systém (SuperSignal™ CL-HRP Substráte Systém, Pierce).
Aj keď už bolo prezentovaných množstvo uskutočnení podľa vynálezu, je zrejmé, že malou zmenou základných uskutočnení prístupnou odborníkovi sa môžu získať iné uskutočnenia, ktoré využívajú spôsoby podlá vynálezu.

Claims (34)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca :
kde každá skupina Q1 a Q2 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina alebo päťčlenný až šesťčlenný aromatický heterocyklický kruhový systém alebo osemčlenný až desaťčlenný bicyklický kruhový systém obsahujúci aromatické karbocyklické kruhy, aromatické heterocyklické kruhy alebo kombinácie aromatického karbocyklického kruhu a aromatického heterocyklického kruhu;
kruhy, ktoré tvoria skupinu Qi, sú substituované 1 až 4 substituentami, pričom každý z nich je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou NR-, OR', CO2R' alebo CONR'~; skupina NR'“; skupina OCF3; skupina 2F3; skupina N02; skupina CO2R'; skupina CONR'; skupina SR'; skupina S(O2)N(R')2; skupina SCF3; kyanoskupina; skupina N(R')C(O)R4; skupina N (R') C (O) OR4; skupina N (R') C (O) C (O) R4; skupina N (R') S (O2) R4; skupina N (R') R4; skupina N(R4)2; skupina OR4; skupina OC(O)R4; skupina • 9
9 9 • 9
999
OP(O)3H2; alebo skupina N=C-N(R')2;
kruhy, ktoré tvoria skupinu Q2 sú prípadne substituované až štyrmi substituentami, pričom každý z nich je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou NR'2, OR', CO2R', S(O2)N(R')2, N=C-N(R')2, R3, alebo CONR'2; O-alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka; O-alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou NR'2, OR', CO2R', S(O2)N(R')2, N=C-N(R')2, R3, alebo CONR'2; skupina NR'2; skupina OCF3; skupina CF3; nitroskupina; skupina CO2R'; skupina CONR'; skupina R3; skupina OR3; skupina NR3; skupina SR3; skupina C (O) R3; skupina C(O)N(R')R3; skupina C (O) OR3; skupina SR'; skupina S(O2)N(R')2; skupina SCF3; skupina N=C-N(R')2; alebo kyanoskupina;
Q2' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina alebo päťčlenný až šesťčlenný aromatický heterocyklický kruh prípadne substituovaný 1 až 3 substituentami, pričom každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu; alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, prípadne substituovaná skupinou NR-, OR', CO2R', CONR·, alebo O-P(O3)H2; O-alkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka, prípadne substituovaná skupinou NR'2, OR', CO2R', CONR-, alebo OP(O3)H2; skupina OCF3; skupina CF3; skupina OR4; skupina O-CO2R4; skupina O-P(O3)H2; skupina CO2R'; skupina CONR'; skupina SR'; skupina S(O2)N(R')2; skupina SCF3; kyanoskupina; skupina N(R')C(O)R4; skupina N(R')C(O)OR4; skupina N (R') C (0) C (O) R4; skupina N (R') S (02) R4; skupina N (R') R4; skupina N(R4)2; skupina OR4; skupina OC(O)R4; skupina OP(O)3H2; alebo skupina N=C-N(R')2; s podmienkou, že Q2' nie je fenylová skupina prípadne substituovaná 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina alebo etylová skupina;
R' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka; alkyiová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka; alkenylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka; fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina alebo etylová skupina; alebo päťčlenný až šesťčlenný heterocyklický kruhový systém prípadne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina alebo etylová skupina;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí päťčlenný až osemčlenný aromatický alebo nearomatický karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém, keď každý je prípadne substituovaný skupinou R', R4, -C(O)R', -C(O)R4, -C(O)OR4 alebo -J; alebo osemčlenný až desaťčlenný bicyklický kruhový systém obsahujúci aromatické karbocyklické kruhy, aromatické heterocyklické kruhy alebo kombináciu aromatického karbocyklického kruhu a aromatického heterocyklického kruhu, keď každý je prípadne substituovaný skupinou R', R4, -C (O) R', -C (O) R4, C(O)OR4 alebo -J;
R4 je priama alebo rozvetvená alkyiová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, alebo SO2N(R‘)2; alebo päťčlenný až šesťčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém prípadne substituovaný skupinou N (R') 2, OR', CO2R', CON(R')2, alebo SO2N(R2)2;
R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka; alkyiová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou R3; alkenylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka, keď každá táto skupina je prípadne substituovaná skupinou R3; fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substi- • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· · tuentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, metoxyskupina, kyanoskupina; nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina alebo etylová skupina; alebo päťčlenný až šesťčlenný heterocyklický kruhový systém prípadne substituovaný I až 3 substituentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, metcxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina alebo etylová skupina;
W je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka; skupina N(R2)SO2-N(R2)2; skupina N (R2) SO2N (R2) (R3) ; skupina N (R2) C (0)-OR2; skupina N (R2) C (0)-N (R2) 2; skupina N (R2) C (0)-N (R2) (R3) ; skupina N (R2) C (0)-R2; skupina N(R2)2; skupina C(O)-R2; skupina CH (OH)-R2; skupina C(O)N(R2)2; skupina C(O)-OR2; skupina J; alebo priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, R3,
SO2N(R2)2, OC(O)R2, OC(O)R', OC(O)N(R2)2, -N(R4)(R3), C (0) N (R5) (R2) , -C(O)R5, -N (R2) C (0) N (R2) (R5) , -NC(O)OR5, OC (0) N (R2) (R5) , alebo -J; päťčlenný až šesťčlenný karbccyklický alebo heterocyklický kruhový systém pripadne substituovaný skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, alebo SO2N(R2)2; alebo osemčlenný až desaťčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém prípadne substituovaný skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, alebo SO2N(R2)2; s podmienkou, že W nie je skupina R3 substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 atóm uhlíka;
W' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina N (R2)-SO2-Q2; skupina N (R2)-CO2-Q2; skupina N (R“)-C (0)-Q2; skupina N (R2) (Q2); skupina C(O)-Q2; skupina CO2-Q; skupina C (0) N (R2) (Q‘) ; skupina C(R2)2Q2;
každá skupina R je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -R2, skupina -N(R2)2, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -C (0)-N (R2) 2, skupina -S (02) -N (R2) 2, skupina -C(O)-OR2 alebo skupina -C(O)R2, kde dve susedné skupiny R sú prípadne ·· ·· • · · · • · · ··· · · · • · · ··· ·· ·· vzájomne viazané a spolu s každou skupinou Y, na ktorú sú viazané, tvoria štvorčlenný až osemčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruh;
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkenylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka; keď každá táto skupina je prípadne substituovaná skupinou -N(R')2, -OR', SR', -C (0)-N (R') 2,
-S(O2)-N(R')2, -C(O)-OR', -NSO2R4, -NSO2R3, -C(O)N(R') (R3) , -NC(O)R4, -N(R')(R3), -N(R') (R4), -C(O)R3, -C (0) N (R') (R4) , -N(R4)2,
-C(O)N=C(NH)2 alebo R3;
Y je atóm dusíka alebo atóm uhlíka; kde ak Y je atóm dusíka, R alebo U, ktoré sú k nemu pripojené, sú voľný elektrónový pár;
Z je skupina CH, atóm dusíka, skupina C(OCH3), skupina C(CH3), skupina C(NH2), skupina C (OH) alebo skupina C (F);
U je vybraná z R alebo W;
V je vybraná z -C(O)NH2, -P(0) (NH2)2, alebo -SO2NH2;
A, B a C sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina -0-, skupina -CHR'-, skupina -CHR4-, skupina -NR'-, skupina -NR4- alebo skupina -S-;
J je priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina D, skupina -T-C;O)R', alebo skupina -OPO3H2;
D je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
T je buď atóm kyslíka alebo skupina NH;
• · · · · · · ··· · · · · · · · • a t · · · ·· ·· ··· ··
G je buď aminoskupina alebo hydroxylová skupina;
kde pre zlúčeniny všeobecného vzorca la alebo lb, ak Q1 je fenylová skupina, V je skupina C(O)NH2, Z je atóm dusíka a Y-R je N-volný elektrónový pár, potom Q“ a Q“' nie sú nesubstituovaná furanylová skupina, nesubstituovaná tiofenylová skupina alebo substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupina.
2. Zlúčenina podía nároku 1, kde Q1 vybraná z fenylovej alebo pyridylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm chlóru, atóm fluóru, atóm brómu, skupina -CH3, skupina -OCH3, skupina -OH, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -O(CH2)2CH3, skupina NH2, 3,4-metyléndioxyskupina, skupina -N(CH3)2, -NH-S (0) 2-fenylová skupina, -NH-C(0)0-CH2-4-pyridínová skupina, -NH-C(0)CH2-morfolínová skupina, skupina -NH-C (0) CH2-N (CH3) 2, -NH-C (0) CH2-piperazínová skupina, -NH-C (O) CH2-pyrolidínová skupina, -NH-C(0)C(0)-morfolínová skupina, -NH-C(0)C(0)-piperazínové skupina, -NH-C(0)C(0)-pyrolidínová skupina, skupina -0-C(0)CH2-N (CH3) 2, alebo skupina -0-(CH2) 2-N (CH3) 2 a kde najmenej jeden zo substituentov je v polohe orto.
3. Zlúčenina podía nároku 2, kde Q1 obsahuje aspoň dva substituenty, ktoré sú obidva v polohe orto.
4. Zlúčenina podía nároku 2, kde Q1 je vybraná z:
och3 och3
5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde Q1 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí 2-fluór-6-trifluórmetylfenylová skupina, 2,6-difluórfenylová skupina, 2,6-dichlórfenylová skupina, 2-chlór-4-hydroxyfenylová skupina, 2-chlór-4-aminofenylová skupina, 2,6-dichlór-4-aminofenylová skupina, 2,6-dichlór-3-aminofenylová skupina, 2,6-dimetyl-4-hydroxyfenylová skupina, 2-metoxy-3,5-dichlór-4-pyridylová skupina, 2-chlór-4,5-metyléndioxyfenylová skupina alebo 2-chlór-4-(Ν-2-morfolinoacetamido)fenylová skupina.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Q“ je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, pyridylová skupina alebo naftylová skupina a kde Q2 prípadne obsahuje až 3 substituenty, kde každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm chlóru, atóm fluóru, atóm brómu, metylová skupina, etylová skupina, izopropylová skupina, skupina -OCH3, skupina -OH, skupina -NH2, skupina -CF3, skupina OCF3, skupina -SCH3, skupina -OCH3, skupina -C(O)OH, skupina -C(O)OCH3, skupina -CH2NH2, skupina -N(CH:)2, -CH2-pyrolidínová skupina a skupina -CH2OH.
7. Zlúčenina podía nároku 6, kde Q2 je vybraná z:
ch3 co2ch3 ch2ch3 ch3
Cl
Br
• ·· ·· • · · · · • ·· ·· • · • ··· · · · • · • · ·· ·· ·· ··· ··
N(CH3)2
Cl nh2 nh2
Cl
NH
HN .NH
T
N co2h
• ·· ·· • · · · · • ·· · ·· • o· • ··· · · · • · · • • · · · • e • ·· ·· ·· ··· ··
nesubstituovaná 2-pyridylová lová skupina.
skupina alebo nesubstituovaná feny
8. Zlúčenina podía nároku 7, kde Q2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, 2-izopropylfenylová skupina, 3,4-dimetylfenylová skupina, 2-etylfenylová skupina, 3-fluórfenylová skupina, 2-metylfenylová skupina, 3-chlór-4-fluórfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina, 2-karbometoxyfenylová skupina, 2-karboxyfenylová skupina, 2-metyl-4-chlórfenylová skupina, 2-brómfenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 2-metylénhydroxyfenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 2-metyl-4-fluórfenylová skupina, 2-chlór-4-fluórfenylová skupina, 2,4-difluórfeny9 ········ J · ··· · · · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· lová skupina, 2-hydroxy-4-fluórfenylová skupina, 2-metylénhydroxy-4-fluórfenylová skupina, 1-naftylová skupina, 3-chlór-2-metylénhydroxyskupina, 3-chlór-2-metylová skupina alebo 4-fluór-2-metylová skupina.
9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Y je atóm uhlíka.
10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde každá skupina R a U pripojená k Y je nezávisle vybraná z atómu vodíka alebo metylovej skupiny.
11. Zlúčenina podľa nároku 1, kde U, W alebo U a W sú nula až štvoratómový reťazec zakončený alkoholom, amínom, karboxylovou kyselinou, esterom, amidom alebo heterocyklom.
12. Zlúčenina podľa nároku 11, kde U, W alebo U aj W sú vybrané z:
nh2 h2N ·· • · • ·
13. Zlúčenina podľa nároku 12, kde U, W alebo U aj W sú vybrané z:
ΗθΤ>^
O
HO ·· ·· • · · · ··· · · · • · · ·· ··
14. Zlúčenina podlá nároku 1, kde zlúčenina je vybraná zo všetkých zlúčenín uvedených v tabuľkách 1 až 6.
a X je vybraná z atómu vodíka, skupiny χ nh2 ·· ·· · alebo
X N
16. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčeninou je a X je vybraná z aminoskupiny alebo skupiny N(CH3)2.
17. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčeninou je a X je vybraná z hydroxylovej skupiny, aminoskupiny alebo skupiny N (CH3) 2·
18. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčeninou je
• ·· ·· • ·· • · · • • ·· · · • ··· · • • • · · · ·· ·· ·· ··· ··
a X je vybraná z hydroxylovej skupiny, aminoskupiny alebo skupiny N(CH3)2·
19. Zlúčenina podlá nároku 1, kde zlúčeninou je a X je vybraná z hydroxylovej skupiny, N(CH3)2/ skupiny aminoskupiny, skupiny .0
NH·, alebo v
• ·· B· B B BB B · B BB B· B B B B BBB B B B • B B B B B B B B B B BBB BB BB BBB BB B
20. Zlúčenina podlá nároku 1, kde zlúčeninou je kde X je atóm vodíka, O
X nh2
21. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kde X je • · · · · ··· ·· ·· ···
23. Zlúčenina podlá nároku 1, kde zlúčeninou je kde je táto zlúčenina vybraná
• ·· • · · 0 • · • ·· »· • · ·· • ··· • · · • • · · • · • · • • · ·· ·· ·· ··· ·· ··
25. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24, ktoré je účinné na inhibíciu p38, a farmaceutický prijateľný nosič.
26. Spôsob liečenia alebo prevencie zápalového ochorenia, autoimúnneho ochorenia, deštruktívneho ochorenia kosti, porúch proliferácie, infekčného ochorenia, neurodegeneratívneho ochorenia, alergií, reperfúzie/ischémie pri mŕtvici, srdcových príhod, angiogénnych ochorení, hypoxie orgánu, vaskulárnej hyperplázie, srdcovej hypertrofie, hromadenia krvných doštičiek spôsobeného trombínom a stavov súvisiacich s prostaglandínendoperoxidsyntázou-2 u pacienta, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie kompozície podľa nároku 25, tomuto pacientovi.
·· ·· • ·· • • • · ·· • • • · • • « • • • • ··· • · • • · • · • • · • • • ·· ·· ·· ··· ·· ··
27. Spôsob podlá nároku 26, vyznačujúci sa tým, že sa použije na liečenie alebo prevenciu zápalového ochorenia vybraného zo skupiny, ktorú tvorí akútna pankreatitída, chronická pankreatitída, astma, alergia alebo syndróm dýchacieho stresu dospelých.
28. Spôsob podlá nároku 26, vyznačujúci sa tým, že sa použije na liečenie alebo prevenciu autoimúnneho ochorenia vybraného zo skupiny, ktorú tvorí glomerulonefritída, reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus, skleroderma, chronická tyreoiditída, Gravesova choroba, autoimúnna gastritída, diabetes, autoimúnna hemolytická anémia, autoimúnna neutropénia, trombocytopénia, atopická dermatitída, chronická aktívna hepatitída, mysténia gravis, roztrúsená skleróza, zápalové črevné ochorenie, ulceratívna kolitída, Crohnova choroba, psoriáza alebo ochorenie štep verzus hostite!.
29. Spôsob podlá nároku 26, vyznačujúci sa tým, že sa použije na liečenie alebo prevenciu deštruktívneho ochorenia kosti vybraných zo skupiny, ktorú tvorí osteoartritída, osteoporóza alebo kostné ochorenie súvisiace s mnohopočetným myelomom.
30. Spôsob podlá nároku 26, vyznačujúci sa tým, že sa použije na liečenie alebo prevenciu proliferatívneho ochorenia vybraného zo skupiny, ktorú tvorí akútna myelogénna leukémia, chronická myelogénna leukémia, metastatický melanóm, Kaposiho sarkóm alebo mnohopočetný myelóm.
31. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že sa použije na liečenie alebo prevenciu infekčného ochorenia vybraného zo skupiny, ktorú tvorí sepsa, septický šok alebo Schigelosa.
· ·· · ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ·
32. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že sa použije na liečenie alebo prevenciu vírusového ochorenia vybraného zo skupiny, ktorú tvoria akútne hepatitické infekcie, HIV infekcie alebo CMV retinitída.
33. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že sa použije na liečenie alebo prevenciu neurodegenerarívneho ochorenia, ktoré je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, mozgová ischémia alebo neurodegeneratívne ochorenie spôsobené traumatickým poškodením.
34. Spôsob podlá nároku 26, vyznačujúci sa tým, že sa použije na liečenie alebo prevenciu ischémie/reperfúzie pri mŕtvici alebo ischémii myokardu, renálnej ischémií, srdcových príhod, hypoxie orgánu alebo hromadenia krvných doštičiek spôsobeného trombínom.
35. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že sa použije na liečenie alebo prevenciu stavov súvisiacich s prostaglandínendoperoxidsyntázou-2 vybraných z opuchu, horúčky, analgézie alebo bolesti.
36. Spôsob podlá nároku 35, vyznačujúci sa tým, že bolesť je vybraná z neurosvalovej bolesti, bolesti hlavy, bolesti spôsobenej rakovinou, bolesti zubov alebo artritickej bolesti.
37. Spôsob podlá nároku 26, vyznačujúci sa tým, že sa použije na liečenie alebo prevenciu angiogénneho ochorenia vybraného zo skupiny ktorú tvoria pevné nádory, očné neovaskulizácie alebo detské hemangiómy.
SK1688-2000A 1998-05-11 1999-05-11 Heterocyklické zlúčeniny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu ochorení súvisiacich s p38 SK286689B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8505398P 1998-05-11 1998-05-11
US12762699P 1999-04-01 1999-04-01
US12909999P 1999-04-13 1999-04-13
PCT/US1999/010291 WO1999058502A1 (en) 1998-05-11 1999-05-11 Heterocyclic inhibitors of p38

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16882000A3 true SK16882000A3 (sk) 2001-05-10
SK286689B6 SK286689B6 (sk) 2009-03-05

Family

ID=27375001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1688-2000A SK286689B6 (sk) 1998-05-11 1999-05-11 Heterocyklické zlúčeniny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu ochorení súvisiacich s p38

Country Status (30)

Country Link
US (4) US6632945B2 (sk)
EP (3) EP1077943B1 (sk)
JP (2) JP4704560B2 (sk)
KR (1) KR100696219B1 (sk)
CN (1) CN1306512A (sk)
AP (1) AP2000001996A0 (sk)
AT (1) ATE417828T1 (sk)
AU (1) AU764047B2 (sk)
BG (1) BG65025B1 (sk)
BR (1) BR9911786A (sk)
CA (1) CA2331460C (sk)
CZ (1) CZ300702B6 (sk)
DE (1) DE69940115D1 (sk)
DK (1) DK1077943T3 (sk)
EA (1) EA200001176A1 (sk)
EE (1) EE200000610A (sk)
ES (1) ES2318893T3 (sk)
GE (1) GEP20032954B (sk)
HU (1) HUP0105174A3 (sk)
IL (2) IL139479A0 (sk)
IS (1) IS5711A (sk)
MY (1) MY132496A (sk)
NO (1) NO319755B1 (sk)
NZ (1) NZ508653A (sk)
PL (1) PL198352B1 (sk)
PT (1) PT1077943E (sk)
SK (1) SK286689B6 (sk)
TW (1) TWI249527B (sk)
UA (1) UA74325C2 (sk)
WO (1) WO1999058502A1 (sk)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6608060B1 (en) 1996-12-18 2003-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
CA2294057A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
US6281231B1 (en) 1997-09-10 2001-08-28 Dainippon Ink And Chemical, Inc. 2,6-dichloro-4-pyridinemethanol derivatives and agricultural chemicals
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO2000025791A1 (en) 1998-11-04 2000-05-11 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
US6469018B1 (en) 1999-01-08 2002-10-22 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ATE538794T1 (de) 1999-01-13 2012-01-15 Bayer Healthcare Llc Gamma carboxyarylsubstituierte diphenylharnstoffverbindungen als p38 kinasehemmer
PL215901B1 (pl) 1999-04-15 2014-02-28 Bristol Myers Squibb Co Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
WO2000075118A1 (en) * 1999-06-03 2000-12-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK)
AU1781601A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
EP1233951B1 (en) 1999-11-23 2005-06-01 SmithKline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
ATE305787T1 (de) 1999-11-23 2005-10-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p39-kinase-inhibitoren
US6537996B2 (en) 2000-02-23 2003-03-25 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of p38 MAP kinase
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
CA2403828A1 (en) * 2000-03-22 2001-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
JP4993838B2 (ja) 2000-08-11 2012-08-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｐ３８のインヒビターとしてのピリジン誘導体
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
WO2002092087A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2,5-disubstituted pyridine, pyrimidine, pyridazine and 1, 2, 4-triazine derivatives for use as p38 inhibitors
ATE415162T1 (de) 2001-06-11 2008-12-15 Vertex Pharma Isochinolin-inhibitoren von p38
US20030139435A1 (en) * 2001-06-26 2003-07-24 Gulzar Ahmed N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
MXPA04007832A (es) 2002-02-11 2005-09-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis.
EP2258687B1 (en) * 2002-02-12 2012-12-26 Glaxosmithkline LLC Nicotinamide derivates useful as P38 inhibitors
GB0214268D0 (en) * 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
DE60310730T2 (de) 2002-07-09 2007-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege
CN101723891A (zh) 2003-02-10 2010-06-09 沃泰克斯药物股份有限公司 通过使n-芳基氨基甲酸酯与卤代杂芳基反应制备n-杂芳基-n-芳基胺的方法和类似方法
WO2004113274A2 (en) 2003-05-20 2004-12-29 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
EA010485B1 (ru) 2003-07-23 2008-10-30 Байер Фамэсьютиклс Копэрейшн Производное n,n'-дифенилмочевины, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения и предупреждения заболеваний и состояний с его использованием (варианты)
EP1742936A2 (en) 2004-04-13 2007-01-17 Icagen, Inc. Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators
KR100575344B1 (ko) * 2004-07-14 2006-05-03 주식회사 이큐스팜 Ｃ형 간염 예방 및 치료용 약학적 조성물
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
WO2006021848A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Ranbaxy Laboratories Limited Anti-inflammatory agents
US8017395B2 (en) 2004-12-17 2011-09-13 Lifescan, Inc. Seeding cells on porous supports
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
AU2006202209B2 (en) 2005-05-27 2011-04-14 Lifescan, Inc. Amniotic fluid derived cells
BRPI0502016B8 (pt) * 2005-06-03 2021-05-25 Univ Federal Do Rio De Janeiro Ufrj composto ureídicos, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de doenças inflamatórias
CA2613889A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Centocor, Inc. A cellular therapy for ocular degeneration
US20070122448A1 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Alireza Rezania Compositions and methods to create a vascularized environment for cellular transplantation
CA2650812C (en) 2006-04-28 2017-12-12 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US8741643B2 (en) 2006-04-28 2014-06-03 Lifescan, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage
CN103627671A (zh) * 2007-01-30 2014-03-12 佐治亚大学研究基金会 产生中内胚层细胞及多能游走细胞的方法与细胞群及用途
CA2681420A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Cadila Pharmaceuticals Limited P38 inhibitors
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US9080145B2 (en) 2007-07-01 2015-07-14 Lifescan Corporation Single pluripotent stem cell culture
WO2009012428A2 (en) 2007-07-18 2009-01-22 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
CA3114827C (en) 2007-07-31 2023-09-05 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells to pancreatic endocrine
EP2229434B1 (en) 2007-11-27 2011-09-07 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
KR101731474B1 (ko) 2008-02-21 2017-05-11 얀센 바이오테크 인코포레이티드 세포 부착, 배양 및 탈리를 위한 방법, 표면 개질 플레이트 및 조성물
US8623648B2 (en) 2008-04-24 2014-01-07 Janssen Biotech, Inc. Treatment of pluripotent cells
PL2310492T3 (pl) * 2008-06-30 2015-12-31 Janssen Biotech Inc Różnocowanie pluripotencjalnych komórek macierzystych
EP2318520B1 (en) 2008-07-25 2017-10-11 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions for mesoderm derived isl1+ multipotent cells (imps), epicardial progenitor cells (epcs) and multipotent cxcr4+cd56+ cells (c56cs) and methods of use
US20110305672A1 (en) 2008-07-25 2011-12-15 University Of Georgia Research Foundation, Inc. COMPOSITIONS FOR MESODERM DERIVED ISL1+ MULTIPOTENT CELLS (IMPs), EPICARDIAL PROGENITOR CELLS (EPCs) AND MULTIPOTENT CD56C CELLS (C56Cs) AND METHODS OF PRODUCING AND USING SAME
US20100028307A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 O'neil John J Pluripotent stem cell differentiation
WO2010038428A1 (ja) * 2008-09-30 2010-04-08 武田薬品工業株式会社 タキサン系抗がん剤の置き換え薬
PL2346988T3 (pl) * 2008-10-31 2017-10-31 Janssen Biotech Inc Różnicowanie ludzkich zarodkowych komórek macierzystych do linii endokrynnej trzustki
MX349178B (es) 2008-10-31 2017-07-17 Centocor Ortho Biotech Inc Diferenciación de células madre embrionarias humanas al linaje endocrino pancreático.
ES2642070T3 (es) 2008-11-20 2017-11-15 Janssen Biotech, Inc. Cultivo de células madre pluripotentes en microportadores
ES2584053T3 (es) * 2008-11-20 2016-09-23 Janssen Biotech, Inc. Métodos y composiciones para la unión de células y cultivo en sustratos planos
WO2010067987A2 (ko) * 2008-12-10 2010-06-17 동화약품주식회사 신규한 2, 6-위치에 치환된 3-니트로피리딘 유도체, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
BRPI0922572A2 (pt) 2008-12-17 2019-09-24 Scripps Research Inst método para cultivar células pluripotentes, cultura de células de mamífero pluripotentes, meio de cultura de célula, célula animal pluripotente isolada, e, método para aumentar a pluripotência de uma célula de mamífero.
EP2396302A2 (en) * 2009-02-13 2011-12-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Processes for producing phenyl-6-(1-(phenyl)ureido)nicotinamides)
GB0908317D0 (en) * 2009-05-14 2009-06-24 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds and compositions
KR102058901B1 (ko) 2009-07-20 2019-12-24 얀센 바이오테크 인코포레이티드 인간 배아 줄기 세포의 분화
EP2456859A4 (en) * 2009-07-20 2015-03-18 Janssen Biotech Inc DIFFERENTIATION OF HUMAN EMBRYONIC STEM CELLS
SG177483A1 (en) * 2009-07-20 2012-02-28 Janssen Biotech Inc Differentiation of human embryonic stem cells
ES2665006T3 (es) 2009-10-29 2018-04-24 Janssen Biotech, Inc. Células madre pluripotentes
SG181687A1 (en) 2009-12-23 2012-07-30 Centocor Ortho Biotech Inc Differentiation of human embryonic stem cells
CA2784425A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Centocor Ortho Biotech Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
EP2542667A4 (en) 2010-03-01 2013-07-31 Janssen Biotech Inc PROCESS FOR CLEANING CELLS OBTAINED FROM PLURIPOTENTIAL STEM CELLS
RU2663339C1 (ru) 2010-05-12 2018-08-03 Янссен Байотек, Инк. Дифференцирование эмбриональных стволовых клеток человека
US20120039955A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Janssen Biotech, Inc. Treatment of Diabetes with Pancreatic Endocrine Precursor Cells
EP2611907B1 (en) 2010-08-31 2016-05-04 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells
CN103221536B (zh) 2010-08-31 2016-08-31 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
ES2658146T3 (es) 2010-08-31 2018-03-08 Janssen Biotech, Inc. Diferenciación de células madre embrionarias humanas
EP2646543A4 (en) 2010-12-02 2014-09-03 Technion Res & Dev Foundation METHOD OF GENERATING CORNEAL CELLS AND CELL POPULATIONS THEREWITH
JP5922147B2 (ja) 2010-12-15 2016-05-24 カディマステム リミテッド 多能性幹細胞に由来するインスリン産生細胞
KR102203056B1 (ko) 2011-12-22 2021-01-14 얀센 바이오테크 인코포레이티드 인간 배아 줄기 세포의 단일 인슐린 호르몬 양성 세포로의 분화
HK1206058A1 (en) 2012-03-07 2015-12-31 Janssen Biotech, Inc. Defined media for expansion and maintenance of pluripotent stem cells
EP2843049B1 (en) 2012-04-27 2018-04-11 Keio University Neuronal differentiation promoter
AU2013271581B2 (en) 2012-06-08 2018-08-09 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells
JP6557147B2 (ja) 2012-12-31 2019-08-07 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｈｂ９調節物を用いたヒト胚性幹細胞の膵臓内分泌細胞への分化
RU2687379C2 (ru) 2012-12-31 2019-05-13 Янссен Байотек, Инк. Суспендирование и кластеризация плюрипотентных клеток человека с целью их дифференцировки в панкреатические эндокринные клетки
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
BR112015015770A2 (pt) 2012-12-31 2017-07-11 Janssen Biotech Inc cultivo de células-tronco embrionárias humanas na interface ar-líquido para diferenciação em células pancreáticas endócrinas
US12558316B2 (en) 2013-03-13 2026-02-24 University Of Miami Methods and compositions for the treatment of epidermolysis bullosa
CN105209881B (zh) 2013-03-13 2021-01-22 迈阿密大学 从细胞培养上清液和生物流体分离并纯化微泡的方法
US10006006B2 (en) 2014-05-16 2018-06-26 Janssen Biotech, Inc. Use of small molecules to enhance MAFA expression in pancreatic endocrine cells
WO2017075274A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Children's Hospital Medical Center Use of mapk inhibitors to reduce loss of hematopoietic stem cells during ex vivo culture and/or genetic manipulation
BR112018010946A2 (en) 2015-11-30 2018-12-04 Kadimastem Ltd pancreatic endocrine cell enrichment method, pancreatic endocrine cell enriched population, diabetes treatment method and insulin production beta cell preparation method
DK3443073T3 (da) 2016-04-14 2024-09-02 Janssen Biotech Inc Differentiering af pluripotente stamceller til intestinale mellemtarmendodermceller
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
WO2019071147A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF KINASE P38 REDUCING EXPRESSION OF DUX4 GENE AND DOWNSTREAM GENES FOR THE TREATMENT OF FSHD
KR20200121800A (ko) 2018-01-05 2020-10-26 싸이브렉사 1, 인크. 산성 또는 저산소성 질환에 걸린 조직에 관련된 질환의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법
EP3773579A4 (en) 2018-03-26 2022-03-09 Clear Creek Bio, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING DIHYDROOROTATE DEHYDROGENASE
TW202116356A (zh) 2019-07-10 2021-05-01 美商斯布雷克薩三號公司 作為治療劑之微管靶向藥劑之肽結合物
CN114341162B (zh) 2019-07-10 2025-10-17 赛博克萨2公司 作为治疗剂的细胞毒素的肽缀合物
US20210300873A1 (en) 2020-03-20 2021-09-30 Clear Creek Bio, Inc. Stable polymorphic compositions of brequinar sodium and methods of use and manufacture thereof
KR20230074475A (ko) 2020-08-21 2023-05-30 더 유니버시티 오브 마이애미 골수-유래 중간엽 줄기 세포로부터의 미세소포를 사용한 치료의 조성물 및 방법
EP4511045A1 (en) 2022-04-19 2025-02-26 University of Miami Compositions comprising microvesicles for use in the prevention and treatment of graft versus host disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4973690A (en) * 1988-04-12 1990-11-27 Ciba-Geigy Corporation Novel ureas
US4966622A (en) 1988-04-12 1990-10-30 Ciba-Geigy Corporation N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
FI972970A7 (fi) 1995-01-12 1997-09-11 Smithkline Beecham Corp Uusia yhdisteitä
US6096748A (en) 1996-03-13 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6242569B1 (en) * 1997-02-05 2001-06-05 Tularik, Inc. Regulators of apoptosis
EP0983260A2 (en) * 1997-05-22 2000-03-08 G.D. Searle & Co. 3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
ATE415162T1 (de) * 2001-06-11 2008-12-15 Vertex Pharma Isochinolin-inhibitoren von p38

Also Published As

Publication number Publication date
CZ300702B6 (cs) 2009-07-22
HUP0105174A2 (hu) 2002-04-29
CA2331460A1 (en) 1999-11-18
CA2331460C (en) 2011-01-18
US6632945B2 (en) 2003-10-14
UA74325C2 (uk) 2005-12-15
AU764047B2 (en) 2003-08-07
NO20005673D0 (no) 2000-11-10
EP1077943B1 (en) 2008-12-17
BG65025B1 (bg) 2006-12-29
JP2002514625A (ja) 2002-05-21
NO319755B1 (no) 2005-09-12
ES2318893T3 (es) 2009-05-01
AP2000001996A0 (en) 2000-12-31
WO1999058502A1 (en) 1999-11-18
HK1034907A1 (en) 2001-11-09
AU3792399A (en) 1999-11-29
GEP20032954B (en) 2003-04-25
BR9911786A (pt) 2001-04-03
US7115637B2 (en) 2006-10-03
SK286689B6 (sk) 2009-03-05
IL139479A0 (en) 2001-11-25
IS5711A (is) 2000-11-10
EP2062879A1 (en) 2009-05-27
JP4704560B2 (ja) 2011-06-15
PL344046A1 (en) 2001-09-24
IL139479A (en) 2009-11-18
JP2010150282A (ja) 2010-07-08
US20020019393A1 (en) 2002-02-14
BG105031A (en) 2001-10-31
US20070060572A1 (en) 2007-03-15
US7423049B2 (en) 2008-09-09
EP2336111A1 (en) 2011-06-22
US20040132729A1 (en) 2004-07-08
MY132496A (en) 2007-10-31
CZ20004172A3 (cs) 2001-03-14
NZ508653A (en) 2003-07-25
EP1077943A1 (en) 2001-02-28
DE69940115D1 (de) 2009-01-29
EA200001176A1 (ru) 2001-06-25
HUP0105174A3 (en) 2002-06-28
CN1306512A (zh) 2001-08-01
DK1077943T3 (da) 2009-03-16
TWI249527B (en) 2006-02-21
NO20005673L (no) 2001-01-10
PL198352B1 (pl) 2008-06-30
PT1077943E (pt) 2009-02-23
ATE417828T1 (de) 2009-01-15
US20090075981A1 (en) 2009-03-19
EE200000610A (et) 2002-04-15
KR100696219B1 (ko) 2007-03-21
KR20010043509A (ko) 2001-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK16882000A3 (sk) Heterocyklické inhibítory p38
US7598277B2 (en) Inhibitors of p38
SK80599A3 (en) SUBSTITUTED NITROGEN CONTAINING HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF p38 PROTEIN KINASE
AU2001283237A1 (en) Pyridine derivatives as inhibitors of p38
JP2004506042A5 (sk)
EP1414455B1 (en) Isoquinoline inhibitors of p38
HK1131783A (en) Heterocyclic inhibitors of p38
HK1034907B (en) Heterocyclic inhibitors of p38
HK1159608A (en) Heterocyclic inhibitors of p38
MXPA00011076A (en) Heterocyclic inhibitors of p38

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100511