ES2319097T3 - Derivados oxa y tiazol utiles como agentes antidiabeticos y antiobesidad. - Google Patents

Derivados oxa y tiazol utiles como agentes antidiabeticos y antiobesidad. Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura ** ver fórmula** en la que x es 1,2, 3 o 4; m es 1 o 2; n es 1 o 2 R1 es H o alquilo C1-8; R 2 es alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino está sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o tioalquilo, en los que estos sustituientes se pueden sustituir adicionalmente con un ácido carboxílico y/o cualquiera de halo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril(arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloheteroalquilo, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiaril, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio y/o cualquiera de alquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilo, alquil(halo)ariloxicarbonilo, alquiloxi(halo)ariloxicarbonilo, cicloalquilariloxicarbonilo, cicloalquiloxiariloxicarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaril-alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, heteroarilheteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilalquenilo, cicloheteroalquilheteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxiariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, arilalquilarilalquilo, ariloxiarilalquilo, alquiniloxicarbonilo, haloalcoxiariloxicarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, arilsulfinilarilcarbonilo, ariltioarilcarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, heteroariloxiarilalquilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilalquiloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquiloxicarbonilo, arilalquilsulfonilo, ariltiocarbonilo, arilalquenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxiarilalquilo, heteroarilalcoxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, alcoxiarilcarbonilo, ariloxiheteroarilalquilo, heteroarilalquiloxiarilalquilo, arilarilalquilo, arilalquenilarilalquilo, arilalcoxiarilalquilo, arilcarbonilarilalquilo, alquilariloxiarilalquilo, arilalcoxicarbonilheteroarilalquilo, heteroarilarilalquilo, arilcarbonilheteroarilalquilo, heteroariloxiarilalquilo, arilalquenilheteroarilalquilo, arilaminoarilalquilo o aminocarbonilarilarilalquilo; y, los sustituyentes amino se pueden tomar conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil- 1-piperazinilo, 4-arilalquil-1-piperazinilo, 4-diarilalquil-1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o 1-azepinilo, opcionalmente sustituidos con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxi; R 3 es ariloxicarbonnilo; R 4 es H o alquilo; o sus esteroisómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se pueden sustituir también con** ver fórmula** y en las que arilo tal como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 átomos de carbono en la parte del anillo y pueden opcinalmente incluir de uno a tres anillos adicionales condensados a un anillo carbocíclio o un anillo heterocíclico y que pueden estar opcionalmente sustituidos mediante átomos de carbono disponibles con 1, 2, o 3 grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquil-alquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido en el que el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes que son alquilo o arilo, tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonil y/o cualquiera de halo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril(arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloheteroalquilo, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio y/o cualquiera de alquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilo, alquil(halo)ariloxicarbonilo, alquiloxi(halo)ariloxicarbonil cicloalquilariloxicarbonilo, cicloalquiloxiariloxicarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaril-alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, heteroaril-heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilalquenilo, cicloheteroalquilheteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxiariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, arilalquilarilalquilo, ariloxiarilalquilo, alquiniloxicarbonilo, haloalcoxiariloxicarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, arilsulfinilarilcarbonilo, arilthioarilcarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, heteroariloxiarilalquilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilalquiloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquiloxicarbonil arilalquilsulfonilo, ariltiocarbonilo, arilalquenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxiarilalquilo, heteroarilalcoxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, alcoxiarilcarbonilo, ariloxiheteroarilalquilo, heteroarilalquiloxiarilalquilo, arilarilalquilo, arilalquenilarilalquilo, arilalcoxiarilalquilo, arilcarbonilarilalquilo, alquilariloxiarilalquilo, arilalcoxicarbonilheteroarilalquilo, heteroarilarilalquilo, arilcarbonilheteroarilalquilo, heteroariloxiarilalquilo, arilalquenilheteroarilalquilo, arilaminoarilalquil o aminocarbonilarilarilalquilo.

Description

Derivados oxa y tiazol útiles como agentes antidiabéticos y antiobesidad.
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos con Nº 60/155.400 presentada el 22 de Septiembre de 1999.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de ácido sustituidos que modulan los niveles de glucosa, los niveles de triglicéridos, los niveles de insulina y los niveles de ácidos grasos no esterificados (NEFA) en sangre, y por tanto particularmente útiles en el tratamiento de la diabetes y a un procedimiento para tratar la diabetes, especialmente la diabetes de Tipo 2, así como la hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, aterosclerosis y enfermedades relacionadas que emplean dichos derivados de ácido sustituidos solos o en combinación con otros agentes antidiabéticos y/o un agente hipolipidémico.
El documento WO 97131907 se refiere a derivados del ácido 4-hidroxi-fenilalcanoico sustituidos con actividad agonista respecto de PPAR-gamma.
Cobb y col. J. Med. Chem. 1998, 41, 5055-5069 trata de agonistas PPAR\gamma de la N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina.
El documento WO 00/08002 se refiere a derivados de oxazoles y triazoles sustituidos como activadores dobles de hPPAR\gamma y hPPAR\alpha.
El documento WO 99/46232 se refiere a un derivado de ácido carboxílico y a un regulador del receptor activado del proliferador del peroxisoma que contiene un derivado de ácido carboxílico como ingrediente activo.
Descripción de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan derivados de ácido sustituidos que tienen la estructura I
1
o en la que
x es 1, 2, 3 ó 4; m es 1 ó 2; n es 1 ó 2;
R^{1} es H o alquilo inferior;
R^{2} es H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido;
R^{3} es ariloxicarbonilo,
R^{4} es H o alquilo, en el que (CH_{2})_{x}, (CH_{2})_{n} y (CH_{2})_{m} pueden ser también
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2000 
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incluyendo todos los estereoisómeros de los mismas, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
En los anteriores compuestos, se prefiere más que (CH_{2})_{x} sea CH_{2}, (CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3}, o
\vskip1.000000\baselineskip
3 
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(CH_{2})_{m} sea CH_{2}, (CH_{2})_{n} es CH_{2}, R^{1} es alquilo inferior, preferiblemente -CH_{3}, R^{2} es H, R^{4} es H, y R^{3} ariloxicarbonilo.
\newpage
Los compuestos preferidos de la invención incluyen los siguientes:
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De acuerdo además con la presente invención, se proporciona un uso de un compuesto de estructura I para el tratamiento de la diabetes, especialmente la diabetes de Tipo 2, y las enfermedades relacionadas tales como resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, niveles elevados en sangre de ácidos grasos o glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y aterosclerosis en el que se va a administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto a un paciente en necesidad de tratamiento.
Además, los compuestos de la presente invención se describen también para tratar lesiones malignas tempranas (tales como carcinoma ductal in situ del carcinoma de mama y lobular in situ de la mama), lesiones premalignas (tales como fibroadenoma de la mama y neoplasia intraepitelial prostática (PIN), liposarcomas y otros diversos tumores epiteliales (que incluyen, mama, próstata, colon, ovarios, gástrico y pulmón), síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, ulceritis gástrica, osteoporosis y enfermedades proliferativas tales como psoriasis, en las que se va a administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de estructura I a un paciente humano en necesidad de tratamiento.
Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un uso de una combinación de un compuesto de estructura I y otro tipo de agente antidiabético y/o un agente hipolipidémico para tratar la diabetes y enfermedades relacionadas tal como se define anteriormente y a partir de ahora en el presente documento, en el que se va a administrar una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de estructura I y otro tipo de dicha combinación a un paciente humano en necesidad de tratamiento.
En el uso anterior de la invención, el compuesto de estructura I se empleará en una relación ponderal respecto del agente antidiabético (dependiendo de su modo de operación) comprendida dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente entre aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 10:1.
Descripción detallada de la invención
Se pueden preparar los compuestos de fórmula I de la presente invención de acuerdo con los siguientes esquemas sintéticos generales, así como los procedimientos publicados en la bibliografía relevante que usa una persona experta en la técnica. Los reactivos y procedimientos a modo de ejemplo de estas reacciones aparecen a partir de ahora en el presente documento y en los Ejemplos de trabajo. Se puede llevar a cabo la protección y la desprotección en los Esquemas siguientes mediante los procedimientos generalmente conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª Edición, 1999 [Wiley]).
El Esquema 1 describe una síntesis general de los aminoácidos descritos en esta invención. Un alcohol II (R^{5}(CH_{2})_{x}OH) (del cual el más favorecido es 2-fenil-5-metil-oxazol-4-etanol) se acopla con un hidroxiaril o heteroaril aldehído III (preferiblemente 3 ó 4-hidroxibenzaldehído) bajo las condiciones de la reacción de Mitsunobu estándar (por ejemplo, Mitsunobu, O., Synthesis, 1981, 1). A continuación, el aldehído IV resultante se somete a aminación reductora usando procedimientos conocidos en la bibliografía (por ejemplo, Abdel-Magid y col., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849) con un clorhidrato de \alpha-amino éster V. GP en el Esquema 1 denota un grupo protector preferido de ácido carboxílico, tal como metil o terc-butil éster. A continuación el aminoéster secundario VI resultante se somete a una segunda aminación reductora usando procedimientos conocidos en la bibliografía (por ejemplo, Abdel-Magid y col., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849) con un R^{3a} aldehído VII. La desprotección final del éster de ácido carboxílico bajo condiciones estándar conocidas en la bibliografía (Greene) utilizando condiciones básicas (para ésteres de metilo) o condiciones ácidas (para ésteres de terc-butilo) proporcionó a continuación los productos de aminoácido ID deseados.
En el Esquema 1A se muestra una ruta alternativa para el aldehído IV. El alcohol II (R^{5}(CH_{2})_{x}OH) (del cual el más favorecido es 2-[2-fenil-5-metil-oxazol-4-il]-etanol se trata con cloruro de metanosulfonilo para dar el mesilato VIII correspondiente. A continuación se alquila el mesilato bajo condiciones estándar con un hidroxiaril o hidroxiheteroaril aldehído II para proporcionar el aldehído IV.
En el Esquema 2 se muestra una ruta alternativa para los aminoácidos IF. El aminoéster secundario VI se desprotege bajo condiciones estándar (condiciones básicas si el grupo protector (GP) es metilo; condiciones ácidas si GP es terc-butilo) para proporcionar el aminoácido IE correspondiente. La aminación reductora con un R^{3a} aldehído bajo condiciones análogas tal como se describe en el Esquema 1 proporciona los productos de aminoácido terciario IF deseados.
Alternativamente, tal como se muestra en el Esquema 3, se pueden obtener los aminoácidos terciarios IF mediante alquilación del aminoéster secundario VI con un agente alquilante IX (con un grupo saliente (GS) apropiado tal como haluro, mesilato o tosilato) bajo condiciones estándar conocidas en la técnica seguido de nuevo por desprotección estándar del éster de ácido carboxílico X para proporcionar los aminoácidos IF.
Tal como se muestra en el Esquema 4, se puede ensamblar también el aminoácido terciario IF mediante aminación reductora en primer lugar del R^{3a} aldehído XI con un clorhidrato de aminoéster V apropiado. A continuación se somete el aminoéster secundario XII resultante a aminación reductora con el alquil, aril o heteroaril aldehído IV apropiado (tal como en el Esquema 1) seguido por la desprotección del éster de ácido carboxílico para dar los análogos IF de aminoácido deseados.
Para los aminoácidos sustituidos adicionales, en el Esquema 5, se muestra un esquema sintético general. La aminación reductora de una amina XIII apropiada con un aril o heteroaril aldehído apropiado XIV bajo condiciones estándar proporciona la amina secundaria XV correspondiente, que se hace reaccionar a continuación con un haloéster XVI (por ejemplo, bromoacetato de terc-butilo) para proporcionar el \alpha-aminoéster XVII correspondiente. A continuación se desprotege este aminoéster XVII bajo condiciones estándar para proporcionar los análogos de aminoácido IF deseados.
La ruta sintética del Esquema 5 proporciona también un esquema general para la síntesis de los ácidos aminofosfónicos IFA correspondientes, tal como se ilustra en el Esquema 5a. La amina secundaria XV se hace reaccionar con un halofosfonato XVIA apropiadamente protegido para proporcionar el éster de aminofosfonato XVIIA correspondiente, que se desprotege a continuación bajo condiciones estándar (Green y Wuts) para proporcionar el ácido aminofosfónico IFA. El Esquema 5b ilustra la síntesis de los ácidos aminofosfónicos IFB, que implica de nuevo la reacción de un éster de halofosfinato XVIB apropiadamente protegido con la amina secundaria XV. Las desprotección del éster de aminofosfinato resultante proporciona a continuación el ácido fosfínico IFB.
En el Esquema 6 se muestra una alternativa a la secuencia del Esquema 5. Una hidroxiaril o heteroaril amina XVIII se protege selectivamente sobre el nitrógeno para proporcionar la amina protegida XIX. A continuación se hace reaccionar un R^{5}(CH_{2})_{n}OH (II) preferido con XIX bajo condiciones de Mitsunobu para proporcionar el éter correspondiente, seguido por la desprotección de la amina, para formar la amina libre XX. A continuación se activa la amina libre XX con un grupo de activación estándar (2,4-dinitrobencenosulfonamida; T. Fukuyama y col., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5831) y a continuación se trata con un \alpha-halo éster XVI tal como en el Esquema 5. La 2,4 dinitrobencenosulfonamida XXI se desprotege bajo condiciones de bibliografía (T. Fukuyama y col., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 5831) para proporcionar un \alpha-aminoéster secundario XXII que se somete a continuación a una aminación reductora con un R^{3a} aldehído XI seguido por la desprotección del éster X para proporcionar los análogos IF deseados.
El Esquema 7 describe una ruta general alternativa para los análogos IG de aminoácido. Un hidroxiaril o heteroaril aldehído III se somete a las condiciones de aminación reductora usuales con un clorhidrato de aminoéster V apropiado. El aminoéster secundario XXIII resultante se funcionaliza, en este caso mediante una segunda aminación reductora con un R^{3a} aldehído VII para proporcionar el aminoéster hidroxi terciario XXIV correspondiente. Este puede ahora experimentar una reacción de Mitsunobu con un alcohol II preferido (R^{5}(CH_{2})_{n}OH) que se sigue por la desprotección del éster XXV que proporciona los análogos IG deseados.
El Esquema 8 describe una síntesis general de análogos IH de aril-heteroaril aminoácidos sustituidos. El aminoéster secundario XXII se somete a la aminación reductora con un ácido formilfenilborónico XXVI apropiadamente sustituido bajo condiciones estándar para dar el aminoéster terciario del ácido borónico XXVII correspondiente. El ácido arilborónico XXVII puede experimentar a continuación un acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, según condiciones tales como se describen en Gibson, S. E. Transition Metals in Organic Synthesis, A Practical Approach, pp. 47-50, 1997) con haluros de arilo o heteroarilo XXVIII (especialmente bromuros) para proporcionar los productos de acoplamiento cruzado de diarilo XXIX apropiados. La desprotección del aminoéster XXIX genera los análogos IH de aminoácido deseados.
El Esquema 9 describe una síntesis general de análogos IJ de aril-heteroaril éter aminoácido sustituidos. El aminoéster terciario del ácido borónico XXVII que se describe en el Esquema 8 se puede acoplar con fenoles apropiadamente sustituidos XXX bajo condiciones de bibliografía (D. A Evans y col., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2937) para proporcionar los diaril o aril-heteroaril éteres XXXI apropiados, que tras la desprotección dan como resultado los análogos IJ de aminoácido deseados.
Alternativamente, como se muestra en el Esquema 10, la aminación reductora del aminoéster secundario XXII con un hidroxiaril o hidroxiheteroaril aldehído XXXII apropiadamente sustituido proporciona el aminoéster terciario de fenol XXXIII correspondiente. El fenol XXXIII puede experimentar a continuación el acoplamiento con ácidos aril o heteroaril borónicos XXXIV apropiados bajo condiciones de bibliografía (D. A. Evans y col., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2937) para proporcionar los aminoésteres de diaril o heteroaril éter XXXI correspondientes. Los análogos IJ deseados se obtienen a continuación tras la desprotección del aminoéster XXXI.
El Esquema 11 ilustra la síntesis de los análogos IK de carbamato-ácido. Se puede hacer reaccionar el aminoéster secundario XXII con los cloroformiatos XXXV apropiados bajos condiciones estándar de bibliografía (óptimamente en CH_{2}Cl_{2} o CHCl_{3} en presencia de una base tal como Et_{3}N) para proporcionar los ésteres de carbamato correspondientes. A continuación se obtienen los análogos necesarios IK tras la desprotección del éster de carbamato. Alternativamente, se puede hacer reaccionar el aminoéster secundario XXII con fosgeno para generar el cloruro de carbamilo XXXVI correspondiente. Se puede hacer reaccionar este intermedio de cloruro de carbamilo XXXVI con R^{3a}-OH (XXXVII) (sustituido opcionalmente con fenoles) para dar como resultado los carbamato-ácidos IK correspondientes tras la desprotección.
El Esquema 12 ilustra la funcionalización adicional de los análogos IK de aril carbamato-ácido. Se hace reaccionar el aminoéster secundario XXII con un cloroformiato de arilo XXXVIII (que contiene un grupo hidroxilo protegido) para formar XXXIX. A continuación se desprotege selectivamente el grupo hidroxilo en presencia de la funcionalidad éster para proporcionar XL, a continuación se alquila con un R^{6}-LG (XLI) apropiado (en el que LG es haluro, mesilato o tosilato y R^{6} es más preferiblemente CHF_{2}-, o CH_{3}CH_{2}-) en presencia de una base. La desprotección del éster proporciona a continuación los análogos IL de carbamato-ácido deseados.
Se puede funcionalizar el aminoéster secundario XXIIA con ácidos carboxílicos alifáticos o aril sustituidos XLII bajo condiciones estándar de acoplamiento de péptido, tal como se ilustra en el Esquema 13. Las reacciones que forman unión con amida se llevan a cabo bajo procedimientos estándar de acoplamiento de péptido conocidas en la técnica. Óptimamente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como DMF a 0ºC a TA usando 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDAC o EDCl o WSC), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) y una base, por ejemplo, la base de Hunig (diisopropiletilamina), N-metil morfolina o trietilamina. La desprotección del éster de amida proporciona a continuación los análogos IM de amida-ácido deseados.
Se puede hacer reaccionar también el aminoéster XXIIA deseado con isocianatos alifáticos o de arilo XLIII para proporcionar los ésteres de urea correspondientes. La desprotección del éster de urea proporciona los análogos IN de urea-ácido deseados, tal como se muestra en el Esquema 14. Alternativamente, tal como se muestra en el Esquema 15, se puede hacer reaccionar el intermedio de cloruro de carbamilo XXXVI descrito en el Esquema 11 con las aminas alifáticas o de arilo XLIV apropiadas en presencia de una amina terciaria (por ejemplo, Et_{3}N) para proporcionar análogos IP de urea-ácido tri o tetrasustituidos IO o tras la desprotección del éster.
Se puede hacer reaccionar también el aminoéster secundario XXIIA con los cloruros de sulfonilo XLVI apropiados bajo condiciones estándar de bibliografía, seguido por la desprotección, para proporcionar las sulfonamida-ácidas IQ correspondientes, tal como se muestra en el Esquema 16.
Se puede conseguir la sustitución de la funcionalidad de ácido carboxílico en estos análogos con tetrazol tal como se muestra en el Esquema 17. Un análogo IK de ácido se acopla con una amina (que contiene un grupo protector de tetrazol apropiado) XLVII (preferiblemente 3-amino-propionitrilo) bajo condiciones estándar de acoplamiento de péptido. A continuación se somete la amida secundaria XLVIII resultante a una reacción de Mitsunobu bajo condiciones estándar con trimetilsilil azida (TMSN_{3}) para formar el tetrazol protegido XLIX. La desprotección del grupo cianoetilo se consigue preferentemente en presencia de una base para generar el análogo IR libre de tetrazol
deseado.
El Esquema 18 describe una síntesis general de análogos IS de hidracida-ácido. Un ácido carboxílico sustituido con arilos se trata con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base; a continuación se hace reaccionar el intermedio con un éster de hidracina protegido VA para dar la hidracina acilada 1a correspondiente (ref: Synthesis, 1989, 745-747). La acilhidracina 1a se acopla con un aldehído apropiadamente sustituido con arilo IV bajo condiciones de aminación reductora para dar el éster de hidracida protegido 3 correspondiente (ref: Can. J. Chem., 1998, 76, 1180-1187). La desprotección del éster 3 proporciona a continuación los análogos IS de hidracida-ácido.
En el Esquema 19 se muestra una disolución sintética alternativa de la hidracida-ácido IS. Se puede reducir un aril aldehído IV al alcohol correspondiente bajo condiciones estándar (por ejemplo NaBH_{4}). A continuación se convierte este alcohol al bromuro 4 correspondiente usando condiciones estándar (por ejemplo, Ph_{3}P/CBr_{4} o PBr_{3}). A continuación se hace reaccionar el bromuro 4 con el éster de hidracida 1a (ref: Tetrahedron Lett., 1993, 34, 207-210) para proporcionar el éster de hidracida protegido 3, que se desprotege a continuación para dar los análogos IS de hidracida-ácido.
Las diferentes soluciones para la preparación de los análogos IT e IU de \alpha-alquilbencil amino-ácido y carbamato-ácido se ejemplifican en los siguientes esquemas sintéticos. En el Esquema 20 un aril aldehído apropiadamente sustituido IV se trata con un reactivo organometálico adecuado (por ejemplo, un reactivo de Grignard R^{10}MgBr) bajo condiciones estándar para dar el alcohol secundario correspondiente, que se oxida a continuación bajo condiciones estándar (por ejemplo, oxidación de Swern con (COCl)_{2}/DMSO/Et_{3}N o usando clorocromato de piridinio) para dar la cetona correspondiente 5. La aminación reductora de la cetona 5 con un aminoéster apropiadamente sustituido 6 proporciona el \alpha-alquilbencil aminoéster 7 correspondiente. Se entenderá que en el aminoéster 6 el resto
11
no representa necesariamente dos unidades de repetición.
La acilación del aminoéster 7 con un cloroformiato apropiadamente sustituido con arilo o heteroarilo XXXV seguido por la desprotección proporciona los análogos racémicos IT de carbamato-ácido. La aminación reductora del alquilbencil amino-éter 7 con aril aldehído VII seguido por la desprotección proporciona los análogos racémicos IU de amino-ácido.
Alternativamente, tal como se muestra en el Esquema 21, la reducción asimétrica (usando, por ejemplo, el protocolo de reducción de la oxazaborolidina de Corey; revisión: E. J. Corey y C. Helal, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998, 37, 1986-2012) de la arilcetona 5 proporciona cada uno de los alcoholes enantioméricos 8 deseados (aunque solo se representa un enantiómero en el esquema). El tratamiento del alcohol quiral 8 con azida en una reacción similar a la de Mitsunobu (ref: A. S. Thompson y col., J. Org. Chem. 1993, 58, 5886-5888) proporciona la azida quiral correspondiente (con la estereoquímica invertida a partir del alcohol de partida). A continuación se convierte la azida en la amina 9 mediante los procedimientos estándar de reducción (por ejemplo, hidrogenación de Ph_{3}P/THF/H_{2}O). El tratamiento de la amina quiral 9 con un éster XVIA (que contiene un grupo saliente apropiado) proporciona el aminoéster secundario 10. La acilación del aminoéster 10 con un cloroformiato de arilo o heteroarilo XXXV seguido por la desprotección proporciona los análogos quirales ITa de carbamato-ácido (que puede ser cualquier enantiómero que dependa de la estereoquímica de 8), La aminación reductora del aminoéster de alquilo 10 con los arilaldehídos VII seguido por la desprotección proporciona los análogos quirales IUa de amino-ácido (que puede ser cualquier enantiómero que dependa de la estereoquímica de 8).
En el Esquema 22 se muestra una alternativa al Esquema 21. Una oxiaril cetona apropiadamente protegida 11 se somete a la reducción asimétrica para dar el alcohol quiral 12. Este se convierte en la amina quiral 13 mediante la secuencia idéntica tal como en el Esquema 21 (mediante la azida quiral). El tratamiento de la amina quiral 13 con un éster XVIA (LG = halógeno o mesilato) proporciona el aminoéster secundario 14 correspondiente. La acilación de 14 con un cloroformiato de arilo o heteroarilo XXXV proporciona el éster de carbamato correspondiente. La desprotección selectiva proporciona el éster de carbamato libre de fenol 15. La alquilación del fenol 15 con un haluro o mesilato VIII seguido por la desprotección proporciona los análogos ITa de carbamato-ácido. Una secuencia análoga (que implica la aminación reductora del aminoéster secundario 14 con un aril o heteroaril aldehído VII, a continuación la desprotección selectiva, la alquilación con VIII y una desprotección final) proporciona los análogos IUa de aminoácido. Se apreciará que se puede sintetizar cualquiera del enantiómero (R) o (S) de ITa o IUa en los Esquemas 21 y 22, dependiendo de la quiralidad del agente reductor empleado.
En el Esquema 23 se muestra una cuarta secuencia sintética. El aldehído sustituido IV se condensa con un clorhidrato de aminoéster 6 para dar la imina 16 correspondiente, que se trata a continuación in situ con un haluro alílico apropiadamente sustituido 17 en presencia del metal indio (referencia: Loh, T. -P., y col., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 865-868) para dar el \alpha-alil bencil aminoéster 18. La acilación de la amina 18 con un cloroformiato de arilo o heteroarilo XXXV seguido por la desprotección proporciona los análogos de carbamato-ácido Iv. La aminación reductora del aminoéster de alquilo 18 con un aril o heteroaril aldehído VII seguida por la desprotección proporciona los análogos IW de amino-ácido.
El Esquema 24 muestra la preparación del intermedio cloruro de 2-aril-5-metil-oxazol-4-il-metilo 21 requerido (siguiendo el procedimiento general descrito en Malamas, M. S., y col., J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245). Un aldehído sustituido con arilo 19 se condensa con butano-2,3-diona mono-oxima bajo condiciones ácidas para dar el N-óxido de oxazol 20 correspondiente. La desoxigenación del N-óxido de oxazol 20 con cloración concomitante proporciona los clorometil aril-oxazoles 21 deseados. La hidrólisis del clorometil oxazol 21 bajo condiciones básicas proporciona el oxazol-metanol 22 correspondiente. La oxidación del alcohol 22 al aldehído correspondiente se sigue por la conversión al dibromoalqueno 23 correspondiente (por ejemplo, Ph_{3}P/CBr_{4}). El dibromuro 23 se convierte a la especie de alquinil-litio correspondiente (usando un reactivo de organolitio tal como n-Buli), que se puede hacer reaccionar in situ con un electrófilo apropiado tal como formaldehído para dar el alcohol acetilénico correspondiente (ref: Corey, E. J., y col., Tetrahedron Lett. 1972, 3769, o Gangakhedar, K. K., Synth. Commun. 1996, 26, 1887-1896). A continuación se puede convertir este alcohol al mesilato 24 correspondiente y alquilarse con un fenol 25 apropiado para proporcionar los análogos Ix. La reducción estereoselectiva adicional (por ejemplo, H_{2}/catalizador de Lindlar) proporciona los análogos IY de E o Z alquenilo.
El Esquema 25 describe una síntesis general de los análogos IZ de aminobenzoxazol (ref. general: Sato, Y., y col., J. Med. Chem. 1998, 41, 3015-3021). Un ortoaminofenol apropiadamente sustituido 26 se trata con CS_{2} en presencia de una base para proporcionar el mercaptobenzoxazol 27 correspondiente. El tratamiento de este tiol 27 con un agente clorante apropiado (por ejemplo PCl_{5}) proporciona el intermedio clave clorobenzoxazol 28, que se hace reaccionar con el aminoéster secundario VI para proporcionar, tras la desprotección, los análogos IZ de aminobenzoxazol-ácido.
Se sintetizaron los análogos IZa de tiazol de acuerdo con la ruta sintética general reseñada en el Esquema 26 (ref. Collins, J. L., y col., J. Med. Chem. 1998, 41, 5037). El aminoéster secundario XXIII se hace reaccionar con un cloroformiato de arilo o heteroarilo XXXV en presencia de una base apropiada (por ejemplo, piridina o trietilamina) para proporcionar el éster de hidroxiaril carbamato 29 correspondiente. A continuación se hace reaccionar el éster de hidroxiarilo 29 con una \alpha-bromo vinil cetona apropiadamente sustituida 29a (para S_{3} = CH_{3}, por ejemplo, Weyerstahl, P., y col., Flavour Fragr. J., 1998, 13, 177 o Sokolov, N. A., y col., Zh. Org. Khim., 1980, 16, 281-283) en presencia de una base apropiada (por ejemplo, K_{2}CO_{3}) para dar el aducto de la reacción de Michael correspondiente, el éster de \alpha-bromocetona carbamato 30. A continuación se somete la \alpha-bromocetona 30 a una reacción de condensación con una amida apropiadamente sustituida con arilo 31 (A = O ó aril tioamida 31 (A = S) para proporcionar cualquiera del oxazol (a partir de la amida) o el tiazol (a partir de la tioamida) correspondiente (ref: Malamas, M. S., y col., J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245). Finalmente, la desprotección de los ésteres 31 proporciona a continuación los análogos IZa de carbamato ácido sustituidos con oxazol y tiazol.
Se apreciará que en los siguientes esquemas en los que se preparan los análogos de carbamato-ácido, se pueden preparar también los análogos de aminoácido correspondientes sustituyendo la reacción del cloroformiato con un aldehído e una reacción de aminación reductora (tal como en el Esquema 20 con el intermedio de amina 7).
El Esquema 27 describe una síntesis general de los ácidos IZb e IZc. Un arilaldehído halosustituido 32 (preferiblemente yodo o bromo) se somete a aminación reductora usando los procedimientos conocidos en la bibliografía (por ejemplo, Abdel-Magid y col., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849) con un clorhidrato V de éster de \alpha-aminoácido. A continuación se hace reaccionar el aminoéster secundario 33 resultante con un cloroformiato de arilo o heteroarilo XXXV en presencia de una base apropiada (por ejemplo, piridina o trietilamina) para proporcionar el éster de haloaril carbamato 34 correspondiente. A continuación se hace reaccionar el haluro de arilo 34 con un acetileno sustituido con arilo o heteroarilo apropiado 35 (siendo el acetileno preferido 5-fenil-2-metil-oxazol-4-il-metilacetileno) en presencia de un catalizador de paladio apropiado (por ejemplo, (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2}) y una sal de cobre (I) (por ejemplo, CuI) en una reacción de acoplamiento de Sonogashira (ref: Organocopper Reagents, a Practical Approach, R. J. K. Taylor, Ed., Capítulo 10, pp 217-236, Campbell, I. B., Oxford University Press, 1994) para proporcionar el intermedio clave, éster de arilacetileno carbamato 36.
El éster de arilacetileno 36 se desprotege para proporcionar los análogos IZb de arilacetileno ácido correspondientes. El resto acetileno de 36 se puede reducir mediante procedimientos estándar (por ejemplo, hidrogenación, ref: M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2ª edición, ACS, 1996, Capítulo 1) para proporcionar el éster de alquilarilcarbamato completamente saturado, que se desprotege a continuación para dar los análogos IZc de alquilarilcarbamato ácido.
Se puede conseguir la reducción estereoselectiva del éster de acetileno 36 mediante procedimientos estándar (por ejemplo, catalizador de Lindlar; ref: Preparation of Alkenes, A Practical Approach, J. J. Williams, Ed., Capítulo 6, pp 117-136, Oxford University Press, 1996) para proporcionar el éster de cis-alquenil aril carbamato correspondiente, que se desprotege a continuación para proporcionar los análogos IZd de Z-alquenil aril carbamato ácido (Esquema 28). Alternativamente, se puede invertir esta secuencia, es decir, siendo la etapa inicial la desprotección del éster acetilénico 36 al ácido acetilénico, seguido por la reducción estereoselectiva del resto acetileno para proporcionar los análogos Izd de Z-alqueno-ácido.
Se pueden sintetizar los ácidos IZe de trans-alquenil aril carbamato correspondientes de acuerdo con la ruta general en el Esquema 29. Un aril o heteroaril-acetileno 35 (siendo de nuevo el resto preferido 5-fenil-2-metil-oxazol-4-il-metilacetileno) se halógena bajo condiciones estándar (ref: Boden, C. D. J. y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1996, 2417; o Lu, W. y col., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9521) para dar el haloacetileno correspondiente, que se convierte a continuación en el trans-alquenil estannano 37 correspondiente (ref: Boden, C. D. J., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1996, 2417). Este trans-alquenil estannano 37 sustituido con arilo o heteroarilo se acopla a continuación con el éster de haloaril carbamato 34 bajo condiciones estándar de acoplamiento de Stille (ref. Farina, V. y col., "The Stille Reaction", Organic Reactions, 1997, 50, 1) para proporcionar el éster de trans-alquenil aril carbamato 38 correspondiente. Este éster de carbamato se desprotege a continuación bajo condiciones estándar para dar los análogos IZe de trans-alquenil aril carbamato ácido.
Los análogos IZf e IZg de cicropopilo correspondientes se sintetizan de acuerdo con el Esquema 30. Para los análogos de cis o (Z) ciclopropilo, la reducción estereoselectiva (H2/catalizador de Lindlar) del resto alquinilo del intermedio de éster de alquinilo 36 (como para los análogos Izd), seguido por la ciclopropanación bajo condiciones estándar (Zhao, Y., y col., J. Org. Chem. 1995, 60, 5236-5242) y finalmente la desprotección proporcionan los análogos IZf de cis-ciclopropil carbamato-ácido. Para los análogos IF de trans-ciclopropilo, la ciclopropanación análoga del resto E-alqueno del intermedio 38 seguido por la desprotección proporcionan los análogos IZg de trans-ciclopropil carbamato-ácido.
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Esquema 1
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En este y en los siguientes Esquemas de Reacción
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Esquema 1A alternativo para preparar el aldehído IV
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Esquema 1A
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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Esquema 5
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Esquema 5a
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Esquema 5b
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Esquema 6
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Esquema 7
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Esquema 8
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Esquema 9
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Esquema 10
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Esquema 11
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Esquema 12
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Esquema 13
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Esquema 14
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Esquema 15
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Esquema 16
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Esquema 17
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Esquema 18
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Esquema 19
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Esquema 20
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Esquema 21
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Esquema 22
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Esquema 23
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Esquema 24
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Esquema 25
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Esquema 26
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Esquema 27
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Esquema 28
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Esquema 29
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Esquema 30
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A no ser que se indique otra cosa, el término "alquilo inferior", "alquilo" o "alq" tal como se emplea en el presente documento sólo o como parte de otro grupo incluye hidrocarburos de cadena lineal y ramificada, que contienen de 1 a 20 carbonos, preferiblemente 1 a 10 carbonos, más preferiblemente 1 a 8 carbonos, en la cadena normal, y pueden incluir opcionalmente un oxígeno o nitrógeno en la cadena normal, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos, y similares así como los mencionados grupos que incluyen 1 a 4 sustituyentes tales como halo, por ejemplo F, Br, C1 o I o CF_{3}, alcoxi, arilo, ariloxi, aril8arilo), o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloheteroalquilo, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio y/o cualquiera de los grupos R^{3}.
A no ser que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo" tal como se emplea en el presente documento sólo o como parte de otro grupo incluye grupos de hidrocarburos cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 dobles enlaces) que contienen de 1 a 3 anillos que incluyen monociclicalquilo, biciclicalquilo y triciclicalquilo, que contiene un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos, preferiblemente 3 a 10 carbonos, que forman el anillo y que se pueden fusionar con 1 ó 2 anillos aromáticos tal como se describe para arilo, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo,
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cualquiera de cuyos grupos se puede sustituir opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de lo sustituyentes de alquilo.
El término "cicloalquenilo" tal como se emplea en el presente documento sólo o como parte de otro grupo se refiere a hidrocarburos cíclicos que contienen 3 a 12 carbonos, preferiblemente 5 a 10 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces. Los grupos cicloalquenilo a modo de ejemplo incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo, y cicloheptadienilo, que se pueden sustituir opcionalmente tal como se define para cicloalquilo.
El término "cicloalquileno" tal como se emplea en el presente documento se refiere a un grupo "cicloalquilo" que incluye enlaces libres y por tanto en un grupo de unión tal como
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y similares, y se puede sustituir opcionalmente tal como se ha definido anteriormente para "cicloalquilo".
El término "alcanoílo" tal como se usa en el presente documento sólo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo alquilo unido a carbonilo.
A no ser que se indique otra cosa, el término "alquenilo inferior" o "alquenilo" tal como se usa en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente 2 a 12 carbonos, y más preferiblemente 1 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluye uno a seis dobles enlaces en la cadena normal, y puede incluir opcionalmente un oxígeno o nitrógeno en la cadena normal, tal como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo, y similares, y que se puede sustituir opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes, concretamente, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo que se muestran en el presente documento.
A no ser que se indique otra cosa, el término "alquinilo inferior" o "alquinilo" tal como se usa en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente 2 a 12 carbonos y más preferiblemente 2 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluye un triple enlace en la cadena normal, y puede incluir opcionalmente un oxígeno o nitrógeno en la cadena normal, tal como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares, y que se puede sustituir opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes, concretamente, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo que se muestran en el presente documento.
Los términos "arilalquenilo" y "arilalquinilo" tal como se usan sólo o como parte de otro grupo se refieren a grupos alquenilo o alquinilo que tienen tal como se ha descrito anteriormente un sustituyente de arilo.
Cuando los grupos alquilo, tal como se ha definido anteriormente tienen enlaces únicos para la unión con otros grupos en dos átomos de carbono diferentes, se denominan grupos "alquileno" y se pueden sustituir opcionalmente tal como se ha definido anteriormente para "alquilo".
Cuando los grupos alquenilo tal como se ha definido anteriormente y los grupos alquinilo tal como se ha definido anteriormente, respectivamente, tienen enlaces únicos para la unión en dos átomos de carbono diferentes, se denominan "grupos alquenileno" y "grupos alquinileno", respectivamente, y se pueden sustituir opcionalmente tal como se ha definido anteriormente para "alquenilo" y "alquinilo".
El término "halógeno" o "halo" tal como se usa en el presente documento sólo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo, flúor, y yodo así como a CF_{3}, siendo preferido cloro o flúor.
El término "ión metálico" se refiere a iones metálicos alcalinos tales como sodio, potasio o litio y a iones de metales alcalinotérreos tales como magnesio y calcio, así como zinc y aluminio.
A no ser que se indique otra cosa, el término "arilo" tal como se emplea en el presente documento sólo o como parte d otro grupo se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porción del anillo (tales como fenilo o naftilo que incluye 1-naftilo y 2-naftilo) y puede incluir opcionalmente uno a tres anillos adicionales fusionados con un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico (tal como anillos de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo, por ejemplo
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Y puede estar sustituido opcionalmente mediante átomos de carbono disponibles con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido en el que el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos de arilo mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonilaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo que se muestran en el presente documento.
A no ser que se indique otra cosa, el término "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi" tal como se emplea en el presente documento sólo o como parte de otro grupo incluye cualquier de los anteriores grupos alquilo, aralquilo o arilo unidos a un átomo de oxígeno.
A no ser que se indique otra cosa, el término "amino sustituido" tal como se emplea en el presente documento sólo o como parte de otro grupo se refiere a amino sustituido con uno o dos sustituyentes, que pueden ser el mismo o diferente, tal como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o tioalquilo. Estos sustituyentes se pueden sustituir además con un ácido carboxílico y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo que se muestran anteriormente. Además, los sustituyentes de amino se pueden tomar conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4alquil-1-piperazinilo, 4-arilalquilo-1-piperazinilo, 4-diarilalquilo-1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o 1-azepinilo, sustituido opcionalmente con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxi.
A no ser que se indique otra cosa, el término "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" o "aralquiltio" tal como se emplean en el presente documento, sólo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unido a un átomo de azufre.
A no ser que se indique otra cosa, el término "alquilamino inferior", "alquilamino", "arilamino", o "arilalquilamino" tal como se emplea en el presente documento sólo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, arilo o arilalquilo anteriores unido a un átomo de nitrógeno.
A no ser que se indique otra cosa, el término "acilo" tal como se emplea en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo, tal como se define en el presente documento, se refiere a un radical orgánico unido a un grupo carbonilo;
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los ejemplos de grupos acilo incluyen cualquiera de los grupos R^{3} unidos a un carbonilo, tal como alcanoílo, alquenoílo, aroílo, aralcanoílo, heteroaroílo, cicloalcanoílo, cicloheteroalcanoílo y similares.
A no ser que se indique otra cosa, el término "cicloheteroalquilo" tal como se usa en el presente documento, sólo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que incluye 1 a 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre, unidos mediante un átomo de carbono o un heteroátomo, cuando es posible, opcionalmente mediante el ligante (CH_{2})_{p} (en el que p es 1, 2 ó 3), tal como
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y similares. Los grupos anteriores pueden incluir 1 a 4 sustituyentes tales como alquilo, halo, oxo y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo o arilo que se muestran en el presente documento. Además, cualquiera de los anillos de cicloheteroalquilo se puede fusionar a un anillo de cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo.
A no ser que se indique otra cosa, el término "heteroarilo" tal como se usa en el presente documento, sólo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y los mencionados anillos fusionados con un anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo (por ejemplo, benzotiofenilo, indolilo), e incluye N-óxidos posibles. El grupo heteroarilo puede incluir opcionalmente 1 a 4 sustituyentes tales como cualquiera de los sustituyentes de alquilo o arilo que se muestran anteriormente. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes:
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y similares.
El término "cicloheteroalquilalquilo" tal como se usa en el presente documento, sólo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos de cicloheteroalquilo tal como se han definido anteriormente unidos mediante un átomo de C o heteroátomo a una cadena (Ch_{2})_{p}.
El término "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo" tal como se usa en el presente documento, sólo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo heteroarilo tal como se ha definido anteriormente unido mediante un átomo de C o heteroátomo a una cadena -(CH_{2})_{p}-, alquileno o alquenileno tal como se ha definido anteriormente.
El término "polihaloalquilo" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo "alquilo" tal como se ha definido anteriormente que incluye entre 2 y 9, preferiblemente entre 2 y 5, halosustituyentes, tales como F o Cl, preferiblemente F, tal como CF_{3}CH_{2}, CF_{3} o CF_{3}CF_{2}CH_{2}.
El término "polihaloalquiloxi" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo "alcoxi" o "alquiloxi" tal como se ha definido anteriormente que incluye entre 2 y 9, preferiblemente entre 2 y 5, halosustituyentes, tales como F o Cl, preferiblemente F, tal como CF_{3}CH_{2}O, CF_{3}O o CF_{3}CF_{2}CH_{2}O. La presente invención describe también ésteres profármacos de los compuestos de estructura I.
El término "ésteres profármacos" tal como se incluye en el presente documento incluye ésteres profármacos que se conocen en la técnica por los ésteres de ácido carboxílico y fosforoso tales como metilo, etilo, bencilo y similares. Otros ejemplos de ésteres profármacos de R^{4} incluyen los siguientes grupos:
(1-alcanoiloxi)alquilo tal como
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en los que R^{a}, R^{b} y R^{c} son H, alquilo, arilo o aril-alquilo; sin embargo, R^{a}O no puede ser HO.
Los ejemplos de dichos ésteres profármacos de R^{4} incluyen
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Otros ejemplos de ésteres de profármaco R^{4} incluyen
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en los que R^{a} puede ser H, alquilo (tal como metilo o t-butilo), arilalquilo (tal como bencilo) o arilo (tal como fenilo); R^{d} es H, alquilo, halógeno o alcoxi, R^{e} es alquilo, arilo, arilalquilo o alcoxilo, y n1 es 0, 1, ó 2.
Cuando los compuesto de estructura I están en forma ácida pueden formar una sal farmacéuticamente aceptable tal como sales de metales alcalinos tal como litio, sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como calcio o magnesio así como zinc o aluminio y otros cationes tales como amonio, colina, dietanolamina, lisina (D o L), etilendiamina, t-butilamina, t-octilamina, tris-(hidroximetil)aminometano (TRIS), N-metil glucosamina (NMG), trietanolamina y dehidroabietilamina.
Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, tanto en premezcla como en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono que incluyen uno cualquiera de los sustituyentes R. Consecuentemente, los compuestos de fórmula I pueden existir en formas enantiómeras o diasterómeras o en mezclas de las mismas. Los procedimientos para la preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diasterómeros como materiales de partida. Cuando se preparan productos diastereoméricos o enantioméricos, se puede separar mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, cristalización cromatográfica o fraccional.
Cuando se desee, se pueden usar los compuestos de estructura I en combinación con uno o más agentes hipolipidémicos o agentes de disminución de lípidos y uno o más de otros tipos de agentes terapéuticos que incluyen agentes antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos, inhibidores de la agregación plaquetaria, y/o agentes antiosteoporosis, que se pueden administrar por vía oral en la misma forma de dosificación, en una dosificación oral diferente o mediante inyección.
El agente hipolipidémico o agente de disminución de lípidos que se puede emplear opcionalmente en combinación con los compuestos de fórmula I de la invención puede incluir 1, 2, 3 o más inhibidores MTP, inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la escualeno sintetasa, derivados de ácido fíbrico, inhibidores ACAT, inhibidores de la lipoxigenasa, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores del cotrasportador ileal Na^{+}/ácido biliar, sobrereguladores de la actividad del receptor LDL, secuestrantes de los ácidos biliares, y/o ácido nicotínico y los derivados del mismo.
Los inhibidores MTP empleados en el presente documento incluyen los inhibidores MTP descritos en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.595.872, Patente de los Estados Unidos nº 5.739.135, Patente de los Estados Unidos Nº 5.712.279, Patente de los Estados Unidos Nº 5.760.246, Patente de los Estados Unidos Nº 5.827.875, Patente de los Estados Unidos Nº 5.885.983 y Solicitud de los Estados Unidos con Nº de Serie 09/175.180 presentada el 20 de Octubre de 1998, convertida ahora en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.962.440. Se prefieren cada uno de los inhibidores MTP preferidos descritos en cada una de las anteriores patentes y solicitudes.
Todas las Patentes y solicitudes de los Estados Unidos anteriores se incorporan en el presente documento por referencia.
Los inhibidores MTP más preferidos que se van a emplear de acuerdo con la presente invención incluyen los inhibidores MTP preferidos que se muestran en las Patentes de los Estados Unidos N^{os} 5.739.135 y 5.712.279, y en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.760.246.
El inhibidor MTP más preferido es 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoil]amino]-1-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-fluoreno-9-carboxamida
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El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la HMG CoA reductasa que incluya, pero no se limite a, mevastatina y los compuestos relacionados tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos Nº 3.983.140, lovastatina (mevinolina) y los compuestos relacionados tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.231.938, pravastatina y los compuestos relacionados tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.346.227, simvastatina y los compuestos relacionados tal como se describe en las Patentes de los Estados Unidos N^{os} 4,448.784 y 4.450.171. Otros inhibidores de la HMG CoA reductasa que se pueden emplear en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, fluvastatina, descrita en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.354.772, cerivastatina, descrita en las Patentes de los Estados Unidos N^{os} 5.006.530 y 5.177.080, atorvastatina descrita en las Patentes de los Estados Unidos N^{os} 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104, itavastatina (Nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104)) descrita en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.011.930, visastatina de Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522) descrita en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.260.440, y los compuestos de estatina relacionados descritos en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.753.675, los derivados de mevalonolactona análogos de pirazol tal como se describen en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.613.610, los derivados de mevalonolactona análogos de indeno tal como se describen en la solicitud PCT WO 86/03488, las 6-[2-(pirrol sustituido-1-il)-alquil)piran-2-onas y los derivados de las mismas tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.647.576, dicloroacetato de SC-45355 de Searle (un derivado de ácido pentanodioico 3 sustituido), los análogos de imidazol de mevalonolactona tal como se describen en la solicitud PCT WO 86/07054, los derivados del ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfónico tal como se describen en la Patente Francesa Nº 2.596.393, los derivados pirrol 2,3 disustituido de furano y tiofeno tal como se describen en la Solicitud de Patente Europea Nº 0221025, los análogos de naftilo de mevalonolactona tal como se describen en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.686.237, los octahidronaftalenos tal como se describen en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.499.289, los cetoanálogos de mevinolina (lovastatina) tal como se describen en la Solicitud de Patente Europea Nº 0.142.146 A2, y los derivados de quinolina y piridina descritos en las Patentes de los Estados Unidos N^{os} 5.506.219 y 5.691.322.
Además, se describen en el documento GB 2205837, los compuestos de ácido fosfínico útiles en la inhibición de la HMG CoA reductasa adecuados para el uso en el presente documento.
Los inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para el uso en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, los \alpha-fosfono-sulfonatos descritos en la Patente de los Estados Unidos nº 5.712.396, aquellos descritos por Biller y col., J. Med. Chem., 1988. Vol 31, Nº 10, pp 1869-1871, que incluyen los isoprenoide (fosfinil-metil)fosfonatos así como otros inhibidores conocidos de la Escualeno sintetasa, tal como se describen en las Patentes de los Estados Unidos N^{os} 4.871.721 y 4.924.024 y en Biller, S. A., Neurenschwander, K., Ponpipom, M. M., y Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
Además, otros inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para el uso en el presente documento incluyen los prirofosfatos terpenoides descritos por P. Ortiz de Montellano y col., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo A de difosfato de farnesilo y los análogos del pirofosfato de preescualeno (PSQ-PP) tal como se describen por Corey y Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, los fosfinilfosfonatos informados por McClard, R. W. y col., J, A, C, S., 1987, 109, 5544 y los ciclopropanos informados por Capson, T. L., memoria de tesis doctoral, Junio, 1987, Dept. Med. Chem. Universidad de Utah, Resumen, Tabla de Contenidos, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Resumen.
Otros agentes hipolipidémicos adecuados para el uso en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, derivados del ácido fíbrico, tales como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, benzafibrato, ciprofibrato y similares, probucol, y los compuestos relacionados tal como se describen en la Patente de los Estados Unidos Nº 3.674.836, siendo preferidos probucol y gemfibrozil, los secuestrantes de ácidos biliares tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®) y colestagel (Sankyo/Geltex), así como lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N sustituido), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277.082 y CL-283.546 (derivados de urea disustituidos), ácido nicotínico (niacina), acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina) tal como se describen en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.759.923, amina cuaternaria de poli(cloruro de dialildimetilamonio) y ionenos tal como se describen en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.027.009, y otros agentes conocidos de disminución del colesterol en suero.
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor ACAT tal como se describe en, Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, C1-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi y col., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause y col., Editor(es): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic y col., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
El agente hipolipidémico puede ser un sobreregulador de la actividad del receptor LD2 tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la absorción del colesterol, preferiblemente SCH48461 de Schering-Plough así como aquellos descritos en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor ileal del cotrasportador de Na^{+}/ácido biliar tal como se describe en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, itavastatina y visastatina.
Las patentes de los Estados Unidos anteriormente mencionadas se incorporan en el presente documento por referencia. Las cantidades y dosificaciones empleadas se indicarán en el Vademécum del médico y/o en las patentes que se muestran anteriormente.
Los compuestos de fórmula I de la invención se emplearán en una relación en peso del agente hipolipidémico (cuando está presente), comprendida dentro del intervalo de entre aproximadamente 500:1 a aproximadamente 1:500 preferiblemente entre aproximadamente 100:1 y aproximadamente 1:100.
La dosis administrada debe ajustarse cuidadosamente de acuerdo con la edad, peso y estado del paciente, así como la ruta de administración, forma de dosificación y régimen y el resultado deseado.
Las dosificaciones y formulaciones del agente hipolipidémico se describirán en las diversas patentes y solicitudes descritas anteriormente.
Las dosificaciones y formulaciones del otro agente hipolipidémico que se va a emplear, cuando sea aplicable, se mostrarán en la última edición del Vademécum del médico.
Para la administración por vía oral, se puede obtener un resultado satisfactorio empleando el inhibidor MTP en una cantidad comprendida dentro del intervalo de entre aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg y preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 100 mg, una a cuatro veces al día.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor MTP en una cantidad de entre aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, preferiblemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 400 mg, y más preferiblemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 250 mg, una a cuatro veces al día.
Para la administración por vía oral, se puede obtener un resultados satisfactorio empleando un inhibidor de la HMG CoA reductasa, por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina en las dosificaciones empleadas tal como se indica en el Vademécum del médico, tal que en una cantidad comprendida dentro del intervalo de entre aproximadamente 1 a 2000 mg, y preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 200 mg.
Se puede emplear el inhibidor de la escualeno sintetasa en dosificaciones en una cantidad comprendida dentro del intervalo de entre aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg y preferiblemente entre aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg..
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la HMG CoA reductasa en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 a aproximadamente 80 mg, y más preferiblemente entre aproximadamente 1 a aproximadamente 40 mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la escualeno sintetasa en una cantidad comprendida entre aproximadamente 10 a aproximadamente a aproximadamente 500 mg, preferiblemente entre aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg.
El agente hipolipidémico puede ser también un inhibidor de la lipoxigenasa que incluye un inhibidor de la 15-lipoxigenasa (15-LO) tal como derivados de bencimidazol tal como se describe en el documento WO 97/12615, los inhibidores 15-LO tal como se describen en el documento WO 97/12613, los isotiazoles tal como se describen en el documento WO 96/38144, y los inhibidores 15-LO tal como se describen por Sendobry y col "Attenuation of diet induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxigenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli y col., "15-Lipoxigenase and its Inhibition; A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Se pueden emplear conjuntamente los compuestos de fórmula I y el agente hipolipidémico en la misma forma de dosificación oral o en formas diferentes de dosificación oral tomadas en el mismo momento.
Se pueden administrar las composiciones descritas anteriormente en formas de dosificación tal como se describe anteriormente en dosis únicas o divididas de una a cuatro veces al día. Puede ser aconsejable iniciar a un paciente en una combinación de dosis baja y trabajar gradualmente hasta una combinación de dosis alta.
El agente hipolipidémico preferido es pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina así como niacina y/o colestagel.
Los agentes antidiabéticos que se pueden emplear opcionalmente en combinación con el compuesto de fórmula I pueden ser 1, 2, 3 o más agentes antidiabéticos o agentes antihiperglicémicos que incluyen secretagogos de la insulina o sensibilizadores de la insulina que pueden incluir biguanidas, sulfonil ureas, inhibidores de la glucosidasa, agonistas PPAR\gamma, tales como tiazolidinodionas, inhibidores aP2, agonistas dobles PPAR \alpha/\gamma, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP4), inhibidores SGLT2, y/o meglitinidas, así como insulina y/o péptido-1 similar a glucagón (GLP-1).
El agente antidiabético puede ser un agente antihiperglicémico oral, preferiblemente una biguanida tal como metformina o fenformina o las sales de las misma, preferiblemente HCl de metformina.
Cuando el agente antidiabético es una biguanida, los compuestos de estructura I se emplearán en una relación en peso de biguanida comprendida dentro del intervalo de entre aproximadamente 0,001:1 a aproximadamente 1:1, preferiblemente entre aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 5:1.
El agente antidiabético puede ser preferiblemente también una sulfonil urea tal como gliburida (conocida también como glibenclamida), glimepirida (descrita en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.379.785), glipizida, glicazida o clorpropamida, otras sulfonilureas u otros agentes antihiperglicémicos conocidos que actúan sobre el canal dependiente de ATP de las células \beta, siendo preferidos gliburida y glipizida, que se pueden administrar en la misma o en formas de dosificación oral diferentes.
Los compuestos de estructura I se emplearán en una relación en peso de la sulfonil urea en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100:1, preferiblemente entre aproximadamente 0,02; y aproximadamente 5:1.
El agente antidiabético oral puede ser también un inhibidor de la glucosidasa tal como acarbosa (descrito en la Patente de los Estados Unidos nº 4.904.769) o miglitol (descrito en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.639.436), que se puede administrar en la misma o en formas de dosificación oral diferentes.
Los compuestos de estructura I se emplearán en una relación en peso del inhibidor de la glucosidasa comprendida dentro del intervalo de entre aproximadamente 0, 01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 10:1.
Los compuestos de estructura I pueden emplearse en combinación con un agonista PPAR\gamma tal como un agente antidiabético oral de tiazolidinodiona u otros sensibilizantes de la insulina (que tienen un efecto de sensibilidad a la insulina en pacientes NIDDM) tales como troglitazona (Rezulin® de Warner-Lambert, descrito en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.572.912), rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda), MCC-555 de Mitsubishi (descrito en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.594.016), GL-262570 de Glaxo-Welcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), o YM-440 (Yamanouchi), preferiblemente rosiglitazona y pioglitazona.
Los compuestos de estructura I se emplearán en una relación en peso de la tiazolidinodiona en una cantidad comprendida dentro del intervalo de entre aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente entre aproximadamente 0,05:1 y aproximadamente 10:1.
La sulfonil urea y la tiazolidinodiona en cantidades de menos de aproximadamente 150 mg de agente antidiabético oral se pueden incorporar en un comprimido único con los compuestos de estructura I.
Los compuestos de estructura I se pueden emplear también en combinación con un agente antihiperglicémico tal como insulina o con péptido-1 similar a glucagón (GLP-1) tal como amida de GLP-1 (1-36), amida de GLP-1 (7-36), GLP-1 (7-37) (tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.614.492 de Habener, la descripción de la cual se incorpora en el presente documento por referencia), así como AC2993 (Amylin) y LY-315902 (Lilly), que se pueden administrar mediante inyección, por vía intranasal, inhalación o mediante dispositivos transdérmicos o bucales.
Cuando están presentes, la metformina, las sulfonil ureas, tales como gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida y gliclazida y los inhibidores de la glucosidasa, acarbosa o miglitol o insulina (inyectable, pulmonar, bucal, u oral) se pueden emplear en las formulaciones tal como se ha descrito anteriormente en las cantidades y la dosificación tal como se indica en el Vademécum médico (PDR).
Cuando están presentes, la metformina o la sal de la misma se pueden emplear en cantidades comprendidas dentro del intervalo entre aproximadamente 500 y aproximadamente 2000 mg por día, que se pueden administrar en dosis únicas o divididas una a cuatro veces al día.
Cuando está presente, se puede emplear el agente antidiabético tiazolidinodiona en cantidades comprendidas dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 2000 mg/día que se pueden administrar en dosis únicas o divididas una a cuatro veces por día.
Cuando está presente la insulina se puede emplear en las formulaciones, cantidades y dosificación tal como se indica por el Vademécum médico.
Cuando están presentes, los péptidos GLP-1 se pueden administrar en formulaciones bucales, mediante administración nasal o parenteral tal como se describe en las Patentes de los Estados Unidos N^{os} 5.346.701 (Thera Tech), 5.614.492 y 5.631.224 que se incorporan en el presente documento por referencia.
El agente antidiabético puede ser también un agonista doble PPAR \alpha/\gamma tal como AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck) así como aquellos descritos por Murakami y col., "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998).
El agente antidiabético puede ser un inhibidor SGLT2 tal como se describe en la solicitud provisional de los Estados Unidos Nº 60/158.773, presentada el 12 d Octubre de 1999 (fichero del representante LA49), que emplea dosificaciones tal como se muestran en el anterior. Son preferidos los compuestos designados como preferidos en la solicitud anterior.
El agente antidiabético puede ser un inhibidor aP2 tal como se describe en la solicitud de los Estados Unidos con Nº de Serie 09/391.053, presentada el 7 de Septiembre de 1999, y en la solicitud provisional de los Estados Unidos Nº 60/127.745, presentada el 5 de Abril de 1999 (fichero del representante LA27*), que emplean dosificaciones tal como se muestran en el presente documento. Son preferidos los compuestos designados como preferidos en la solicitud anterior.
El agente antidiabético puede ser un inhibidor DP4 tal como se describe el la Solicitud Provisional 60/188.555 presentada el 10 de Marzo de 2000 (fichero del representante LA50), documentos WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG), WO99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina) (Novartis) (preferido) tal como se describe por Hughes y col., Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 ácido (triptofil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico (descrito por Yamada y col., Bioorg. & med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540, 2-cianopirrolididas y 4-cianopirrolididas tal como se describe por Ashworth y col., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, Nº 22, pp 1163-1166 y 2745-2748 (1996) que emplean dosificaciones tal como se muestran en las referencias anteriores.
La meglitinida que se puede emplear opcionalmente en combinación con el compuesto de fórmula I de la invención puede ser repaglinida, nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei), siendo preferida la repaglinida.
El compuesto de fórmula I se empleará en una relación en peso de la meglitinida, agonista PPAR \gamma, agonista doble PPAR \alpha/\gamma, inhibidor aP2, inhibidor DP4 o inhibidor SGLT2 comprendida dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente entre aproximadamente 0,05:1 y aproximadamente 10:1.
El otro tipo de agente terapéutico que se puede emplear opcionalmente con un compuesto de fórmula I puede ser 1, 2, 3 o más de un agente antiobesidad que incluye un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la recaptación de la serotonina (y la dopamina), un inhibidor aP2, u agonista del receptor tiroideo y/o un agente anoréctico.
El agonista beta 3 adrenérgico que se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta 3 conocidos tal como se describe en las Patentes de los Estados Unidos N^{os} 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y 5.488.064, siendo preferidos AJ9677, L750.355 y CP331648.
El inhibidor de la lipasa que se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser orlistat o ATL-962 (Alyzime), siendo preferido orlistat.
El inhibidor de la recaptación de la serotonina (y la dopamina) que se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) o axokina (Regeneron) siendo preferidos sibutramina y topiramato.
El agonista del receptor tiroideo que se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser un ligando del receptor tiroideo tal como se describe en el documento WO97/21993 (U. Cal SF), los documentos WO99/00353 (KaroBio), GB98/284425 (KaroBio, y la Solicitud Provisional de los Estados Unidos 60/183.223 presentada el 17 de Febrero de 2000, siendo preferidos los compuestos de las solicitudes de KaroBio y la solicitud provisional de los Estados Unidos anterior.
El agente anoréctico que se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol, siendo preferido dexamfetamina.
Se pueden emplear diversos agentes antiobesidad descritos anteriormente en la misma forma de dosificación con el compuesto de fórmula I o en formas de dosificación diferentes, en dosificaciones y regímenes tal como se conocen generalmente en la técnica o en la PDR.
Los agentes antihipertensivos que se pueden emplear en combinación con el compuesto de fórmula I de la invención incluyen inhibidores ACE, antagonistas del receptor de la angiotensina II, inhibidores NEP/ACE, así como bloqueantes del canal de calcio, bloqueantes \beta-adrenérgicos y otros tipos de agentes antihipertensivos que incluyen los diuré-
ticos.
El inhibidor del enzima que convierte la angiotensina que se puede emplear en el presente documento incluye aquellos que contienen un resto mercapto (-S-) tal como derivados de prolina sustituidos, tales como cualquiera de aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.046.889 de Ondetti y col., mencionada anteriormente, siendo preferido captopril, esto es, 1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina, y los derivados de mercaptoacilo de prolinas sustituidas tales como cualquiera de aquellas descritas en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.316.906, siendo preferido zofenopril.
Otros ejemplos de inhibidores ACE que contienen mercapto que se pueden emplear en el presente documento incluyen rentiapril (fentiapril, Santen) descrito en Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983); así como pivopril e YS980.
Otros ejemplos de inhibidores del enzima que convierte la angiotensina que se pueden emplear en el presente documento incluyen cualquiera de aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.374.829 mencionada anteriormente, siendo preferido N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina, esto es, enalapril, cualquiera de los amino o iminoácidos o sales sustituidos con fosfonato descritos en la patente de los Estados Unidos Nº 4.452.790, siendo preferida (S)-1-[6-amino-2-[[hidroxi-(4-fenilbutil)fosfinil]oxi]-1-oxohexil]-L-prolina o (cero-napril), las fosfinilalcanoil prolinas descritas en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.168.267 mencionada anteriormente siendo preferido fosinopril, cualquiera de las prolinas sustituidas con fosfinilalcanoílo descritas en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.337.201, y los fosfonamidatos descritos en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.432.971 descrita anteriormente.
\newpage
Otros ejemplos de inhibidores ACE que se pueden emplear en el presente documento incluyen BRL 36.378 de Beecham tal como se describe en las Solicitudes de Patente Europea N^{os} 80822 y 60668; MC-838 de Chugai, descrito en C. A. 102:72588v y Jap. J. Pharmacol. 40:373 (1986) CGS 14824 de Ciba-Geigy (HCl del ácido 3-([1-etoxicarbonil-3-fenil-(1S)-propil]amino-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-(3S)-benzazepina-1-acético) descrito en la Patente de Reino Unido Nº 2103614 y CGS 16.617 (ácido 3(S)-[[(1S)-5-amino-1-carboxipentil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepina-1-etanoico) descrito en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.473.575; cetapril (alacepril, Dainippon) descrito en Eur. Therap. Res. 39:671 (1986); 40:543 (1986); ramipril (Hoechst) descrito en la Patente Europea Nº 79-022 y Curr. Ther. Res. 40:74 (1986); Ru 44570 (Hoechst) descrito en Arzneimittelforschung 34:1254 (1985), cilazapril (Hoffman-LaRoche) descrito en J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987); R 31-2201 (Hoffman-LaRoche) descrito en FEBS Lett. 165:201 (1984); lisinopril (Merck), indalapril (delapril) descrito en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.385.051; indolapril (Schering) descrito en J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643, 655 (1983), espirapril (Schering) descrito en Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5): 173 (1986); perindopril (Servier) descrito en Eur. J. Clin. Pharmacol. 31:519 (1987); quinapril (Warner-Lambert) descrito en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.344.949 y CI925 (Warner-Lambert) (HCl del ácido [3S-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2-[2-[[1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]amino]-1-oxopropil]-1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-3-isoquinolinocarboxílico) descrito en Pharmacologist 26:243, 266 (1984), WY-44221 (Wyeth) descrito en J. Med. Chem. 26:394 (1983).
Los inhibidores ACE preferidos son captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril y moexipril.
Se pueden emplear también inhibidores NEP/ACE en el presente documento ya que poseen actividad inhibidora de la endopeptidasa neutra (NEP) y actividad inhibidora del enzima que convierte la angiotensina (ACE). Los ejemplos de inhibidores NEP/ACE adecuados para uso en el presente documento incluyen aquellos descritos en las Patentes de los Estados Unidos N^{os} 5.362.727, 5.366.973, 5.225.401, 4.722.810, 5.223.516, 4.749.688, Patente de los Estados Unidos Nº 5.552.397, Patente de los Estados Unidos Nº 5.504.080, Patente de los Estados Unidos Nº 5.612.359, Patente de los Estados Unidos Nº 5,525.723, Solicitudes de Patente Europea 0599.444, 0481.522, 0599,444, 0595.610, Solicitudes de Patente Europea 0534363A2, 534.396 y 534.492, y Solicitud de Patente Europea 0629627A2.
Son preferidos aquellos inhibidores NEP/ACE y las dosificaciones de los mismos que se designan como preferidos en las patentes/solicitudes anteriores cuyas patentes de los Estados Unidos se incorporan en el presente documento por referencia; los más preferidos son omapatrilat, BMS 189.921 ácido ([S-(R*,R*)]-hexahidro-6-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-2,2-dimetil-7-oxo-1H-azepina-1-acético (gemopatrilat) y CGS 30440.
El antagonista del receptor de la angiotensina II (denominado también en el presente documento como antagonista de la angiotensina II o antagonista AII) adecuado para uso en el presente documento incluye, pero no se limita a, irbesartan, losartan, valsartan, candesartan, telmisartan, tasosartan o eprosartan, siendo preferidos irbesartan, losartan o valsartan.
Una forma de dosificación oral, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor ACE o el antagonista AII en una cantidad comprendida dentro del intervalo entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 500 mg, preferiblemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 200 mg y más preferiblemente entre aproximadamente 10 y aproximadamente 150 mg.
Para la administración parenteral, el inhibidor ACE, el antagonista de la angiotensina II o el inhibidor NEP/ACE se emplearán en una cantidad comprendida dentro del intervalo entre aproximadamente 0,005 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg y preferiblemente entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg.
Cuando un fármaco se vaya a administrar por vía intravenosa, se formulará en vehículos convencionales, tales como agua destilad, disolución salina, disolución de Ringer u otros vehículos convencionales.
Se apreciará que las dosificaciones preferidas del inhibidor ACE y el antagonista AII así como de otros antihipertensivos descritos en el presente documento se mostrarán en la última edición del Vademécum médico (PDR).
Otros ejemplos de agentes antihipertensivos preferidos adecuados para el uso en el presente documento incluyen omapatrilat (Vanlev®) besilato de amlodipina (Norvasc®), HCl de prazosin (Minipress®), verapamil, nifedipina, nadolol, diltiazem, felodipina, nisoldipina, isradipina, nicardipina, atenolol, carvedilol, sotalol, terazosin, doxazosin, propanolol, y HCl de clonidina (Catapres®).
Los diuréticos que se pueden emplear en combinación con los compuestos de fórmula I, incluyen hidroclorotiazida, torasemida, furosemida, espironolactono, e indapamida.
Los agentes antiplaquetarios que se pueden emplear en combinación con los compuestos de fórmula I de la invención incluyen aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, abciximab, tirofiban, eptifibatida, anagrelida, e ifetroban, siendo preferidos clopidogrel y aspirina.
Se pueden emplear fármacos antiplaquetarios en cantidades tal como se indican en la PDR. Se puede emplear ifetroban en las cantidades que se muestran en la Patente de los Estados Unidos nº 5.100.889.
Los agentes antiosteoporosis adecuados para el uso en el presente documento en combinación con los compuestos de fórmula I de la invención incluyen hormona paratiroide o bifosfonatos, tales como MK-217 (alendronato) (Fosamax®). Las dosificaciones empleadas se mostrarán en la PDR.
En la realización del uso de la invención se empleará una composición farmacéutica que contiene los compuestos de estructura I, con o sin otro agente terapéutico, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. Se puede formular la composición farmacéutica empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado. Se pueden administrar los compuestos a especies de mamíferos que incluyen seres humanos, monos, perros, etc., mediante ruta oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos, o se pueden administrar mediante ruta parenteral en forma de preparaciones inyectables. La dosis para adultos está preferiblemente entre 50 y 2.000 mg por día, que se pueden administrar en una dosis única o en forma de dosis individuales de 1-4 veces por día.
Una cápsula típica para la administración oral contiene los compuestos de estructura I (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se pasa a través de un tamiz de malla 60 y se empaqueta en una cápsula de gelatina Nº 1.
Una preparación inyectable típica se produce colocando asépticamente 250 mg de los compuestos de estructura I en un vial, criocongelando asépticamente y cerrando herméticamente. Para el uso, los contenidos del vial se mezclan con 2 ml de disolución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable.
Los siguientes Ejemplos representan las formas de realización preferidas de la invención.
En los Ejemplos, se emplean las siguientes abreviaturas:
Ph = fenilo
Bn = bencilo
t-Bu = butil terciario
Me = metilo
Et = etilo
TMS = trimetilsililo
TMSN_{3} = trimetilsilil azida
TBS = terc-butildimetilsililo
FMOC = fluorenilmetoxicarbonilo
Boc = terc-butoxicarbonilo
Cbz = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo
THF = tetrahidrofurano
Et_{2}O = dietil éter
Hex = hexanos
EtOAc = acetato de etilo
DMF = dimetil formamida
MeOH = metanol
EtOH = etanol
i-PrOH = isopropanol
DMSO = dimetil sulfóxido
DME = 1,2 dimetoxietano
DCE = 1,2 dicloroetano
HMPA = triamida hexametil fosfórico
HOAc o AcOH = ácido acético
TFA = ácido trifluoroacético
i-Pr_{2}Net = diisopropiletilamina
Et_{3}N = trietilamina
NMM = N-metil morfolina
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
NaBH_{4} = borohidruro de sodio
NaBH(OAc)_{3} = triacetoxiborohidruro de sodio
DIBALH = hidruro de diisobutil aluminio
LiAlH_{4} = hidruro de aluminio litio
n-BuLi = n-butiltio
Pd/C = paladio sobre carbono
PtO_{2} = óxido de platino
KOH = hidróxido de potasio
NaOH = hidróxido de sodio
LiOH = hidróxido de litio
K_{2}CO_{3} =carbonato de potasio
NaHCO3 = bicarbonato de sodio
DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
EDC (o EDC.HCl) o EDCl (o EDCl.HCl) o EDAC = clorhidrato de 3-etil-3'-(dimetilamino)propil-carbodiimida (o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida)
HOBT o HOBT. H_{2}O = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HOAT = I-hidroxi-7-azabenzotriazol
Reactivo BOP = Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
NaN(TMS)_{2} = hexametildisalizida de sodio o bis(trimetilsilil)amida de sodio
Ph_{3}P = trifenilfosfina
Pd(OAc)_{2} = acetato de paladio
(Ph_{3}P)_{4}Pdº = tetrakis trifenilfosfina paladio
DEAD = azodicarboxilato de dietilo
DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo
Cbz-Cl = cloroformiato de bencilo
CAN = nitrato amoniocérico
SAX = Intercambiador Aniónico Fuerte
SCX = Intercambiador Catiónico Fuerte
Ar = argón
N_{2} = nitrógeno
min = minuto(s)
h o hr = hora(s)
l = litro
ml = mililitro
\mul = microlitro
g = gramo(s)
mg = miligramo(s)
mol = moles
mmol = milimol(es)
meq = miliequivalente
TA = temperatura ambiente
sat o sat'd = saturado
ac = acuoso
TLC = cromatografía en capa fina
HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento
LC/MS = cromatografía líquida d alto rendimiento/espectrometría de masas
MS o Mass Spec = espectrometría de masas
RMN = resonancia magnética nuclear
Datos espectrales de la RMN: s = singlete; d = doblete; m = multiplete; br = amplio; t = triplete
pf = punto de fusión
\vskip1.000000\baselineskip
Ref. - Ejemplo 1
56
A una disolución a 0ºC de 4-hidroxibenzaldehído (1,70 g, 12,3 mmol), 5-fenil-3-metil-oxazol-4-etanol (Maybridge; 2,50 g, 14,0 mmol) y Ph_{3}P (4,20 g, 16 mmol) en THF seco (30 ml) se le añadió gota a gota DEAD (3,20 g, 15,0 mmol). Se agitó la disolución a 0ºC durante 0,5 h, a continuación se dejó calentar a TA y se agitó durante la noche. La disolución de color naranja-rojo se concentró a vacío y se cromatografió el residuo (gradiente por etapas desde 5:1 a 5:2 de hex:EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (2,47 g, 65%) como un aceite viscoso transparente de color ligeramente amarillo.
A1. Procedimiento alternativo para preparar el aldehído de la Parte A 
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57 
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A una disolución a -5ºC de 5-fenil-2-metil-oxazol-4-etanol (20,00 g, 0,098 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (12,40 g, 0,108 mol) en una porción (reacción exotérmica). Tras volver a enfriar a -5ºC, se añadió lentamente Et_{3}N (11,1 g, 0,110 mol) durante 30 min (temperatura interna < 3ºC). Se dejó calentar la reacción a TA y se agitó durante 1 h (se siguió la reacción mediante HPLC analítica), momento en el cual el material de partida se había consumido. Se lavó la reacción con una disolución acuosa de HCl (2 x 50 ml de una disolución 3 N). Se extrajeron las capas acuosas combinadas con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados sucesivamente con una disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} y salmuera (50 ml de cada), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta \sim30 ml de volumen. Se añadió metil terc-butil éter (120 ml) y se agitó la mezcla; se formó un sólido de color blanco. Se enfrió la mezcla a -20ºC para la cristalización completa. Se filtró el producto y se secó a vacío para dar el producto de mesilato (23,3 g, 85%) como un sólido de color blanco. El licor madre se concentró a vacío y se recristalizó a partir de metil terc butil éter/heptano para dar una segunda cosecha de producto de mesilato (3,3 g, 12%; rendimiento total = 97%).
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58 
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Una mezcla del mesilato anterior (13,6 g, 0,048 mol), 4-hidroxibenzaldehído (7,09 g, 0,058 mol) y K_{2}CO_{3} (9,95 g, 0,072 mol) en DMF (110 ml) se calentó a 100ºC durante 2 h (se comprobó la finalización de la reacción mediante HPLC analítica). Se dejó enfriar la mezcla a TA y a continuación se vertió en agua-hielo (400 ml) y se agitó durante 30 min. Se filtró y se lavó el producto sólido con agua fría (3 x 25 ml) y se secó a vacío a 50º-60ºC durante la noche. El producto bruto se cristalizó a partir de MTBE-Hexano para dar (12,2 g, 82%; 2 cosechas) el aldehído (el compuesto de la Parte A1) como un sólido de color blanco.
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59 
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A una disolución de etil éster de N-bencil glicina (43 mg; 0,22 mmol) y el compuesto de la Parte A1 (52 mg; 0,17 mmol) en DCE (10 ml) se le añadió NaBH(OAc)_{3} (56 mg; 0,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante la noche durante 12 horas. Se añadió una disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} (10 ml), y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron a vacío y se cromatografiaron (hex:EtOAc 4:1) para dar el compuesto de la Parte B (45 mg; 55%) como un aceite de color amarillo pálido adicionalmente al material de partida recuperado (14 mg; 27%).
60
A una disolución del compuesto de la Parte B (45 mg) en MeoH (2 ml) se le añadió una disolución acuosa de NaOH (3 ml de una disolución 1 M). Se agitó la disolución durante la noche durante 14 h y a continuación se acidificó a pH 5 con una disolución acuosa de HCl en exceso (disolución 1 M). Se extrajo la mezcla con EtOAc (2 x 10 ml); se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el ácido deseado que estaba contaminado todavía con el material de partida. Se disolvió esta mezcla en MeOH (2 ml) y una disolución acuosa de NaOH (3,0 ml de una disolución 1 M) y la disolución resultante se mantuvo a reflujo durante 1,5 h. La elaboración de la extracción en medio ácido como anteriormente proporcionó el compuesto del título deseado como un sólido incoloro (28 mg; 71%). [M+H]^{+} = 457,2.
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Ref. - Ejemplo 2
61
A una disolución del compuesto de la Parte A del Ejemplo 1 (147 mg; 0,479 mmol) y clorhidrato de etil éster de glicina (73 mg; 0,52 mmol) en DCE (2 ml) se le añadió Et_{3}N y NaBH(OAc)_{3} (156 mg; 0,74 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a TA. La cromatografía instantánea (gradiente por etapas desde 7:3 a 2:3 de hex:EtOAc) proporcionó 35 mg (21%) del éster de dibencil glicina (compuesto de la Parte A del Ejemplo 2. Además, se obtuvieron 127 mg (67%) del éster de monobencil glicina (compuesto de la Parte A del Ejemplo 3).
62
Una disolución del compuesto del compuesto de la Parte A del Ejemplo 1 (35 mg; 0,051 mmol) en MeOH (2 ml) y disolución acuosa de NaOH (3 ml de una disolución 1 M) se calentó a reflujo durante 12 h. La disolución se ajustó a pH 5 con disolución acuosa de HCl 1 M y disolución acuosa de NaOH 1 M, a continuación se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (13 mg) como un sólido incoloro. [M+H]^{+} = 658,2.
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Ref. - Ejemplo 3
63
A una disolución del compuesto de la Parte A del Ejemplo 1 (147 mg; 0,479 mmol) y clorhidrato de etil éster de glicina (73 mg; mmol) en DCE, se le añadieron Et3N y NaBH (OAc)_{3} (156 mg; 0,74 mmol). La cromatografía instantánea (gradiente por etapas desde 7:3 a 2:3 de hex:EtOAc) proporcionó 127 mg (67%) del compuesto del título. Además, se obtuvieron 35 mg (21%) del éster de bis-bencil glicina (compuesto de la Parte A del Ejemplo 2) como un subproducto.
64
Una disolución del compuesto de la Parte A (72 mg; 0,18 mmol) en una disolución acuosa de NaOH (2 M de un disolución 1 M) y MeOH (2 ml) se mantuvo a reflujo durante 3 h. La reacción se ajustó a pH 5 con una disolución acuosa de HCl 1 M, y se eliminaron los sólidos mediante filtración. Se extrajo el filtrado con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar un sólido incoloro, que se purificó mediante HPLC preparativa (utilizando una columna YMC S5 ODS de 20 mm x 100 mm con un gradiente continuo de 70% A: 30% B a 100% de B durante 10 min con un caudal de 20 ml/min, en el que A = 90:1:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y en el que B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para dar el compuesto del título (10 mg; 15%) como un sólido incoloro. [M+M]^{+} = 367,2.
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Ref. - Ejemplo 4
65
Una solución del amino t-butil éster (0,040 g, 0,095 mmol), (preparada tal como se describe para la Parte C del Ejemplo 7, excepto en que el aldehído usado en la aminación reductora fue el de la Parte A del Ejemplo 1 en vez del de la Parte A del Ejemplo 7)
66
y bromuro de propargilo (0,014 g, 0,120 mmol) y DBU (0,5 ml; 2,96 mmol) en DCE (1 ml) se agitó a 0ºC durante 5 h. La TLC mostró que la reacción se completó en este momento. Se añadió EtOAc (10 ml) y se lavó la fase orgánica con H_{2}O y se concentró a vacío. El aceite residual se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/TFA (1:1, 1 ml) y se agitó a TA durante 5 h, y a continuación se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 mm x 250 mm en fase inversa; caudal = 25 ml/min; 30 min de gradiente continuo de 70:30 A:B a 100% B; en el que A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y en el que B = 90:10:0,1 d MeOH:H_{2}O:TFA) para dar el compuesto del título (34 mg, 92%) como un aceite. La LC/MS (electropulverización) proporcionó el [M+H]+ correcto = 405,2 para el compuesto del título.
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Ref. - Ejemplo 5
67
Una disolución de 2-clorobenzoxazol (20 mg; 0,131 mmol) el metil éster de amina secundaria (52 mg, 0,146 mmol)
68
(preparado tal como se describe en la Parte A del Ejemplo 3 excepto en que el HCl de etil éster de glicina se sustituyó con HCL de metil éster de glicina y se empleó el aldehído de la Parte A del Ejemplo 7), y Et_{3}N en exceso (0,5 ml) en THF (2,0 ml) se calentó a 100ºC en un tubo cerrado herméticamente y se siguió la reacción mediante LC/MS. Tras 4 días, la amina de partida se había consumido. Se enfrió la reacción a TA y se añadió una disolución acuosa de LiOH (0,50 ml de una disolución 1 M) a la disolución. Se agitó la disolución a TA durante 5 h, tras las cuales se completó la hidrólisis. Se concentró la mezcla a vacío para dar el ácido bruto como un aceite, que se purificó mediante HPLC preparativa (30 min de gradiente continuo de 70:30 A:B a 100% B, en el que A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA; caudal = 25 ml/min; columna YMC S5 ODS de 30 x 250 mm en fase inversa) para dar el compuesto del título (52 mg; 82%) como un sólido tras la liofilización de (MeOH/H_{2}O). [M+H]^{+} = 484,2.
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Ref. - Ejemplo 6
69
Se preparó el compuesto del título (13 mg; 21%) de una manera análoga a la del Ejemplo 5 usando el metil éster de la amina secundaria.
70
(Se preparó este compuesto tal como se describe en la Parte A del Ejemplo 3 excepto en que el HCl del etil éster de glicina se sustituyó por el HCl del metil éster de glicina). Ejemplo 6: [M+H]^{+} = 484,2.
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Ref. Ejemplos 7
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71 
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A una disolución a 0ºC de 3-hidroxibenzaldehído (3,00 g; 24,6 mmol), 2-fenil-5-metil-oxazol-4-etanol (5,00 g; 24,6 mmol) y Ph_{3}P (7,10 g; 27,1 mmol) en THF seco (75 ml) se le añadió gota a gota DEAD (4,27 ml; 27,1 mmol) durante 10 min. Se dejo calentar la disolución de color marrón-naranja a TA y se agitó a TA durante 24 h. La disolución se concentró a vacío y se cromatografió (SiO_{2}; gradiente por etapas; 100% de hex a hex:EtOAc 3:1) para dar el compuesto de la Parte A como un aceite viscoso de color amarillo pálido (4,01 g; 53%).
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A.1. Procedimiento alternativo para preparar el aldehído de la Parte A
72
A una disolución de 3-hidroxibenzaldehído (9,1 g; 0,074 mmol) en CH_{3}CN (206 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (10,3 g). Se calentó la mezcla a 90ºC en un baño de aceite y se agitó durante 18 h a 90ºC (la reacción se llevó a finalización en este momento mediante HPLC analítica). Se enfrió la reacción a TA, a continuación se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con H_{2}O, disolución acuosa de NaOH (2 x 100 ml de una disolución 1 M) y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. Se cromatografió el aceite residual (SiO_{2}; hex:EtOAc de 9:1 a 4:1) para dar el aldehído de la Parte A (12,7 g; 67%) como un aceite viscoso transparente de color pálido.
73
Una disolución del compuesto de la Parte A1 (4,00 g, 13,0 mmol), clorhidrato de terc-butil éster de glicina (2,40 g, 14,3 mmol) y Et_{3}N (2,18 ml; 15,7 mmol) en MeOH (30 ml) se agitó a TA durante 6 h y a continuación se enfrió a 0ºC. Se añadió una disolución de NaBH_{4} (594 mg; 15,7 mmol) en MeOH (10 ml) en porciones a 0ºC a la disolución de la imina bruta durante \sim15 min. Se agitó la disolución a 0ºC durante 3 h, a continuación a TA durante 3 h, a continuación se concentró a vacío sin calentar para eliminar el MeOH. Se repartió el residuo entre una disolución saturada acuosa de NaCl y EtOAc (50 ml cada una). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar un aceite de color amarillo, que se cromatografió en SiO_{2} (gradiente por etapas; hex;EtOAc de 4:1 a 2:3) para dar el compuesto de la Parte B como un aceite viscoso de color amarillo pálido (4,82 g; 88%).
74
A una disolución del compuesto de la Parte B (0,400 g; 0,95 mmol) y 4-fenoxibenzaldehído (0,216 g; 1,09 mmol) en DCE (5 ml) se le añadió NaBH(OAc)_{3} (0,300 g; 1,42 mmol), seguido por HOAc (25 \mul). Se agitó la reacción a TA durante 24 h. Se determino mediante HPLC analítica que estaba todavía presente un 10% de amina de partida sin reaccionar. Se añadieron más aldehído (30 mg) y NaBH(OAc)_{3} (60 mg) y se agitó la reacción a TA durante 18 h más, tras lo cual se completó la reacción. Se repartió la disolución entre una disolución acuosa de NaHCO_{3} (50 ml de una disolución al 10%) y EtOAc (50 ml). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución acuosa de NaHCO_{3} (2 x 15 ml de una disolución al 10%), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el compuesto de la Parte C (521 mg de material bruto) como un aceite transparente incoloro.
75
Se disolvió el compuesto de la Parte C en CHCl_{3} (2 ml) y TFA (1,5 ml) y se agitó la disolución a TA durante 24 h. Se concentró la disolución a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 20 x 250 mm); gradiente continuo de 40:60 de disolvente A:B a 100% de disolvente B; en el que el disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA; disolvente B = 90:1=:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA). Se liofilizó el producto purificado a partir de MeOH/H_{2}O para dar el aminoácido del título (312 mg; 48% en 2 etapas) como su sal de TFA (liofilado de color blanquecino). [M+H]^{+} (electropulverización) = 549,3.
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Ref. - Ejemplo 8
76 
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Una mezcla del aminoéster (39 mg; 0,092 mmol),
77
(preparado tal como se describe en el Ejemplo 4), 2-naftaldehído (29 mg; 0, 185 mmol), y NaBH(OAc)_{3} (100 mg; 0,472 mmol) en DCE (1,5 ml) se agitó a TA durante 16 h. A continuación se añadió TFA (1,0 ml) a la mezcla, que se agitó a TA durante 12 h más. Los compuestos volátiles se eliminaron a vacío. Se diluyó el residuo resultante con MeOH (1,5 ml) se filtró, y se purificó mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 mm x 250 mm; 30 min de gradiente continuo @ 25 ml/min de 100% de A a 100% de B; disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA; B = 90 = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para dar el producto del título deseado (39 mg; 68%) como un aceite viscoso transparente. [M+H]^{+} = 507, 3.
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Ref. - Ejemplo 9
78
Una disolución del terc-butil éster del aminoácido (1,8 g, 4,27 mmol)
79
(preparado tal como se describe en la Parte B del Ejemplo 7), Y TFA (20 ml) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) se agitó a TA durante la noche. La disolución se concentró a vacío, y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se eluyó a través de NaHCO_{3} sólido (para eliminar el TFA en exceso) con CH_{2}Cl_{2} en exceso. Los filtrados combinados se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto de aminoácido de la Parte A deseado (1,48 g; 95%). [M+H]^{+} = 457,2.
80
Se preparó el compuesto del título como parte según una biblioteca en fase disolución usando el siguiente procedimiento a modo de ejemplo:
A una disolución del compuesto de aminoácido de la Parte A (27 mg, 0,074 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}) se le añadió (4-cloro-fenoxi)-3-benzaldehído (86 mg; 0,37 mmol), NaBH(OAc)_{3} (79 mg, 0,37 mmol) y HOAc (0,1 ml). Se agitó la reacción a TA durante 15 h.
Se purificó el producto mediante extracción en fase sólida usando un cartucho SAX de Varian (3 g de sorbente en una columna de 6 ml, 0,3 meq/g) mediante el procedimiento reseñado a continuación:
1)
Se acondicionó la columna con MeOH (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (20 ml)
2)
Se cargó la mezcla de reacción sobre la columna SAX
3)
Se enjuagó la columna con CH_{2}Cl_{2} (10 ml)
4)
Se enjuagó la columna con TFA al 1% en MeOH (3 ml)
5)
Se eluyó el producto con TFA al 1% en MeOH (20 ml)
La disolución del producto (fracciones combinadas procedentes de la etapa 5) se concentró usando un Speed Vac durante 16 h para dar como resultado el producto bruto (25 mg; 49%) como un sólido. El análisis de HPLC en fase inversa (columna YMC S5 ODS de 4,6 x 33 mm, gradiente continuo de 100% de A a 100% de B durante 2 min a un caudal de 5 ml/min [Disolvente A = 10% de MeOH/90% de H_{2}O/=0,2% de H_{3}PO_{4}; Disolvente B = 90'' de MeOH/10% de H_{2}O/0,2% de H_{3}PO_{4}]) indicó que la pureza del producto fue del 92%. Además, la LC/MS (electropulverización) proporcionó el ión molecular correcto [(M+H)^{+} = 583] para el compuesto del título.
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Ref. - Ejemplos 10
Procedimiento usado con aldehídos heterocíclicos
81 
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Se preparó el compuesto del título como parte según una biblioteca en fase de disolución usando el siguiente procedimiento a modo de ejemplo. Una mezcla del aminoácido (14 mg; 0,038 mmol),
82
(preparado tal como se describe en la Parte A del Ejemplo 9), 5-(4-clorofenil)-2-furfural (16 mg; 0,076 mmol), y NaBH(OAc)_{3} (72 mg; 0,34 mmol) en DCE (1,5 ml) se agitó a TA durante 16 h. A continuación se añadió TFA (1,0 ml) a la mezcla, que se agitó a TA durante 12 h más. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. El residuo resultante se diluyó con MeOH (1,5 ml), se filtró, y se purificó mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 mm x 250 mm; 30 minutos de gradiente continuo @ 25 ml/min 100% de A a 100% de B; disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA; B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para dar el producto del título deseado (39 mg; 68%) como un aceite viscoso transparente.
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Ref. - Ejemplos 10A
83
Se usó un procedimiento de purificación alternativo a la HPLC preparativa tal como sigue:
Se purificó el producto bruto de la aminación reductora mediante extracción en fase sólida usando un cartucho SAX (United Cemicals; 3 g de sorbente en una columna de 6 ml, 0,3 meq/g) mediante el procedimiento reseñado a continuación:
1)
Se acondicionó la columna con MeOH (5 ml) y CH_{2}Cl2 (5 ml)
2)
Se cargó la mezcla de reacción (diluida con 2 ml de CH_{2}Cl_{2}) sobre la columna SAX
3)
Se enjuago la columna con CH_{2}Cl_{2} (8 ml)
4)
Se eluyó el producto con TFA al 1% en MeOH (20 ml)
Se concentraron a vacío las fracciones que contenían el producto usando un Speed Vac durante 16 h para dar como resultado el producto bruto. Se disolvió éste en CH_{2}Cl_{2}:MeOH (95:5) y se cargó sobre un cartucho de gel de sílice (1,5 g de SiO_{2}) y se eluyó el producto con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (95:5; 8 ml). Las fracciones que contenían el producto se concentraron a vacío usando un Speed Vac para dar el producto del título deseado.
El análisis de HPLC en Fase Inversa (columna YMC S5 ODS de 4,6 x 33 mm, gradiente continuo de 100% de A a 100% de B durante 2 min a un caudal de 5 ml/min [Disolvente A = 10% de MeOH/90% de H_{2}O/0,2% de H_{3}PO_{4}; Disolvente B = 90% de MeOH/10% de H_{2}O/0,2% de H_{3}PO_{4}]) indicó que la pureza del producto fue del 92%. Además, la LC/MS (electropulverización) proporcionó el ión molecular correcto [(M+H)^{+} = 583] para el compuesto del título
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Ref. - Ejemplo 11
84
A una mezcla de amino-terc-butil éster (0,339 g, 0,80 mmol)
85
(preparado tal como se describe en la Parte B del Ejemplo 7), 4-hidroxibenzaldehído (0,127 g, 1,03 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (0,510 g, 2,4 mmol) se le añadieron 7 gotas de HOAc. Se agitó la reacción a TA durante 16 h. se diluyó la mezcla con EtOAc, a continuación se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3}. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. Se cromatografió el producto bruto (SiO_{2}, hexanos/EtOAc de 3:1 a 1:4) el 4-hidroxibencil amino éster del compuesto del título (0,381 g, 90%).
86
Se preparó el compuesto del título como parte según una biblioteca en fase de disolución usando el siguiente procedimiento a modo de ejemplo.
A una solución del compuesto fenólico de la Parte A (30 mg, 0,057 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se le añadieron ácido 3-fluorofenil borónico (12 mg; 0,086 mmol) y tamices moleculares de 4 \ring{A} (presecos a 400ºC durante la noche) a TA. Tras agitar durante 5 min, se añadieron Cu(OAc)_{2} (1 eq), Et_{3}N (5 eq) y piridina (5 eq) a la mezcla. Se tapó el vial y se dejó pasar aire en la reacción: Se agitó la reacción a TA durante 60 h y se llevó hasta u finalización mediante HPLC analítica y LC/MS (Para otras reacciones que estuvieron incompleta después de este momento, se añadió más ácido borónico (1,5 equivalentes) con el fin de formar el producto deseado adicional). Se filtró la mezcla de reacción y se concentró a vacío.
Se purificó el producto mediante extracción en fase sólida usando una columna SCX de United Technology (2 g de sorbente en una columna de 6 ml) mediante el procedimiento que se reseña a continuación.
1)
Se acondicionó la columna con MeOH (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml).
2)
Se disolvió el residuo en un volumen mínimo de CH_{2}Cl_{2} y se cargó sobre la columna SCX.
3)
Se lavó sucesivamente el cartucho con CH_{2}Cl_{2} (20 ml), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (MeOH al 20%, 20 ml) y MeOH (20 ml).
4)
Se eluyó el producto con una disolución de NH_{3} 0,5 N en MeOH.
Se concentraron a vacío las fracciones que contenían el producto para dar el terc-butil éster deseado (alguna reacciones incompletas requirieron la cromatografía (en SiO_{2}) del material bruto para dar ésteres de la pureza requerida). El t-butil éster se trató con una disolución de TFA al 30% en CH_{2}Cl_{2} durante la noche. Se eliminaron los compuestos volátiles y se volvió a disolver el residuo en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se concentró a vacío en un Speed Vac para dar como resultado el producto del título deseado (30 mg; 77%). El análisis de HPLC en fase inversa indicó que la pureza del producto fue del 90%. Además, la LC/MS proporcionó el ión molecular correcto [(M+H)^{+} = 567] para el compuesto del título deseado.
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Ref. - Ejemplo 12
87 
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A una disolución del terc-butil éster de la amina secundaria (110 mg; 0,26 mmol)
88
(preparada tal como se describe en la Parte B del Ejemplo 7), en 1,2-dicloroetano (4 ml) se le añadieron sucesivamente ácido 4-formil fenilborónico (47 mg; 0,31 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (165 mg; 0,78 mmol). Se agitó la mezcla a TA durante 3 h. La HPLC analítica y la LC/MS indicaron que la reacción finalizó en este momento. Se eliminaron a vacío los compuestos volátiles y se cromatografió el residuo (SiO_{2}; gradiente por etapas de 3:1 a 1:1 de hexano:EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (133 mg; 91%) como una espuma de color blanco.
89
Se preparó el compuesto del título como parte según una biblioteca en fase de disolución usando el siguiente procedimiento.
A una solución del compuesto de ácido borónico de la Parte A (40 mg, 0,072 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se le añadieron m-cresol (23 mg; 0,22 mmol) y tamices moleculares de 4 \ring{A} (150 mg; presecos a 400º C durante la noche). Tras agitar durante 5 min, se añadieron Cu(OAc)_{2} (1 eq), Et_{3}N (5 eq) y piridina (5 eq) a la mezcla. Se tapó el vial y se dejó pasar aire en la reacción, que se agitó a TA durante 24 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un parche de Celite y se concentró a vacío.
Se purificó el producto mediante extracción en fase sólida usando una columna SCX de United Technology (2 g de sorbente en una columna de 6 ml) mediante el procedimiento reseñado a continuación.
1)
Se acondicionó la columna con MeOH (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml).
2)
Se disolvió el residuo en un volumen mínimo de CH_{2}Cl_{2} y se cargó sobre la columna SCX.
3)
Se lavó el cartucho sucesivamente con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y MeOH (20 ml).
4)
Se eluyó el producto con una disolución de NH3 0,5 N en MeOH.
5)
Se concentraron a vacío las fracciones que contenían el producto.
6)
Se disolvió el residuo en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se cargó sobre un cartucho de gel de sílice (2 ml).
7)
Se eluyó el cartucho con hexano:EtOAc (3:1; 20 ml).
8)
Se recogieron las fracciones que contenían el producto y se concentraron a vacío para dar el terc-butil éster purificado.
Se trató el t-butil éster con una disolución de 1:1 de TFA en CH_{2}Cl_{2} durante la noche. Se eliminaron los compuestos volátiles y se volvió a disolver el residuo en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se concentró a vacío en un Speed Vac para dar como resultado el producto del título deseado (25 mg; 48%) como un aceite de color ligeramente amarillento. El análisis de HPLC en fase inversa indicó que la pureza del producto fue del 91%. Además la LC/MS proporcionó el ión molecular correcto [(M+H)^{+} = 563,2] para el compuesto deseado.
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Ref. - Ejemplo 13
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90 
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Se preparó el compuesto del título como parte según una biblioteca en fase de disolución usando el siguiente procedimiento a modo de ejemplo.
A una disolución de 3-bromopiridina (32 mg; 0,2 mmol) en DME (1 ml) se le añadieron sucesivamente (Ph_{3}P)_{4}Pd (5 mg; 0,05 equivalentes molares) y el ácido borónico de la Parte A del Ejemplo 12 (50 mg; 0,09 mmol)
91
Finalmente, se añadió una disolución acuosa de Na_{2}CO_{3} (se añadieron 19 mg en 0,3 ml de H_{2}O y se calentó la mezcla en un baño de aceite a 85ºC durante 5 h; la LC/MS indicó que la reacción finalizó en este momento.
La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se cromatografió en un cartucho de gel de sílice (2 ml; EtOAc). Se concentraron a vacío las fracciones que contenían el producto y se cromatografió el residuo en otro cartucho de gel de sílice (2 ml; gradiente por etapas de hexanos, hex:EtOAc 3:1 y EtOAc). Se concentraron a vacío las fracciones que contenían el producto y se eluyó el residuo a través de un cartucho de SCX (2 g) (20 ml de cada de CH_{2}Cl_{2} y MeOH; a continuación se eluyó el producto con amonio 2 M en MeOH). Se concentraron a vacío las fracciones que contenían el producto para dar el producto de terc-butil éster de diaril amina deseado. Éste se trato con una disolución de CH_{2}Cl_{2}/TFA (7:3; 1 ml) durante la noche durante 14 h. Se eliminaron los compuestos volátiles para dar el compuesto del título (39 mg; 67%) como un aceite. [M+H]^{+} = 534,3
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Ref. - Ejemplos 14 a 124
Siguiendo uno de los anteriores procedimientos, se prepararon los siguientes compuestos de la invención:
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TABLA 1
92
93
94
95
96
97
TABLA 2
98
99
100
101
102 
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Ref. - Ejemplo 125
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103 
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Una disolución del aldehído de la Parte A del Ejemplo 7 (60 mg; 0,20 mmol) y (S)-\alpha-metil bencilamina (30 mg; 0,24 mmol) en MeOH (1 ml) se agitó a TA durante 6 h. Se enfrió la disolución a 0ºC y se añadió en porciones una disolución preformada de NaBH_{4} (9 mg; 0,24 mmol) en MeOH (0,5 ml). Se agitó la reacción a TA durante la noche, a continuación se concentró a vacío sin calentamiento. Se repartió el residuo entre disolución acuosa de NaHCO_{3} y EtOAc (5 ml cada una). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 5 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un aceite de color naranja amarillo (81 mg bruto).
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104
Una disolución del compuesto de la Parte A (70 mg; 0,17 mmol), bromoacetato de terc-butilo (66 mg; 0,34 mmol), e iPr_{2}Net en DMF (0,5 ml) se agitó a TA durante 2 días. La LC/MS mostró que la reacción fue completa y limpia. La mezcla de reacción bruta se repartió entre H_{2}O (30 ml) y EtOAc (20 ml). Se extrajo la capa acuosa con Et_{2}O (2 x 10 ml); los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el amino-terc-butil éster bruto.
Este producto bruto se agitó en una disolución 1:1 de CHCl_{3} y TFA (2 ml) durante 18 h a TA. A continuación la disolución se concentró a vacío y se purificó mediante HPLC en fase inversa preparativa (tal como en el Ejemplo 10). Se liofilizó el material purificado a partir de MeOH-H_{2}O para dar el compuesto del título (71 mg; 71%) como un liofilado de color blanco. [M+H]^{+} = 471,2.
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Ref. - Ejemplo 126
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105
Se sintetizó el compuesto del título siguiendo el mismo procedimiento tal como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 125 excepto en que se sustituyó la (S)-\alpha-metil bencilamina por (R)-\alpha-metil bencilamina en la síntesis del compuesto de la Parte A. Se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento global del 67% (66 mg). [M+H]^{+} = 471,2.
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Ref. - Ejemplo 127
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106 
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Una mezcla del compuesto de la Parte A del Ejemplo 7 (30 mg, 0,098 mmol), clorhidrato de terc-butil éster de D-alanina (23 mg, 0,127 mmol), Et_{3}N (5 gotas) y tamices moleculares de 4 \ring{A} en MeOH (2 ml) se agitó a TA durante 4 h. Se añadió NaBH_{4} (12 mg, 0,0294 mmol) y se agitó la reacción a TA durante 30 min. A continuación se concentró la mezcla de reacción a vacío, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (2 ml), y se filtró a través de algodón. Se añadió TFA (1 ml) al filtrado y la reacción se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se diluyó con EtOAc, se lavó varias veces con disolución saturada acuosa de NaHCO_{3}, a continuación con salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (columna YMC ODS de 30 mm x 250 mm en fase inversa; caudal = 25 ml/min; 30 min de gradiente continuo de 50:50 de A:B a 100% de B, en el que A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para proporcionar el compuesto del título (7,8 mg, 21%) como un liofilado de color blanco. [M+H]^{+} = 381,1.
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Ref. - Ejemplo 128
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107 
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Se sintetizó el compuesto del título (rendimiento global del 20%) usando el mismo procedimiento tal como se ha descrito en el Ejemplo 125, usando clorhidrato de terc-butil éster de D-fenilalanina en vez de clorhidrato de terc-butil éster de D-alanina. [M+H]^{+} = 457,2.
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Ref. - Ejemplo 129
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108 
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Una mezcla de la Parte A del Ejemplo 7 (40 mg, 0,13 mmol), clorhidrato de terc-butil éster de D-alanina (31 mg, 0,17 mmol), Et_{3}N (6 gotas) y tamices moleculares de 4 \ring{A} en MeOH (2 ml) se agitó a TA durante 4 h. Se añadió NaBH_{4} (15 mg, 3 equiv) y se agitó la mezcla a TA durante 30 min, a continuación se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se filtró. Al filtrado en un vial se le añadieron 4-fenoxibenzaldehído (77 mg, 0,39 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (138 mg, 0,65 mmol). Se agitó la reacción a TA durante 18 h. Se cromatografió la mezcla de reacción en SiO_{2} usando hexanos/EtOAc (9:1 a 4:1) para obtener el terc-butil éster puro. Este material se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se añadió TFA (1 ml) lentamente. Se agitó la disolución a TA durante la noche, a continuación se concentró a vacío. Se volvió a disolver el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de NaHCO_{3} sólido para eliminar el TFA residual. Se diluyó adicionalmente esta disolución con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con una disolución acuosa de NaHSO_{4} 1 M, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para obtener el compuesto del título (9,1 mg, 12%). [M+H]^{+} = 563,2.
\newpage
Ref. - Ejemplo 130
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109 
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Se sintetizó el compuesto del título (rendimiento global del 13%) usando el mismo procedimiento tal como se ha descrito en el Ejemplo 127, usando clorhidrato de terc-butil éster de D-fenil-alanina en vez de clorhidrato de terc-butil éster de D-alanina. [M+H]^{+} = 639,2.
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Ref. - Ejemplos 131 a 135
Se prepararon otros análogos en esta serie mediante procedimientos análogos, y se muestran en la siguiente tabla
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110 
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111 
\newpage
Ref. - Ejemplo 136
113
Una disolución del etil éster de la amina secundaria (72 mg; 0,183 mmol)
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114 
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(preparada tal como se ha descrito en la Parte A del Ejemplo 3) en MeOH (2 ml) y disolución acuosa de NaOH (2 ml en una disolución 1 M) se calentó a reflujo durante 12 h. Se ajusto el pH de la disolución a 5 (con una disolución acuosa de NaOH 1 M y HCl 1 M), tras lo cual precipitó un sólido incoloro. Se eliminó éste mediante filtración y se extrajo el filtrado con EtOAc (3x); se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el aminoácido del título bruto como un sólido incoloro (97 mg).
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115 
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A una disolución del aminoácido de la Parte A (15 mg; 0,04 mmol) en dioxano:H_{2}O (1:1,8 ml), se le añadió K_{2}CO_{3} (22 mg; 0,16 mmol) seguido por cloroformiato de bencilo (15 mg; 0,09 mmol). Se agitó la reacción durante la noche, a continuación se concentró a vacío y se acidificó con una disolución acuosa de HCl 1 M en exceso. Se extrajo éste con EtOAc (3x); los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (13 mg; 63%) como un sólido incoloros. [M+H]^{+} = 501,3.
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Ref. - Ejemplo 137
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116 
\newpage
A una disolución a 0ºC del amino-terc-butil éster (75 mg; 0,18 mmol)
117
(preparada tal como se ha descrito en la Parte B del Ejemplo 7), en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), se le añadió CbzCl (28 \mul; 0,20 mmol), seguido por Et_{3}N (54 \mul; 0,39 mmol). Se dejó calentar la reacción a TA durante la noche durante 18 h. Se añadió una disolución acuosa de NaHCO_{3} (2 ml de una disolución al 10%) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 2 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. Se disolvió el éster de carbamato bruto en CHCl_{3} (3 ml) y TFA (1 ml); se agitó la disolución a TA durante 24 h, a continuación se concentró a vacío. El carbamato ácido bruto se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa en una columna C-18 (gradiente continuo durante 14 min; 4 min de tiempo de espera; caudal = 20 ml/min de 1:1 de A:B a 100% de B; disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA; disolvente B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA). Se liofilizó el producto a partir de MeOH/H_{2}O para dar el compuesto del título como un liofilado de color blanco. [M+H]^{+} = 501,3.
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Ejemplo 138
118
A.
Se prepararon los cloroformiatos de arilo requeridos (cuando no están comercialmente disponibles) de acuerdo con el siguiente procedimiento general, que se ejemplifica mediante la síntesis del cloroformiato de 2-metoxi fenilo:
Se agitó una disolución de 2-metoxifenol (2 g, 16,1 mmol), N,N-dimetilanilina (1,95 g, 16,1 mmol), fosgeno (8,34 ml de una disolución 1,93 M en tolueno, 16,1 mmol) y una cantidad catalítica de DMF en clorobenceno (5 ml) en un tubo de presión durante 2 h a 80ºC. La capa orgánica se separó y se concentró a vacío. Se destiló el residuo (Buchi Kugelrohr; pe = 115ºC @ 10 mm de Hg) para proporcionar cloroformiato de 2-metoxifenilo (1,5 g; 50%) como un aceite transparente.
119
Una disolución del amino-t-butil éster (20 mg, 0,05 mmol),
120
(preparada tal como se ha descrito en la Parte B del Ejemplo 7), cloroformiato de 2-metoxifenilo (8 mg, 0,05 mmol; preparado como anteriormente) y polivinilpiridina (Aldrich; 16 mg, 0,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se agitó durante 30 min a TA. Se añadió amino resina WA21J (Supelco; 200 mg) y se agitó la mezcla a TA durante 30 min con el fin de eliminar el cloroformiato sin reaccionar. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío para dar el éster de 2-metoxifenil carbamato deseado.
Se trató el éster con una disolución de TFA al 30% en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) durante la noche. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío para dar el ácido bruto. Se purificó este material mediante extracción en fase sólida usando una columna de intercambio aniónico (columna CHQAX13M6; United Technologies; 3 g de sorbente en una columna de 6 ml) mediante el procedimiento a modo de ejemplo que se reseña a continuación.
1)
Se acondicionó la columna con MeOH (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml).
2)
Se disolvió el ácido bruto en un volumen mínimo de CH_{2}Cl_{2} y se cargó sobre la columna SAX.
3)
Se lavó el cartucho con CH_{2}Cl_{2} (10 ml), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (10 ml de una disolución 4:1 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH).
4)
Se eluyó el producto con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (10 ml de una disolución 4:1 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH).
Se concentraron a vacío las fracciones que contenían el producto en un Speed Vac para dar como resultado el compuesto del título como un aceite. La HPLC analítica en fase inversa (condiciones estándar) indicó que la pureza del producto fue del 90%. Además, la LC/MS proporcionó el ión molecular correcto [(M+H)^{+} = 517,3] para el compuesto del título deseado.
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Ejemplo 139
121
Se añadió fosgeno (0,21 ml de una disolución 1,93 M en tolueno) gota a gota a una disolución del amino-terc-butil éster (100 mg, 0,24 mmol)
122
(preparada tal como se describe en la Parte B del Ejemplo 7), y Et_{3}N (30,3 mg, 0,30 mmol) en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} a -5ºC. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h. Se concentró la mezcla a vacío para dar el producto bruto que se cromatografió (SiO_{2}; hexano/EtOAc 1:5) para proporcionar el compuesto del título (0,105 g, 91%).
123
Se preparó el compuesto del título como parte según una biblioteca en fase de disolución usando el siguiente procedimiento a modo de ejemplo.
Una mezcla del cloruro de carbamoilo de la Parte A (20 mg; 0,045 mmol), 3,5-diclorofenol (16 mg; 0,07 mmol), y piridina (0,5 ml) se agitó a 80ºC durante 16 h. Se eliminó la piridina a vacío y se purificó el residuo mediante extracción en fase sólida usando un cartucho CHQAX1 (2 g de sorbente en una columna de 6 ml, 0,3 mg/g) mediante el procedimiento que se reseña a continuación:
1)
Se acondicionó la columna con MeOH (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (20 ml).
2)
La mezcla de reacción en CH_{2}Cl_{2} se cargó sobre la columna SAX.
3)
Se eluyó el producto con CH_{2}Cl_{2} (10 ml)
Se concentraron a vacío las fracciones que contenían el producto usando un Speed Vac durante 16 h para dar como resultado el terc-butil éster de aril carbamato puro que se trató con una disolución de TFA al 30% en CH_{2}Cl_{2} durante la noche. Se eliminaron los compuestos volátiles usando un Speed Vac durante 16 h para dar como resultado el producto final de ácido bruto. El producto se purificó inicialmente mediante extracción en fase sólida usando un cartucho SAX de Varian (2 g de sorbente en una columna de 6 ml, 0,3 meq/g) mediante el procedimiento que se reseña a continuación:
1)
Se acondicionó la columna con MeOH (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (20 ml).
2)
La mezcla de reacción en CH_{2}Cl_{2} se cargó sobre la columna SAX.
3)
Se enjuagó la columna con CH_{2}Cl_{2} (10 ml).
4)
Se enjuagó la columna con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} (10 ml).
5)
Se eluyó el producto con TFA al 2% en CH_{2}Cl_{2} (10 ml).
Se concentraron a vacío las fracciones que contenían el producto usando un Speed Vac durante 16 h para dar como resultado el producto purificado (20 mg, 80%) como un sólido. El análisis de HPLC en fase inversa (columna YMC S5 ODS de 4,6 x 33 mm, gradiente continuo de 50% de A a 100% de B durante 2 min a un caudal de 5 ml/min [Disolvente A = 10% de MeOH/90% de H_{2}O/0,2% de H_{3}PO_{4}; Disolvente B = 90% de MeOH/10% de H_{2}O/0,2% de H_{3}PO_{4}]) indicó que la pureza del producto fue del 96%. Además, la LC/MS proporcionó el ión molecular correcto [(M+H)^{+} = 555,2] (electropulverización) para el compuesto del título.
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Ref. - Ejemplo 140
124
Se sintetizaron los cloroformiatos de bencilo mediante el procedimiento general siguiente, tal como se ejemplifica para el cloroformiato de m-metoxi bencilo
125
A una disolución de alcohol de 3-metoxibencilo (2,0 g; 7,24 mmol), N,N-dimetilanilina (0,877 g; 7,24 mmol) en éter anhidro (5 ml) se le añadió fosgeno gota a gota (3,8 ml de una disolución 1,93 M en tolueno; 7,3 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h, tras lo cual los sólidos se eliminaron mediante filtración. Se concentró el filtrado a vacío a TA. El cloroformiato bruto se arrastró en Et_{2}O anhidro (2 x 2 ml) y se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción. Posteriormente se prepararon también otros cloroformiatos usando este procedimiento estándar.
126
Se preparó el compuesto del título como parte según una biblioteca en fase disolución usando el siguiente procedimiento estándar.
A una suspensión del aminoácido del Ejemplo 3 (sal del ácido trifluoroacético)
127
(25 mg, 0,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se le añadió el compuesto de la Parte A (10 mg; 0,05 mmol) e iPr_{2}Net (19,4 mg; 0,15 mmol). Tras agitar durante 30 min a TA, se concentró la mezcla de reacción a vacío.
Se purificó el producto mediante extracción en fase sólida usando una columa CHQAX13M6 (intercambio aniónico) de Varian (3 g de sorbente en una columna de 6 ml) mediante el procedimiento que se reseña a continuación:
1)
Se acondicionó la columna con MeOH (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml).
2)
Se disolvió el residuo en un volumen mínimo de CH_{2}Cl_{2} y se cargó sobre la columna SAX.
3)
Se lavó el cartucho sucesivamente con CH_{2}Cl_{2} 810 ml), MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 20% (10 ml).
4)
Se eluyó el producto con una disolución de MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 20% (10 ml).
Se concentraron a vacío las fracciones que contenían el producto usando un Speed Vac para dar como resultado el compuesto del título. El análisis de HPLC en fase inversa usando condiciones estándar indicó que la pureza del producto fue del 90%. Además, la LC/MS (electropulverización) proporcionó el ión molecular correcto [(M+H)^{+} = 531,3] para el compuesto del título deseado.
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Ejemplo 141
128
Una disolución de 4-(benciloxi)fenol (2,0 g; 9,99 mmol), N,N-dimetilanilina 81,21 g; 9,99 mmol), fosgeno (5,2 ml de una disolución 1,95 M en tolueno; 10 mmol) y una cantidad catalítica de DMF en clorobenceno (5 ml) se calentó a 80ºC en un tubo de presión durante 2,5 h. Se dejó enfriar la mezcla a TA. La disolución transparente superior se separó y se concentró a vacío para dar el cloroformiato de arilo del título bruto como cristales (2 g de producto bruto).
129
A una mezcla del cloroformiato de la Parte A (184 mg, 0,70 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y polivinilpiridina (Aldrich; 315 mg, 1 mmol) se le añadió una disolución del amino-terc-butil éster (280 mg, 0,66 mmol)
130
(preparado tal como se ha descrito en la Parte B del Ejemplo 7), en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Se agitó la reacción a TA durante 15 min. Se añadió amina unida a resina (WA21J, Supelco; 150 mg) a la mezcla. Se agitó la mezcla de reacción durante otros 15 min. Se eliminaron mediante filtración la amina unida a resina y la polivinilpiridina y se concentró el filtrado a vacío para dar el producto bruto. Se cromatografió el producto bruto (SiO_{2}; hexano/EtOAc 1:4) para proporcionar el compuesto del título (0,30 g, 70%).
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131 
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Una disolución del compuesto de la Parte B (75 mg; 0,42 mmol) en 20 ml de MeOH se hidrogenó en presencia de 20 mg de Pd/C al 10% en una atmósfera de H_{2} (globo) durante 24 h. Se eliminó el catalizador de paladio mediante filtración y se concentró el filtrado a vacío para dar el t-butil éster del título bruto (240 mg, 90%) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa
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132 
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La disolución del fenol-terc-butil éster de la Parte C (50 mg; 0,089 mmol), Bu_{4}NBr catalítico (1,5 mg, 0,0047 mmol), disolución acuosa de NaOH (0,7 ml de una disolución 1 M) e isopropanol (2 ml) se enfrió en un tubo de presión a -50ºC. se burbujeó gas freón en la disolución durante 1 min. Se cerró herméticamente el tubo y se calentó a 80ºC durante 12 h. Se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar un aceite, que se trató a continuación con una disolución de TFA al 30% en CH_{2}Cl_{2} durante la noche. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se purificó el residuo usando HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 x 250 mm en fase inversa; 30 minutos de gradiente continuo de 70:30 de A:B a 100% de B, en el que A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA, y B = 90:20:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para dar como resultado el producto del título deseado (14 mg; 28%). El análisis de HPLC en Fase Inversa indicó que la pureza del producto fue del 97%. Además, la LC/MS (electropulverización) proporcionó el ión molecular correcto [(M+H)^{+} = 553,1] para el compuesto deseado.
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Ejemplo 142
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 141, se preparó el compuesto análogo [(M+H)^{+} = 553,2]:
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133 
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Se desprotegieron los intermedios correspondientes a las Partes B y C del Ejemplo 141 usando el mismo procedimiento de TFA/CHCl_{3} como anteriormente y se purificó como de costumbre para dar los siguientes análogos:
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134 
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Ejemplo 143:
[M+H]^{+} = 593,4.
Ejemplo 144:
[M+H]^{+} = 503,1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplos 145 a 305
Se sintetizaron los siguientes análogos de carbamato ácido en las Tablas 4 y 5 de acuerdo con uno de los anteriores procedimientos:
TABLA 4
135
136
137
138
139
140
141
142 
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TABLA 5
143
144
145
146
147
148
149
150 
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Ejemplo 149
151
A una disolución del aminoéster secundario (2,1 g; 5,52 mmol)
152
en CH_{2}Cl_{2} 810 ml) se le añadió cloroformiato de 4-metilfenilo (0,79 ml; 5,52 mmol) y polivinil piridina (Aldrich, 1,74 g; 16,5 mmol). Se agitó la mezcla a TA durante 15 min; en este momento, la TLC mostró que el material de partida se había consumido. Se filtró la disolución, se concentró a vacío, y se cromatografió el residuo (SiO_{2}; hex: EtOAc 4:1) para proporcionar el éster de carbamato puro (2 g). Se disolvió éste en una mezcla de THF (10 ml), MeOH (1 ml) y disolución acuosa de LiOH (8 ml de una disolución 1 M). Se agitó la disolución a TA durante la noche, a continuación se acidificó hasta pH 3 con una disolución acuosa de HCl 1 M en exceso. Se extrajo la disolución con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H_{2}O (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (1,75 g; 63%).
[M + H]^{+} = 501,2; RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,93-7,99 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 3H), 7,23 (q, 1H, J = 8 Hz), 7,02-7,12 (m, 3H), 6,98-7,02(m, 2H), 6,82-6,89 (m, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,25 (t, 2H, J= 7 Hz), 4,07 (s, 2H), 2,90-2,98 (m, 2H), 2,37 (s, 3H),2,29 (s, 3H).
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Ejemplo 230
153
A una disolución a 0ºC de la amina secundaria (3,0 g, 7,9 mmol)
154
en CH_{2}Cl_{2} (45 ml) se le añadieron sucesivamente piridina (0,8 ml; 9,9 mmol) y cloroformiato de 4-metoxifenilo (1,3 ml; 8,7 mmol). Se agitó la reacción a 0ºC durante 3 h, en cuyo momento el material de partida se había consumido (mediante HPLC analítica). Se lavó la solución de reacción con una disolución acuosa de HCl (2 x 25 ml de una disolución 1 M), salmuera (2x), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío. Se cromatografió el producto bruto (SiO_{2}; gradiente por etapas de 4:1 a 3:7 hex:EtOAc) para proporcionar el éster de carbamato deseado (4,2 g; 100%). Se disolvió el éster en THF:MeOH:H_{2}O (50 ml de una disolución 3:1:1) y se añadió LiOH.H_{2}O (0,5g; 11,9 mmol). Se agitó la disolución durante la noche a TA. El material de partida estaba todavía presente mediante HPLC. Se añadió más LiOH.H_{2}O (0,2 g; 4,8 mmol) y se calentó la mezcla brevemente para solubilizar la disolución acuosa de HCl 1 M en exceso, a continuación, los disolventes orgánicos se eliminaron a vacío. Se extrajo la fase acuosa residual con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con H_{2}O y salmuera (50 ml cada uno), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (3,07 g, 75%).
[M + H]^{+} = 517,2; RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,96-7,98 (m, 2H), 7,4-7,45 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H), 6,8-7,0 (m, 4 H), 4,65 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,20-4,24 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,00 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).
Los siguientes ejemplos (167, 187, 216, 229, 247 y 263) se sintetizaron todos de acuerdo con los procedimientos descritos para los ejemplos 149 y 230.
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Ejemplo 167
155
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}; 500 MHz): \delta 2,37 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 3,73 (2s, 3H), 4,06 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,66 (2s, 2H), 6.71 (m, 3H), 6,85 (m, 2H), 7,06 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,96 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 187
156
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}; 500 MHz): \delta 2,36 (s, 3H), 2,93 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,02 (2s, 2H), 4,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,55 (2s, 2H), 6,94 (m, 3H), 7,48 (m, 8H), 7,90 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 216
157
RMN ^{1}H (CDCl_{3}; 400 MHz): \delta 1,3-1,4 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,9-3,05 (m, 2 H), 3,9-4,05 (m, 2 H), 4,06 (br s, 2H), 4,25 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 6,85 (dd, J = 11,4, 8,8 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 15,8, 8,8 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 2H), 7,38-7,50 (m, 5H), 7,99 (br d, J = 7,9 Hz, 2H).
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Ejemplo 229
158
RMN ^{1}H (CDCl_{3}; 400 MHz): \delta 2,30 (2 picos, 3H), 2,38 (2 picos, 3H), 3,03 (dd, J = 5,7, 5,7 Hz; 2H), 3,99 (s, 2H), 4,21 (dd, J = 6,1, 6,1 Hz; 2H), 4,63 (2 picos, 2H), 6,82-6,87 (m, 2H), 6,96-7,01 (m, 2H), 7,09-7,14 (m, 2H), 7,18-7,20 (m, 2H), 7,43-7,45 (m, 3H), 7,96-7,98 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo 247
159
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}; 500 MHz): \delta 2,36 (s, 3H), 2,93 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,96 (2s, 2H), 4,20 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,55 (2s, 2H), 6,65 (m, 2H), 6,94 (m, 3H), 7,27(m, 3H), 7,48 (m, 3H), 7,91 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
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Ejemplo 263
160
RMN ^{1}H (CDCl_{3}; 400 MHz): \delta 2,42 (2s, 3H; rotámeros); 3,0-3,5 (m, 2 H), 3,99 (br s, 2 H), 4,15-4,25 (m, 2 H), 4,57 (AB doblete, J = 38,2 Hz, 2 H), 6,85 (dd, J = 11,4, 8,8 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 15,8, 8,8 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 2H), 7,38-7,50 (m, 5H), 7,99 (br d, J = 7,9 Hz, 2H).
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Ejemplo 306
161
Una disolución de monoacetato de resorcinol (2 g; 13,14 mmol), N,N-dimetilanilina (1,6 g; 13,14 mmol), fosgeno (6,8 ml de una disolución 1,95 M en tolueno; 13,1 mmol) y una cantidad catalítica de DMF en diclorobenceno (5 ml) se calentó a 80ºC en un tubo de presión durante 2,5 h y a continuación se dejó enfriar a TA. La disolución de sobrenadante transparente se separó y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante destilación a vacío (140-150ºC @ 1,0 mm de Hg) para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (2 g; 71%).
162
A una mezcla del cloroformiato de la Parte A (50 mg, 0,237 mmol) y polivinilpiridina (PVP) (75 mg, 0,70 mmol) se le añadió una disolución de CH_{2}Cl_{2} (2 ml) del amino-terc-butil éster (100 mg, 0,237 mmol),
163
(preparada tal como se ha descrito en la Parte B del Ejemplo 7).
Se agitó la reacción a TA durante 15 min. Se añadió amina unida a resina (WA21J, Supelco; 150 mg) a la mezcla. Se agitó la mezcla de reacción durante 15 min. Más. Se retiró la amina unida a resina y la PVP mediante filtración y se concentró el filtrado a vacío para dar el producto bruto. Se cromatografió el producto bruto (SiO_{2}; hexano/EtOAc 1:4) para proporcionar el compuesto del título (0,1 g, 70%).
164
Una solución del compuesto de fenol-terc butil éster de la Parte B (60 mg; 0,10 mmol); Bu_{4}NBr (0,32 mg, 0,001 mmol), disolución acuosa de NaOH (0,5 ml de una disolución 1 M; 0,5 mmol) e isopropanol (1 ml) se enfrió en un tubo de presión a -50ºC. Se burbujeó gas freón en la disolución durante 1 min. Se cerró herméticamente el tubo y se calentó a 80ºC durante 12 h. se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el difluorometoxi-terc butil éster como un aceite. A continuación se trató el éster bruto con una disolución de TFA al 30% en CH_{2}Cl_{2} durante la noche. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se purificó el residuo usando HPLC preparativa en fase inversa (como en el Ejemplo 127, excepto en que el gradiente continuo usado fue de A:B 70:30 a 100% de B) para dar como resultado dos productos, el difluorometoxi éter ácido del título deseado (13 mg; 23%) y el fenol ácido que se muestra a continuación (32 mg; 63%). El análisis de HPLC en fase inversa usando condiciones estándar indicó que la pureza del producto fue > 92%. Además, la LC/MS (electropulverización) proporcionó el ión molecular correcto [(M+H]^{+} = 553,2 y 503,2 respectivamente] para los dos compuestos.
165
Ejemplos 307 y 308
Siguiendo el procedimiento general anterior del Ejemplo 306, se prepararon los siguientes compuestos:
166
Ejemplo 307:
[M+H]^{+} = 553,2.
Ejemplo 308:
[M+H]^{+} = 503,2.
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Ref. - Ejemplo 309
167
A una mezcla de clorotionoformiato (11 mg, 0,063 mmol) y trietilamina (6,5 mg, 0,063 mmol) se le añadió una disolución del amino-terc-butil éster (20 mg, 0,053 mmol),
168
(preparada tal como se ha descrito en la Parte B del Ejemplo 7) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml). Se agitó la reacción a TA durante 15 min y se concentró la mezcla a vacío para dar el terc-butil éster de tionocarbamato bruto. Este material se disolvió en una disolución acuosa de LiOH (0,50 ml de una disolución 1 M) y THF (2 ml) y se agitó a TA durante 5 h: Se concentró la disolución a vacío para dar el ácido bruto como un aceite. Se purificó el producto bruto usando HPLC preparativa para dar como resultado el producto del título deseado (10 mg; 38%). [M+H]^{+} = 503, 2.
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Ref. - Ejemplo 310
Se preparó el tiocarbamato correspondiente en 1,4 series de la misma manera tal como se ha descrito para el Ejemplo 309
169
[M+H]^{+} = 503,2.
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Ref. - Ejemplo 311
170
A una mezcla del amino terc-butil éster (306 mg, 0,73 mmol)
171
(preparada tal como se describe en la Parte B del Ejemplo 7), y ácido p-fenoxibenzoico (220 mg; 1,02 mmol; 1,4 equiv) en CH_{3}CN (20 ml) se le añadió reactivo BPO (372 mg, 0,84 mmol, 1,15 equiv) en una porción única seguido por iPrNEt (0,5 ml, 2,9 mmol; 3,9 equiv) gota a gota. Se agitó la reacción durante la noche a TA, tras lo cual se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. Se disolvió el residuo en EtOAc y se lavó con una disolución acuosa de HCl 1 N. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2x) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con H_{2}O, disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el producto deseado. El amido éster bruto resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una disolución del amido éster bruto en TFA-CH_{2}Cl_{2} al 40% (25 ml) se agitó durante 5 h a TA. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se purificó el ácido bruto mediante HPLC Prep (columna YMC S5 ODS de 30 mm x 250 mm en fase inversa; caudal = 25 ml/min; 30 min de gradiente continuo de 70:30 de A:B a 100% de B, disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA; disolvente B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para dar el compuesto del título (238 mg; rendimiento del 58% en 2 etapas) como un sólido de color blanco. HPLC analítica en fase inversa: Tiempo de retención = 7,53 min. (Sistema de disolventes en gradiente continuo: de 50% de A: 50% de B a 0% de A: 100% de B (A = 90% de H_{2}O/10% de MeOH/0,2% de H_{3}PO_{4}; B = 90% de MeOH/10% de H_{2}O/0,2% de H_{3}PO_{4}) durante 8 min; detección a 220 nm; columna YMC S3 ODS de 4,6 x 50 mm). [M+H]^{+} = 563,3.
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Ref. - Ejemplo 311A
172 
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Procedimiento sintético alternativo
A una disolución del amino terc-butil éster secundario (35 mg, 0,083 mmol), (preparada tal como se describe en la Parte B del Ejemplo 7),
173
Ácido 4-fenoxi benzoico (30 mg, 0,14 mmol) y HOAT (30 mg, 0,22 mmol) en THF/DMF (1 ml/0,05 ml) se le añadió EDCl (20 mg, 0,10 mmol) y se agitó la mezcla a TA durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con disolución acuosa de HCl 1 N, disolución saturada acuosa de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El amido-terc butil éster bruto se disolvió en TFA/CH_{2}Cl_{2} (5 ml de una disolución 1:1). La disolución de color rosa resultante se agitó durante la noche y se concentró a vacío para proporcionar el amido ácido bruto como un aceite de color marrón oscuro. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 20 x 100 mm, 10 min de gradiente continuo de 60:40 de A:B a 100% de B; disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA; disolvente B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA, caudal = 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título (32 mg, 69%). [M+H]^{+} = 563,3.
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Ref. - Ejemplo 312
174
1)
A una disolución del amino-terc-butil éster secundario (25 mg; 0,06 mmol)
175
(preparada tal como se ha descrito en la Parte B del Ejemplo 7), en THF (0,5 ml) se le añadió ácido 2-naftaleno carboxílico (25 mg; 0,15 mmol; 2,5 equiv).
2)
Se le añadió HOAT (48 mg; 0,35 mmol; 5,8 equiv).
3)
Se le añadió DMF (50 \mul).
4)
Se le añadió EDCI (20 mg, 0,1 mmol, 1,8 m eq).
5)
El recipiente de reacción se agitó durante 24 h a TA.
6)
La reacción se diluyó con MeOH (2 ml) y se filtró.
7)
Se purificó el amido-terc butil éster mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 20 x 100 mm; caudal = 25 ml/min; 10 min de gradiente continuo de 70:30 de A:B a 100% de B; disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA; disolvente B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA).
8)
Las fracciones que contenían el amidoéster purificado se trataron con una disolución de TFA en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml de una disolución 1:1) durante la noche. Se concentró la reacción a vacío (Speed Vac) para dar el compuesto del título (8 mg; 25%). La HPLC analítica en fase inversa mostró que la pureza del producto fue > 88%; la LC/MS (detección por electropulverización) proporcionó el [M+H]^{+} correcto = 521, 2 para el compuesto del título.
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Ref. - Ejemplo 313
176
Una mezcla del aminoéster (20 mg, 0,0474 mmol),
177
(preparada tal como se ha descrito en la Parte B del Ejemplo 7), ácido tiofeno-2-carboxílico (9,1 mg, 0,71 mmol); EDCl (26 mg, 1,4 mmol) y DMAP (una cantidad catalítica) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) t se agitó A TA durante la noche. La disolución de la reacción se lavó sucesivamente con disolución de HCl 1 N (2 ml) y disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} (2 ml). A la fase orgánica se le añadieron a continuación de Na_{2}SO_{4} anhidro, y 0,2 g de resina WA21J unida a amina (Supelco). Se agitó la mezcla durante 0,5 h y se eliminaron los sólidos mediante filtración. Se añadió TFA (2,0 ml) al filtrado y se agitó la disolución durante la noche a TA. Se concentró a vacío la disolución de la reacción usando un Speed Vac durante 16 h para dar como resultado como un aceite de color amarillo. La HPLC analítica en fase inversa (columna YMC S5 ODS de 4,6 x 33 mm, gradiente continuo de 100% de A a 100 % de B durante 2 min a un caudal de 5 ml/min [Disolvente A = 10% de MeOH/90% de H_{2}O/0,2% de H_{3}PO_{4}; Disolvente B = 90% de MeOH/10% de H_{2}O/0,2% de H_{3}PO_{4}]) indicó que la pureza del producto fue del 92,7%, Además, la LC/MS (electropulverización) proporcionó el ión molecular correcto [(M+H)^{+} = 477,2] para el compuesto del título
deseado.
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Ref. - Ejemplo 314
Se ilustra mediante la siguiente síntesis otro protocolo de purificación usando amina unida a resina para el producto de amido-ácido
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178 
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A una mezcla del aminoéster (20 mg; 0,0474 mmol),
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179 
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(preparada tal como se ha descrito en la Parte B del Ejemplo 7), y ácido 3,5-dimetoxibenzoico (13 mg, 0,071 mmol) en CH_{3}CN anhidro (0,5 ml) se le añadió una disolución de reactivo BOP (31 mg, 0,071 mmol) en CH_{3}CN (0,5 ml), seguido por DIEA (41 \mul, 0,23 mmol) en CH_{3}CN (0,5 ml). Se agitó la reacción a TA durante la noche. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío usando un Speed Vac y se añadió CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se lavó la disolución sucesivamente con disolución acuosa de HCl 1 N (2 ml) y disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} (2 ml). A la fase orgánica se le añadieron 0,5 g de Na_{2}SO_{4} anhidro y 0,2 g de resina WA21J unida a amina (Supelco). Se agitó la mezcla durante 0,5 h y se filtraron los sólidos. Se añadió TFA (2 ml) al filtrado y se agitó la disolución a TA durante la noche. Se concentró a vacío la disolución de la reacción usando un Speed Vac durante 16 h para dar como resultado el producto final como una goma de color amarillo. La HPLC analítica en fase inversa (columna YMC S5 ODS de 4,6 x 33 mm, gradiente continuo de 100% de A a 100% de B durante 2 min a un caudal de 5 ml/min [Disolvente A = 10% de MeOH/90% de H_{2}O/0,2% de H_{3}PO_{4}; Disolvente B = 90% de MeOH/10% de H_{2}O/0,2% de H_{3}PO_{4}]) indicó que la pureza del producto fue del 90%. Además, la LC/MS (electropulverización) proporcionó el ión molecular correcto [(M+H)^{+} = 531,3] para el compuesto del título.
\newpage
Ref. - Ejemplos 315 a 391
Siguiendo uno de los anteriores procedimientos, se prepararon los siguientes compuestos en las Tablas 6 y 7.
TABLA 6 Amido-ácidos
180
181
182
183
184 
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TABLA 7 Amida Ácidos
185
186
187
188
Ref. - Ejemplo 392
189
A una disolución de la amina (47 mg; 0,12 mmol)
190
(preparada tal como se ha descrito en la Parte A del Ejemplo 3), en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadieron iPr_{2}Net (0,1 ml; 0,57 mmol) y DMAP (14 mg; 0,12 mmol) seguido por isocianato de bencilo (24 mg; 0,18 mmol). Se agitó la reacción durante 14 h, a continuación se pasó a través de un cartucho SCX [el cartucho SCX de 3 g se prelavó sucesivamente con MeOH (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (5 ml)] eluyendo con CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Se concentró el filtrado a vacío para dar el compuesto de urea bruto de la Parte A (53 mg; 84%), que fue suficientemente puro para usarse en la siguiente etapa sin purificación adicional.
191
Una disolución del etil éster de urea bruto de la Parte A (53 mg) y LiOH.H_{2}O (12 mg) en THF:MeOH:H_{2}O (3:1:1; 5 ml) se agitó a TA durante 2 días. La disolución se acidificó a pH 3 con una disolución acuosa de HCl 1 M, se concentró a vacío, y se purificó mediante HPLC preparativa (utilizando una columna YMC S5 ODS de 20 mm x 100 mm; con un gradiente continuo de 70% de A:30% de B a 100% de B durante 10 minutos a un caudal de 20 ml/min, en el que A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y en el que B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para dar el compuesto del título (12 mg; 24%) como un sólido blanquecino. [M+H]^{+} = 500,2.
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Ref. - Ejemplo 393
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192 
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A una disolución de la amina (0,25 g, 0,66 mmol)
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193 
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(preparada tal como se ha descrito en el Ejemplo 6), en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió isocianato de 4-metoxifenilo (0,20 g, 1,32 mmol) en una porción y la disolución resultante se agitó a 1 h a TA. A continuación se concentró la mezcla de reacción a vacío para dar un aceite, que se cromatografió (SiO_{2}; 1,5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el compuesto del título (0,34 g; 97%) como un aceite incoloro.
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194 
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Un disolución del compuesto de la Parte A (0,14 g, 0,26 mmol) y LiOH (0,1 g, 4,3 mmol) en H_{2}O/THF (5 ml de una disolución 40:60) se agitó durante 12 h a 25ºC. La mezcla de reacción se acidificó con HOAc y se extrajo con EtOAc (1x), Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,12 g; 90%) como un aceite incoloro. [M+H]^{+} = 516.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD; \delta): 7,94 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,23 (m, 3H), 6,80 (m, 2H), 6,80 (m, 3H), 4,58 (s, 2H), 4,23 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,98 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H).
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Ref. - Ejemplo 394
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195 
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Una disolución del cloruro de carbonilo descrito anteriormente (compuesto de la Parte A del Ejemplo 139; 0,15 g; 0,34 mmol),
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196 
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N-metil-p-anisidina (0,14 g, 1,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,15 g, 1,1 mmol) en 5 ml de acetona, se agitó a 25ºC durante 12 h. Se concentró a vacío la mezcla de reacción para dar como resultado un residuo aceitoso, que se cromatografió (SiO_{2}; 1,5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el compuesto del título (0,12 g; 65%) como un aceite incoloro.
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197 
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Una disolución del compuesto de la Parte A (0,12 g, 0,22 mmol) y LiOH (0,050 g, 2,1 mmol) en H_{2}O/THF (5 ml de una disolución 40:60) se agitó a TA durante 12 h. Se concentró a vacío la mezcla de reacción para dar como resultado un residuo aceitoso, que se purificó mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 x 250 mm; caudal = 25 ml/min 30 min de gradiente continuo de A:B = 50:50 a 100% de B; disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA; disolvente B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para proporcionar el compuesto del título (59 mg, 50%) como un aceite incoloro. [M+H]^{+} = 530,3.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,99 (d, 6,2 Hz, 2H, 7,95 (m, 3H), 7,24 (m, 3H), 6,82 (d, 6,2 Hz, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,16 (t, 7,8 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,02 (t, 7,8 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H).
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Ref. - Ejemplos 395 a 410
Utilizando uno de los anteriores procedimientos, se sintetizaron los análogos de las Tablas 8 y 9.
TABLA 8 Urea-Ácidos
198
TABLA 9 Urea-Ácidos
200 
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Ref. - Ejemplo 410
202
Se preparó el compuesto del título como parte según una biblioteca en fase disolución usando el siguiente procedimiento:
203
A una mezcla de cloruro de 1-naftilsulfonilo (26,8 mg, 0,12 mmol) y DMAP (2 mg, 0,016 mmol) en piridina (2 ml) se le añadió una disolución del amino-t-butil éster
204
(preparada tal como se describe en el Ejemplo 8) (20 mg, 0,05 mmol) en piridina (0,6 ml). Se agitó la reacción a TA durante 20 h, Se añadió amina unida a resina (WA21J, Supelco; cargando 5,8 mmol/g; 150 mg) a la mezcla. Se agitó la reacción durante 4 h más. Se eliminó la resina mediante filtración y se concentró el filtrado a vacío para dar el producto bruto, que se cromatografió (columna CUSIL 12M6; United Technology; 2 g de sorbente en una columna de 6 ml) mediante el procedimiento reseñado a continuación.
1)
Se acondicionó la columna con hexano (20 ml).
2)
Se disolvió el residuo en un volumen mínimo de EtOAc y se cargó sobre la columna de gel de sílice.
3)
Se eluyó el cartucho con Hex/EtOAc (3:1), Hex/EtOAc (1:1). Se recogió la fracción deseada (identificada mediante la TLC) y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite viscoso que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
205
Se añadieron sucesivamente Et_{3}N (0,3 ml de una disolución 1 M en CH_{2}Cl_{2}) y TMSI (0,3 ml de una disolución 1 M en CH_{2}Cl_{2}) a una disolución del compuesto de la Parte A en CH_{2}Cl_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 12 h y a continuación se concentró a vacío para dar el producto bruto. Se purificó el producto mediante extracción en fase sólida usando una columna CHQAX12M6 (United Technology; 2 g de sorbente en una columna de 6 ml) mediante el procedimiento reseñado a continuación.
1)
Se acondicionó la columna con CH_{2}Cl_{2} (25 ml).
2)
Se disolvió el residuo en un volumen mínimo de CH_{2}Cl_{2} y se cargó sobre la columna SAX.
3)
Se lavó el cartucho sucesivamente con CH_{2}Cl_{2} (25 ml), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (MeOH al 5%, 15 ml), CH_{2}Cl_{2}/ MeOH (MeOH al 50%, 15 ml), MeOH (20 ml).
4)
Se eluyó el producto con una disolución de TFA al 1% en MeOH (20 ml).
Se recogió la fracción que contenía el producto final y se concentró a vacío usando un Speed Vac para dar como resultado BMS-329075 (16 mg; 62%). La HPLC analítica en fase inversa indicó que la pureza del producto fue del 90%. Además, la LC/MS (electropulverización) proporcionó el ión molecular correcto [(M+H)^{+} = 557,1] para el compuesto deseado.
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Ref. - Ejemplo 411
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206
(X = halógeno, alquilo, CF_{3}, CF_{3}O, etc.)
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Se utilizó el siguiente procedimiento general para la preparación de los cloruros de bencil sulfonilo necesariamente sustituidos:
Se burbujeó Cl_{2} gas en una disolución de 4-fluorobencil mercaptano a 0ºC (1,0 g, Lancaster) en ácido acético glacial (100 ml) y H_{2}O (5,0 ml) durante 1 h. A continuación se vertió la mezcla de reacción en H_{2}O con hielo y se extrajo inmediatamente con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se lavó sucesivamente la parte orgánica con precaución con H_{2}O (200 ml), disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} (2 x 100 ml), y finalmente salmuera (200 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar dl cloruro de 4-fluorobencil sulfonilo como un sólido incoloro (1,3 g; 89%).
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207 
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A una disolución del amino metil éster secundario (25 mg, 0,066 mmol)
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208 
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(preparada tal como se ha descrito en el Ejemplo 6), en piridina (0,8 ml), se le añadió cloruro de 4-fluorobencil sulfonilo (68 mg; 0,33 mmol; 5 equiv). Se calentó la mezcla a 75ºC, se agitó durante la noche a 75ºC, y se concentró a vacío. El residuo de color negro se trató con disolución acuosa de LiOH (1,0 ml de una disolución 0,3 M) en H_{2}O/MeOH/THF durante 18 h, a continuación se concentró a vacío. Se acidificó el residuo con disolución acuosa de HCl 1,0 M a pH = 1-2 y se extrajo con EtOAc (2x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar el producto bruto. La purificación mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 20 mm x 250 mm en fase inversa; 15 min de gradiente continuo de 60:40 de A:B a 100% de B con 10 min de tiempo de espera, en el que A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O =:TFA; caudal = 25 ml/min) proporcionó el compuesto del título (12 mg, 34%) como un sólido de color blanco. [M+H]^{+} (LC/MS) = 539,1.
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Ref. - Ejemplos 412 a 456
Utilizando uno de los anteriores procedimientos, se sintetizaron los análogos de la Tablas 10 y 11.
TABLA 10 Sulfonamida-Ácidos
209
210
TABLA 11 Sulfonamida-Ácidos
211
212 
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Ref. - Ejemplo 457
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214 
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A una disolución a 0ºC de 2-hidroxipiridina-5-carboxilato de metilo (0,2 g, 1,3 mmol), 2-(5-metil-2-fenol oxazol-4-il)etanol (0,32 g, 1,56 mmol) y Ph_{3}P (0,38 g, 1,56 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió DEAD (0,2 ml, 1,95 mmol) gota a gota y se agitó la reacción a 25ºC durante 12 h. Se concentró la disolución a vacío, y se cromatografió en SiO_{2} (4:1 hex:EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,28 g, 63%) como un aceite.
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215 
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A una disolución a -78ºC del compuesto de la Parte A (0,28 g, 0,82 mmol) en THF (10 ml) se le añadió DIBALH (2,0 ml de una disolución 1 M en CH_{2}Cl_{2}; 1,95 mmol) y se agitó la reacción a -78ºC durante 4 h. La TLC de una alícuota de la reacción mostró la presencia del aldehído y alcohol correspondientes. Se calentó la reacción a 25ºC y se agitó a TA durante 1 h, tras lo cual únicamente se observó el alcohol mediante la TLC. Se detuvo rápidamente la reacción con agua y se diluyó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite. Este material bruto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
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216 
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A una disolución a -78ºC de cloruro de oxalilo (0,22 ml, 2,6 mmol) y DMSO (0,37 ml, 5,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se le añadió gota a gota una disolución del compuesto de la Parte B (0,42 g de material bruto en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a -78ºC y a continuación se añadió gota a gota Et_{3}N (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h más a -78ºC y a continuación se calentó lentamente a 25ºC. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (200 ml) y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa de NaHCO_{3} y salmuera. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), a continuación se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,40 g; 95%) como un aceite, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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217 
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Una mezcla del compuesto de la Parte C (< 0,82 mmol), clorhidrato de metil éster de glicina (0,5 g, 4,0 mmol), NaBH(OAc)_{3} (0,85 g, 4,0 mmol) y DCE (10 ml) se agitó a 25ºC durante 12 h. A continuación se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (50 ml) y se lavó sucesivamente con disolución acuosa de NaHCO_{3} y salmuera. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), a continuación se concentró a vacío para dar el compuesto del título (0,31 g, 82%) como un aceite (con una pureza > 95% mediante la HPLC analítica en fase inversa) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
218
Una mezcla del compuesto de la Parte D (0,050 g; 0,13 mmol), 4-fenoxibenzaldehído (0,048 g; 0,26 mmol), NaBH(OAc)_{3} (0,082 g; 0,39 mmol) en DCE (10 ml) se agitó a 25ºC durante 12 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (50 ml) y se lavó sucesivamente con disolución acuosa de NaHCO_{3} y salmuera. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), y a continuación se concentró a vacío para dar el amino metil éster terciario como un residuo aceitoso. A éster residuo, se le añadieron LiOH (0,050 g) y H_{2}O/THF (2 ml de una disolución 60/40) y se agitó la reacción a TA durante 12 h. la HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 x 250 mm - gradiente continuo durante 30 min; caudal = 25 ml/min de 30:70 de A.B a 100% de B; A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:CF_{3}CO_{2}H; B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:CF_{3}CO_{2}H) proporcionó el compuesto del título (0,021 g; 30%) como una sal de TFA.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,18 (s, 1H), 7,94 (d, 6,6 Hz, 2H), 7,86 (d, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,14 (t, 7,4 Hz, 1H), 7,02-6,92 (m, 5H), 6,81 (t, 8,8 Hz, 1H), 4,51 (m, 6H), 3,59 (s, 2H), 3,06 (t, 6,2 Hz, 2H).
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Ref. - Ejemplo 458
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219 
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Una mezcla de ácido 2-hidroxipiridina-6-carboxílico (1,30 g, 9,4 mmol), H_{2}SO_{4} concentrado (0,5 ml) y MeOH (20 ml) se calentó a reflujo durante 12 h. La reacción se llevó a finalización en este momento mediante la HPLC analítica. Se concentró a vacío la mezcla de reacción para dar un aceite de color amarillo claro, que se diluyó con EtOAc y se lavó con disolución acuosa de NaHCO_{3}. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar como resultado el compuesto del título como un sólido (0,43 g, 30%).
220
A una disolución del compuesto de la Parte A (0,43 g, 2,8 mmol), 2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il) etanol (0,68 g, 3,3 mmol) y Ph_{3}P (1,0 g, 4,07 mmol) en THF (10 ml) se le añadió DEAD (0,66 ml, 4,2 mmol) y se agitó la reacción a TA durante 12 h. Se concentró la disolución a vacío y se cromatografió el residuo (SiO_{2}; acetona/hexanos al 20%) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (0,92 g; 97%).
221
A una disolución del compuesto de la Parte B (0,92 g, 2,7 mmol) en THF (50 ml) se le añadió LiAlH_{4} (5 ml de una disolución 1,0 M en THF, 5 mmol) gota a gota a -78ºC y se dejó calentar la reacción resultante a 0ºC durante
2 h. A continuación se detuvo rápidamente la reacción añadiendo unas pocas piezas de hielo en la mezcla. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (200 ml) y salmuera (50 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar un aceite (0,92 g, 95%) que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
222
A una disolución de cloruro de oxalilo (0,47 ml, 5,4 mmol) y DMSO (0,36 ml, 10,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se le añadió gota a gota una disolución del compuesto de la Parte C (0,92 g; > 2,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a -78ºC. se agitó la mezcla de reacción durante 2 h y a continuación se añadió Et_{3}N (1 ml) gota a gota. Se dejó agitar la mezcla de reacción durante 0,5 h más a -78ºC y a continuación se calentó lentamente a 25ºC. a continuación se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (200 ml) y se lavó sucesivamente con disolución acuosa de NaHCO_{3} y salmuera. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y a continuación se concentró a vacío para dar como resultado el compuesto del título (0,90 g; con una pureza > del 90% mediante el análisis de RMN ^{1}H) como un aceite. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
223
A una disolución del compuesto de la Parte d (0,90 g; 2,7 mmol), clorhidrato de metil éster de glicina (1,7 g, 13,5 mmol) en 1,2 dicloroetano (10 ml) se le añadió NaBH(OAc)_{3} (1,7 g, 8,1 mmol) en una porción. La disolución resultante se agitó a 25ºC durante 12 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío para dar un aceite, que se cromatografió (SiO_{2}; acetona en hexano al 30%) para proporcionar el compuesto del título (0,86 g; 83%) como un sólido incoloro.
224
Una disolución del compuesto de la Parte E (0,040 g, 0,1 mmol), 4-fenoxibenzaldehído (0,030g, 0,15 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (0,060 g, 0,3 mmol) en DCE (10 ml) se agitó a TA durante 12 h. Se concentró la mezcla d reacción a vacío y se cromatografió el residuo aceitoso (SiO_{2}, acetona en hexano al 30%) para proporcionar el aminoéster del compuesto del título (56 mg; > 95%) como un aceite incoloro.
225
Una disolución del compuesto de la Parte F (56 mg; 0,1 mmol) y LiOH (0,050 g; 0,21 mmol) en H_{2}O/THF (2 ml de una disolución 6:4) se agitó a TA durante 12 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío para dar un sólido de color blanco, que se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 x 250 mm; gradiente continuo durante 30 min, caudal = 25 ml/min de 30:70 de A:B a 100% de B; A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA; b = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA). Se obtuvo el compuesto del título (41 mg; 72%) como una sal de TFA.
RMN ^{1}H (MeOH-D_{4}): 7,90 (m, 2H), 7,71 (t, 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, 8,7 Hz, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,36 (t, 8,7 Hz, 2H), 7,17 (t, 8,4 Hz, 1H), 6,96 (m, 5H), 6,82 (d, 8,4 Hz, 1H), 4,62 (t, 6,2 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,00 (t, 6,2 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H). C_{34}H_{31}N_{3}O_{5} = 550,23 (M+H^{+}) por LC/MS (electropulverización).
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Ref. - Ejemplo 459
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226 
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A una disolución a 0ºC de 2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etanol (1,07 g, 5,25 mmol), Ph_{3}P (1,38 g, 5,25 mmol) y N-Boc-4-hidroxifeniletilamina (1,24 g, 5,25 mmol) en THF (36 ml) se le añadió DEAD (0,83 ml, 5,25 mmol). Se dejó calentar la reacción a TA y se agitó durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se cromatografió (SiO_{2}, gradiente por etapas de 95:5 a 4:1 de hex:EtOAc) para obtener el compuesto del título (1,43 g, 65%).
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227 
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Una disolución del compuesto de la Parte A (1,01 g, 2,37 mmol) y TFA (8 ml) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se agitó a TA durante 4,5 h. Se concentró la disolución a vacío, y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de una almohadilla de K_{2}CO_{3} sólido. El filtrado se concentró a vacío para dar la amina bruta correspondiente. A una disolución de la amina bruta en THF (11,9 ml) se le añadieron piridina (0,383 ml, 4,74 mmol) y cloruro de 2,4-dinitrobencenosulfonilo (0,85 g, 3,19 mmol) y se agitó la disolución a TA durante 15 h. Debido a que seguía quedando parte del material de partida, se añadió a continuación más cloruro de sulfonilo (0,32 g, 1,2 mmol). Tras 4 h más, el análisis de HPLC indicó que todo el material de partida se había consumido. Se diluyó la mezcla de reacción con Et_{2}O, se lavó con disolución acuosa de HCl 1 N, disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) se filtró y se concentró a vacío para proporcionar la 2,4-dinitrobencenosulfamida bruta.
228
A una disolución de la 2,4-dinitrobencenosulfamida bruta en CH_{2}CN (3 ml) se le añadieron K_{2}CO_{3} (en exceso) y bromoacetato de terc-butilo (7,11 mmol). La reacción se agitó a TA durante la noche. El análisis de HPLC indicó que la relación de producto a material de partida fue de 2/1. Se añadieron más DMF (3 ml), K_{2}CO_{3} y bromoacetato de terc-butilo a la mezcla de reacción. La reacción se completó en 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con Et_{2}O lavado con una disolución acuosa de HCl 1 N, disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar el terc-butil éster bruto. Se cromatografió este material bruto (SiO_{2}; hexanos/EtOAc; gradiente por etapas de 9:1 a 2.1) para dar el compuesto del título (0,663 g, 42% global).
229
A una disolución del compuesto de la Parte B (0,663 g, 0,995 mmol) en THF (2,5 ml) se le añadieron Et_{3}N (0,208 ml, 1,49 mmol) y ácido mercaptoacético (0,090 ml, 1,29 mmol). La reacción se agitó a TA durante la noche. A continuación se diluyó la mezcla de reacción con Et_{2}O, se lavó con una disolución acuosa de HCl 1 N, disolución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; hexanos/EtOAc; gradiente por etapas de 9:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (0,265 g, 61%).
230
A una disolución del compuesto de la Parte C (0,015 g, 0,0344 mmol) en DCE (1 ml) se le añadieron 4-fenoxibenzaldehído (0,103 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (0,0365 g, 0,172 mmol). La reacción se agitó a TA durante 15 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un tapón de algodón para proporcionar una disolución transparente, que se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. Se purificó el producto mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 x 250 mm; caudal 25 ml/min, gradiente de 20% de B a 100% de B durante 25 min, 100% de B en espera durante 15 min, Tiempo de retención = 29,1 min) para proporcionar el terc-butil éster. La reacción se agitó a TA durante la noche y a continuación se concentró a vacío. A continuación el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O, disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (0,012 g, 61%) la LC/MS proporcionó el [M+H]^{+} correcto = 563,3.
Se sintetizaron los análogos adicionales (tal como se muestra en la tabla a continuación) mediante el mismo procedimiento de aminación reductora tal como se ha descrito en la Parte D del Ejemplo 459 usando el compuesto de la Parte C del Ejemplo 459 y aldehídos aromáticos diferentes. Además, se sintetizaron también los carbamato-ácidos tales como el compuesto del Ejemplo 461 usando el procedimiento general descrito anteriormente para la síntesis del compuesto del Ejemplo 136.
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TABLA 12
231 
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Ref. - Ejemplo 463
232 
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A una disolución del ácido del Ejemplo 230 (240 mg, 0,47 mmol) en DMF (2,0 ml) se le añadieron HOAT (68 mg, 0,49 mmol), EDAC (94 mg, 0,49 mmol) y 2-cianoetilamina (34 mg, 0,49 mmol): Se agitó la disolución a TA durante 18 h; el análisis de la reacción mediante LC-MS mostró que el material de partida estaba todavía presente. Se añadió más 2-cianoetilamina (34 mg, 0,49 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 48 h. Los compuestos volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se lavó sucesivamente con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo de color blanco resultante se disolvió en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y la precipitación mediante la adición con precaución de EtOAc proporcionó el producto de amida del compuesto del título (184 mg; 70%) como un sólido de color blanco.
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233 
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A una disolución a 0ºC del compuesto de la Parte A (180 mg; 0,32 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) se le añadieron sucesivamente Ph_{3}P (83 mg; 0,32 mmol), DEAD (100 \mul, 0,64 mmol) y TMSN_{3} (85 \mul, 0,64 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 24 h. El análisis de la LC/MS mostró que permanecía todavía una cantidad significativa del material de partida. A continuación la mezcla de reacción se concentró a vacío hasta 2/3 del volumen original y se añadieron más Ph_{3}P, DEAD y TMSN_{3} (1 equivalente de cada reactivo). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante otras 24 h y a continuación se diluyó con EtOAc (40 ml). Se trató la disolución con una disolución acuosa de CAN (10 ml) y se agitó durante 15 min. Se lavó la disolución de la reacción con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; éter:CH_{2}Cl_{2} 3:7) para proporcionar el compuesto del título (100 mg; 53%) como un sólido de color blanco.
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234 
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A una disolución del compuesto de la Parte B (100 mg, 0,17 mmol) en THF/1,4-dioxano (6:1, 1,4 ml) se le añadió una disolución acuosa de NaOH (0,6 ml de una disolución 1,0 M, 3,5 equiv). Se agitó la mezcla a TA durante 14 h y a continuación se acidificó hasta pH 2 con una disolución acuosa de H_{3}PO_{4} 1,0 M. Se añadió EtOAc (30 ml), y la fase orgánica se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el tetrazol del título (35 mg; 38%) como una espuma de color blanco. La LC/MS (electropulverización) proporcionó el ión molecular correcto: [M+H]^{+} = 541,3.
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Ejemplo 464
235
Una mezcla de 2-hidroxibenzaldehído (500 mg, 4,09 mmol), clorhidrato de metil éster de glicina (544 mg, 4,09 mmol) y Et_{3}N (495 mg, 4,9 mmol) en MeOH seco (5 ml) se agitó a TA durante 3 h. A continuación se añadió NaBH_{4} (155 mg, 4,09 mmol) en tres porciones. La reacción se agitó a TA durante otros 30 min. Se añadió una disolución saturada acuosa de Na_{2}CO_{3} (1 ml) para destruir el NaBH_{4} remanente y se añadió a continuación una disolución acuosa de HCl (10 ml de una disolución 1 N). Se lavó la fase acuosa con EtOAc (3 x 20 ml), a continuación se basificó cuidadosamente con una disolución acuosa de NaOH 1 N hasta pH = 7-8. A continuación se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 20 ml). Se concentró la disolución de color naranja-rojo a vacío para dar el compuesto del título como un aceite viscoso de color amarillo.
236
El compuesto de la Parte A (38 mg, 0,195 mmol), cloroformiato de 4-metoxifenilo y piridina (39 mg, 5 mmol) se disolvieron en 0,1 ml de CH_{2}Cl_{2}, durante 5 min. A continuación se lavó la mezcla de reacción con una disolución acuosa de HCl (2 x 2 ml de una disolución 1 N). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró a vacío y se cromatografió (SiO_{2}; hex:EtOAc = 7:3) para dar el compuesto del título (40 mg, 59%) como un aceite de color amarillo pálido.
237
A una disolución del compuesto de la Parte B (40 mg, 0,116 mmol), 2-[2-fenil-5-metil-oxazol-4-il]-etanol (Maybridge; 24 mg, 0,116 mmol) y Ph_{3}P (40 mg, 0,151 mmol) en THF seco (3 ml) se le añadió DEAD gota a gota (26 mg, 0,151 mmol). Se agitó la disolución a TA durante la noche. Se concentró la disolución naranja-roja a vacío y se purificó el residuo resultante mediante HPLC Prep (gradiente continuo de 50% de A:50% de B a 100% de B; A = 90% de H_{2}O: 10% de MeOH + 0,1% de TFA); (B = 90% de MeOH/10% de H_{2}O + 0,1% de TFA) durante 10 min, columna YMC SH-343-5 ODS de 20 x 100 mm (5 \mum)) para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 47%) como un aceite viscoso de color amarillo.
238 
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Se disolvió el compuesto de la Parte C en MeOH (3 ml) y H_{2}O (0,3 ml). Se añadió a esta disolución LiOH (3 mg) y la reacción se agitó a TA durante 3 h. se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se acidificó la disolución con una disolución acuosa de HCl 1 N hasta pH =3-4. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco (18 mg; 64%). La LC/MS (electropulverización) proporcionó el ión molecular correcto [(M+H)^{+} = 516]. RMN ^{1}H (\delta): 2,27-2,32 (m, 3H), 2,96-2,98 (m, 2H), 3,65-3,69 (d, 3H), 4,06-4,20 (m, 4H), 4,55-4,63 (d, 2H), 6,74-6,93 (m, 4H), 7,19-7,35(m, 2h), 7,88-7,90 (m, 2H).
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Ejemplo 465
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239 
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Una mezcla de clorhidrato de metil éster de \beta-alanina (51 mg, 0,363 mmol), Et_{3}N (50 \mul; 0,363 mmol) y el aldehído (100 mg; 0,33 mmol)
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240 
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en MeOH (1 ml) se agitó a TA durante 3 h. A continuación se añadió NaBH_{4} (14 mg; 0,363 mmol) y la reacción se agitó a TA durante otra hora. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se repartió el residuo entre una disolución saturada acuosa de Na_{2}CO_{3} y EtOAc (20 ml cada uno). Se concentró la fase orgánica a vacío para dar el compuesto de la Parte A como un aceite de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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241 
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A una disolución del compuesto de la Parte A (20 mg; 0,050 mmol) y piridina (0,50 ml) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadió cloroformiato de 3-clorofenilo (14 mg; 0,070 mmol). La reacción se agitó A TA durante 2 h, a continuación se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 20 x 75 mm en fase inversa; gradiente continuo de 50:50 de A:B a 100% de B, en el que A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para dar el compuesto de la Parte B.
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242 
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Una disolución del compuesto de la Parte B y LiOH.H_{2}O (5 mg) en THF:H_{2}O (4:1) se agitó a TA durante 1 h. Se acidificó la disolución de la reacción hasta pH 3 con disolución acuosa de HCl, a continuación se extrajo con EtOAc. Se concentraron los extractos orgánicos combinados a vacío para dar el compuesto del título (5 mg; 18%) como un sólido de color blanco. [M+H]^{+} = 535,2; 537,2.
Ejemplo 466
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243 
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Se sintetizó el compuesto del título usando la misma secuencia que en el Ejemplo 465 con la excepción que se usó el aldehído.
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244
[M+H]^{+} = 535,2; 537,2.
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Siguiendo los procedimientos tal como se han descrito anteriormente, se prepararon los Ejemplos 467 a 472.
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Ejemplos 467 a 469
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245 
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246 
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Ejemplos 470 a 472
247
248
Ejemplo 473
249
Una mezcla de 3-yodofenol (2,0 g; 9,1 mmol), anhídrido acético (4,6 g; 45,5 mmol) y piridina (3,6 g; 45,5 mmol) se agitó en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) durante 3 h. Se lavó la mezcla resultante con disolución saturada acuosa de NH_{4}Cl (3 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto de la Parte A (2,30 g; 97%) como un aceite de color amarillo.
250
Una mezcla del compuesto de la Parte A (1,00 g; 4,0 mmol), trimetilsililacetileno (780 mg; 8 mmol), CuI (15 mg; 0,08 mmol) y (Ph_{3}P)_{2}Pd_{2}Cl_{2} (28 mg; 0,04 mmol) en dietilamina (10 ml) se agitó a TA durante 3 h. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y el residuo se cromatografió (SiO_{2}; hexano:EtOAc 4:1) para dar el compuesto bruto de la Parte B, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
251
A una disolución del compuesto bruto de la Parte C en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadieron piridina (3 ml; 37 mmol) y anhídrido acético (4 ml; 42 mmol). La reacción se agitó a TA durante 2 h, a continuación se repartió entre disolución saturada acuosa de NH_{4}Cl (30 ml) y CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con más disolución saturada acuosa de NH_{4}Cl (30 ml) y H_{2}O (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto de la Parte C, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
252
Una disolución del compuesto bruto de la Parte C y Bu_{4}NF (1,1 g; 12 mmol) en THF (10 ml) se agitó a TA durante 1,7 h, tras las cuales se había consumido todo el material de partida. Se lavó la disolución de la reacción con H_{2}O, se añadió Celite®, y se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. Se cromatografiaron los sólidos (SiO_{2}; hexano:EtOAc 9:1) para dar el compuesto de la Parte D (400 mg; 63% en 3 etapas).
253
Una mezcla del compuesto de la parte D (400 mg; 2,5 mmol) y el catalizador Pd/CaCO_{3}/Pb (40 mg; Aldrich) en MeOH (20 ml) se agitó en una atmósfera de H_{2} durante 30 min. Se filtró la mezcla a través de Celite® y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; hexano:EtOAc 95:5) para dar el compuesto de la Parte E (310 mg; 77%) como un aceite incoloro.
254
A una disolución a 0ºC del compuesto de la Parte E (310 mg; 1,9 mmol) en DCE (10 ml) se le añadieron sucesivamente gota a gota dietilcinc puro (491 \mul, 4,8 mmol; Aldrich) e ICH_{2}Cl (700 \mul; 9,6 mmol). Se dejó calentar la mezcla de reacción a TA y a continuación se agitó a TA durante 3 h, tras las cuales se repartió ésta entre disolución saturada acuosa de NH_{4}Cl y EtOAc (50 ml cada uno). La fase orgánica se lavó con disolución saturada acuosa de NH_{4}Cl y H_{2}O (50 ml cada uno) y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; hexano:EtOAc 9:1) para proporcionar el compuesto de la Parte F (230 mg, 69%) como un aceite incoloro.
255
Una mezcla del compuesto de la Parte F (100 mg; 0,57 mmol) y K_{2}CO_{3} (157 mg; 1,1 mmol) en MeOH (5 ml) se agitó a TA durante la noche (sin reacción). Se añadió una disolución acuosa de LiOH (1,1 ml de una disolución 1 M; 1,1 mmol) y se agitó la disolución a TA durante la noche. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se repartió el residuo entre disolución acuosa de HCl 1 M y EtOAc. Se concentró la fase orgánica a vacío y el residuo se cromatografió (SiO_{2}; hexano:EtOAc 4:1) para proporcionar el compuesto de la Parte G (70 mg; 92%) como un aceite de color amarillo.
256
A una disolución del compuesto de la Parte G (6 mg; 0,045 mmol) en DMF (0,2 ml) se le añadió t-butóxido de potasio (5 mg; 0,05 mmol). La reacción se agitó durante 2 min a TA, tras lo cual se añadió el cloruro de carbamoílo (20 mg; 0,045 mmol)
257
y la reacción se agitó a TA durante 15 min más. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y el residuo se cromatografió resultante (SiO_{2}; hexano:EtOAc 7:3) para proporcionar el compuesto de la Parte H (11 mg; 45%) como un aceite de color amarillo.
258
Una disolución del compuesto de la Parte H y LiOH.H_{2}O en MeOH/H_{2}O (10 ml de una mezcla 9:1) se agitó a TA durante la noche. A continuación se acidificó la disolución a pH \sim3 con disolución acuosa de HCl y se extrajo con EtOAc. Se concentraron los extractos orgánicos combinados a vacío y se purificaron mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (10,1 mg; 95%) como un liofilado blanquecino. [M+H]^{+} = 527,3.
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Ejemplo 474
259
Una mezcla de 3-benciloxibenzaldehído (2,00 g; 1,0 mmol), bromoacetato de etilo (1,67 g; 1,0 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (3,25 g; 1,0 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a TA durante 8 h. Se repartió la mezcla de reacción entre H_{2}O (300 ml) y EtOAc (100 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; 85:15 de Hex:EtOAc) para obtener el compuesto de la Parte A (3,48 g; > 100%) como un aceite incoloro.
260
A una disolución del compuesto de la Parte A (3,4 g; 11,9 mmol) en THF seco (50 ml) bajo Ar se le añadió LiAlH_{4} (36 ml de una disolución 0,5 M en THF; 17,8 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a TA durante 1 h. Se detuvo rápidamente la reacción mediante la adición lenta de una disolución saturada acuosa de NH_{4}Cl (1 ml). Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se repartió el residuo entre EtOAc (100 ml) y una disolución acuosa de HCl 1 M. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto de la Parte B (2,4 g; 98%) como un sólido de color blanco.
261 
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A una disolución del compuesto de la Parte B (2,4 g, 9,8 mmol) y Ph_{3}P (3,1 g; 14,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió CBr_{4} (4,80 g; 14,7 mmol). La reacción se agitó a TA durante la noche, a continuación se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; 95:5 de Hex:EtOAc) para dar el compuesto de la Parte C (2,8 g; 93%) como un sólido de color blanco.
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262 
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Una mezcla del compuesto de la Parte C (310 mg; 1,0 mmol) y terc-butóxido de potasio (113 mg; 2,0 mmol) en tolueno (20 ml) se calentó a 105ºC durante 20 min. Se añadió más KOtBu (56 mg; 1,0 mmol) y se calentó la reacción a 105ºC durante otros 10 min. Se enfrió la mezcla a TA y se repartió entre H_{2}O (100 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. Se repitió la reacción con más compuesto de la Parte C (500 mg; 1,63 mmol) y KOtBu (182 mg; 16 mmol). Se cromatografiaron los productos brutos combinados de la reacción (SiO_{2}; hexano) para dar el compuesto de la Parte D (590 mg; 89%) como un aceite incoloro.
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263 
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A una disolución a 0ºC del compuesto de la Parte D (1,4 g; 62 mmol) en DCE (100 ml) se le añadió dietilcinc puro (1,6 ml; 16 mmol) gota a gota, seguido por ICH_{2}Cl (5,46 g; 31 mmol). Se dejó calentar la mezcla de reacción a TA y se agitó a TA durante la noche, a continuación se lavó con disolución acuosa de HCl 1 M. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. Se cromatografió dos veces el residuo (SiO_{2}; hexano) para dar el compuesto de la Parte E (510 mg; 30%) además d recuperarse el compuesto de la Parte D del material de partida (250 mg, 18%).
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264 
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A una disolución a -78ºC del compuesto de la Parte E (510 mg; 2,2 mmol) en NH_{3} líquido (30 ml) se le añadió Na (500 mg; 22 mmol). Se agitó la disolución de color azul oscuro a -78ºC durante 4 h, a continuación se dejó calentar a TA durante la noche. El residuo sólido restante se repartió entre una disolución acuosa de HCl 1 M y EtOAc (50 ml cada uno). Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. Se cromatografió el producto bruto (SiO2; 9:1 de hexano:EtOAc) para dar el compuesto de la Parte F (240 mg; 75%) como un aceite d color amarillo.
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265
A una disolución del compuesto de la Parte F (150 mg; 1,0 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron sucesivamente KOtBu (112 mg; 1,0 mmol) y una disolución del cloruro de carbamoílo siguiente (44 mg; 1,0 mmol) en DMF (0,5 ml),
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266 
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(preparada tal como se ha descrito en los Ejemplos 5 y 139). La reacción se agitó a TA durante 15 min, tras los cuales, la HPLC analítica indicó que se había consumido todo el material de partida. Se repartió la mezcla entre H_{2}O y EtOAc (100 ml cada uno). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. Se cromatografió el producto bruto (SiO_{2}; 9:1 de hexano:EtOAc) para dar el compuesto de la Parte G impuro como un aceite de color amarillo.
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267 
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Una disolución del compuesto de la Parte G (556 mg; 1,0 mmol) y LiOH.H_{2}O (116 mg; 2,8 mmol) en 10:1 de MeOH:H_{2}O (10 ml) se agitó a TA durante 2 h. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se acidificó el residuo hasta pH 2 con disolución acuosa de HCl 1 M, a continuación se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. Se purifico el producto bruto mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 50 x 250 mm; caudal = 25 ml/min; 20 min de gradiente continuo de 70:30 de B:A a 100% de B, en el que A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para dar (120 mg; 30% en 2 etapas) como un aceite incoloro. [M+H]^{+} = 543,2
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Ejemplo 475
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268 
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Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto de la Parte F del Ejemplo 474/150 mg; 1,0 mmol) y el cloruro de carbamoílo (440 mg; 1,0 mmol)
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269 
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(preparado tal como se ha descrito en los Ejemplos 6 y 139) seguido por la hidrólisis de LiOH/H_{2}O de la misma manera que en el Ejemplo 474. Se aisló el compuesto del título y se purificó como un aceite incoloro (340 mg; 92% en 2 etapas). [M+H]^{+} = 543,3.
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 476 a 494.
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Ejemplos 476 a 484
270 
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271 
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Ejemplos 485 a 494
273
274 
\newpage
Ejemplo 492
276
Se sintetizó el Ejemplo 492 de acuerdo con los procedimientos descritos a partir de ahora en el presente documento.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}; 400 MHz): \delta 0,68 (t, J = 4,4 Hz; 2H), 0,94 (t, J = 4,4 Hz; 2H), 1,87 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 3,06 (s, 2H), 4,02 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,60 (2 picos, 2H), 6,84-6,89 (m, 4H), 7,15-7,26 (m, 4H), 7,40-7,47 (m, 3H), 7,98-8,00 (m, 2H).
Los fenoles y cloroformiatos necesarios (comercialmente disponibles) para la síntesis de los análogos de carbamato ácido anteriores se prepararon como sigue:
Cloroformiato de 3-Fluoro-4-metil-fenilo
277
Una mezcla de 5-metoxi-2-metil anilina (5,0 g; 36 mmol), HCl (7,6 ml de una disolución 12 M; 91 mmol) y H_{2}O (11 ml) se calentaron a 60ºC durante 15 min hasta que se produjo la disolución completa. Se enfrió la reacción a 0ºC y se añadió gota a gota una disolución acuosa de NaNO_{2} (2,5 g; 36 mmol) (temperatura interna \leq 7ºC). La reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y se añadió con precaución una disolución de HBF_{4} (5,3 ml de una disolución al 48%; 40 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 20 min, y se filtró el sólido de color marrón resultante, se lavó con agua con hielo (3 x 10 ml) y H_{2}O (2 x 10 ml). Se secó el sólido a vacío elevado durante 20 h, a continuación se calentó (pistola térmica) hasta que cesó la evolución de BF_{3} (humos de color blanco). Se repartió el aceite de color marrón resultante entre EtOAc y H_{2}O. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se concentró a vacío y se destilo por Kugelrohr para dar 3-fluoro-4-metil anisol (1,6 g; 31%) como un aceite incoloro.
278
A una disolución a -70ºC de 3-fluoro-4-metil anisol (1,62 g; 11,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió gota a gota BBr_{3} (10 ml; 12 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a -70ºC durante 10 min, a continuación se dejó calentar a 0ºC y se agitó a 0ºC durante 2 h. Se dejó calentar la reacción a TA y se concentró a vacío y se repartió el residuo entre H_{2}O y EtOAc. La fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar 3-fluoro-4-metil fenol (1,1 g; 75%) como un aceite.
279
Una disolución de 3-fluoro-4-metil fenol (1,1 g; 8,7 mmol), fosgeno (5,9 ml de una disolución 1,93 M en tolueno; 8,7 mmol), DMF (10 \mul) y N,N-dimetilanilina (1,27 g; 8,7 mmol) en clorobenceno (10 ml) en un tubo con cierre hermético se agitó a TA durante 2 h, a continuación a 80ºC durante 2 h. Se enfrió la reacción a TA, se agitó a TA durante 1 h, a continuación se concentró a vacío. Se destiló el residuo por Kugelrohr para proporcionar el cloroformiato de 3-fluoro-metil fenilo (800 mg; 49%) como un aceite transparente.
Cloroformiato de 3-cloro-4-metil-fenilo
280
Se sintetizó cloroformiato de 3-cloro-4-metil fenilo (600 mg; 45% global en 2 etapas) a partir de 3-cloro-4-metil anisol (1,0 g) usando la misma ruta (rotura del metil éter mediada por BBr3 seguido por tratamiento con fosgeno) como anteriormente.
3-Bromo-4-metil-fenil-cloroformiato
281
A una mezcla a 0ºC de 3-bromo-4-metil anilina (5 g; 27 mmol) y H_{2}SO_{4} (5,5 ml de una disolución 16 M) en H_{2}O (7,5 ml) se le añadió gota a gota una disolución acuosa de NaNO_{2} (1,93 g; 28 mmol en 7,5 ml de H_{2}O). La reacción se agitó a 0ºC durante 30 min, a continuación se calentó a 50ºC durante 2 h, a continuación se enfrió a TA y se extrajo con EtOAc (2x). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H_{2}O, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el 3-bromo-4-metil fenol (1,72 g; 34%) como un aceite. Se convirtió este fenol a cloroformiato de 3-bromo-4-metil fenilo (1,9 g; 82%) usando el mismo procedimiento (fosgeno/dimetilanilina/calor) que para el cloroformiato de 3-fluoro-4-metil fenilo anterior.
Se sintetizaron el cloroformiato de 2-metoxifenilo (1,5 g) y el cloroformiato de 3-metoxifenilo (1,5 g) del mismo modo que para el cloroformiato de 3-fluoro-4-metil fenilo (fosgeno/dimetilanilina/calor) a partir de 2-metoxifenol (2 g) y 3-metoxifenol (2 g) respectivamente.
3-Cloro-4-metoxi fenol
282
A una disolución a 0ºC de 3-cloro-4-metoxi anilina (1,0 g; 6,4 mmol) en 1:1 de H_{2}O:H_{2}SO_{4} conc. (100 ml) se le añadió muy lentamente una disolución de NaNO_{2} (0,5 g; 7,6 mmol) en H_{2}O (10 ml). Se emitieron humos espesos de color amarillo, y a continuación se calentó a reflujo la disolución de color negro durante 30 min. Se extrajo la mezcla con EtOAc (4 x 50 ml) y se concentraron los extractos combinados a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; 4:1 de hex:EtOAc) para obtener el 3-cloro-4-metoxi fenol (300 mg; 30%) como un aceite de color amarillo.
3-Fluoro-4-metoxi-fenol
283
Una disolución de 3'-fluoro-4'-metoxiacetofenona (10 g; 59 mmol) y ácido m-cloroperbenzoico (pureza del 50%; 30 g; 89 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) se agitó a TA durante la noche: Se lavó la disolución con disolución saturada acuosa de Na_{2}CO_{3}, a continuación se filtró a través de una almohadilla de SiO_{2} (CH_{2}Cl_{2} como eluyente) y finalmente se cromatografió (SiO_{2}; hex:EtOAc 4:1) para dar el producto bruto (acetato de 3'-fluoro-4'-metoxi fenilo; 63 g). Una disolución de este material bruto y LiOH.H_{2}O (5 g; 120 mmol) en MeOH:H_{2}O (100 ml de una mezcla 9:1) se agitó a TA durante la noche. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío, y se repartió el residuo entre una disolución acuosa de HCl 1 M en exceso y EtOAc (capa acuosa pH \sim3). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2x). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el 3-fluoro-4-metoxi fenol (6,1 g; 72%) como un aceite.
Se sintetizó el 3 bromo-4-metoxi fenol (4,39 g; 47% en 2 etapas) usando la secuencia de partida análoga exacta del 3-bromo-4-metoxi benzaldehído.
3-propil fenol
284
Una mezcla de 3-indoanisol (2 g; 8,5 mmol), trimetil-sililacetileno (1,67 g; 17 mmol), CuI (32 mg; 0,17 mmol) y (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (59 mg; 0,085 mmol) en dietilamina (10 ml) se agitó a TA durante 1 h. se eliminaron los compuestos volátiles a vacío, y se repartió el residuo entre EtOAc y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 10 ml) y a continuación se filtró a través de una almohadilla de SiO_{2}. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío para dar el producto bruto (3-trimetilsililetinil anisol) como un aceite de color amarillo claro. Una disolución de este producto bruto y fluoruro de tetrabutilamonio (6,6 g; 26 mmol) en THF (10 ml) se agitó a TA durante 15 min. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y el residuo se cromatografió (SiO_{2}; 9:1 de hex:EtOAc) para proporcionar el compuesto de la Parte A (1,0 g; 89%) como un aceite de color amarillo.
285
A una disolución a 0ºC del compuesto de la Parte A (1,0 g; 7,6 mmol) en THF anhidro (5 ml) se le añadió gota a gota n-BuLi (4,5 ml de una disolución 2,0 M en hexano; 9,1 mmol). Se agitó la disolución resultante de color amarillo a 0ºC durante 30 min. A continuación se añadió yoduro de metilo (1,6 g; 11,4 mmol) y se dejó calentar la reacción a TA y se agitó a TA durante 30 min. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se repartió el residuo entre una disolución acuosa de HCl 1 N y EtOAc. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 20 ml), y se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el compuesto de la Parte B (1,0 g, 92%) como un aceite de color amarillo.
286
Una disolución del compuesto de la Parte B (1,0 g) en MeOH (5 ml) se agitó sobre Pd/C al 10% (10 mg) en atmósfera de H_{2} durante la noche. Se eliminó el catalizador mediante filtración a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto de la Parte C (1,0 g; 100%) como un aceite de color amarillo.
287
A una disolución a -78ºC del compuesto de la Parte C (1,0 g; 6,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió BBr (4,8 ml de una disolución 1 M en CH_{2}Cl_{2}). Se dejó calentar la reacción a TA y se agitó a TA durante 3 h, tras las cuales se repartió con precaución entre una disolución acuosa de HCl 1 M y CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa de NH_{4}Cl, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar 3-propil fenol (900 mg; 100%) como un aceite de color amarillo.
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Ref. - Ejemplo 495
288
Una mezcla de ácido benzoico (1,22 g; 10 mmol), cloruro de metanosulfonilo (1,15 g; 10 mmol), K_{2}CO_{3} (5,52 g; 40 mmol) y cloruro de benciltrietilamonio (0,23 g; 1 mmol) en tolueno se agitó a 80ºC durante 2 h. A continuación se añadió clorhidrato de acetato de etil hidracina (1,55 g; 10 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min más, a continuación se enfrió a TA. Se eliminaron los sólidos mediante filtración y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; gradiente por etapas de 3:1 a 1:1 de hexano:EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (350 mg; 16%) como un sólido de color blanco.
289
A una disolución a 0ºC del compuesto de la Parte A (49 mg; 0,22 mmol) y el aldehído (50 mg; 0,10 mmol)
290
en DCE (3 ml) se le añadió NaBH(OAc)_{3} (30 mg; 0,42 mmol). Se dejó calentar la reacción a TA y se agitó a TA durante 2 h, a continuación a 60ºC durante 18 h. Se enfrió la mezcla a TA y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 x 250 mm; caudal = 25 ml/min; 20 min de gradiente continuo de 70:30 de B:A a 100% de B, en el que el disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y el disolvente B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para dar el compuesto de la Parte B.
291
Una disolución de compuesto bruto de la Parte B en THF (1 ml) y disolución acuosa de LiOH (0,3 ml de una disolución 1 M; 0,3 mmol) se agitó a TA durante 3 h; a continuación se acidificó hasta pH \sim3 con una disolución acuosa de HCl 1 M. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2x), se concentraron los extractos orgánicos combinados a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 x 250 mm, caudal = 25 ml/min; 22 min de gradiente continuo de 70:30 de B:A a 100% de B, en el que el disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y el disolvente B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para dar el compuesto del título (26 mg; rendimiento del 33% en 2 etapas) como un sólido de color blanco. [M+H]^{+} = 486,3.
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Ref. - Ejemplo 496
292
A una disolución a 0ºC del aldehído (200 mg; 0,65 mmol)
293
en MeOH (2 ml) se le añadió NaBH_{4} en porciones (24 mg; 0,65 mmol), tras lo cual se dejó calentar la reacción a TA y se agitó a TA durante 1 h. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se repartió el residuo entre H_{2}O y EtOAc. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar el alcohol intermedio como un aceite. Una disolución del alcohol en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y PBr_{3} (1 ml de una disolución 1 M en CH_{2}Cl_{2}) se agitó a TA durante 30 min. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se repartió el residuo entre disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} y EtOAc. La fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto de la Parte A (150 mg; 62%) como un aceite.
294
Una disolución del compuesto de la Parte A (42 mg; 0,11 mmol), el compuesto de la Parte A del Ejemplo 500 (25 mg); 0,11 mmol) y K_{2}CO_{3} (100 mg; 0,71 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a TA durante 3 días. Se repartió la mezcla de reacción entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se lavó con H_{2}O (2x) y se concentró a vacío. El aceite residual se disolvió en THF (1 ml) y se añadió una disolución acuosa de LiOH (0,3 ml de una disolución 1 M). La reacción se agitó a TA durante 3 h, a continuación se acidificó hasta pH \sim 3 con una disolución acuosa de HCl 1 M. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2x); se concentraron los extractos orgánicos combinados a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 x 250 mm; caudal = 25 ml/min; 20 min de gradiente continuo de 70:30 de B:A a 100% de B, en el que el disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y el disolvente B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para dar el compuesto del título (15 mg; rendimiento del 27% en 2 etapas) como un sólido de color blanco. [M+H]^{+} = 486,4.
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Ejemplo 497
295
Una mezcla de 3-hidroxiacetofenona (650 mg; 4,78 mmol), K_{2}CO_{3} (660 mg; 4,78 mmol) y el mesilato de 2-fenil-5-metil-4-oxazol-etanol (1,12 g; 3,98 mmol)
296
en MeCN (40 ml) se mantuvo a reflujo durante la noche. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío, y se repartió el residuo entre EtOAc (100 ml) y una disolución acuosa de NaOH 1,0 M (80 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; hexano:EtOAc 3:1) para dar el compuesto de la Parte A (850 g; 67%) como un sólido de color amarillo.
297
A una disolución del compuesto de la Parte A (850 mg, 2,65 mmol) en DCE (15 ml) se le añadieron sucesivamente clorhidrato del metil éster de glicina (333 mg, 2,65 mmol), Et_{3}N (554 \mul, 4,0 mmol), NaBH(OAc)_{3} (786 mg; 3,7 mmol) y ácido acético (152 \mul; 2,55 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 6 días, a continuación se repartió entre una disolución acuosa de NaOH 1 M y CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase acuosa con H_{2}O, a continuación se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre EtOAc y una disolución acuosa de HCl 1 M. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar el material de partida recuperado (compuesto de la Parte A). Se ajustó el pH de la fase acuosa de HCl a 10 con NaOH en exceso. Se extrajo esta fase acuosa con EtOAc (60 ml). Se lavó el extracto orgánico con salmuera (60 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto bruto de la Parte B (400 mg; 39%) como un aceite, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
298
A una disolución del compuesto de la Parte B (29 mg; 0,074 mmol) en piridina (1,0 ml) se le añadieron cloroformiato de 4-tolilo (14 \mul; 0,089 mmol) y DMAP (10 mg). Se calentó la disolución a 61ºC durante 2 h, a continuación se enfrió a TA y se concentró a vacío para dar el compuesto bruto de la Parte C (36 mg) como un jarabe.
299
Una disolución del compuesto bruto de la Parte C (36 mg; 0,68 mmol) y LiOH.H_{2}O (12 mg; 0,28 mmol) en THF:MeOH;H_{2}O (1 ml de una disolución 1:1:1) se agitó a TA durante 2 h. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se acidificó el residuo hasta pH 2 con una disolución acuosa de HCl 1 M, a continuación se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 50 x 250 mm; caudal = 25 ml/min; gradiente continuo de 20 min de 70:30 de B:A a 100% de B, en el que A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para dar el compuesto del título (28 mg; 72% en 2 etapas) como un sólido de color blanco.
[M+H]^{+} = 515,3.
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Ejemplo 498
300
Una disolución de (S)-1-(4-metoxifenil)etilamina (11,9 g, 79 mmol), bromoacetato de metilo (11,5 g; 75 mmol) y Et_{3}N (12,6 ml; 90 mmol) en THF (156 ml) se agitó a TA durante 15 h. Se repartió la reacción entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío para dar el compuesto bruto de la Parte A, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
301
A una disolución a 0ºC del compuesto bruto de la Parte A procedente del anterior en CH_{2}Cl_{2} (198 ml) se le añadió lentamente gota a gota BBr_{3} (12,0 ml; 127 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 3 h, a continuación se vertió con precaución en una mezcla a 0ºC de disolución saturada acuosa de NH_{4}Cl y EtOAc. Se neutralizó la fase acuosa mediante la adición lenta de NaHCO_{3} sólido, a continuación se extrajo con EtOAc (2x). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto de la Parte B (7,29 g; 44% en 2 etapas).
302
A una disolución del compuesto de la Parte B (6,13 g; 29,3 mmol) en dioxano:H_{2}O (98 ml de una disolución 1:1) se le añadieron sucesivamente NaHCO_{3} (3,2 g; 38 mmol) y cloroformiato de 4-metoxifenil (3,92 ml; 26,4 mmol). La reacción se agitó a TA durante 2 h, a continuación se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío para dar el compuesto bruto de la Parte C (10,0 g; 95%).
303 
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A una disolución del compuesto de la Parte C en MeCN (59 ml) se le añadieron sucesivamente K_{2}CO_{3} (2,43 g; 17,6 mmol) y el mesilato (4,93 g; 17,6 mmol).
304
Se calentó la reacción a 90ºC durante 20 h, a continuación se enfrió a TA. Se repartió la mezcla entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; gradiente por etapas de 8:1 a 3:1 a 1:1 de hexano:EtOAc) para dar el compuesto de la Parte D (3,4 g; 36%)
305
A una disolución del compuesto de la Parte D (3,4 g; 6,25 mmol) en THF:H_{2}O (31 ml de una disolución 2:1) se le añadió LiOH:H_{2}O (0,525 g; 125 mmol). La reacción se agitó a TA durante la noche durante 14 h. Se añadió EtOAc y se acidificó la disolución con una disolución de HCl 1 N hasta pH \sim2. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 x 250 mm, caudal = 25 ml/min; 22 min de gradiente continuo de 70:30 de B:A a 100% de B, en el que el disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y el disolvente B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA; tiempo de retención = 17,8 min) para dar el compuesto del título (2,1 g; rendimiento del 63%) como un sólido de color blanco. [M+H]^{+} = 531,3; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}; 400 MHz): \delta 1,50 (2d, J = 6,6 Hz; 3H), 2,37 (s, 3H), 2,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,81 (m; 2H), 4,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,36 (m, 1H), 6,93 (m, 6H), 7,28 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,91 (m, 2H).
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Ejemplo 499
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306
Se llevó a cabo la síntesis del compuesto del título usando la secuencia idéntica descrita para el compuesto del Ejemplo 498 excepto en que se usó (R)-4-metoxi-\alpha-metil bencilamina en vez del isómero (S). [M+H]^{+} = 531,3; NMR ^{1}H (DMSO-d_{6}; 400 MHz): \delta 1,50 (2d, J = 7,0 Hz; 3H), 2,37 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,84 (m; 2H), 4,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,35 (m, 1H), 6,93 (m, 6H), 7,29 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,91 (m, 2H).
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Ejemplo 500
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307 
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Una mezcla de la 4-hidroxifenil butil cetona (2,50 g; 14, 0 mmol), mesilato de 2-fenil 5-metil oxazol-4-etanol (3,30 g; 11,7 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,94 g; 14,0 mmol) (50 ml) se mantuvo a reflujo en Ar durante 18 h. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se repartió el residuo entre H_{2}O y EtOAc. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con disolución acuosa de NaOH 1 M y H_{2}O, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; gradiente por etapas de 3:1 a 9:1 de hex:EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (3,42 g; 80%) como un sólido de color blanco.
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308 
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Una mezcla del compuesto de la Parte A (3,42 g; 9,42 mmol), sal de HCl de metil éster de glicina (1,18 g; 9,42 mmol), Et_{3}N (1,97 ml; 14,1 mmol), NaBH(OAc)_{3} (2,80 g; 13,2 mmol) y HOAc (0,54 ml; 9,42 mmol) en DCE (20 ml) se agitó a TA durante 6 días. En este momento, la reacción fue incompleta, sin progresar adicionalmente. Se detuvo rápidamente la reacción con disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} (6 ml), a continuación se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} y EtOAc. La fase orgánica se lavó con disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} y H_{2}O, a continuación se extrajo con disolución acuosa de HCl 1 M (el material de partida sin reaccionar permaneció en la fase orgánica). Se basificó la fase acuosa con NaOH, a continuación se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto de la Parte B (365 mg; 9%) como un aceite.
309 
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A una disolución del compuesto de la Parte C (50 mg; 0,11 mmol) en piridina (1 ml) se le añadió cloroformiato de 4-metoxifenilo (40 \mul) y DMAP (5 mg) Se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 6 h, a continuación se enfrió a TA y se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. El residuo se disolvió en THF/MeOH/H_{2}O (1 ml de una mezcla 2:2:1) y se añadió LiOH (30 mg). La reacción se agitó a TA durante 18 h, a continuación se acidificó con disolución acuosa de HCl 1 M hasta pH \sim2. Se extrajo la mezcla con EtOAc (30 ml), se lavó con H_{2}O y salmuera (15 ml cada uno), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar el producto bruto. Se purificó este material mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 x 250 mm; gradiente continuo de 60:40 de A:B a 100% de B durante 30 min) para dar, tras la liofilización del MeOH/H_{2}O, el compuesto del título (52 mg; 79%) como un sólido de color blanco. [M+H]^{+} = 573,3.
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Ejemplos 501
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310 
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Una mezcla de clorhidrato de metil éster de glicina (245 mg; 1,95 mmol), Et_{3}N (271 \mul; 1,95 mmol) y el aldehído
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311 
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(400 mg; 1,3 mmol) y MgSO_{4} anhidro (200 mg) en THF (4 ml) se agitó a TA durante la noche, a continuación se filtró. El filtrado se concentró a vacío para dar el producto bruto de la Parte A, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
312 
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Una mezcla de metal indio (448 mg; 3,9 mmol) y bromuro de alilo (334 \mul; 3,9 mmol) en DMF anhidro (2 ml) se agitó a 0ºC durante 50 min. Se añadió una disolución, del compuesto bruto de la Parte A (a partir del anterior) en DMF anhidro (2 ml) a esta mezcla, y la reacción se agitó vigorosamente a TA durante 3 h. La HPLC/MS analítica mostró que la reacción se completó en este momento. Se repartió la reacción entre disolución saturada acuosa de NH_{4}Cl y EtOAc, La fase orgánica se lavó con H_{2}O (una emulsión formada) y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto bruto de la Parte B (300 mg; 55% en 2 etapas) Se usó este material en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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313 
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A una disolución a 0ºC del compuesto de la Parte B (150 mg; 0,36 mmol) y Et_{3}N (51 \mul; 0,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se le añadió gota a gota cloroformiato de 4-metoxifenilo (53 \mul; 0,36 mmol). Se dejó calentar la reacción a TA y se agitó a TA durante 1 h, a continuación se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; hexano:EtOAc 2:1) para dar el compuesto de la Parte C (200 mg; 98%) como un aceite.
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314 
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Una disolución del compuesto de la Parte C (100 mg, 0,18 mmol) y LiOH.H_{2}O (30 mg, 0,72 mmol) en THF:MeOH:
H_{2}O (1 ml de una disolución 1:1:1) se agitó a TA durante 2 h. A continuación se acidificó la mezcla de reacción hasta pH \sim 2 con disolución acuosa de HCl 1 N. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2x), Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}), se concentraron a vacío y se liofilizaron a partir de dioxano para proporcionar el compuesto del título (80 mg; 82%) como un sólido de color blanco. [M+H]^{+} = 557,2.
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Ejemplo 502
315
Una disolución del compuesto de la Parte C del Ejemplo 501 (100 mg; 0,18 mmol) en MeOH (10 ml) en presencia de Pd/C al 10% (50 mg) se agitó en atmósfera de H2 durante 2 h a TA. A continuación se eliminó por filtración el catalizador usando una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto de la Parte A (100 mg, 100%) como un aceite.
316
Se obtuvo el compuesto del título (87 mg; 90%; liofilado sólido de color blanco) a partir del compuesto de la Parte A del mismo modo que en el que se sintetizó el compuesto del Ejemplo 501 a partir del compuesto de la Parte C del Ejemplo 501. [M+H]^{+} = 559,2.
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Ref. - Ejemplo 503
317
A una disolución de 5-metil 2 fenil-tiazol-4-il-etanol (50 mg; 0,23 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se le añadieron sucesivamente Et_{3}N (50 \mul; 0,36 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (20 \mul; 0,26 mmol). La reacción se agitó a RA durante 2 h, a continuación se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y disolución acuosa de HCl 1 M. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío para dar el compuesto de la Parte A (68 mg; 100%) como un aceite incoloro. Se usó este material en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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318 
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Una mezcla del fenol (preparado usando procedimientos idénticos a los descritos para la síntesis de la Parte C del Ejemplo 498 excepto en que se usó bromoacetato de etilo en vez de bromoacetato de metilo)
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319 
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(18 mg; 0,048 mmol) y K_{2}CO_{3} (30 mg; 0,22 mol) en MeCN (2 ml) se calentó a 60ºC durante la noche, a continuación se enfrió a TA y se repartió entre EtOAc y una disolución acuosa de HCl 1 M en exceso. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2x); se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (tal como se ha descrito para el Ejemplo 498) para proporcionar el compuesto de la Parte B (12 mg; 43%).
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320 
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Una disolución del compuesto de la Parte B (12 mg; 0,02 mmol) y LiOH.H_{2}O (10 mg; 0,24 mmol) en THF (2 ml) y H_{2}O (1 ml) se agitó a TA durante 4 h. Se acidificó la mezcla de reacción con disolución acuosa de HCl 1 N en exceso y se extrajo con EtOAc (3x). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío; se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (tal como se ha descrito para el Ejemplo 498) para dar el compuesto del título (3 mg; 26%) como un aceite incoloro. [M+H]^{+} = 547,2.
\newpage
Ref. - Ejemplo 504
321
Se preparó el compuesto del título exactamente de la misma manera que para el Ejemplo 503 excepto en que se usó el enantiómero [S].
322
para la etapa de alquilación. [M+H]^{+} = 547,2.
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Ejemplo 505
323
A una disolución de ácido 1-(4-metoxifenil)-1-ciclopropanocarboxílico (250 mg; 1,3 mmol) en dioxano (8 ml) se le añadieron sucesivamente Et_{3}N (198 \mul, 1,43 mmol) y difenilfosforil azida (307 \mul; 1,43 mmol). La reacción se agitó a TA durante 5 min; a continuación se calentó a 80ºC durante 3 h. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío, y se repartió el residuo entre EtOAc y H_{2}O. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar el producto bruto (presumiblemente el isocianato correspondiente). Se disolvió este material en disolución acuosa de HCl 8 M (1,8 ml), se agitó a TA durante 5 min, a continuación se calentó a 100ºC durante 1 h. Tras enfriar a TA, se añadió Et_{2}O, y se basificó con precaución la disolución con NaOH sólido en exceso. Se extrajo la fase acuosa con Et_{2}O (3 x 15 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto A (100 mg; 47%) como un aceite. Se usó este material en la siguiente etapa sin purificación adicional.
324
Una disolución del compuesto de la Parte A (100 mg; 0,61 mmol), bromoacetato de metilo (103 mg; 0,67 mmol) y Et_{3}N (102 \mul; 0,73 mmol) en THF, se agitó a TA durante 16 h. Se repartió la mezcla de reacción entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1) para dar el compuesto de la Parte B (90 mg; 62%) como un aceite.
325
A una disolución a 0ºC del compuesto de la Parte B (90 mg; 0,38 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (12,7 ml) se le añadió lentamente BBr_{3} puro (82 \mul; 0,87 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 3 h, a continuación se repartió entre disolución saturada acuosa de NH_{4}Cl enfriada con hielo y EtOAc. Se descartó la fase orgánica y se neutralizó la capa acuosa mediante la adición de NaHCO_{3}, a continuación se extrajo con EtOAc (2x). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío para dar el compuesto de la Parte C (50 mg; 59%).
326
Una mezcla del compuesto de la Parte C (50 mg; 0,22 mmol), cloroformiato de 4-metoxifenilo (33 mg; 0,22 mol) y NaHCO_{3} (25 mg; 0,29 mmol) en una disolución acuosa 1:1 de dioxano (7,5 ml) se agitó a TA durante 2 h. Se repartió la mezcla de reacción entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto de la Parte D (45 mg; 52%).
327
Una mezcla del compuesto de la Parte D (45 mg, 0,12 mmol), K_{2}CO_{3} (30 mg; 0,22 mol) y el mesilato (33 mg; 0,12 mol)
328
en MeCN (4 ml) se calentó a 90ºC durante 20 h: Se enfrió la reacción a TA y se repartió entre EtOAc y H_{2}O. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2x); se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; gradiente en etapas de 9:1 a 1:1 de hex:EtOAc) para proporcionar el compuesto de la Parte E (42 mg; 65%).
329
Una disolución del compuesto de la Parte E (42 mg; 0,08 mmol) y LiOH.H_{2}O (6 mg; 0,15 mmol) en THF:H_{2}O 2.1 (3,8 ml) se agitó a TA durante la noche. Se acidificó la mezcla de reacción hasta pH 2 con disolución acuosa de HCl 1 M en exceso y se extrajo con EtOAc (2x). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío; se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (tal como se ha descrito para el Ejemplo 498) para dar el compuesto del título (28 mg; 68%) como un aceite incoloro. [M+H]^{+} = 543,2.
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos 506 a 518 siguiendo los procedimientos tal como se ha descrito anteriormente.
330 
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331 
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332 
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333
Ejemplo 506
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334 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}; 400 MHz): \delta 1,47 y 1,54 (2d, J = 7,5 Hz; 3H), 2,29 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,93 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,81 (2d, J = 18 Hz; 2H), 4,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,3 (m, 1H), 6,94 (m, 4H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,49 (m, 2H).
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Ejemplo 508
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335 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}; 400 MHz): \delta 1,47 y 1,54 (2d, J = 7,5 Hz; 3H), 2,37 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 4,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,36 (m, 1H), 6,94 (m, 4H), 7,29 (m, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,91 (m, 2H).
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336 
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337 
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La síntesis de los Ejemplos 513-518 implicó el uso del compuesto de la Parte B del Ejemplo 541 como agente alquilante
338
339
Ejemplo 519
341
Una mezcla de clorhidrato de metil \alpha-aminoisobutirato (108 mg; 0,7 mmol), Et_{3}N (146 \mul; 111 mmol), NaBH(OAc)_{3} (222 mg; 11 mmol) y el aldehído (215 mg; 0,7 mmol)
342
en DCE (5 ml) se agitó a TA durante 21 h. Permaneció algún material de partida, de tal manera que se calentó la reacción a 55ºC durante 4 h (sin reacción adicional). Se añadió disolución saturada acuosa de NaHCO_{3}, y se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. Se repartió el residuo entre H_{2}O y EtOAc. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2x). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y se extrajeron con una disolución acuosa de HCl 1 M. Se basificó la fase acuosa con NaOH sólido y se extrajo con EtOAc (2x). Se secaron los extractos orgánicos (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el compuesto bruto de la Parte A (174 mg; 61%).
343
Una disolución del compuesto de la Parte A (120 mg; 0,29 mmol), y disolución acuosa de LIOH (2,0 ml de una disolución 0,3 M de una mezcla 1:1:1 de THF:MeOH:H_{2}O) se agitó a TA durante la noche. Se acidificó la reacción hasta pH \sim 2 con disolución acuosa de HCl 1 M, a continuación se concentró a vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 x 250 mm; caudal = 25 ml/min; gradiente continuo de 40:60 de B:A a 100% de B durante 30 min, en el que el disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA; disolvente B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para proporcionar el compuesto de la Parte B (60 mg; 53%) como un jarabe.
344
Una disolución del compuesto de la Parte B (25 mg; 0,06 mmol), cloroformiato de 4-metoxifenilo (20 \mul) en piridina (1 ml) se calentó a 60ºC durante 6 h. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se repartió el residuo entre EtOAc (2 ml) y disolución acuosa de HCl 1 M. Se concentró la fase orgánica a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 x 250 mm; caudal = 25 ml/min; gradiente continuo de 40:60 de B:A a 100% de B durante 20 min; en el que el disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA; disolvente B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA para proporcionar el compuesto del título (4 mg, 12%) como una espuma de color blanco. [M+H] = 545,3.
Se prepararon los siguientes compuestos de los Ejemplos 520 a 535 siguiendo los procedimientos tal como se muestran anteriormente en el presente documento.
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Ejemplos 520 a 535
345
346 
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348
349 
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Ejemplo 536
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351 
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A una disolución a 0ºC de (R)-(-)-lactato (3,0 g; 29 mmol) y Et_{3}N (4,8 ml; 35 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (2,67 ml; 35 mmol). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 h, a continuación se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y una disolución acuosa de HCl 1 M (100 ml cada uno). La fase orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío sin calentamiento para dar el compuesto de la Parte A como un aceite (4,5 g; 86%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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352 
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Una mezcla del compuesto de la Parte A (1,42 g; 6,0 mmol), (R)-4-metoxi-\alpha-metil bencilamina (300 mg, 2,0 mmol), y K_{2}CO_{3} (828 mg; 6,0 mmol) en MeCN (20 ml) se calentó a 70ºC durante 17 h (seguía quedando parte del material de partida de amina). Se enfrió la reacción a TA, se filtró, y se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. Se repartió el residuo entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; gradiente por etapas de 99:1 a 97:3 de CHCl_{3}:MeOH) para dar el compuesto de la Parte B (330 mg; 70%) como un aceite.
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353 
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A una disolución a 0ºC del compuesto de la Parte B (330 mg; 1,39 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se le añadió lentamente gota a gota BBr_{3} (3,0 ml de una disolución 1 M en CH_{2}Cl_{2}; 30 mmol). La reacción se agitó a 10ºC durante 3 h, a continuación se detuvo rápidamente mediante la adición con precaución de disolución saturada acuosa de NH_{4}Cl y CH_{2}Cl_{2}. Se neutralizó la fase acuosa aislada mediante la adición lenta de NaHCO_{3} sólido, a continuación se extrajo con EtOAc (2x). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto bruto de la Parte C (150 mg; 48%), que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
354
A una disolución del compuesto de la Parte C (300 mg; 1,35 mmol) en dioxano:H_{2}O (6 ml de una disolución 1:1) se le añadieron sucesivamente NaHCO_{3} (500 mg; 5,95 mmol) y cloroformiato de 4-metoxifenil (300 \mul; 2,0 mmol) lentamente. La reacción se agitó a TA durante 1 h, a continuación se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío para dar un residuo bruto, que se cromatografió (SiO_{2}; gradiente por etapas de 3:1 a 1:1 de hexano:EtOAc) para proporcionar el compuesto de la Parte D (330 mg; 66%).
355
A una disolución del compuesto de la Parte D (330 mg; 0,88 mmol) en MeCN (20 ml) se le añadieron sucesivamente K_{2}CO_{3} (165 mg; 1,2 mmol) y el mesilato (337 mg; 1,2 mmol).
356
Se calentó la mezcla de reacción a 95ºC durante 16 h, a continuación se enfrió a TA y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y a continuación se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; 3:1 de hexano:EtOAc) para dar el compuesto de la Parte E (350 mg; 71%).
357
A una disolución del compuesto de la Parte E (350 mg; 0,62 mmol) en THF:H_{2}O (15 ml de una disolución 2:1) se le añadió LiOH.H_{2}O (52 mg; 1,2 mmol). La reacción se agitó a TA durante la noche durante 14 h, a continuación se añadió EtOAc y se acidificó la disolución con una disolución de HCl 1 N hasta pH 2. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 x 250 mm; caudal = 25 ml/min; 20 min de gradiente continuo de 50:50 de B:A a 100% de B, en el que el disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y el disolvente B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA; tiempo de retención = 26 min) y se liofilizó a partir de dioxano para dar el compuesto del título (208 mg; rendimiento del 61%) como un sólido de color blanco. [M+H]^{+} = 545,3.
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Ejemplos 537 a 539
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos 537 a 539, siguiendo los procedimientos que se muestran anteriormente.
358
Ejemplos 540
359
A una disolución a 0ºC del 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il-etanol (5,0 g; 24,6 mmol), acetona cianohidrina (3,35 ml; 36,9 mmol) y Ph_{3}P (7,5 g; 29,5 mmol) en THF (60 ml) se le añadió DEAD (6,0 ml; 36,9 mmol) gota a gota. Después que se completó la adición, se calentó la mezcla de reacción a TA y se agitó durante la noche a TA. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío, y el residuo se cromatografió (SiO_{2}; hexano:EtOAc 2:1) para dar el compuesto de la Parte A (4,5 g; 86%) como un aceite.
360
Una disolución del compuesto de la Parte A (4,5 g; 21,2 mmol) y H_{2}SO_{4} (concentrado; 20 ml) en EtOH (100 ml) se calentó a reflujo durante la noche. Se concentró la disolución a vacío hasta 1/3 de su volumen original, a continuación se añadieron con precaución EtOAc (150 ml) y H_{2}O (100 ml). La fase orgánica se lavó con disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} (2 x 100 ml) y salmuera (150 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar un aceite bruto. Se cromatografió este material (SiO_{2}; hexano:EtOAc 2:1) para dar el compuesto de la Parte B (2,1 g; 38%) como un sólido cristalino.
361
A una disolución a -78ºC del compuesto de la Parte B (2,1 g; 8,1 mmol) en THF (6 ml) se le añadió gota a gota LiAlH_{4} (16 ml de una disolución 1,0 M en THF; 16 mmol) en atmósfera de N_{2}. Se dejó calentar la mezcla a 0ºC y se agitó a 0ºC durante 30 min, tras los cuales se determinó que la reacción se había completado mediante la TLC (hex:EtOAc 1:1). Se añadieron sucesivamente una disolución acuosa de HCl (1,0 ml de una disolución 1 M; 1 mmol) y disolución saturada acuosa de tartrato de sodio potasio (10 ml) y se agitó la mezcla a TA durante 30 min. Se extrajo la mezcla con EtOAc (100 ml), se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío par dar el compuesto bruto de la Parte C (1,78 g; 97%) como un sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
362
A una disolución del compuesto de la Parte C (670 mg; 3,09 mmol) y Et_{3}N (516 \mul; 3,72 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (286 \mul; 3,72 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 30 min, en cuyo momento se completó la reacción mediante la TLC (hex:EtOAc 2:1). Se repartió la mezcla entre CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y H_{2}O (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (40 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío para dar el compuesto de la Parte D (910 mg; 100%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
363
Una mezcla del compuesto de la Parte D (380 mg; 1,29 mmol), 4-hidroxibenzaldehído (188 mg; 1,55 mmol) y K_{2}CO_{3} (214 mg; 1,55 mg) en MeCN (12 ml) se mantuvo a reflujo en un baño de aceite durante 17 h. En este momento, se había consumido todo el compuesto d partida de la Parte D (pero existía una cantidad significativa del compuesto de la Parte C, subproducto de la hidrólisis) mediante HPLC/MS. Se enfrió la reacción a TA y se eliminaron mediante filtración los precipitados sólidos. El filtrado se concentró a vacío y se repartió entre EtOAc (60 ml) y H_{2}O (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (40 ml), se secó (mgSO_{4}), y se concentró a vacío para dar el producto bruto. Se cromatografió este material (SiO_{2}; gradiente por etapas de 4:1 a 1.2 de hex:EtOAc) para dar el compuesto de la Parte E (150 mg; 36%) como un aceite en adición al compuesto de la Parte E (100 mg; 36%).
364
Una mezcla del compuesto de la Parte E (150 mg; 0,50 mmol), clorhidrato de metil éster de glicina (75 mg; 0,60 mmol) y Et_{3}N (84 \mul; 0,60 mmol) en MeOH (5 ml) se agitó a TA durante 6 h, tras las cuales se añadió con precaución NaBH_{4} (50 mg) en porciones. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche, tras lo cual se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. Se repartió el residuo entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto de la Parte F (180 mg; 97%) como un aceite.
365
Una mezcla del compuesto de la Parte F (23 mg; 0,060 mmol), Et_{3}N (10 \mul, 0,66 mmol) y cloroformiato de tolilo (10 \mul; 0,066 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se agitó a TA durante 2 h. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y el residuo se disolvió en una disolución de THF/MeOH/H_{2}O (1 ml de una mezcla 2:2:1); se añadió LiOH.H_{2}O (14 mg; 0,33 mmol), y la reacción se agitó a TA durante 2 h. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío, y se repartió el residuo entre una disolución acuosa de HCl 1 M y EtOAc. Se concentró el extracto orgánico a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (columna YMC ODS S5 de 30 mm x 250 mm, gradiente continuo de 25 minutos de 40% de B:60% de A a 100% de B, tiempo de espera a 100% de B durante 15 min, en el que el disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y disolvente de B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA; caudal = 25 ml/min) para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco (13 mg; 45% en 2 etapas). [M+H]^{+} 515,3.
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Ejemplo 541
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366
A una disolución de benzaldehído (23,8 g, 234 mmol) en EtOAc (150 ml; presaturado con HCl gas) se le añadió 2,3-butanodiona monooxima (25,0 g, 234 mmol) en una porción y se agitó la disolución resultante a TA durante 12 h. La HPLC analítica indicó que se había consumido todo el material de partida. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar como resultado el compuesto de la Parte A como un sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
367
A una disolución del compuesto de la Parte A en CHCl_{3} (200 ml) se le añadió gota a gota POCl_{3} (30 ml, 320 mmol). La reacción se agitó durante 12 h a 50ºC, a continuación se concentró a vacío: El residuo de color marrón se repartió entre EtOAc (300 ml) y una disolución acuosa de NaOH 1 N. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó, (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; Et_{2}O) para dar el compuesto de la Parte B (41,5 g; 86%) como un sólido de color marrón claro (pureza > 95% mediante la HPLC analítica y el análisis de RMN ^{1}H).
368
Una disolución de 4-hidroxibenzaldehído (20 g, 160 mmol), clorhidrato de metil éster de glicina (22 g, 180 mmol) y Et_{3}N (25 ml, 180 mmol) en MeOH (200 ml) se agitó a TA durante 12 h. Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió NaBH_{4} (9,0 g, 240 mmol) en porciones manteniendo a la vez la temperatura de la reacción a < TA. Se agitó la mezcla de reacción durante 5 h, a continuación se concentró a vacío para dar el compuesto bruto de la Parte C, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
369
A una disolución del compuesto bruto de la Parte C en Et_{2}O (300 ml) y H_{2}O (200 ml) se le añadieron NaHCO_{3} (20 g, 240 mmol, en una porción única) y cloroformiato de 4-tolilo (15 ml, 150 mmol; gota a gota). La mezcla de reacción bifásica se agitó durante 12 h a TA. A continuación se extrajo la fase acuosa con Et_{2}O (2 x 200 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (2 x 50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; gradiente por etapas de 3:1 a 1:1 de hexano:EtOAc) para dar el compuesto de la Parte D (40,8 g; 76% en 2 etapas) como un aceite.
370
Una disolución del compuesto de la Parte B (14,5 g, 70 mmol), el compuesto de la Parte C (21,6 g, 67 mmol) y K_{2}CO_{3} (18,4 g, 134 mmol) en CH_{3}CN (150 ml) se agitó a 80ºC durante 12 h. Se enfrió la reacción a TA y se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. El residuo aceitoso de color marrón se repartió entre EtOAc (250 ml) y salmuera (100 ml). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 100 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; gradiente por etapas de 3:1 a 1:1 de hexano:EtOAc) para dar el compuesto de la Parte D (23,6 g; 71%) como un aceite incoloro.
371
Una disolución del compuesto de la Parte D (23,6 g, 47,4 mmol) y LiOH.H_{2}O (4,0 g, 95 mmol) en THF (200 ml) y H_{2}O (120 ml) se agitó a TA durante 4 h. A continuación se acidificó la mezcla de reacción hasta pH \sim 2 con una disolución acuosa de HCl 1 N. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 200 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar como resultado un residuo aceitoso, que se recristalizó a partir de EtOAc para proporcionar el compuesto del título (19,4 g; 84%) como un sólido de color blanco. [M+H]^{+} = 487,23;
RMN ^{1}H (CD_{3}OD; 400 MHz): \delta 2,32 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,99 y 4.04 (2s, 2H), 4,47 y 4,54 (2s, 2H), 5,01 y 5,00 (2s, 2H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (m, 2H); 7,49 (m, 3H), 8,01 (m, 2H);
RMN ^{1}H (CDCl_{3}; 400 MHz): \delta 2,31 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 4,55 (2s, 2H), 5,00 (2s, 2H); 6,99 (m, 4H); 7,13 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,31 (m, 2H); 7,44 (s, 3H); 8,01 (s, 2H).
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Ejemplo 542
372
Una mezcla de ácido 2-fenil-5-metil-oxazol-4-acético (470 mg; 2,17 mmol; Maybridge), N-óxido de piridina (830 mg; 874 mmol) y anhídrido acético (350 mg; 3,57 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó a 90ºC durante 12 h, a continuación se concentró a vacío: A continuación se repartió el residuo entre EtOAc y una disolución acuosa de HCl 1 M. la fase orgánica se lavó con disolución saturada acuosa de NaHCO_{3}, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar un aceite de color marrón oscuro. Se cromatografió este material (SiO_{2}; 4:1 d hex:EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (143 mg; 35%) como un aceite.
373
A una disolución a 0ºC del compuesto de la Parte A (600 mg; 3,21 mmol) y Ph_{3}P (3,37 g; 12,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se le añadió gota a gota una disolución de CBr_{4} (2,13 g; 6,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se agitó la disolución a 0ºC durante 2 h, a continuación se dejó calentar a TA y se agitó a TA durante la noche. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y el residuo se cromatografió (85:15 de hexano: EtOAc) para proporcionar el compuesto de la Parte B (1,08 g; 98%) como un sólido de color amarillo pálido.
374
A una disolución a -78ºC del compuesto de la Parte B (1,12 g; 3,26 mmol) en THF (60 ml) se le añadió n-butilitio gota a gota (4,2 ml de una disolución 1,6 M en hexano; 6,72 mmol) durante 25 min, manteniendo a la vez la temperatura interna a \leq -71ºC. la reacción se agitó a -78ºC durante 1 h, a continuación se dejó calentar lentamente a 0ºC. A continuación se añadió paraformaldehído (305 g) en una porción y la reacción se agitó a 0ºC durante 3 h y a continuación se detuvo rápidamente con disolución saturada acuosa de NH_{4}Cl. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2x); se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar un aceite de color oscuro. Se cromatografió este material (SiO_{2}; 3:2 de hexano:EtOAc) para dar el compuesto de la Parte C (466 mg; 67%) como un sólido de color amarillo.
375
A una disolución a 0ºC del compuesto de la Parte C (466 mg; 2,19 mmol) y Et_{3}N en CH_{2}Cl_{2} se le añadió gota a gota cloruro de metilaminosulfonilo (190 \mul; 2,45 mmol) y la reacción se agitó a 0ºC durante 1 h. A continuación se repartió la mezcla entre CH_{2}Cl_{2} y una disolución acuosa enfriada de HCl 1 M. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. Se cromatografió el producto bruto (SiO_{2}; 3:2 hex:EtOAC) para dar el compuesto de la Parte D (533 mg; 84%) como un sólido de color blanquecino.
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376 
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Una mezcla del compuesto de la Parte D (198 mg; 0,68 mmol), 4-hidroxibenzaldehído (96 mg; 0,79 mmol) y K_{2}CO_{3} (141 mg 1,02 mmol) en CH_{3}CN (13 ml) se calentó a 70ºC durante 3 h; a continuación se agitó a TA durante la noche. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío, y se repartió el residuo entre EtOAc y una disolución acuosa de NaOH 1 M. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto bruto de la Parte E (190 mg; 88%) como un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
377
Una mezcla del compuesto de la Parte E (123 mg; 0,39 mmol), clorhidrato de metil éster de glicina (248 mg; 1,98 mmol) y Et3N (600 \mul; 4,3 mmol) en DCE (15 ml) se agitó a TA durante 15 min, tras los cuales se añadió NaBH(OAc)_{3}H (262 mg; 1,2 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante 16 h a TA, tras lo cual se añadió más NaBH(OAc)_{3}H (200 mg; 0,94 mmol). Se continuó la agitación a TA durante 48 h, tras lo cual se había consumido todo el compuesto de la Parte E. Se repartió la mezcla de reacción entre CH_{2}Cl_{2} y disolución acuosa de NaHCO_{3}. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2x). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. Se cromatografió el producto bruto (SiO_{2}; gradiente por etapas de 1:1 a 2:3 de hex:EtOAc) para dar el compuesto de la Parte F (120 mg; 79%) como un aceite incoloro que solidificó tras reposo.
378
A una disolución del compuesto de la Parte F (180 mg; 0,46 mmol) y piridina (100 \mul; 1,24 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió cloroformiato de 4-metoxifenilo (105 \mul; 0,71 mmol). La reacción se agitó a TA durante 3,5 h, a continuación se repartió entre disolución acuosa de NaHCO_{3} y EtOAc. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2x). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. Se cromatografió el producto bruto (SiO_{2}; hex:EtOAc 3:2) para dar el compuesto de la Parte G (232 mg; 93%) como un aceite incoloro.
379
A una disolución del compuesto de la Parte G (232 mg; 0,43 mmol) en THF:H_{2}O (12 ml de una mezcla 5:1) se le añadió LiOH.H_{2}O (1,3 mmol). Se agitó la disolución a TA durante la noche, a continuación se acidificó con disolución acuosa de HCl 1 M, y se extrajo con EtOAc (2x). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 x 75 mm, caudal = 20 ml/min; gradiente continuo de 70:30 de B:A a 100% de B, en el que el disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y el disolvente B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para dar el compuesto del título (160 mg; 71%) como un sólido de color blanco. [M+H]^{+} = 527,2.
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Ejemplo 543
380
Una disolución de ácido 5-metil-2-feniloxazol-4-il-acético (4,0 g; 18 mmol) y HCl concentrado (2 ml) en MeOH (60 ml) se calentó a reflujo durante la noche. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío; se repartió el residuo entre H_{2}O y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto bruto de la Parte A como un aceite incoloro (4,00 g; 94%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
381
A una disolución de -78ª C de LDA (15,0 ml de una disolución 2,0 M en heptano/THF; 30 mmol; Aldrich) se le añadieron sucesivamente gota a gota una disolución del compuesto de la Parte A (2,3 g; 10 mmol) en THF (6 ml) y HMPA (500 \mul; 2,9 mmol). Se agitó la disolución a -78ºC durante 30 min, tras los cuales se añadió yoduro de metilo (1,87 ml; 30 mmol) gota a gota. Se agitó la disolución a -78ºC durante 1 h, a continuación se dejó calentar a 0ºC y se agitó a 0ºC durante 1 h. Se repartió la disolución de la reacción entre una disolución saturada acuosa de NH_{4}Cl y EtOAc. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para el compuesto bruto de la Parte B (1,90 g; 78%) como un aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
382
A una disolución a -78ºC de LDA (7,0 ml de una disolución 2 M en heptano/THF; 14 mmol; Aldrich), se le añadieron sucesivamente gota a gota una disolución del compuesto de la Parte B (1,8 g; 7,3 mmol) en THF (5 ml) y HMPA (500 \mul; 2,9 mmol). Se agitó la disolución a -78ºC durante 1 h, a continuación se añadió una disolución de yoduro de metilo (1 ml; 11 mmol) gota a gota. Se agitó la disolución a -78ºC durante 1 h, a continuación se dejó calentar a 0ºC y se agitó a 0ºC durante 1 h. A continuación se repartió la disolución de la reacción entre disolución saturada acuosa de NH_{4}Cl y EtOAc. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. Se combinó el producto bruto con el producto de otra reacción (a partir de 670 mg del compuesto de la Parte B) y se cromatografió (SiO_{2}; 9:1 de hexano:EtOAc) para dar el compuesto de la Parte C (2,60 g; 95%) como un aceite incoloro.
383
A una disolución a -78ºC del compuesto de la Parte C (1,2 g; 4,63 mmol) en THF (3 ml) en atmósfera de N_{2} se le añadió gota a gota una disolución de LiAlH_{4} (1,0 ml de una disolución 1,0 M en THF). La reacción se agitó a -78ºC durante 1 h, a continuación se dejó calentar a 0ºC y se agitó a 0ºC durante 30 min. Se detuvo rápidamente la reacción mediante la adición con precaución de una disolución acuosa de tartrato de sodio potasio 1 M seguido por H_{2}O. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H_{2}O, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío par dar el compuesto bruto de la Parte D (1,01 g; 94%) como un aceite, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
384
A una disolución a 80ºC del compuesto de la Parte D (700 mg; 3,0 mmol), Ph_{3}P (1,2 g; 4,6 mmol) y 4-hidroxibenzaldehído (406 mg; 3,3 mmol) en THF (10 ml) se le añadió DEAD (720 \mul; mmol) en dos porciones durante 5 min. Se agitó la disolución a 80ºC durante 1 h (seguía quedando material de partida), a continuación se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; gradiente por etapas de 9:1 a 5:1 de hexano:EtOAc) para dar el compuesto de la Parte E (160 mg; 16%).
385
Una disolución del compuesto de la Parte E (250 mg; 0,75 mmol), clorhidrato de metil éster de glicina (141 mg; 1,13 mmol) y Et_{3}N (157 \mul; 1,13 mmol) en MeOH (30 ml) se agitó a TA durante la noche. Se añadió con precaución NaBH_{4} sólido en exceso; la reacción se agitó a TA durante 1 h, a continuación se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre H_{2}O y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto bruto de la Parte F (300 mg; 98%) que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
386
A una disolución a 0ºC del compuesto de la Parte F (150 mg; 0,37 mmol) y Et_{3}N (51 \mul, 0,37 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió cloroformiato de 4-metoxifenilo (55 \mul; 0,37 mmol), Se dejó calentar la reacción a TA y se agitó a TA durante 2 h. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y el residuo se cromatografió (SiO_{2}; 5:1 de hexano:EtOAc) para proporcionar el compuesto de la Parte G (130 mg; 63%).
387
Una disolución del compuesto de la Parte G (130 mg) y LiOH.H_{2}O (39 mg) en H_{2}O/THF/MeOH (2 ml de una mezcla 1:2:2) se agitó a TA durante 2 h. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío, y se acidificó el residuo con disolución acuosa de HCl 1M, a continuación se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar un residuo, que se purificó mediante HPLC preparativa (columna C18 YMC S5 ODS en fase inversa, de 30 x 250 mm; caudal = 25 ml/min; gradiente continuo de 50% de A:B a 100% de B durante 20 min; en el que el disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA, B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA), a continuación se liofilizó a partir de dioxano para dar el compuesto del título (58 mg; 46%) como un liofilado de color blanco. [M+H]^{+} = 545,4.
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Ejemplo 544
388
Se preparó el compuesto del título de manera análoga a la del Ejemplo 543 excepto en que se usó 3-hidroxibenzaldehído en vez de 4-hidroxibenzaldehído (en la preparación del compuesto de la Parte E del Ejemplo 543). [M+H]^{+} = 545,4.
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Ejemplo 545
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389 
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Una mezcla del acetileno (38 mg; 0,065 mmol)
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390 
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(sintetizado de una manera completamente análoga a la del compuesto de la Parte G del Ejemplo 542 con clorhidrato de terc-butil éster de glicina en vez de clorhidrato de metil éster de glicina), quinolina (80 mg; 0,62 mmol) y catalizador de Lindlar (8 mg, Pd/CaCO_{3}; Aldrich) en MeOH (8 ml) se agitó en atmósfera de H_{2} a 0ºC durante 20 min. A continuación se añadió más catalizador de Lindlar (8 mg; Pd/CaCO_{3}; Aldrich) y se continuó la agitación en una atmósfera de H_{2} a 0ºC durante 25 min, tras lo cual se completó la reacción: Se filtró la mezcla, y el filtrado se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 20 x 100 mm; caudal = 20 ml/min; gradiente continuo de 20 min de 80:20 a 100% de B, en el que A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para dar el compuesto de la Parte A (22 mg; 56%) como un aceite incoloro.
391
A una disolución del compuesto de la Parte A (3 mg; 0,005 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) se le añadió gota a gota TFA (0,25 ml) y la reacción se agitó durante 2 h a TA. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío; el residuo se disolvió en CDCl_{3}, se filtró a través de un tapón de algodón y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (1,5 mg; 55%) como un aceite incoloro. [M+Na]^{+} = 551,0.
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos 546 a 556 siguiendo los procedimientos que se muestran anteriormente.
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Ejemplos 546 a 556
392
393
394 
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395 
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396
3960
Ejemplo 555
397
Una mezcla del mesilato (124 mg, 0,43 mmol),
398
3-hidroxibenzaldehído (62 mg; 0,51 mmol) y K_{2}CO_{3} (94 mg; 0,68 mmol) en CH_{3}CN (10 ml) se calentaron a 70ºC durante 48 h. S enfrió la reacción a TA, Se añadió EtOAc, y se lavó la mezcla con disolución acuosa de NaOH 1 M y salmuera. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; hex:EtOAc 4:1) para dar el compuesto de la Parte A (71 mg; 52%) como un aceite incoloro. [M+H]^{+} = 318,2.
399
A una mezcla del compuesto de la Parte A (71 mg; 0,22 mmol), HCl de glicina (140 mg; 1,11 mmol) y Et_{3}N (0,3 ml; 2,16 mmol) en 1,2 dicloroetano (10 ml) se le añadió NaBH(OAc)_{3} (150 mg). Tras agitar a TA durante 16 h (reacción incompleta), se añadió más NaBH(OAc)_{3} (150 mg). Se llevó a cabo una adición final de NaBH(OAc)_{3} (150 mg; en total 2,12 mmol) tras otras 3 h y la reacción se agitó durante 48 h a TA. En este momento se completó la reacción; se añadió disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; hex:EtOAc = 4:6) para dar el compuesto de la Parte B (81 mg; 93%) como un aceite incoloro.
400
A una disolución del compuesto de la Parte B (10 mg; 0,026 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadieron sucesivamente piridina (10 \mul; 0,12 mmol) y cloroformiato de 4-metoxifenilo (10 \mul, 0,067 mmol) (cada uno en 0,1 ml de CH_{2}Cl_{2}) La reacción se agitó a TA durante 16 h, a continuación se repartió entre disolución acuosa de HCl 1 N y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 x 75 mm, caudal = 20 ml/min; gradiente continuo de 70:30 de A:B a 100% de B, en el que el disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y el disolvente B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para dar el compuesto de la Parte C (9 mg; 65%).
401
A una disolución del compuesto de la Parte C (9 mg; 0,017 mmol) en TFH:H_{2}O 2:1 (3 ml) se le añadió LiOH (6 mg; 0,14 mmol). Se agitó la disolución a TA durante 4 h; a continuación se acidificó con HCl 1 M en exceso (ac). Se extrajo la disolución con EtOAc (2 x 5 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa usando las mismas condiciones que anteriormente para dar el compuesto del título (6 mg; 68%) como una película incolora. [M+H]^{+} = 527,2.
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Ejemplo 556
402
Se sintetizó el compuesto del título usando la misma secuencia que en el compuesto del Ejemplo 55 a partir del compuesto de la Parte B del Ejemplo 555. La acilación con cloroformiato de 4-metilo (67% tras la purificación mediante HPLC) seguido por la hidrólisis con LIOH proporcionó el compuesto del título (5 mg; 57% tras la purificación mediante HPLC). [M+H]^{+} = 511,4.
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Ref. - Ejemplo 557
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403 
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Una disolución de 2-amiino-5-cresol (5,0 g; 40 mmol), KOH (3,2 g; 57 mmol) se mantuvo a reflujo en EtOH (50 ml) y CS_{2} (40 ml) durante 8 h, tras lo cual la mezcla de reacción se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre disolución acuosa de HCl 1 M (100 ml) y EtOAc (200 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto de la Parte A (4,0 g; 60%) como un polvo de color blanco.
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404 
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Una disolución del compuesto de la Parte A (3,2 g, 19 mmol) y PC15 (3,75 g; 19 mmol) en tolueno (150 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. se lavó la mezcla de reacción sucesivamente con agua y disolución acuosa de NaHCO_{3}, a continuación se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto de la Parte B (4,0 g) como un aceite bruto. Se usó este material en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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405 
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Una disolución del aminoéster de 1,3 bencil glicina (150 mg; 0,39 mmol), el compuesto de la Parte B (100 mg; 0,59 mmol) y trietilamina (0,2 ml; 1,98 mmol) en THF (5 ml) se calentó a 100ºC en un tubo con cierre hermético durante 4 días. En este momento, la LC/MS mostró que se había consumido todo el material de partida. Se añadió una disolución acuosa de LiOH (0,5 ml de una disolución 1 M) y se agitó la disolución a TA durante 5 h. Se concentró la mezcla a vacío para dar un aceite, que se purificó mediante HPLC preparativa (tal como para el Ejemplo 495) para dar el compuesto del título (72 mg, 37%) como un sólido.
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Ref. - Ejemplo 558
406
Una disolución del aminoéster de 1,4 bencil glicina (50 mg; 0,13 mmol), el compuesto de la Parte B del Ejemplo 557 (100 mg; 0,59 mmol) y trietilamina (0,2 ml; 1,98 mmol) en THF (5 ml) se calentó a 100ºC en un tubo con cierre hermético durante 4 días. En este momento la LC/MS mostró que se había consumido todo el material de partida. Se añadió disolución acuosa de LiOH (0,5 ml de una disolución 1 M) y se agitó la disolución a TA durante 5 h. Se concentró la mezcla a vacío para dar un aceite, que se purificó mediante HPLC preparativa (tal como para el Ejemplo 495) para dar el compuesto del título (26 mg; 40%) como un sólido.
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Ejemplo 559
407
A una disolución de propionilacetato de metilo (4,6 g, 35 mmol) en CHCl_{3} (40 ml) se le añadió gota a gota una disolución de Br2 (5,6 g; 35 mmol) en CHCl_{3} (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 0,5 h. Se dejó calentar la reacción a TA y a continuación se burbujeó aire en la mezcla durante 1 h. a continuación se eliminaron los compuestos volátiles a vacío para dar como resultado un residuo aceitoso, que se repartió entre EtOAc (100 ml) y disolución saturada acuosa de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto bruto de la Parte A (7,4 g, rendimiento > 95%, pureza > 90%) como un aceite que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
408
Una mezcla del compuesto de la Parte A (1,5 g, 7,2 mmol) y 4-metoxibenzamida (1,0, 6,6 mmol) se calentó a 100ºC durante 2,5 h. Se cromatografió la mezcla de reacción (SiO_{2}; acetona/CH_{2}Cl_{2} al 5%) para dar como resultado el compuesto de la Parte B (0,57 g, 33%).
409
A una disolución del éster (0,57 g, 2,3 mmol) en THF (10 ml) se le añadió LiAH_{4} (2,5 ml de una disolución 1 M en THF, 2,5 mmol) gota a gota durante 10 min y la reacción se agitó a TA durante 0,5 h. Se detuvo rápidamente la reacción añadiendo unas pocas gotas de agua y a continuación se repartió entre EtOAc (50 ml) y salmuera (10 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar la Parte C (0,52 g, > 95%) como un aceite que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
410
Una mezcla del compuesto de la Parte C (0,52 g, 2,3 mmol), CH_{3}SO_{2}Cl (0,25 ml, 3,3 mmol) y Et_{3}N 80,5 ml, 3,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se agitó a TA durante 12 h. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío, y el residuo se cromatografió (SiO_{2}; acetona/CH_{2}Cl_{2} al 4%) para proporcionar el compuesto de la Parte D (0,61 g, 85% en 2 etapas) como un aceite incoloro.
411
A una mezcla del compuesto de la Parte C del Ejemplo 541 (sintetizado usando 4-hidroxibenzaldehído [2,0 g, 16 mmol] y clorhidrato de metil éster de glicina [2,3 g; 18 mmol]) en dioxano:H_{2}O (100 ml de una mezcla 1:1) se le añadieron sucesivamente NaHCO_{3} (2,5 g; 30 mmol; en una porción) y cloroformiato de 4-metoxifenil (2,0 ml; 14 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a TA durante 12 h y a continuación se extrajo con EtOAc (4 x 150 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; acetona/CH_{2}Cl_{2} al 3%) para proporcionar el compuesto de la Parte E (2,4 g; 44%) como un aceite incoloro.
412
Una mezcla del compuesto de la Parte E (86 mg, 0,25 mmol), el compuesto de la Parte D (60 mg, 0,20 mmol) y K_{2}CO_{3} (50 mg, 3,7 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 80ºC durante 12 h. Se enfrió la reacción a TA y se filtró. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y el residuo se cromatografió (SiO_{2}; 7:3 de hexano:EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (41 mg; 36%) como un aceite incoloro.
413
Una disolución del compuesto de la Parte F (41 mg, 0,071 mmol) y LiOH.H_{2}O (34 mg; 0,8 mmol) en THF-H_{2}O (2 ml de una mezcla 2:1) se agitó a TA durante 2 h. Se acidificó la mezcla de reacción hasta pH \sim 2 con una disolución acuosa de HCl 1 M, a continuación se extrajo con EtOAc. Se concentraron los extractos orgánicos combinados a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 x 250 mm; caudal = 25 ml/min; 30 min de gradiente continuo de 50% de A.50% de B a 100% de B, en el que el disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y el disolvente B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para proporcionar el compuesto del título (17 mg, 40%) como un aceite incoloro. [M+H]^{+} = 547,23.
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Ejemplo 560
414
Una mezcla del mesilato (18 mg; 0,061 mmol)
415
el éster,
4150
[descrito en la síntesis del compuesto de la Parte B del Ejemplo 503 (50 mg; 0,13 mmol)], K_{2}CO_{3} (17 mg; 0,34 mmol) en CH_{3}CN (1 ml) se calentaron a 70ºC durante 24 h. Se añadieron más K_{2}CO_{3} (30 mg) y CH_{3}CN (1 ml) y se calentó la mezcla a 75ºC durante otras 48 h. Se enfrió la reacción a TA, se añadió EtOAc, y se lavó la mezcla con una disolución acuosa de NaOH 1 M y salmuera. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar el producto bruto: Se purificó éste mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 50 x 75 mm; gradiente continuo de 70:30 de B:A a 100% de B, en el que A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para dar el compuesto de la Parte A (13 mg; 35%) como un aceite incoloro.
416
A una disolución del compuesto de la Parte A (12 mg; 0,021 mmol) en THF:H_{2}O 2:1 (1,5 ml) se le añadió LiOH (8 mg; 0,19 mmol). Se agitó la disolución a TA durante 24 h; a continuación se acidificó con HCl 1M (ac) en exceso. Se extrajo la disolución con EtOAc (2 x 5 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa usando las mismas condiciones que anteriormente para dar el compuesto del título (6,4 mg) como una película incolora. [M+H]^{+} = 541,3.
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Ejemplo 561
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417 
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Una mezcla del mesilato (18 mg; 0,061 mmol)
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418 
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el fenol (50 mg, 0,13 mmol)
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4180 
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K_{2}CO_{3} (17 mg, 0,34 mmol) en CH_{3}CN (1 ml) se calentó a 70ºC durante 24 h. Se añadieron más K_{2}CO_{3} (30 mg) y CH_{3}CN (1 ml) y se calentó la mezcla a 75ºC durante otras 48 h. Se enfrió la reacción a TA, se añadió EtOAc, y se lavó la mezcla con disolución acuosa de NaOH 1 M y salmuera. Se secó la fase orgánica (NaSO_{4}) y se concentró a vacío para dar el producto bruto. Se purificó éste mediante HPLC preparativa (columna YMC 55 ODS de 50 x 75 mm; gradiente continuo de 70:30 de B:A a 100% de B, en el que A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para dar el compuesto de la Parte A (13 mg; 35%) como un aceite incoloro.
419
A una disolución del compuesto de la Parte A (12 mg; 0,021 mmol) en THF:H_{2}O 2:1 (1,5 ml) se le añadió LiOH (8 mg; 0,19 mmol). Se agitó la disolución a TA durante 24 h, a continuación se acidificó con HCl (ac) 1 M en exceso. Se extrajo la disolución con EtOAc (2 x 5 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa usando las mismas condiciones que anteriormente para dar el compuesto del título. [M+H]^{+} = 541,3.
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Ref. - Ejemplo 562
420
Una disolución de 4-yodobenzaldehído (1,0 g; 4, 31 mmol) y clorhidrato de metil éster de glicina (0,65 g; 5,17 mmol) y Et_{3}N (0,50 g; 4,95 mmol) en MeOH (15 ml) se agitó a Ta durante 4 h. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se añadió una disolución de NaBH_{4} (230 mg; 6,0 mmol) en MeOH en porciones. Se dejó calentar la mezcla a TA y se agitó durante la noche a TA. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío (sin calentamiento) y se repartió el residuo entre una disolución acuosa de NaHCO_{3} y EtOAc. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3x). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el compuesto de la Parte A como un aceite. Se usó este material en la siguiente etapa sin purificación adicional.
421
A una disolución del compuesto bruto de la Parte A y Et_{3}N (0,80 g; 8,00 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió una disolución de cloroformiato de 4-metoxifenilo (0,93 g; 5,00 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche, a continuación se repartió entre disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} y EtOAc. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2x); se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar un residuo, que se cromatografió (SiO_{2}; hex:EtOAc 3:1) para dar el compuesto de la Parte B (1,2 g; 61%) como un aceite.
422
A una disolución a 0ºC de la DL-propargil glicina (3,0 g; 26,5 mmol) en piridina (20 ml; 247 mmol) se le añadió gota a gota cloruro de benzoilo (3,73 g; 26,5 mmol). Se dejó calentar la disolución a TA y se agitó a TA durante 1 h. Se añadió anhídrido acético (10 ml) y se agitó la mezcla a 90ºC durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con H_{2}O (35 ml) y se extrajo con EtOAc (3x); se lavaron los extractos orgánicos combinados con disolución acuosa de HCl 1 N, H_{2}O, disolución acuosa de NaHCO_{3} y finalmente agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. Se cromatografió el producto bruto (SiO_{2}; gradiente por etapas de 5:1 a 3:1 de hex:EtOAc para dar el compuesto de la Parte C (1,0 g; 17%) como un sólido de color naranja.
423 
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Una disolución del compuesto de la Parte C (1,0 g; 4,65 mmol), anhídrido trifluoroacético (3 ml) y TFA (3 ml) en un tubo con cierre hermético se calentó a 40ºC durante 8 h. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (50 ml). Se lavó la disolución repetidamente con disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} (hasta que se hubo eliminado todo el ácido de la fase orgánica), a continuación salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; 6:1 de hex:EtOAc) para dar el compuesto de la Parte D (800 mg; 87%) pureza > 98% mediante HPLC) como un aceite.
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424 
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Una mezcla del compuesto de la Parte D (100 mg; 0,507 mmol), el compuesto de la Parte B (254 mg; 0,558 mmol), CuI (2 mg; 0,01 mmol) y (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (4 mg; 0,005 mmol) en dietilamina (2 ml) se agitó a TA durante la noche en N_{2}. En este momento la HPLC/MS mostró que se había consumido todo el material de partida y la presencia de un pico que correspondía al producto deseado. Se filtró la mezcla de reacción y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; gradiente por etapas de 5:1 a 2:1 de hex:EtOAc) para proporcionar el compuesto de la Parte E (200 mg; 75%) como un aceite.
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425 
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Una disolución de los compuestos de la Parte E (20 mg; 0,038 mmol) en HOAc(HCl con (1 ml de una disolución 10:1) se agitó a 45ºC durante la noche. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa columna YMC S5 ODS en fase inversa; de 30 x 250 mm; caudal = 25 ml/min; 30 min de gradiente continuo de 50:50 de A.B a 100% de B, en el que el disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y el disolvente B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para dar el compuesto del título (6,8 mg, 35%) como un liofilado. [M+H]^{+} = 511,2.
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Ref. - Ejemplo 563
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426 
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Una disolución del compuesto de la Parte E del Ejemplo 562
427
(38 mg; 0,072 mmol) en MeOH (5 ml) se agitó en atmósfera de H_{2} en presencia de catalizador de Pd/C al 10% (10 mg) a TA durante 2 h. Se eliminó mediante filtración el catalizador y el filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto de la Parte A (35 mg; 92%) como un aceite.
428
Una disolución del compuesto de la Parte A (35 mg; 0,066 mmol) en una disolución acuosa de LiOH (1 ml de una disolución 1 M) y THF (5 ml) se agitó a TA durante 2 h. Se acidificó la reacción hasta pH 3 con disolución acuosa de HCl 1 M en exceso y se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS en fase inversa; 30 x 250 mm; caudal = 25 ml/min; 30 min de gradiente continuo de 50:50 de A:B a 100% B, en el que el disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y el disolvente B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para dar, tras la liofilización del dioxano, el compuesto del título (31 mg; 87%) como un sólido de color blanco. [M+H]^{+} = 515,9.
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Ref. - Ejemplo 564
429
Una disolución del compuesto de la Parte E del Ejemplo 562
430
(20 mg; 0,038 mmol) y disolución acuosa de LiOH (1 ml de una disolución 1 M; 1 mmol) en THF (2 ml) se agitó a TA durante 2 h. Se acidificó la mezcla de reacción con una disolución acuosa de HCl 1 M en exceso y se extrajo con EtOAc. Se concentraron los extractos orgánicos combinados a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS en fase inversa; 30 x 250 mm; caudal = 25 ml/min; 30 min de gradiente continuo de 50:50 de A:B a 100% de B, en el que el disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y el disolvente B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para dar (9 mg; 46%) como un sólido de color blanco. [M+H]^{+} = 511,2.
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Ref. - Ejemplo 565
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431 
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Una mezcla del compuesto de la Parte E del Ejemplo 562
432
(80 mg; 0,15 mmol), quinolina (2 \mul; 0,01 mmol) y catalizador de Lindlar (7 mg; Pd/CaCO_{3} al 5%) en tolueno (2 ml) se agitó en atmósfera de H_{2} durante 2 h. A continuación se añadió más catalizador de Lindlar y se continuó la agitación en H_{2} durante otras 2 h, tras lo cual se completó la reacción mediante la HPLC analítica. Se filtró la mezcla de reacción (Celite®) y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; gradiente por etapas de 3:1 a 2:1 de hexano:EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A.
433
Una disolución del compuesto de la Parte A y disolución acuosa de LiOH (1 ml de una disolución 1 M; 1 mmol) en THF se agitó a TA durante la noche. Se acidificó la mezcla de reacción con disolución acuosa de HCl 1 M en exceso y se extrajo con EtOAc (2x): Se concentraron los extractos orgánicos combinados a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (tal como para el Ejemplo 495) para dar el compuesto del título (14 mg; 18%) como un sólido de color blanco. [M+H]^{+} = 513,3.
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Ref. - Ejemplo 566
Racémico
434
A una disolución a 0ºC del compuesto de la Parte A del Ejemplo 565
435
(60 mg; 0,11 mmol) en DCE (3 ml) se le añadió dietilcinc gota a gota (43 \mul, 0,29 mmol). La disolución se agitó a 0ºC durante 10 min y a continuación se añadió yodoclorometano (244 \mul; 0,57 mmol). Se dejó calentar la reacción a TA y se agitó a TA durante 3 h, a continuación se detuvo rápidamente con precaución mediante la adición de disolución acuosa de HCl (1 ml de una disolución 1 M). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2x); se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}, gradiente por etapas de 3:1 a 2:1 de hexano:EtOAc) para dar el compuesto bruto de la Parte A, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
436
Una disolución del compuesto bruto de la Parte A y disolución acuosa de LiOH (1 ml de una disolución 1 M; 1 mmol) en THF se agitó a TA durante la noche. Se acidificó la mezcla de reacción con disolución acuosa de HCl 1M y se extrajo con EtOAc, Se concentraron los extractos orgánicos combinados a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (condiciones) para dar el compuesto del título (7 mg; 12% en 2 etapas) como un sólido de color blanco. [M+H]^{+} = 527,2.
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Ref. - Ejemplo 567
437
Una mezcla del compuesto de la Parte D del Ejemplo 562
438
(300 mg, 1,52 mmol), N-bromo-succinimida (297 mg; 1,67 mmol) y AgNO_{3} (28 mg; 0,19 mmol) en acetona (2 ml) se agitó a TA durante 30 min. Se filtró la mezcla y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}, hexano:EtOAc 5:1) para dar el compuesto de la Parte A (320 mg; 76%) como cristales de color amarillo.
439
A una disolución del compuesto de la Parte A (320 mg; 1,2 mmol), Ph_{3}P (13 mg; 0,05 mmol) y Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (5 mg; 0,006 mmol) en THF (1 ml) se le añadió Bu_{3}SnH (700 \mul, 2,5 mmol) gota a gota en atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla a TA durante 2 h, a continuación se detuvo rápidamente mediante la adición de una disolución acuosa de KF (7 ml de una disolución 1 M). Se agitó la mezcla vigorosamente durante la noche, a continuación se extrajo con EtOAc (2x). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H_{2}O, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. Se cromatografió el aceite residual (SiO_{2}, hexano:EtOAc 3:1) para dar el compuesto de la Parte B (200 mg, 35%) como un aceite. Además, se obtuvo también el subproducto de compuesto de vinilo
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440 
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(100 mg; 43%).
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441 
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Una disolución del compuesto de la Parte B (100 mg; 0,020 mmol) y el compuesto de la Parte B del Ejemplo 562
442
(100 mg; 0,22 mmol) y (Ph_{3}P)4Pdº (3 mg, 0,002 mmol) en tolueno, se calentó a 100ºC durante la noche en atmósfera de N_{2}. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y el residuo se cromatografió (SiO_{2}; gradiente por etapas de 3:1 a 2:1 de hexano:EtOAc) para dar el compuesto de la Parte C.
443
Una disolución del compuesto bruto de la Parte C (en disolución acuosa de LiOH (1 ml de una disolución 1 M) y THF (5 ml) se agitó a TA durante la noche. Se acidificó la reacción hasta pH 3 con disolución acuosa de HCl 1 M en exceso y se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS en fase inversa; 30 x 250 mm, caudal = 25 ml/min; 30 min de gradiente continuo de 50:50 de A:B a 100% de B, en el que el disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y el disolvente B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para dar, tras la liofilización del hexano, el compuesto del título (23 mg; 20%) como un sólido de color blanco. [M+H]^{+} = 513,3.
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Ref. - Ejemplos 568 a 572
Se prepararon los siguientes compuestos siguiendo los procedimientos que se muestran anteriormente y en los Ejemplos de trabajo
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444 
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Ref. - Ejemplo 573
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446 
\newpage
A una mezcla del aminoéster (27 mg; 0,073 mmol)
447
5-metil-2-fenil-tiazol-4-il-etanol (25 mg: 0,11 mmol; Maybridge), Ph_{3}P unido a resina (27 mg; 0,081 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) se le añadió DEAD (20 \mul, 0,13 mmol). La reacción se agitó a TA durante 6 h, a continuación se filtró. El filtrado se concentró a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 x 100 mm, caudal = 50 ml/min; gradiente continuo de 30:70 de B:A a 100% de B, en el que el disolvente A = 90.10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y el disolvente B = MeOH:H_{2}O:TFA) para proporcionar el compuesto de la Parte A.
448
Una disolución del compuesto de la Parte A en TFA (1 ml) se agitó a TA durante la noche, a continuación se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (11 mg; 26%) como un aceite de color marrón (pureza del 94% mediante HPLC analítica). [M+H]^{+} = 517,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ref. - Ejemplo 574
449
A una mezcla del aminoéster (31 mg; 0,082 mmol)
450
5-metil-2-fenil-tiazol-4-il-etanol (25 mg; 0,11 mmol; Maybridge), Ph_{3}P unido a resina (32 mg; 0,096 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) se le añadió DEAD (20 \mul; 0,13 mmol). La reacción se agitó a TA durante 6 h, a continuación se filtró. El filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto bruto de la Parte A.
451
Una disolución del compuesto bruto de la Parte A y LiOH.H_{2}O (20 mg; 0,48 mmol) en TFH:MeOH:H_{2}O (1 ml de una mezcla 3:1:1) se agitó a TA durante la noche. Se acidificó la reacción hasta pH \sim 4 con disolución acuosa de HCl 1 N, a continuación se extrajo con EtOAc (2x), Se concentraron los extractos orgánicos combinados a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 x 100 mm; caudal = 50 ml/min; 10 min de gradiente continuo de 30:70 de B:A a 100% de B, en el que el disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y el disolvente B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O;TFA) para proporcionar el compuesto del título (16 mg; 34%) como un aceite de color marrón (pureza del 95% mediante HPLC analítica). [M+H]^{+} = 565,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ref. - Ejemplo 575
452
A una disolución de 2,4-dibromo-3-pentanona (Avocado Chemicals, 19,6 g, 80 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se le añadió gota a gota Et_{3}N (30 ml, 210 mmol) durante 30 min; se calentó a reflujo la disolución resultante durante 12 h. Se enfrió la mezcla de reacción a TA, a continuación se vertió en hielo y se acidifico con HCl concentrado. Se concentró la fase orgánica a vacío para dar un aceite, que se destiló fraccionadamente (p.e. 42º - 45ºC a 13 mm de Hg) para dar el compuesto de la Parte A (6,0 g, 46%, con \sim 20% del material de partida) como un aceite.
453
Una mezcla del compuesto de la Parte E del Ejemplo 559 (0,60 g, 1,7 mmol)
454
el compuesto de la Parte A (0,60 g, 3,7 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,0 g, 7,3 mmol) en benceno (20 ml) se agitó a TA durante 12 h. La TLC en este momento indicó que se había consumido \sim 50% del material de partida y que la reacción se había detenido. Se filtró la mezcla de reacción y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}; acetona/CH_{2}Cl_{2} al 3%) para proporcionar el compuesto de la Parte B (0,41 g, 47%) como un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
455 
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del compuesto de la Parte B (40 mg, 0,080 mmol) y tioisonicotinamida (50 mg, 0,36 mmol) en tolueno-EtOH (3 ml de una mezcla 1:1) se calentó a 55ºC durante 12 h. Se enfrió la reacción a TA y se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 x 250 mm, gradiente continuo de 30 min de 30% de B:70% de A a 100% de B en 30 min, en el que el disolvente A = 90:10:0,1 de H_{2}O:MeOH:TFA y el disolvente B = 90:10:0,1 de MeOH:H_{2}O:TFA) para dar el compuesto de la Parte C (17 g; 39%) como un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
456 
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del compuesto de la Parte C (17 mg, 0,031 mmol) y LiOH.H_{2}O (40 mg, 1 mmol) en TFH-H_{2}O (3 ml de una mezcla 2.1) se agitó a TA durante 2 h. Se acidificó la mezcla de reacción mediante la adición de ácido acético y a continuación se repartió entre H_{2}O (2 ml) y EtOAc (5 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (13,7 mg, 81%) como un sólido de color blanco. [M+H]^{+} = 534,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Ejemplos 576 a 580
Se prepararon los siguientes compuestos siguiendo los procedimientos que se muestran anteriormente y en los Ejemplos de trabajo
457 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizaron los Ejemplos 581 y 582 de acuerdo con los procedimientos generales descritos para los Ejemplos 313 y 314.
458
459
Se sintetizaron los Ejemplos 583 y 584 de acuerdo con los procedimientos generales descritos anteriormente (por ejemplo, para el Ejemplo 139) usando 4-metoxi tiofeno.
460
Ref. - Ejemplo 584
461
RMN ^{1}H (CDCl_{3}; 400 MHz): \delta 2,42 (s, 3H), 3,04 (br s; 2H), 3,79 (s, 3H), 4,03 (br s, 2H), 4,25 (br s, 2H), 4,70 (br s, 2H), 6,8-7,0 (m, 5H), 7,15-7,30 (m, 1H), 7,35-7,50 (m, 5H), 7,95-8,05 (m, 2H); 8,95 (br s, 1H).

Claims (37)

  1. \global\parskip0.890000\baselineskip
    1. Un compuesto que tiene la estructura
    462
    en la que
    x es 1, 2, 3 ó 4; m es 1 ó 2; n es 1 ó 2;
    R^{1} es H o alquilo C_{1-8};
    R^{2} es alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino está sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o tioalquilo, en los que estos sustituientes se pueden sustituir adicionalmente con un ácido carboxílico y/o cualquiera de halo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril(arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloheteroalquilo, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiaril, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio y/o cualquiera de alquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilo, alquil(halo)ariloxicarbonilo, alquiloxi(halo)ariloxicarbonilo, cicloalquilariloxicarbonilo, cicloalquiloxiariloxicarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaril-alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, heteroarilheteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilalquenilo, cicloheteroalquilheteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxiariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, arilalquilarilalquilo, ariloxiarilalquilo, alquiniloxicarbonilo, haloalcoxiariloxicarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, arilsulfinilarilcarbonilo, ariltioarilcarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, heteroariloxiarilalquilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilalquiloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquiloxicarbonilo, arilalquilsulfonilo, ariltiocarbonilo, arilalquenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxiarilalquilo, heteroarilalcoxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, alcoxiarilcarbonilo, ariloxiheteroarilalquilo, heteroarilalquiloxiarilalquilo, arilarilalquilo, arilalquenilarilalquilo, arilalcoxiarilalquilo, arilcarbonilarilalquilo, alquilariloxiarilalquilo, arilalcoxicarbonilheteroarilalquilo, heteroarilarilalquilo, arilcarbonilheteroarilalquilo, heteroariloxiarilalquilo, arilalquenilheteroarilalquilo, arilaminoarilalquilo o aminocarbonilarilarilalquilo; y, los sustituyentes amino se pueden tomar conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-1-piperazinilo, 4-arilalquil-1-piperazinilo, 4-diarilalquil-1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o 1-azepinilo, opcionalmente sustituidos con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxi;
    R^{3} es ariloxicarbonnilo;
    R^{4} es H o alquilo;
    o sus esteroisómeros,
    y sus sales farmacéuticamente aceptables.
    Se pueden sustituir también con
    463
    4630
    y en las que arilo tal como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 átomos de carbono en la parte del anillo y pueden opcinalmente incluir de uno a tres anillos adicionales condensados a un anillo carbocíclio o un anillo heterocíclico y que pueden estar opcionalmente sustituidos mediante átomos de carbono disponibles con 1, 2, o 3 grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquil-alquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido en el que el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes que son alquilo o arilo, tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonil y/o cualquiera de halo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril(arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloheteroalquilo, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio y/o cualquiera de alquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilo, alquil(halo)ariloxicarbonilo, alquiloxi(halo)ariloxicarbonil cicloalquilariloxicarbonilo, cicloalquiloxiariloxicarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaril-alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, heteroaril-heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilalquenilo, cicloheteroalquilheteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxiariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, arilalquilarilalquilo, ariloxiarilalquilo, alquiniloxicarbonilo, haloalcoxiariloxicarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, arilsulfinilarilcarbonilo, arilthioarilcarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, heteroariloxiarilalquilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilalquiloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquiloxicarbonil arilalquilsulfonilo, ariltiocarbonilo, arilalquenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxiarilalquilo, heteroarilalcoxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, alcoxiarilcarbonilo, ariloxiheteroarilalquilo, heteroarilalquiloxiarilalquilo, arilarilalquilo, arilalquenilarilalquilo, arilalcoxiarilalquilo, arilcarbonilarilalquilo, alquilariloxiarilalquilo, arilalcoxicarbonilheteroarilalquilo, heteroarilarilalquilo, arilcarbonilheteroarilalquilo, heteroariloxiarilalquilo, arilalquenilheteroarilalquilo, arilaminoarilalquil o aminocarbonilarilarilalquilo.
  2. 2. El compuesto definido en la reivindicación 1 en el que (CH_{2})_{x} es alquileno.
  3. 3. El compuesto definido en la reivindicación 1 en el que (CH_{2})x es CH_{2}, (CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3}, o
    464
    (CH_{2})_{m} es CH_{2}, (CH_{2})_{n} es CH_{2}, R^{1} es alquilo C_{1-8}, R^{2} es H, y R^{4} es H.
  4. 4. El compuesto definido en la reivindicación 1 en el que x es 2, m es 1, y n es 1.
  5. 5. El compuesto definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura
    465
  6. 6. El compuesto definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura
    466
    en la que (CH_{2})_{n} es CH_{2} o
    467
  7. 7. El compuesto definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura
    468
    469 
    \global\parskip1.000000\baselineskip
    en las que R^{3d} =
    \vskip1.000000\baselineskip
    4690
    470
    471 
    \vskip1.000000\baselineskip
    en las que R^{3d} =
    \vskip1.000000\baselineskip
    4710
    472
    473
    474 
    \vskip1.000000\baselineskip
    en las que R^{3} =
    \vskip1.000000\baselineskip
    4740 
    \vskip1.000000\baselineskip
    en la que R^{3} =
    \vskip1.000000\baselineskip
    4741
    475 
    \vskip1.000000\baselineskip
    en las que R^{3b} =
    \vskip1.000000\baselineskip
    4750 
    \vskip1.000000\baselineskip
    en las que R^{3b} =
    \vskip1.000000\baselineskip
    4751
    476
    477 
    \vskip1.000000\baselineskip
    en las que R^{3} = (\pm)-Me, (\pm) n-Bu,
    \vskip1.000000\baselineskip
    4770 
    \vskip1.000000\baselineskip
    en la que R^{3} = (\pm) Et, (\pm) i-Bu, (\pm)
    \vskip1.000000\baselineskip
    478
    479
    480
    481
    482
    483
    484 
    \vskip1.000000\baselineskip
  8. 8. El compuesto definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura
    \vskip1.000000\baselineskip
    485
    486
    487
    488
    489 
    \newpage
  9. 9. El compuesto definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura
    490
    491
  10. 10. El compuesto definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura
    \vskip1.000000\baselineskip
    492 
    \vskip1.000000\baselineskip
  11. 11. El compuesto que se define en la reivindicación 1 que tiene la estructura
    \vskip1.000000\baselineskip
    493
    494
    495
    496
    497
    498
    499
    500
    501 
    \newpage
  12. 12. El compuesto definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura
    502 
    \vskip1.000000\baselineskip
  13. 13. El compuesto definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura
    503 
    \vskip1.000000\baselineskip
  14. 14. El compuesto definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura
    504 
    \vskip1.000000\baselineskip
  15. 15. El compuesto definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura
    505 
    \newpage
  16. 16. El compuesto definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura
    \vskip1.000000\baselineskip
    506 
    \vskip1.000000\baselineskip
  17. 17. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene una estructura
    \vskip1.000000\baselineskip
    507 
    \vskip1.000000\baselineskip
    en la que (CH_{2})_{m} es CH_{2} o
    \vskip1.000000\baselineskip
    508 
    \vskip1.000000\baselineskip
    y R^{3} es ariloxicarbonilo según se ha definido en la reivindicación 1 y R^{1} es alquilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  18. 18. El compuesto definido en la reivindicación 17 en el que (CH_{2})_{m} es CH_{2}, y R^{3} es ariloxicarbonilo según se ha definido en la reivindicación 1.
  19. 19. El compuesto que se define en la reivindicación 17 que tiene la estructura
    \vskip1.000000\baselineskip
    509 
    \vskip1.000000\baselineskip
  20. 20. El compuesto definido en la reivindicación 17 que tiene la estructura
    \vskip1.000000\baselineskip
    510 
    \vskip1.000000\baselineskip
  21. 21. El compuesto definido en la reivindicación 17 que tiene la estructura
    \vskip1.000000\baselineskip
    511 
    \vskip1.000000\baselineskip
  22. 22. El compuesto definido en la reivindicación 17 que tiene la estructura
    \vskip1.000000\baselineskip
    512 
    \vskip1.000000\baselineskip
  23. 23. El compuesto definido en la reivindicación 17 que tiene la estructura
    \vskip1.000000\baselineskip
    513 
    \newpage
  24. 24. El compuesto definido en la reivindicación 17 que tiene la estructura
    514
  25. 25. El compuesto definido en la reivindicación 17 que tiene la estructura
    515
  26. 26. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y un vehículo del mismo farmacéuticamente aceptable.
  27. 27. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la preparación de una composición farmacéutica para disminuir los niveles de glucosa en sangre, para tratar la diabetes, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperisulinemia, o niveles elevados de ácidos grasos o glicerol en sangre, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia o aterosclerosis.
  28. 28. El uso de la reivindicación 27 para disminuir los niveles de glucosa en sangre, tratar la diabetes, o hiperlipidemia.
  29. 29. Un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para disminuir los niveles de glucosa en sangre, para tratar la diabetes, resistencia a la insulina, hipoglicemia, hiperisulinemia, o niveles elevados de ácidos grasos o glicerol en sangre, hipolipidemia, hipertrigliceridemia o aterosclerosis.
  30. 30. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto según se ha definido en la reivindicación 1 y un agente de disminución de lípidos, un agente antidiabético, un agente anti-obesidad, un agente antihipertensivo, un inhibidor de la agregación de plaquetas y/o un agente antiosteoporosis, en la que el agente antidiabetico es 1, 2, 3 o más de una biguanida, una sulfonil urea, un inhibidor de la glucosidasa, un agonista de PPAR \gamma, un agonista doble de PPAR \alpha/\gamma, un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de DP4, un inhibidor de aP2, un sensibilizador a la insulina, un péptido-1 tipo glucagón (GLP-1), insulina y/o meglitinida; el agente antiobesidad es un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y de la dopamina), un agonista del receptor tiroideo, un inhibidor de aP2 y/o un agente anoréctico; el agente de disminución de lípidos es un inhibidor de MTP, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un derivado del ácido fíbrico, un sobrerregulador de la actividad del receptor LDL un inhibidor de la lipoxigenasa o un inhibidor de ACAT, el agente antihipertensivo es un inhibidor ACE, antagonista del receptor de la angiotensina II, inhibidor NEP/ACE, bloqueante del canal del calcio y/o bloqueante \beta-adrenérgico.
  31. 31. La combinación según se ha definido en la reivindicación 30 en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, G1-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902, P32/98 y/o NVP-DPP-728A; el agente antiobesidad es orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axokina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, y/o mazindol; el agente disminuidor de lípidos es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, itavastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, avasimiba, TS-962, MD-700, colestagel, niacina y/o LY295427; el agente antihipertensivo es un inhibidor ACE que es captoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, lisinoprilo, quinaprilo, benazeprilo, fentiaprilo, ramiprilo o moexiprilo; un inhibidor NEP/ACE que es omapatrilat, ácido [S[(R*,R*)]-hexahidro-6-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-2,2-dimetil-7-oxo-1H-azepina-1-acético (gemopatrilato) o CGS 30440;
    un antagonista del receptor de la angiotensina II que es irbesartan, losartan o valsartan;
    besilato de amlodipina, prazosin HCl, verapamil, nifedipina, nadolol, propranolol, carvedilol, o clonidine HCl; el inhibidor de la agregación plaquetaria es aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol o ifetroban.
  32. 32. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura
    516
    517
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
    en combinación con otro agente terapéutico que es metformina o una de sus sales, una sulfonil urea, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un derivado del ácido fíbrico, colestiramina, colestipol, ácido nicotínico, acipimox o acifran.
  33. 33. La combinación según se ha definido en la reivindicación 32 en la que el otro agente terapéutico es metformina o metformina en la forma de su sal de clorhidrato.
  34. 34. La combinación definida en la reivindicación 32 en la que el otro agente terapéutico es lovastatina, simvastatina, itavastatina, visastatina, atorvastatina, clofibrato, fenofibrato, benzafibrato, gemfibrizol o probucol.
  35. 35. La combinación según se ha definido en la reivindicación 32 en la que el otro agente terapéutico es una sulfonil urea.
  36. 36. La combinación según se ha definido en la reivindicación 35 en la que la sulfonil urea es gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, o gliclazida.
  37. 37. La combinación según se ha definido en la reivindicación 22 en la que el otro agente terapéutico es gliburida o glipizida.
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