ES2323671T3 - Sapogeninas sustituidas y su uso. - Google Patents
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Abstract
Compuesto para su uso en el tratamiento de una disfunción cognitiva, elegido de (a) los compuestos de fórmula general (I): ** ver fórmula** y sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que en la fórmula general (I): - R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R13, R18, R21, R22, R23, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R34, R35, son, independientemente entre sí, cualquiera de H, OH, =O y OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente - R 9, R 11, R 12, R 15, R 16, R 17, R 25 son cualquiera de un H, OH, OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente; - R33, R14 = H, grupo alquilo, OH, =O u OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente, - - - - - representa un doble enlace opcional, y en el que además de lo anterior R 3 es un radical X, en el que X se elige del grupo que consiste en: - átomo de halógeno, - (Me-S-), (Me-SO-), (Me-SO 2-), - N3-, NH2-, MeSO2NH-, y - alquilo; (b) los compuestos de fórmula general (II): ** ver fórmula** sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que en la fórmula general (II): - R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R13, R18, R20, R21, R22, R23, R24, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R34, R35, son, independientemente entre sí, cualquiera de H, OH, =O y OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente; - R 9, R 11, R 12, R 15, R 16, R 17, R 19, R 25 son cualquiera de un H, OH, OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente; - R33, R14 = H, grupo alquilo, OH, =O u OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente, - - - - - representa un doble enlace opcional, y en el que además de lo anterior R 3 es un radical X, en el que X se elige del grupo que consiste en: - átomo de halógeno, - (Me-S-), (Me-SO-), (Me-SO2-), - N3-, NH2-, MeSO2NH-, y - alquilo; y (c) los compuestos de fórmula general (III): ** ver fórmula** y sus sales farmacéuticamente aceptables, - R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R13, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R34, R35, R 36, R 37 son, independientemente entre sí, cualquiera de H, OH, =O y OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente; - R9, R11, R12, R14, R15, R16, R17, R25, R33 pueden ser cualquiera de un H, OH, OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente; - R 33, R 14 = H, grupo alquilo, OH, OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente, - - - - - representa un doble enlace opcional, y en el que además de lo anterior R3 es un radical X, en el que X se elige del grupo que consiste en: - átomo de halógeno, - (Me-S-), (Me-SO-), (Me-SO2-), - N3-, NH2-, MeSO2NH-, y - alquilo, en el que el término "acilo" significa un grupo H-CO- o alquil-CO-, y el término "alquilo" en todo el documento significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena.
Description
Sapogeninas sustituidas y su uso.
La presente invención se refiere a sapogeninas
sustituidas y a su uso medicinal, en particular en el tratamiento
de una disfunción cognitiva y estados relacionados; y a
composiciones para su uso en tales tratamientos. La invención se
refiere también al uso de los compuestos y composiciones de la
invención en la regulación de la actividad celular, y al
tratamiento de estados que se caracterizan por una deficiencia en el
número o la función de receptores unidos a membrana. A
continuación, la presente invención se describirá principalmente
con referencia al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) y
la demencia senil tipo Alzheimer (DSTA), en las que se han
demostrado deficiencias en diversos tipos de receptores. Sin
embargo, ha de entenderse que la presente invención se refiere en
general al tratamiento de estados atribuibles a estados patológicos
intrínsecos y/o a la exposición a condiciones ambientales adversas,
caracterizándose estos estados por una deficiencia en el número o
la función de receptores unidos a membrana o una deficiencia en la
transmisión en las uniones entre las neuronas o en las uniones de
neuronas y células efectoras.
Los estados del tipo mencionado anteriormente
incluyen la enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy,
hipotensión postural, autismo, síndrome de fatiga crónica, miastenia
grave, enfermedad de Lambert Eaton, enfermedades y problemas
asociados con el síndrome de la Guerra del Golfo, exposición
ocupacional a compuestos de organofósforo y problemas asociados con
el envejecimiento.
La enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia
senil tipo Alzheimer (DSTA) son problemas graves y en aumento en
todas las sociedades en las que, debido al aumento de la esperanza
de vida y el control de enfermedades adquiridas, el perfil
demográfico se está extendiendo cada vez más hacia una población de
más edad. Se requieren urgentemente agentes que puedan tratar, o
ayudar en el tratamiento de, la EA/DSTA.
El deterioro de la memoria asociado a la edad
(DMAE) es una característica de pacientes de más edad quienes,
aunque son psicológica y físicamente normales, se quejan de una
pérdida de memoria. Es un síndrome definido de manera insuficiente,
pero los agentes que son eficaces en el tratamiento de la EA/DSTA
también pueden ser de valor en estos pacientes.
Están llevándose a cabo investigaciones sobre la
EA/DSTA mediante disciplinas y métodos de investigación médica
convencionales y tradicionales. En la medicina convencional, existen
diversos enfoques con respecto al tratamiento de la EA/DSTA. Se
sabe que los procesos bioquímicos que están al servicio de la
memoria en la corteza cerebral están (al menos en parte) mediados
de manera colinérgica. Los expertos en la técnica sabrán que los
mecanismos "mediados de manera colinérgica" pueden atribuirse
directamente a la actuación de la acetilcolina sobre receptores, y
éstos son efectos directos. También pueden provocarse otros efectos,
clínicamente útiles, mediante la modulación de la liberación de
acetilcolina a partir de terminaciones nerviosas presinápticas o la
inhibición de enzimas que destruyen la acetilcolina. Estos factores
de modulación pueden ejercerse a través de neuronas en las que el
mediador es no colinérgico; éstos se denominan efectos indirectos.
Algunos intentos en el tratamiento se han centrado en el papel de
otros mediadores tales como la 5-hidroxitriptamina,
que es un mediador en otras regiones del cerebro, tales como los
núcleos mesencefálicos. Sin embargo, dado que las fibras de estas
regiones se proyectan hacia la corteza cerebral, en la que el
transmisor principal es la acetilcolina, se ha centrado la atención
en el tratamiento de este mediador en la búsqueda de agentes
terapéuticos apropiados.
Las estrategias colinérgicas para el tratamiento
de la EA/DSTA se han dirigido a diversos puntos a lo largo la ruta
de formación, liberación sináptica y eliminación de la acetilcolina
liberada.
Un enfoque implica el tratamiento con altas
dosis de lecitina y otros precursores de la acetilcolina. Esto es de
uso limitado en la producción de mejoras sostenidas en el
rendimiento cognitivo.
Otro enfoque implica el uso de fármacos
vegetales tales como el extracto de raíz de polígala, que ha
demostrado mejorar la actividad de la
colina-acetilcolina transferasa (CAT) y la secreción
del factor de crecimiento nervioso (NGF) en el cerebro. La
administración oral del NGF no tiene ningún efecto sobre neuronas
del sistema nervioso central porque es una proteína de alto peso
molecular que no puede pasar a través de la barrera
hematoencefálica. Sin embargo, se han propuesto agentes que pueden
pasar a través de la barrera hematoencefálica y tienen un efecto
estimulante sobre síntesis del NGF en el sistema nervioso central
para la mejora del comportamiento relacionado con la memoria.
Los resultados de un tercer enfoque clínico, que
usa inhibidores de la colinesterasa tales como hidrocloruro de
tacrina, han sido ligeramente más positivos que los anteriores.
Sustancias obtenidas de plantas usadas en la medicina china y
occidental, por ejemplo huperzina, galantamina y fisostigmina han
demostrado todas tener cierto (aunque limitado) beneficio en el
tratamiento de la EA/DSTA en estudios clínicos y también en modelos
de laboratorio. Todas estas sustancias son inhibidores de la
acetilcolina esterasa (AChE). En pacientes con EA/DSTA, puede haber
una síntesis reducida de acetilcolina (ACh), una eficacia reducida
en la liberación de ACh de depósitos presinápticos y una
disminución en el número o la función de los receptores
postsinápticos (M_{1}). También se han mostrados reducciones en
los receptores presinápticos M_{2}. El efecto beneficioso de los
inhibidores de la AChE se atribuye al aumento de los niveles de
acetilcolina en sinapsis en el cerebro ralentizando la destrucción
del transmisor liberado.
Se sabe que composiciones que modulan la función
colinérgica afectan a la memoria y los recuerdos. Por ejemplo, la
nicotina estimula los receptores nicotínicos de acetilcolina y se
cree que los efectos de potenciación de la memoria de corta
duración por fumar cigarrillos se deben al efecto de la nicotina. La
escopolamina, un antagonista de la acetilcolina, producirá amnesia
y una función cognitiva deteriorada que se manifiestan en pruebas
psicomotrices como una prolongación de los tiempos de reacción
individuales, posiblemente como resultado de la atención
deteriorada, y se usa con este fin como tratamiento analgésico
complementario. El efecto amnésico de la escopolamina puede
antagonizarse mediante la nicotina.
Hay dos familias de subtipos de receptores
nicotínicos (\alpha y \beta), y cada una incluya cuatro
subgrupos que difieren en la especificidad de ligando. El papel de
los receptores nicotínicos en el SNC no se entiende bien a nivel
molecular. Es posible que los agentes que se unen a los receptores
nicotínicos puedan modificar la velocidad de recambio en los sitios
de receptores muscarínicos en el cerebro. Los receptores nicotínicos
son canales iónicos dependientes de voltaje y su activación provoca
un rápido aumento (de milisegundos) en la permeabilidad celular con
respecto a Na^{+} y Ca^{++}, despolarización y excitación.
Otra clase de receptores colinérgicos puede
estimularse mediante la muscarina. Tales receptores muscarínicos
(M) son receptores acoplados a proteínas G. Las respuestas de los
receptores muscarínicos son más lentas; pueden ser excitadoras o
inhibidoras. No están unidas necesariamente a cambios en la
permeabilidad iónica. Se han detectado cinco tipos de receptores
muscarínicos mediante la clonación de receptores colinérgicos, y se
denominan m_{1}-m_{5}. Los efectos
farmacológicos se asocian con cuatro de los receptores clonados y se
denominan M_{1}-M_{4} basándose en su
especificidad farmacológica.
Usando anticuerpos monoclonales y proteínas de
receptores específicos, ha sido posible localizar además receptores
muscarínicos en el cerebro como m_{1} (postsinápticos) y m_{2}
(presinápticos). En el corazón, los receptores M_{2} son
postsinápticos. Se cree que los receptores muscarínicos
presinápticos son inhibidores, atenuando la unión de la ACh a estos
receptores la liberación de ACh adicional para proporcionar un
mecanismo de retroalimentación negativa para la liberación de ACh.
Por tanto, los antagonistas de receptores M_{2} selectivos que se
distribuyen preferentemente en el cerebro pueden ser útiles en el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Se sabe que, en estados patológicos tales como
la EA/DSTA, hay una pérdida neuronal general y deficiencias en la
función nerviosa colinérgica. Se ha especulado que los sitios de
unión nicotínicos de alta afinidad en las neuronas colinérgicas
restantes podrían convertirse en sitios de unión de baja afinidad en
el tratamiento de tales enfermedades, manteniendo de ese modo la
liberación de transmisores. Reduciendo la afinidad de los sitios de
unión nicotínicos, se evita un proceso de desensibilización
rápido.
La activación con agonistas en los receptores
nicotínicos en el cerebro tiene un rápido comienzo y final. Una
afinidad reducida de los receptores nicotínicos reducirá el proceso
de desensibilización. Schwarz RD. et al (J. Neuro Chem 42,
(1984), 1495-8) han mostrado que los sitios de unión
nicotínicos están ubicados presinápticamente en terminales axónicos
colinérgicos (y también 5-hidroxitriptaminérgicos y
catecolaminérgicos). Un cambio en los sitios de unión de alta
afinidad con la EA/DSTA puede inducir también un cambio en el efecto
modulador que los sitios de unión nicotínicos pueden tener sobre
otros sistemas de transmisores.
Los mecanismos colinérgicos presinápticos están
también bajo el control inhibidor mediante neuronas GABAérgicas y se
cree que esta inhibición se intensifica en la EA/DSTA. La supresión
o reducción de esta inhibición intensifica la actividad colinérgica
cortical presináptica y potencia el procesamiento cognitivo.
Las interacciones de las fibras interneuronales
inervadas mediante nicotina (reduciendo la afinidad de unión) y la
desinhibición de las fibras GABAérgicas tienen ambas una ubicación
presináptica.
Éste es un modelo simplista de la transmisión
central, pero proporciona un marco para entender los intentos que
se han hecho para aumentar la concentración eficaz de acetilcolina
en las sinapsis centrales. Esto ilustra además el concepto de
acción directa e indirecta. Hay desventajas asociadas a los tres
enfoques terapéuticos convencionales con respecto al tratamiento de
la EA/DSTA mencionados anteriormente: complementación con precursor
de la ACh, sustitución del agonista e inhibición de la acetilcolina
esterasa. Estos tratamientos pueden dar como resultado un aumento a
corto plazo en la disponibilidad de la ACh que puede activar
mecanismos de retroalimentación que dan como resultado la
desensibilización de receptores postsinápticos. Por motivos
teóricos, no se predecirían beneficios a largo plazo y cuando se
interrumpe el tratamiento, cualquier beneficio en el tratamiento de
la EA/DSTA y DMAE desaparece y el estado puede incluso
agravarse.
Se ha mostrado que un compuesto con actividad
agonista M_{1} y antagonista M_{2}/M_{3} mejoraba el
rendimiento cognitivo en pacientes con DSTA (Sramak et al,
Life Sciences vol. 2, nº 3, 195-202, 1997). Sin
embargo, este compuesto provoca efectos secundarios colinérgicos
inaceptables, tales como fatiga, diarrea y náuseas.
Un enfoque más radical con respecto a la EA/DSTA
y DMAE pretende aumentar el número de receptores postsinápticos
(M_{1}), en el cerebro. Se sabe por la patente china nº
CN1096031A, que la sarsasapogenina (SaG) puede regular por
incremento los receptores colinérgicos M_{1} y también regular por
disminución (es decir, moverse hacia niveles normales de) receptores
\beta-adrenérgicos, cuyo número puede elevarse
patológicamente en la EA/DSTA.
Se han publicado solicitudes de patente que
reivindican la utilidad de varias sapogeninas esteroideas que tienen
estructuras de espirostano, furo-espirostano,
espirosolano o solanidina en el tratamiento de enfermedades.
Las siguientes publicaciones de patente son de
importancia particular en el presente documento: la solicitud de
patente china nº CN 1096031A da a conocer efectos reguladores de dos
sentidos del espirostano, sapogenina, sarsasapogenina, sobre
receptores \beta-adrenérgicos y
M-colinérgicos. Sin embargo, la descripción en este
documento es breve. El otro documento de importancia es la
publicación de patente DE 4303214A1 que reivindica el uso de una
gama muy amplia de saponinas y sapogeninas en el tratamiento de una
gama completa de enfermedades que los inventores consideran que son
de origen viral. Sin embargo, esta divulgación es de dudoso valor
porque está bien reconocido que no hay un elemento infeccioso para
un número muy grande de los estados que se caracterizan por una
transmisión sináptica deficiente y por tanto la premisa básica de la
invención citada está viciada. Además, no presentan ningún dato de
ningún tipo que permita a un experto en la técnica poder seleccionar
un compuesto preferido del gran número que se reivindica.
Finalmente, la solicitud de patente internacional WO 99/48547 da a
conocer la actividad de sapogeninas no sustituidas tales como
sarsasapogenina, esmilagenina, prazerigenina, astragalósido,
tigogenina, hecogenina, ruscogenina y diosgenina sobre receptores
M_{2} y su uso para tratar la enfermedad de Alzheimer.
Los inventores han encontrado ahora que los
derivados de sapogenina sustituida muestran una capacidad potenciada
para regular los receptores y/o para aumentar el número de
receptores M_{2} en el cerebro, en comparación con los compuestos
de la técnica anterior. Además, muestran una biodisponibilidad
inesperadamente buena con respecto a los compuestos conocidos y son
por tanto principios activos particularmente adecuados para tratar
enfermedades relacionadas con receptores M_{2} tales como la
enfermedad de Alzheimer.
Por tanto, un objeto de la presente invención es
proporcionar derivados de sapogenina sustituida.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un derivado de sapogenina sustituida en la
fabricación de un medicamento para su uso en la regulación de la
actividad celular o para el tratamiento de un estado caracterizado
por una deficiencia en la función o el número de receptores unidos a
membrana postsinápticos.
Los expertos en la técnica serán conscientes de
la relación entre las saponinas y sus sapogeninas, y que éstas
últimas tienden a ser liposolubles mientras que las saponinas
tienden a ser hidrosolubles. Por tanto, las sapogeninas pueden
cruzar mejor la barrera hematoencefálica. El experto también será
consciente de la epimerización de ciertas sapogeninas en condiciones
de hidrólisis ácida.
La variación en las propiedades farmacológicas y
las acciones farmacodinámicas de diversos tipos de sapogeninas
destaca la necesidad de la selección de aquellos agentes que sean
los más útiles en el tratamiento de la EA/DSTA. El descubrimiento de
hechos novedosos acerca de la acción de los derivados de sapogenina
ha hecho posible determinar qué sustancias son las más útiles para
el tratamiento de la EA/DSTA y similares.
La expresión "sapogeninas sustituidas"
según la invención se refiere a derivados de sapogenina, tal como se
define en y mediante las reivindicaciones adjuntas, que portan al
menos un sustituyente "X", en los que el radical X se elige del
grupo que consiste en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-),
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-, y
- alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un aspecto preferido, se refiere a
derivados de sapogenina en los que al menos un grupo OH está
sustituido por un átomo de radical X tal como se definió
anteriormente.
Tal como se usa anteriormente en el presente
documento y más adelante en el presente documento, la expresión
derivados de "sapogenina" incluye compuestos tales como los
descritos en las solicitudes británicas GB 9923076.5, GB 9923077.3,
GB 9923078.1, y tales como los dados a conocer en la solicitud
internacional WO 99/49507, que se incorporan al presente documento
como referencia, incluyendo sarsasapogenina, esmilagenina,
anzurogenina-D, hecogenina, sisalgenina, tigogenina,
diosgenina, ruscogenina, prazerigenina y astragalósido.
\newpage
Según un primer aspecto, las sapogeninas
sustituidas adecuadas para tratar una disfunción cognitiva pueden
elegirse de aquellas de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente
aceptables,
en las que en la fórmula general (I):
- R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{10}, R_{13}, R_{18}, R_{21}, R_{22},
R_{23}, R_{24}, R_{26}, R_{27}, R_{28}, R_{29},
R_{30}, R_{31}, R_{32}, R_{34}, R_{35}, son,
independientemente entre sí, cualquiera de H, OH, =O y OR en el que
R = grupo alquilo o acilo o está ausente,
- R_{9}, R_{11}, R_{12}, R_{15},
R_{16}, R_{17}, R_{25} son cualquiera de un H, OH, OR en el
que R = grupo alquilo o acilo o está ausente;
- R_{33}, R_{14} = H, grupo alquilo, OH, = O
u OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente,
\underline{\text{- - - - -}}
representa un doble enlace opcional, y
en las que además de lo anterior
R_{3} es un radical X,
en el que X se elige del grupo que consiste
en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-),
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-, y
- alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, en la fórmula general (I):
- R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{10}, R_{13}, R_{18}, R_{21}, R_{22},
R_{23}, R_{24}, R_{26}, R_{27}, R_{28}, R_{29} R_{30},
R_{31}, R_{32}, R_{34}, R_{35}, son, independientemente
entre sí, cualquiera de H, OH, =O y OR en el que R = grupo alquilo o
acilo o está ausente,
- R_{9}, R_{12}, R_{15}, R_{16},
R_{17}, = H,
- R_{11}, R_{25}, son cualquiera de un H,
OH, OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente;
- R_{33}, R_{14} = H, grupo alquilo, OH, =O
u OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente,
\underline{\text{- - - - -}}
representa un doble enlace opcional, y
en la que además de lo anterior
R_{3} es un radical X,
en el que X se elige del grupo que consiste
en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-),
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-, y
- alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, en la fórmula general
(I):
-
R_{1}=R_{2}=R_{4}=R_{5}=R_{6}=R_{7}=R_{8}=R_{10}=R_{11}=R_{9}=R_{12}=R_{13}=R_{15}=R_{16}=R_{17}=R_{18}=R_{21}=R_{22}=R_{24}=R_{25}=R_{26}=R_{27}=R_{28}=R_{29}=R_{30}=
R_{31}=R_{32}=R_{33}=R_{34}=R_{35}=H,
R_{31}=R_{32}=R_{33}=R_{34}=R_{35}=H,
- R_{14} = CH_{3},
\underline{\text{- - - - -}}
representa un enlace sencillo,
- el grupo metilo en C25 tiene la configuración
o bien R o bien S y
R_{3} es un radical X, siendo R_{23} H, OH,
=O y OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente,
y X se elige del grupo que consiste en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-), y
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-, y
- alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía más preferiblemente, en la fórmula
general (I):
-
R_{1}=R_{2}=R_{4}=R_{5}=R_{6}=R_{7}=R_{8}=R_{10}=R_{11}=R_{9}=R_{12}=R_{13}=R_{15}=R_{16}=R_{17}=R_{18}=R_{21}=R_{22}=R_{24}=R_{25}=R_{26}=R_{27}=R_{28}=R_{29}=R_{30}=
R_{31}=R_{32}=R_{34}=R_{35}=H,
R_{31}=R_{32}=R_{34}=R_{35}=H,
- R_{14} = R_{33} = alquilo, por ejemplo
metilo,
\underline{\text{- - - - -}}
representa un enlace sencillo,
R_{3} es un radical X, siendo R_{23} H, OH,
=O y OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente
y X se elige del grupo que consiste en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-), y
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-, y
- alquilo.
\newpage
Según un segundo aspecto de la invención, las
sapogeninas sustituidas adecuadas para tratar una disfunción
cognitiva pueden elegirse de los compuestos de fórmula general
(II):
sus sales farmacéuticamente
aceptables,
en los que en la fórmula general (II):
- R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{10}, R_{13}, R_{18}, R_{20}, R_{21},
R_{22}, R_{23}, R_{24}, R_{26}, R_{27}, R_{28},
R_{29}, R_{30}, R_{31}, R_{32}, R_{34}, R_{35}, son,
independientemente entre sí, cualquiera de H, OH, =O y OR en el que
R = grupo alquilo o acilo o está ausente;
- R_{9}, R_{11}, R_{12}, R_{15},
R_{16}, R_{17}, R_{19}, R_{25} son cualquiera de un H, OH,
OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente;
- R_{33}, R_{14} = H, grupo alquilo, OH, =O
u OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente,
\underline{\text{- - - - -}}
representa un doble enlace opcional, y
en los que además de lo anterior
R_{3} es un radical X,
en el que X se elige del grupo que consiste
en:
- átomo de halógeno,
-(Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-),
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-, y
- alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, en la fórmula general (II)
- R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{10}, R_{13}, R_{18}, R_{21}, R_{22},
R_{23}, R_{24}, R_{26}, R_{27}, R_{28}, R_{29},
R_{30}, R_{31}, R_{32}, R_{34}, R_{35}, son,
independientemente entre sí, cualquiera de H, OH, =O y OR en el que
R = grupo alquilo o acilo o está ausente;
- R_{9}, R_{12}, R_{15}, R_{16},
R_{17} = H,
- R_{20} = cualquiera de H, OH, =O y OR en el
que R = alquilo, acilo o hidrato de carbono y
- R_{11}, R_{19}, R_{25}, son cualquiera
de un H, OH, OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está
ausente;
- R_{33}, R_{14}, = H, grupo alquilo, OH, =O
u OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente,
\underline{\text{- - - - -}}
representa un doble enlace opcional, y
en la que además de lo anterior
R_{3} es un radical X,
en el que X se elige del grupo que consiste
en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-),
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-, y
- alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, en la fórmula general
(II):
-
R_{1}=R_{2}=R_{4}=R_{5}=R_{6}=R_{7}=R_{8}=R_{10}=R_{11}=R_{9}=R_{12}=R_{13}=R_{15}=R_{16}=R_{17}=R_{18}=R_{21}=R_{22}=R_{23}=R_{24}=R_{25}=R_{26}=R_{27}=R_{28}=R_{29}=
R_{30}=R_{31}=R_{32}=R_{33}=R_{34}=R_{35}=H,
R_{30}=R_{31}=R_{32}=R_{33}=R_{34}=R_{35}=H,
- R_{14} = CH_{3},
- R_{20} = -OH u -OR en el que R = alquilo,
acilo o hidrato de carbono y
R_{19} = H o está ausente
\underline{\text{- - - - -}}
representa un doble enlace opcional, y
- el grupo metilo en C25 tiene la configuración
o bien R o bien S y
en la que además de lo anterior
R_{3} es un radical X, siendo R_{23} H, OH,
=O y OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente,
y X se elige del grupo que consiste en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-), y
- N_{3}-, NH_{2}-,
Me-SO_{2}NH-, y
- alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía más preferiblemente, en la fórmula
general (II):
-
R_{1}=R_{2}=R_{4}=R_{5}=R_{6}=R_{7}=R_{8}=R_{10}=R_{11}=R_{9}=R_{12}=R_{13}=R_{15}=R_{16}=R_{17}=R_{18}=R_{21}=R_{22}=R_{23}=R_{24}=R_{25}=R_{26}=R_{27}=R_{28}=R_{29}=
R_{30}=R_{31}=R_{32}=R_{34}=R_{35}=H,
R_{30}=R_{31}=R_{32}=R_{34}=R_{35}=H,
- R_{14} = R_{33} = alquilo, por ejemplo
metilo,
- R_{20} = -OH u -OR en el que R = alquilo,
acilo o hidrato de carbono y
R_{19} = H o está ausente
\underline{\text{- - - - -}}
representa un doble enlace opcional, y
en la que además de lo anterior
R_{3} es un radical X, siendo R_{23} H, OH,
=O y OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente,
y X se elige del grupo que consiste en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-), y
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-, y
- alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un tercer aspecto, las sapogeninas
sustituidas adecuadas para tratar una disfunción cognitiva pueden
elegirse de los compuestos de fórmula general (III):
y sus sales farmacéuticamente
aceptables,
en los que la fórmula general (III):
- R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{10}, R_{13}, R_{18}, R_{19}, R_{20},
R_{21}, R_{22}, R_{23}, R_{24}, R_{26}, R_{27},
R_{28}, R_{29}, R_{30}, R_{31}, R_{32}, R_{34},
R_{35}, R_{36}, R_{37} son, independientemente entre sí,
cualquiera de H, OH, =O y OR en el que R = grupo alquilo o acilo o
está ausente,
- R_{9}, R_{11}, R_{12}, R_{14},
R_{15}, R_{16}, R_{17}, R_{25}, R_{33} pueden ser
cualquiera de un H, OH, OR en el que R = grupo alquilo o acilo o
está ausente;
- R_{14} = R_{33} = alquilo = H, grupo
alquilo, OH, =O u OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está
ausente,
\underline{\text{- - - - -}}
representa un doble enlace opcional, y
en los que además de lo anterior
R_{3} es un radical X,
en el que X se elige del grupo que consiste
en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-),
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-, y
- alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, en la fórmula general
(III):
- R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{10}, R_{13}, R_{18}, R_{19}, R_{21},
R_{22}, R_{23}, R_{24}, R_{26}, R_{27}, R_{28},
R_{29}, R_{30}, R_{31}, R_{32}, R_{34}, R_{35},
R_{36}, R_{37} son, independientemente entre sí, cualquiera de
H, OH, =O y OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está
ausente;
- R_{9}, R_{12}, R_{15}, R_{16},
R_{17} = H,
- R_{20} = H, OH, =O y OR en el que R =
alquilo, acilo o hidrato de carbono y
- R_{11}, R_{25}, son cualquiera de un H,
OH, OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente;
- R_{33}, R_{14} = H, grupo alquilo, OH, =O
u OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente,
\underline{\text{- - - - -}}
representa un doble enlace opcional, y
en la que además de lo anterior
R_{3} es un radical X,
en el que X se elige del grupo que consiste
en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-),
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-, y
- alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, en la fórmula general
(III):
-
R_{1}=R_{2}=R_{4}=R_{5}=R_{6}=R_{7}=R_{8}=R_{10}=R_{11}=R_{9}=R_{12}=R_{13}=R_{15}=R_{16}=R_{17}=R_{18}=R_{21}=R_{22}=R_{23}=R_{24}=R_{25}=R_{26}=R_{27}=R_{28}=R_{29}=
R_{30}=R_{31}=R_{32}=R_{33}=R_{34}=R_{35}=H,
R_{30}=R_{31}=R_{32}=R_{33}=R_{34}=R_{35}=H,
- R_{14} = CH_{3},
- R_{20} = -OH u -OR en el que R = alquilo,
acilo o hidrato de carbono y
R_{19} = H o está ausente
R_{37} = H,-OH u =O
R_{36} = H u -OH
\underline{\text{- - - - -}}
representa un enlace sencillo, y
- el grupo metilo en C25 puede tener la
configuración o bien R o bien S y
en la que además de lo anterior
R_{3} es un radical X, siendo R_{23} H, OH,
=O y OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente,
y X se elige del grupo que consiste en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-), y
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-,
- alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía más preferiblemente, en la fórmula
general (III):
-
R_{1}=R_{2}=R_{4}=R_{5}=R_{6}=R_{7}=R_{8}=R_{10}=R_{11}=R_{9}=R_{12}=R_{13}=R_{15}=R_{16}=R_{17}=R_{18}=R_{21}=R_{22}=R_{23}=R_{24}=R_{25}=R_{26}=R_{27}=R_{28}=R_{29}=
R_{30}=R_{31}=R_{32}=R_{34}=R_{35}=H,
R_{30}=R_{31}=R_{32}=R_{34}=R_{35}=H,
- R_{14} = R_{33} = alquilo, por ejemplo
metilo,
- R_{20} = -OH u -OR en el que R = alquilo,
acilo o hidrato de carbono y
R_{19} = H o está ausente
R_{37} = H, -OH u =O
R_{36} = H u -OH
\underline{\text{- - - - -}}
representa un enlace sencillo, y
en la que además de lo anterior
\global\parskip0.950000\baselineskip
R_{3} es un radical X, siendo R_{23} H, OH,
=O y OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente,
y X se elige del grupo que consiste en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-), y
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-,
- alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un aspecto preferido, los compuestos para
su uso en la invención pueden elegirse de:
(3\beta-fluoro-5\beta,20\alpha,22\alpha,25R-espirostano),
(3,3-difluoro-5\beta,20\alpha,22\alpha,25R-espirostano),
(3\alpha-metilsulfonilamino-
5\beta,20\alpha,22\alpha,25R-espirostano), (3\alpha-azido-5\beta,20\alpha,22\alpha,25R-espirostano) y (3\alpha-amino-5\beta,20\alpha,22\alpha,25R-espirostano).
5\beta,20\alpha,22\alpha,25R-espirostano), (3\alpha-azido-5\beta,20\alpha,22\alpha,25R-espirostano) y (3\alpha-amino-5\beta,20\alpha,22\alpha,25R-espirostano).
Preferentemente, los compuestos para su uso en
la invención pueden elegirse de sarsasapogenina, episarsasapogenina,
esmilagenina y epiesmilagenina, en cada caso sustituidos en el sitio
de R_{3} por X,
en el que X se elige del grupo que consiste
en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-),
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-, y
- alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas facilitadas en el presente
documento, en las que los posibles sustituyentes se definen en
grupos (por ejemplo como con R_{14} y R_{33}), los sustituyentes
pueden ser iguales o diferentes. Tal como se usan anteriormente en
el presente documento y más adelante en el presente documento:
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y se prefiere más
flúor.
"Acilo" significa un grupo
H-CO- o alquil-CO- en el que el
grupo alquilo es tal como se describe en el presente documento. Los
acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los grupos alquilo
a modo de ejemplo incluyen formilo, acetilo, propanoílo,
2-metilpropanoilo, butanoílo y palmitoílo.
"-O-acilo" significa un
grupo H-CO-O- o
alquil-CO-O- en el que el grupo
alquilo es tal como se describe en el presente documento.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado
alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene de 1 a 20
átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen
de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena.
Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales
como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquilo
lineal. "Alquilo inferior" significa de aproximadamente 1 a
aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser
lineal o ramificada. Los grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo,
t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo.
La expresión "composición farmacéutica"
significa una composición que comprende un compuesto de fórmula I o
II y al menos un componente seleccionado del grupo que comprende
portadores, diluyentes, adyuvantes, excipientes o vehículos
farmacéuticamente aceptables, tales como agentes conservantes,
cargas, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes
emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes
aromatizantes, agentes de fragancia, agentes antibacterianos,
agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes de dispensación,
dependiendo de la naturaleza del modo de administración y de las
formas farmacéuticas.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
es, dentro del alcance del juicio médico competente, adecuado para
su uso en contacto con las células de seres humanos y animales
inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y
similares, y son acordes con una razón beneficio/riesgo
razonable.
"Formas farmacéuticas farmacéuticamente
aceptables" significa formas farmacéuticas del compuesto de la
invención, e incluye, por ejemplo, comprimidos, comprimidos
recubiertos de azúcar, polvos, elixires, jarabes, preparaciones
líquidas, incluyendo suspensiones, aerosoles, inhalantes,
comprimidos, pastillas, emulsiones, disoluciones, gránulos,
cápsulas y supositorios, así como preparaciones líquidas para
inyecciones, incluyendo preparaciones de liposomas. Pueden
encontrarse técnicas y formulaciones en Remington, Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición.
\global\parskip1.000000\baselineskip
"Sales farmacéuticamente aceptables"
significa las sales de adición de base y las sales de adición de
ácido orgánico e inorgánico, relativamente no tóxicas, de
compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse
in situ durante el aislamiento y la purificación finales de
los compuestos. En particular, pueden prepararse sales de adición
de ácido haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en
su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado
y aislando la sal así formada. Véase, por ejemplo S.M. Berge, et
al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66: págs.
1-19 (1977). También pueden prepararse sales de
adición de base haciendo reaccionar por separado el compuesto
purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica
adecuada y aislando la sal así formada. Las sales de adición de base
incluyen sales de aminas y metales farmacéuticamente aceptables.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un procedimiento de preparación de los compuestos de la
invención.
Los materiales de partida para la preparación de
los compuestos de las invenciones tal como se definió anteriormente
en el presente documento, pueden ser espirostanos hidroxilados,
incluyendo (pero sin limitarse a los mismos) esmilagenina,
sarsasapogenina y sus estereoisómeros, tales como epiesmilagenina y
episarsasapogenina. La esmilagenina, sarsasapogenina,
epiesmilagenina están disponibles comercialmente. El experto en la
técnica conoce bien los proveedores y pueden incluir Sigma Aldrich,
Research Plus Inc., Steraloids Inc., etc... La episarsasapogenina
está disponible como material de partida mediante métodos de la
bibliografía (Thompson et al JACS 5225 (1959). Además, como
productos de partida, pueden producirse de manera natural
sapogeninas no sustituidas en una gama de especies vegetales, en
particular de los géneros Smilax, Asparagus, Anemarrhena,
Yucca y Agave. Actualmente, las especies de mayor interés
incluyen Smilax regelii Kilip & Morton, conocida
comúnmente como zarzaparrilla de Honduras; Smilax
aristolochiaefolia Miller, conocida comúnmente como
zarzaparrilla mexicana; Smilax ornata Hooker, conocida
comúnmente como zarzaparrilla jamaicana; Smilax aspera,
conocida comúnmente como zarzaparrilla española; Smilax
glabra Roxburgh; Smilax febrifuga - Kunth, conocida
comúnmente como zarzaparrilla ecuatoriana o peruana; Anemarrhena
asphodeloides Bunge; Yucca schidigera Roezl ex Ortgies; y
Yucca brevifolia Engelm.
También pueden producirse de manera natural
sapogeninas no sustituidas en otros géneros, por ejemplo
Dioscorea, Trillium, Solanum, Strophanthus, Digitalis y
Trigonella. Sin embargo, algunos derivados de sapogenina de
estas fuentes poseen propiedades indeseables y por tanto no se
recomienda su uso en la invención.
Según un primer aspecto, los compuestos
sustituidos de fórmula (I), en la que X y R_{1}, R_{2}, R_{3}
etc. son tal como se definieron anteriormente en el presente
documento, pueden prepararse a partir del compuesto hidroxilado
correspondiente en el que el grupo hidroxilo se ha sustituido por X
tal como se definió anteriormente en el presente documento.
El grupo hidroxilo se activa mediante conversión
en un buen grupo saliente tal como un tosilato, mesilato, triflato
o haluro (a menudo en presencia de aminas aromáticas básicas),
seguido de desplazamiento de este grupo saliente con o bien una
azida, un metilsulfilo, un alquilo o bien un nucleótido de flúor
(esquema 1). Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de disolventes próticos.
La conversión de los compuestos azido
resultantes (cuando el nucleófilo es azido) en aminas se logra
mediante una etapa reductora. El grupo amino resultante podría
hacerse reaccionar adicionalmente con cloruro de metanosulfonilo
para formar el compuesto de metanosulfonilamino correspondiente. La
conversión de los compuestos de metilsulfilo (formados cuando la
reacción del grupo saliente anterior es con el nucleófilo de
metilsulfilo) en los compuestos de metilsulfinilo y metilsulfonilo
se logra mediante etapas oxidativas.
Esquema
1
Los compuestos así preparados pueden recuperarse
de la mezcla de reacción mediante métodos de tratamiento
final/extracción convencionales seguidos de purificación mediante
técnicas de cromatografía y recristalización.
Los productos intermedios clave de fórmula A
pueden prepararse mediante la reacción de los compuestos
hidroxilados correspondientes, por ejemplo esmilagenina, con
cloruros de sulfonilo (por ejemplo cloruro de metanosulfonilo) o
anhídridos de sulfonilo (por ejemplo anhídrido de
trifluorometanosulfonilo), que están disponibles comercialmente, en
presencia de una base (normalmente piridina o derivados de la
misma).
Dos ejemplos representativos de la preparación
de productos intermedios A de la invención se describen
específicamente en la parte experimental (véanse los ejemplos de
preparación 1-2).
Dos ejemplos representativos del ataque
nucleofílico sobre productos intermedios clave A se describen en los
ejemplos 1-2.
Un ejemplo representativo de la reducción del
grupo azida formado por ataque nucleofílico sobre el producto
intermedio clave A se describe en el ejemplo 3.
Un ejemplo representativo de la formación de
compuestos de metanosulfonilamino a partir de la amina
correspondiente se describe en el ejemplo 4.
Alternativamente, según un segundo aspecto,
pueden prepararse compuestos sustituidos de fórmula (I), en la que
X y R_{1}, R_{2}, R_{3} etc. son tal como se definieron
anteriormente en el presente documento, a partir de los compuestos
ceto correspondientes. Los compuestos ceto correspondientes se
preparan en sí mediante la oxidación del compuesto hidroxilado
correspondiente. El ataque nucleofílico sobre el centro sp_{2} del
carbonilo con una variedad de nucleófilos incluyendo alquilo da
como resultado que el grupo X se introduce junto con un alcohol
terciario que puede eliminarse para proporcionar un doble enlace
(esquema 2).
Esquema
2
Pueden formarse compuestos de fórmula (I), en la
que X, R_{1}, R_{2}, R_{3} etc. son tal como se definieron
anteriormente en el presente documento, en los que hay dos átomos de
flúor unidos a un centro de carbono, mediante la reacción del
compuesto ceto correspondiente con SF4, SeF4 o más comúnmente
compuestos de trifluoruro de dialquilaminoazufre (por ejemplo,
trifluoruro de (dimetilamino)azufre, DAST).
Un ejemplo representativo de la preparación de
un compuesto de este tipo se describe en la parte experimental
(véase el ejemplo 5).
Los métodos para la introducción de
sustituyentes de alquilo además de los mencionados anteriormente
incluyen la reacción de reactivos de alquilcuprato de litio con
cetonas \alpha,\beta insaturadas mediante una adición de
Michael tipo 1,4. Un ejemplo representativo de la metodología
general para la introducción de un grupo metilo C25 en la
esmilagenina (o sus derivados tales como sarsasapogenina) se
describe en el ejemplo comparativo 1.
Según un aspecto adicional, los compuestos de la
invención pueden prepararse mediante la interconversión de otros
compuestos de la invención. Otros autores han notificado ejemplos de
la conversión de compuestos de fórmula (I), en la que X, R_{1},
R_{2}, R_{3} etc. son tal como se definieron anteriormente en el
presente documento, en los correspondientes compuestos de fórmula
(II) y fórmula (III) (por ejemplo Marker et al JACS, 846
(1939), Wall et al JACS, 340 (1955), Wall et al JACS
3086 (1955)).
En términos generales, las etapas del
procedimiento de la invención pueden llevarse a cabo mediante la
aplicación o adaptación de métodos conocidos, mediante lo cual
quiere decirse métodos usados hasta el momento o descritos en la
bibliografía, por ejemplo los descritos por R.C. Larock en
Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
En las reacciones descritas a continuación en el
presente documento, puede ser necesario proteger grupos funcionales
reactivos, por ejemplo grupos hidroxilo o carboxilo, en los que
estos se desean en el producto final, para evitar su participación
no deseada en las reacciones. Pueden usarse grupos protectores
convencionales según la práctica convencional, por ejemplo véase
T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic
Chemistry" John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie en
"Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press,
1973.
El compuesto así preparado puede recuperarse de
la mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejemplo, los
compuestos pueden recuperarse eliminando por destilación el
disolvente de la mezcla de reacción o, si es necesario tras
eliminar por destilación el disolvente de la mezcla de reacción,
vertiendo el residuo en agua seguido de extracción con un
disolvente orgánico no miscible con agua y eliminando por
destilación el disolvente del extracto. Adicionalmente, si se
desea, el producto puede purificarse adicionalmente mediante
diversas técnicas bien conocidas, tales como recristalización,
reprecipitación o las diversas técnicas de cromatografía, en
particular cromatografía en columna o cromatografía en capa fina
preparativa.
La presente invención permite una composición
farmacéutica que tiene propiedades potenciadoras de la función
cognitiva que comprende una cantidad eficaz de una sapogenina
sustituida de la invención.
Las sapogeninas sustituidas usadas en la
presente invención son esteroideas; su efecto es preferiblemente no
estrogénico.
La invención permite una composición
farmacéutica que tiene propiedades potenciadoras de la función
cognitiva que comprende una cantidad eficaz de una sapogenina
sustituida de la invención en forma de un compuesto preparado a
partir de un extracto derivado de una planta del género Smilax,
Asparagus, Anemarrhena, Dioscorea, Yucca o Agave.
La invención permite además el uso de un
extracto de una planta del género Smilax, Asparagus, Anemarrhena,
Dioscorea, Yucca o Agave en la preparación de los
compuestos para su uso en una composición farmacéutica según la
invención.
La invención permite el uso de las composiciones
definidas anteriormente. Por tanto, según un aspecto adicional, la
presente invención proporciona un método no terapéutico de
potenciación de la función cognitiva que comprende la
administración a un ser humano o animal de una dosificación eficaz
de una composición de la invención.
La invención también proporciona un método no
terapéutico de potenciación de la función cognitiva en un ser humano
o animal no humano, que comprende administrar una dosis eficaz de
sapogeninas sustituidas de la invención.
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión "función cognitiva" se refiere a funciones tales como
pensar, razonar, recordar, imaginar y aprender.
Según un aspecto adicional, la invención también
permite composiciones que tienen propiedades potenciadoras de la
función cognitiva que comprenden al menos dos, preferiblemente dos,
sapogeninas sustituidas de la invención.
Según un aspecto todavía adicional, la invención
también se refiere al uso de uno o más de dichos derivados de la
invención en la fabricación de un producto comestible o bebida para
que tenga un efecto potenciador de la función cognitiva cuando se
ingiere. Dicho producto comestible o bebida que comprende una
cantidad eficaz de uno o más de dichos derivados de la invención
para que tenga un efecto potenciador de la función cognitiva cuando
se ingiere, es también parte de la presente invención.
Al identificar compuestos que tendrían uso en el
tratamiento de la DSTA y otras enfermedades caracterizadas por
reducciones en el número de receptores o la transmisión sináptica,
los inventores han considerado la necesidad de identificar
compuestos que tuviesen el efecto deseado pero que careciesen de
cualquier efecto estrogénico, ya que estos serían inaceptables,
particularmente en pacientes masculinos. Varios de los compuestos de
los que se reivindica que tienen actividad en la solicitud de
patente DE 4303214A1 tienen una marcada actividad estrogénica y por
tanto son inaceptables. Preferiblemente, sin embargo, las
sapogeninas sustituidas de la presente invención no presentan
actividad estrogénica. Además, estos compuestos se sometieron a
prueba en otros receptores esteroideos y se encontró que no tenían
actividad en ninguno de los siguientes receptores:
progesterona
glucocorticoide
testosterona.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de ilustrar la invención
adicionalmente a modo de ejemplo no limitativo, se hará ahora
referencia a los dibujos adjuntos y al ejemplo que sigue; en los
dibujos:
la figura 1 ilustra un modo de acción hipotético
para derivados de sapogenina;
en referencia a la figura 1, se muestra una
representación esquemática de la función de derivados de sapogenina
de la invención. Se cree que las sapogeninas sustituidas actúan
principalmente sobre los núcleos celulares; sin embargo, la
invención no se limita a ningún modo de acción particular. El
aumento observado en el número de receptores muscarínicos
resultante tras la administración de derivados de sapogenina se
interpreta como que conduce a un aumento de la expresión de
proteína de receptores muscarínicos. El posible vínculo entre las
secretasas y la formación de proteína
\beta-amiloide (tratado anteriormente) está
indicado en el dibujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar el procedimiento de preparación de la invención de una
manera no limitativa
\newpage
Ejemplo de preparación
1
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,83 g,
16,0 mmol) a una disolución de esmilagenina (5,0 g, 12,0 mmol) en
piridina seca (40 ml). Se calentó la mezcla sobre un baño de vapor
durante 10 min., se dejó reposar durante la noche a temperatura
ambiente y luego se vertió sobre agua helada (80 ml). La trituración
dio un sólido de color hueso, que se separó mediante filtración y
se lavó con agua. Se secó este material en un desecador de vacío
sobre CaCl_{2} dando 5,70 g de producto bruto (usado como tal en
las reacciones descritas a continuación). Se recristalizó una
muestra (1,0 g) en acetona (2x) dando 340 mg del mesilato anterior
como un sólido pulverulento blanco, p.f. 135-137ºC.
m/z 494 (M^{+} para C_{28}H_{46}SO_{5}); R_{f} 0,4
(sílice, acetato de etilo-hexano, 1:4).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
2
Se añadió gota a gota una disolución de
anhídrido trifluorometanosulfónico (0,41 ml) en diclorometano
anhidro (DCM, 3,5 ml) a lo largo de 30 min. a una disolución de
epiesmilagenina (0,7 g, 1,68 mmol) en DCM anhidro (10 ml) y
piridina anhidra (0,24 ml) que se había enfriado hasta 0ºC. Se agitó
la reacción a 0ºC durante 1 h tras lo cual se añadió DCM (100 ml).
Se lavó la disolución con disolución saturada de bicarbonato de
sodio (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío
proporcionando
3\alpha-trifluorometanosulfoniloxil-5\beta,20\alpha,22\alpha,25R-espirostano
como un sólido amarillo (2 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3\beta-metilsulfoniloxi-5\beta,20\alpha,22\alpha,25R-espirostano
(véase el ejemplo de preparación 1 - 1,0g, 2,02 mmol) en DMPU
(N,N'-dimetilpropilenurea, 12 ml) y se añadió azida
de sodio (1,0 g, 15,4 mmol). Se agitó la mezcla a
40-45ºC durante 48 h luego se repartió entre agua
(50 ml) y éter (50 ml). Se extrajo la fase acuosa con éter (4x), se
lavaron con agua las fases orgánicas combinadas y se secaron sobre
MgSO_{4}. Se eliminó el disolvente a vacío dando un sólido
aceitoso (1,0 g). La trituración en éter-hexano y la
recristalización en acetona dieron 620 mg de la azida anterior como
cristales blancos, p.f. 153-156ºC.
m/z 441 (M^{+} para
C_{27}H_{43}N_{3}O_{2}). \nu_{máx.} (nujol) 2091
cm^{-1}. \deltaH (270 MHz, CDCl_{3}) 0,75 (3H, s,
18-CH_{3}), 0,80 (3H, d, J=-6,2 Hz,
27-CH_{3}), 0,95 (3H, s,
19-CH_{3}), 0,97 (3H, d, J = 6,9 Hz,
21-CH_{3}), 1,0-2,05 (27H, m
complejo, compuestos alifáticos), 3,2-3,5 (3H, m
complejo, H-26, H-3), 4,39 (1H, dd
a, J = 6,4, 8,5 Hz, H-16). \deltaC (270 MHz,
CDCl_{3}) 14,5, 16,4, 17,1, 20,6, 23,5, 26,6, 26,7, 27,0, 28,8,
30,3, 31,4, 31,8, 32,5, 34,8, 35,5, 35,6, 40,1, 40,6, 41,6, 42,3,
56,2 (C-14), 61-2
(C-17 o C-3), 62,3
(C-3 o C-17), 66,9
(C-26), 80,9 (C-16), 109,2
(C-22).
R_{f} 0,8 (sílice, acetato de
etilo-hexano, 1:19).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3\alpha-trifluorometanosulfoniloxil-5\beta,20\alpha,22\alpha,25R-espirostano
(véase el ejemplo de preparación 2 - 2 g) en DCM seco (11 ml) al
que se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 8,4 ml).
Se calentó la reacción a reflujo durante 1,5 h, se enfrió y se
añadió dietil éter (150 ml). Se lavó la disolución con salmuera (2
x 30 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío
proporcionando
3\beta-fluoro-5\alpha,20\alpha,22\alpha,25R-espirostano
bruto (3 g) como un material semisólido naranja. La purificación
mediante cromatografía en columna usando DCM/éter de petróleo (1:4)
como eluyente proporcionó el producto deseado (353 mg). La
recristalización en acetona proporcionó
3\beta-fluoro-5\beta,20\alpha,22\alpha,25R-espirostano
como un sólido blanco (92,7 mg) CCF: (gel de sílice) EtOAc al
20%/petróleo R_{f} 0,57; punto de fusión:
166-167ºC; espectro de ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270
MHz): datos parciales 4,85 (1H d, J=48 Hz), 4,40 (1H,q), 3,50
(1H,dd) 3,40 (1H,t), 0,98 (3H,s), 0,95 (3H,d), 0,80 (3H, d), 0,75
(3H,s) ppm; espectro de ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 68 MHz): 109,26,
90,00 (J= 250 Hz), 80,87, 66,85, 62,25, 56,46, 41,59, 40,69, 40,26,
39,96, 36,84, 35,22, 34,94, 31,77, 31,38, 30,15, 29,69, 28,79,
26,38, 26,20, 26,13, 25,80, 23,68, 20,92, 17,10, 16,46, 14,48 ppm,
espectro de ^{19}F RMN (CDCl_{3}, 254 MHz): 40,0 ppm; EMBR;
M+419, M-HF 399.
\newpage
\global\parskip0.870000\baselineskip
A temperatura ambiente, se añadió bromuro de
cobalto (II) (15 mg, 0,67 mmol) a etanol seco (30 ml), produciendo
una disolución de color azul claro. Se añadió
2,2'-dipiridilo (30 mg, 0,19 mmol), y la disolución
pasó a ser naranja y después amarilla. Tras añadir borohidruro de
sodio (0,16 g, 4,2 mmol), la disolución era de color azul oscuro. Se
añadió lentamente el
3\alpha-azido-5\beta,20\alpha,22\alpha,25R-espirostano
(1,40 g, 3,2 mmol) (ligeramente exotérmico, efervescencia
estacionaria) con agitación. Tras 2 h más de agitación, se dejó
reposar la mezcla durante la noche. Entonces se extinguió con ácido
acético hasta que no se observó burbujeo con la adición adicional
(el pH era de 7,0-7,5). Se concentró la mezcla a
vacío, se repartió el residuo entre éter y agua y se extrajo la fase
acuosa (3x) con éter. Se lavaron con agua los extractos combinados y
se secaron sobre MgSO_{4}. Se eliminó el disolvente a vacío dando
un sólido ceroso de color hueso (0,63 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo
(0,46 g, 4,0 mmol) a una disolución agitada de
3\alpha-5\beta,20\alpha,22\alpha,
25R-espirostano-3-amina (0,55 g, 1,32 mmol) en piridina seca (15 ml). Se calentó la mezcla sobre un baño de vapor durante 10 min. y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó a vacío la mayor parte de la piridina, se repartió el residuo aceitoso entre agua (50 ml) y éter (50 ml) y se extrajo adicionalmente la fase acuosa con éter (2x). Se lavaron con agua las fases orgánicas combinadas y se secaron sobre MgSO_{4}. Se eliminó el disolvente a vacío dando un sólido de color tostado (0,51 g). La recristalización en acetona (2x) dio 0,27 g de la sulfonamida anterior como cristales blancos, p.f. 201-204ºC.
25R-espirostano-3-amina (0,55 g, 1,32 mmol) en piridina seca (15 ml). Se calentó la mezcla sobre un baño de vapor durante 10 min. y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó a vacío la mayor parte de la piridina, se repartió el residuo aceitoso entre agua (50 ml) y éter (50 ml) y se extrajo adicionalmente la fase acuosa con éter (2x). Se lavaron con agua las fases orgánicas combinadas y se secaron sobre MgSO_{4}. Se eliminó el disolvente a vacío dando un sólido de color tostado (0,51 g). La recristalización en acetona (2x) dio 0,27 g de la sulfonamida anterior como cristales blancos, p.f. 201-204ºC.
m/z 493 (M^{+} para
C_{28}H_{47}NSO_{4}). \deltaH (270 MHz, CDCl_{3}) 0,75
(3H, s, 18-CH_{3}), 0,79 (3H, d, J= 5,9 Hz,
27-CH_{3}), 0,95 (3H,
19-CH_{3}), 0,96 (3H, d, J= 7,3 Hz,
21-CH_{3}), 1,0-2,05 (27H, m
complejo, H alifático), 2,98 (3H,s, SMe), 3,20-3,55
(3H, m complejo, 26-OCH_{2}, H-3),
4,40 (1H, dd a, J= 7,4, 8,9 Hz, H-16), 4,58 (1H, d
a, J= 7,3 Hz, NH, intercambio). \deltaC (270 MHz, CDCl_{3})
14,5, 16,4, 17,1, 20,6, 23,5, 26,6, 26,9, 28,8, 29,2, 30,3, 31,4,
31,8, 34,6, 35,0, 35,4, 35,9, 40,1, 40,6, 40,7, 41,6, 42,1, 42,5,
54,1 (C-3), 56,3 (C-14), 62,3
(C-17), 66,8 (C-26), 80,9
(C-16), 109,2 (C-22); R_{f} 0,3
(sílice, acetato de etilo-hexano, 1:3).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de esmilagenina (200 mg) en
triclorofluorometano (10 ml) y DCM (5 ml) a 0ºC se le añadió
lentamente trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST, 80 mg).
Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se
añadió cuidadosamente agua para extinguir la reacción seguido de
DCM. Se lavó con agua la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó a vacío. Se purificó el material bruto mediante
cromatografía en columna usando acetato de etilo/éter de petróleo
(1:19) como eluyente proporcionando
3,3-difluoro-5\beta,20\alpha,22\alpha,25R-espirostano
como un polvo blanco, CCF: (gel de sílice) Et)Ac al
10%/petróleo R_{f} 0,45; punto de fusión:
195-197ºC; espectro de ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500
MHz): 4,40 (1H,q) 3,50 (1H,dd), 3,40 (1H,t), 1,0 (3H,s), 0,98 (3H,d)
0,80 (3H,d) 0,78 (3H,s); espectro de ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 125
MHz): 109,27, 80,83, 66,89, 62,25, 56,29, 41,66, 40,69, 40,10,
39,96, 35,10, 34,72, 34,50, 34,18, 32,95, 31,77, 31,41, 30,30,
29,71, 29,32, 28,83, 26,31, 26,01, 22,81, 20,88, 17,14, 16,46, 14,52
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
1
Se oxidaron sarsasapogenina o esmilagenina
usando una mezcla de nitrito de sodio, eterato de trifluoruro de
boro y ácido acético para formar los correspondientes compuestos de
23 ceto-3-acetato. La reacción con
cualquiera de cloranilo o
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(DDQ) produce la misma cetona 24,25 insaturada, que cuando se hizo
reaccionar con dimetilcuprato de litio en una reacción de Michael
produjo, tras la desprotección,
25-metil-5\beta,20\alpha,22\alpha-espirostan-3\beta-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sapogeninas sustituidas de la presente
invención también se han sometido a prueba para determinar su
actividad en varios ensayos in vitro. Los
ensayos/experimentos que se consideraron de importancia clave en la
determinación de la posible actividad en la elevación del número de
receptores unidos a membrana fueron los siguientes:
- \quad
- Células de ovario de hámster chino (CHO) transfectadas con el fragmento de ADN que codifica para un receptor muscarínico. La línea celular usada para la mayoría de los experimentos era una línea celular que expresaba el receptor m_{2}.
Los métodos y los resultados de estos
experimentos se describen ahora a su vez.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se investigaron los efectos de diversos
compuestos sobre la expresión de receptores m_{2} en células CHO
transfectadas con ADN para el receptor m_{2}. Se sometió a ensayo
el número de receptores usando la unión de QNB tritiado y restando
la unión no específica. Se disolvieron los compuestos en DMSO y se
usó DMSO como control. Se sometieron a prueba los compuestos a un
intervalo de concentraciones finales. También se sometieron a prueba
los compuestos en presencia y ausencia de tamoxifeno para intentar
distinguir un mecanismo mediado por receptor de estrógenos.
Los resultados se resumen en la tabla 1 a
continuación.
Por tanto, el experimento indica que varias de
las sapogeninas sustituidas de la invención podían aumentar el
número de receptores muscarínicos expresados en la superficie de
células CHO cultivadas in vitro. El efecto no se antagonizaba
por el tamoxifeno, indicando que el mecanismo implicado no implicaba
al receptor de estrógenos.
Se especula en el presente documento que el
efecto de los compuestos activos reivindicados en esta patente
puede funcionar a través de un efecto sobre la proteína G y que los
efectos sobre el número de receptores son secundarios con respecto
a un efecto sobre la proteína G. Cuando se estimula un receptor
acoplado a proteína G unido a membrana, se inician dos conjuntos de
acontecimientos básicos: la respuesta efectora; y la internalización
del receptor. El procesamiento posterior del receptor hasta el
estado en el que está de nuevo en una forma en la superficie
celular u otra superficie de membrana en la que puede interaccionar
con otro ligando de receptor parece estar sujeto a varios factores.
Varios de estos factores o mecanismos parecen estar vinculados a la
proteína G. Hay pruebas de que la activación de receptores m_{3}
puede tener un efecto sobre los niveles o la expresión de la
proteína G. Se especula que las acciones de los compuestos descritos
en esta patente pueden deberse a una interacción en los procesos de
regeneración del receptor, acoplamiento a la proteína G u
homeostasis de la proteína G.
Una hipótesis alternativa es que los compuestos
están aumentando la síntesis o la liberación o una velocidad
disminuida de la degradación de factores neurotrópicos tales como el
factor de crecimiento derivado del cerebro y/o el factor de
crecimiento nervioso. Estos efectos sobre factores de crecimiento
podrían deberse a un efecto del compuesto sobre un receptor
citosólico o nuclear o a la unión de un compuesto a una región
promotora con un efecto consiguiente directamente sobre la
velocidad de producción de ARNm para el factor de crecimiento o
como una consecuencia del aumento de la producción de otro factor
material tal como la proteína G o finalmente los efectos pueden ser
secundarios con respecto a un efecto sobre el procesamiento de la
proteína G o el receptor.
El aumento de la expresión y/o el procesamiento
anómalo de la proteína precursora del amiloide (APP) está asociado
a la formación de placas de amiloide y depósitos de amiloide
cerebrovasculares que son los distintivos morfológicos principales
de la enfermedad de Alzheimer. De particular interés son los
procesos que regulan la escisión proteolítica de la APP en
fragmentos amiloidogénicos y no amiloidogénicos. La escisión de la
APP por la enzima \alpha-secretasa dentro de la
secuencia del \beta-amiloide de la proteína da
como resultado la formación de un fragmento
C-terminal no amiloidogénico, y el fragmento
APPs\alpha soluble; se ha mostrado que este último fragmento
tiene actividad neurotrópica y neuroprotectora así como potencia la
memoria en ratones cuando se inyecta por vía
intracerebroventricular (ICV). En cambio, el procesamiento de la APP
por la \beta-secretasa expone el extremo
N-terminal del \beta-amiloide que
se libera mediante escisión con la
\gamma-secretasa en el extremo
C-terminal variable. Se ha mostrado que los péptidos
\beta-amiloides resultantes, que contienen
39-43 aminoácidos, son neurotóxicos y se acumulan en
placas que interfieren con las conexiones entre neuronas.
Varios estudios han mostrado que la estimulación
de los receptores muscarínicos M_{1} y M_{3} unidos a proteína
cinasa (PKC) da como resultado un aumento de la actividad
\alpha-secretasa. Como consecuencia, se aumenta
el procesamiento de APP en APPs\alpha con sus efectos
neuroprotectores. En paralelo, el procesamiento de APP por la
\beta- y \gamma-secretasa se reduce y hay una
reducción consiguiente de \beta-amiloide. Otros
transmisores tales como el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el
factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) así como la
bradicinina y la vasopresina pueden tener efectos similares en el
aumento de la proporción de APP procesada en APPs\alpha. Puede
haber varios factores implicados en los efectos del NGF que pueden
incluir la unión del factor al receptor tirosina cinasa (TrkA) y la
estimulación de la fosfolipasa C\gamma con posterior
fosforilación y activación de la proteína cinasa C (PKC) y aumento
en la actividad relativa de la
\alpha-secretasa.
Por tanto, podría esperarse que cualquier
tratamiento que aumente la actividad de la proteína cinasa C
selectivamente en el cerebro fuese de uso en el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer. Hasta hace poco, no estaban disponibles
agonistas selectivos en el receptor M_{1}. Podría esperarse que
agonistas no selectivos estimulasen receptores M_{2}
presinápticos que provocan una retroalimentación negativa y por
tanto alterarían además gravemente la transmisión muscarínica.
Ahora están empezando a estar disponibles agonistas selectivos en el
receptor M_{1} (talsaclidina) y tales agentes están en
investigación para el tratamiento de la EA. Sin embargo, hay un
riesgo sustancial de que, como con la administración crónica de
cualquier agonista de receptor, los beneficios clínicos observados
estén gravemente limitados en cuanto a la magnitud del beneficio
mediante la reducción del número de receptores o la reducción de la
sensibilidad y en cuanto a los efectos secundarios debidos a la
falta de especificidad por el receptor. Por tanto, se esperaría que
los compuestos tal como se describen en esta invención, que
aumentan selectivamente el número de receptores M_{1}
muscarínicos, con poco o ningún efecto sobre el número de
receptores M_{2} muscarínicos en el cerebro, careciesen de los
problemas observados con un agonista muscarínico y por tanto que
tengan utilidad particular. De hecho, los beneficios pueden
observarse en tres partes tal como sigue.
1. Un aumento selectivo en el número de
receptores M_{1} que conduce a un aumento de la transmisión
sináptica. La administración crónica de un agonista selectivo, como
mucho, no tendrá un efecto adverso sobre la transmisión;
2. De manera secundaria respecto al aumento del
número de receptores, un aumento de la estimulación de PKC con un
aumento consiguiente en la actividad
\alpha-secretasa, que conduce a:
2.1 Una reducción de la producción de
B-amiloide y una reducción consiguiente de la
formación de placas y de la pérdida neuronal;
2.2 Un aumento en la APPs\alpha y una mejora
consiguiente en la función cerebral tal como se atestigua mediante
una mejora en la memoria a corto y largo plazo.
El siguiente ejemplo se proporciona para
ilustrar adicionalmente la invención de una manera no
limitativa.
En una línea celular CHO que expresa receptores
muscarínicos humanos recombinantes in vitro, el número de
receptores muscarínicos tiende a disminuir con el tiempo. Las
sapogeninas sustituidas de la invención (1-10
\muM) incubadas durante 72 horas aumentan la densidad de
receptores muscarínicos.
Efecto de las sapogeninas sustituidas de la
invención sobre la densidad de receptores muscarínicos en células
CHO que expresan receptores muscarínicos humanos recombinantes.
Se cultivaron en frascos (150 ml) células de
ovario de hámster chino (CHO) que expresaban altos niveles de
receptor (~2,2 pmoles de receptor/mg de proteína) durante 24 horas
antes del inicio del experimento. Se añadieron vehículo (DMSO) y
sapogeninas sustituidas (a 1 y 10 \muM) al medio durante 48 h. Se
desechó el medio de cultivo, se separaron las células mediante
raspado y se resuspendieron en solución de Hanks, se centrifugaron y
se determinaron los niveles de receptores m incubando con
[^{3}H]-QNB durante 30 min. seguido de recuento de
centelleo líquido. Se determinaron los niveles de proteína mediante
un método de Micro Lowry.
A lo largo del periodo de cultivo, el
tratamiento con las sapogeninas sustituidas de la invención previene
la disminución en el número de receptores muscarínicos de una manera
dependiente de la concentración.
Claims (20)
1. Compuesto para su uso en el tratamiento de
una disfunción cognitiva, elegido de (a) los compuestos de fórmula
general (I):
y sus sales farmacéuticamente
aceptables,
en el que en la fórmula general (I):
- R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{10}, R_{13}, R_{18}, R_{21}, R_{22},
R_{23}, R_{25}, R_{26}, R_{27}, R_{28}, R_{29},
R_{30}, R_{31}, R_{32}, R_{34}, R_{35}, son,
independientemente entre sí, cualquiera de H, OH, =O y OR en el que
R = grupo alquilo o acilo o está ausente
- R_{9}, R_{11}, R_{12}, R_{15},
R_{16}, R_{17}, R_{25} son cualquiera de un H, OH, OR en el
que R = grupo alquilo o acilo o está ausente;
- R_{33}, R_{14} = H, grupo alquilo, OH, =O
u OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente,
\underline{\text{- - - - -}}
representa un doble enlace opcional, y
en el que además de lo anterior
R_{3} es un radical X,
en el que X se elige del grupo que consiste
en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-),
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-, y
- alquilo;
(b) los compuestos de fórmula general (II):
sus sales farmacéuticamente
aceptables,
en el que en la fórmula general (II):
- R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{10}, R_{13}, R_{18}, R_{20}, R_{21},
R_{22}, R_{23}, R_{24}, R_{26}, R_{27}, R_{28},
R_{29}, R_{30}, R_{31}, R_{32}, R_{34}, R_{35}, son,
independientemente entre sí, cualquiera de H, OH, =O y OR en el que
R = grupo alquilo o acilo o está ausente;
- R_{9}, R_{11}, R_{12}, R_{15},
R_{16}, R_{17}, R_{19}, R_{25} son cualquiera de un H, OH,
OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente;
- R_{33}, R_{14} = H, grupo alquilo, OH, =O
u OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente,
\underline{\text{- - - - -}}
representa un doble enlace opcional, y
en el que además de lo anterior
R_{3} es un radical X,
en el que X se elige del grupo que consiste
en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-),
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-, y
- alquilo; y
\vskip1.000000\baselineskip
(c) los compuestos de fórmula general (III):
y sus sales farmacéuticamente
aceptables,
- R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{10}, R_{13}, R_{18}, R_{19}, R_{20},
R_{21}, R_{22}, R_{23}, R_{24}, R_{26}, R_{27},
R_{28}, R_{29}, R_{30}, R_{31}, R_{32}, R_{34},
R_{35}, R_{36}, R_{37} son, independientemente entre sí,
cualquiera de H, OH, =O y OR en el que R = grupo alquilo o acilo o
está ausente;
- R_{9}, R_{11}, R_{12}, R_{14},
R_{15}, R_{16}, R_{17}, R_{25}, R_{33} pueden ser
cualquiera de un H, OH, OR en el que R = grupo alquilo o acilo o
está ausente;
- R_{33}, R_{14} = H, grupo alquilo, OH, OR
en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente,
\underline{\text{- - - - -}}
representa un doble enlace opcional, y
en el que además de lo anterior
R_{3} es un radical X,
en el que X se elige del grupo que consiste
en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-),
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-, y
- alquilo,
en el que el término "acilo" significa un
grupo H-CO- o alquil-CO-, y el
término "alquilo" en todo el documento significa un grupo
hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene
de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que en la fórmula general (I):
- R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{10}, R_{13}, R_{18}, R_{21}, R_{22},
R_{23}, R_{24}, R_{26}, R_{27}, R_{28}, R_{29},
R_{30}, R_{31}, R_{32}, R_{34}, R_{35}, son,
independientemente entre sí, cualquiera de H, OH, =O y OR en el que
R = grupo alquilo o acilo o está ausente;
- R_{9}, R_{12}, R_{15}, R_{16},
R_{17} = H,
- R_{11}, R_{25}, son cualquiera de un H,
OH, OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente;
- R_{33}, R_{14} = H, grupo alquilo, OH, =O
u OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente,
\underline{\text{- - - - -}}
representa un doble enlace opcional, y
en el que además de lo anterior
R_{3} es un radical X,
en el que X se elige del grupo que consiste
en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
-(Me-SO-), (Me-SO_{2}-),
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-, y
- alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que en la fórmula general (I):
-
R_{1}=R_{2}=R_{4}=R_{5}=R_{6}=R_{7}=R_{8}=R_{10}=R_{11}=R_{9}=R_{12}=R_{13}=R_{15}=R_{16}=R_{17}=R_{18}=R_{21}=R_{22}=R_{24}=R_{25}=R_{26}=R_{27}=R_{28}=R_{29}=R_{30}=
R_{31}=R_{32}=R_{33}=R_{34}=R_{35}=H,
R_{31}=R_{32}=R_{33}=R_{34}=R_{35}=H,
- R_{14} = CH_{3},
\underline{\text{- - - - -}}
representa un enlace sencillo,
- el grupo metilo en C25 tiene la configuración
o bien R o bien S y
R_{3} es un radical X, siendo R_{23} H, OH,
=O y OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente,
y X se elige del grupo que consiste en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-), y
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-, y
- alquilo.
\newpage
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que en la fórmula general (I):
-
R_{1}=R_{2}=R_{4}=R_{5}=R_{6}=R_{7}=R_{8}=R_{10}=R_{11}=R_{9}=R_{12}=R_{13}=R_{15}=R_{16}=R_{17}=R_{18}=R_{21}=R_{22}=R_{24}=R_{25}=R_{26}=R_{27}=R_{28}=R_{29}=R_{30}=
R_{31}=R_{32}=R_{34}=R_{35}=H,
R_{31}=R_{32}=R_{34}=R_{35}=H,
- R_{14} = R_{33} = alquilo,
\underline{\text{- - - - -}}
representa un enlace sencillo,
R_{3} es un radical X, siendo R_{23} H, OH,
=O y OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente
y X se elige del grupo que consiste en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-), y
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-, y
- alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que en la fórmula general (II)
- R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{10}, R_{13}, R_{18}, R_{21}, R_{22},
R_{23}, R_{24}, R_{26}, R_{27}, R_{28}, R_{29},
R_{30}, R_{31}, R_{32}, R_{34}, R_{35}, son,
independientemente entre sí, cualquiera de H, OH, =O y OR en el que
R= grupo alquilo o acilo o está ausente;
- R_{9}, R_{12}, R_{15}, R_{16},
R_{17} = H
- R_{20} = cualquiera de H, OH, =O y OR en el
que R = alquilo, acilo o hidrato de carbono y
- R_{11}, R_{19}, R_{25}, son cualquiera
de un H, OH, OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está
ausente;
- R_{33}, R_{14} = H, grupo alquilo, OH, =O
u OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente,
\underline{\text{- - - - -}}
representa un doble enlace opcional, y
en el que además de lo anterior
R_{3} es un radical X, en el que X se elige
del grupo que consiste en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-),
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-, y
- alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que en la fórmula general (II):
-
R_{1}=R_{2}=R_{4}=R_{5}=R_{6}=R_{7}=R_{8}=R_{10}=R_{11}=R_{9}=R_{12}=R_{13}=R_{15}=R_{16}=R_{17}=R_{18}=R_{21}=R_{22}=R_{23}=R_{24}=R_{25}=R_{26}=R_{27}=R_{28}=R_{29}=
R_{30}=R_{31}=R_{32}=R_{33}=R_{34}=R_{35}=H,
R_{30}=R_{31}=R_{32}=R_{33}=R_{34}=R_{35}=H,
- R_{14} = CH_{3},
- R_{20} = -OH u -OR en el que R = alquilo,
acilo o hidrato de carbono y
R_{19} = H o está ausente
\underline{\text{- - - - -}}
representa un doble enlace opcional, y
- el grupo metilo en C25 tiene la configuración
o bien R o bien S y
en el que además de lo anterior
R_{3} es un radical X, siendo R_{23} H, OH,
=O y OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente,
y X se elige del grupo que consiste en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-), y
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-, y
- alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que en la fórmula general (II):
-
R_{1}=R_{2}=R_{4}=R_{5}=R_{6}=R_{7}=R_{8}=R_{10}=R_{11}=R_{9}=R_{12}=R_{13}=R_{15}=R_{16}=R_{17}=R_{18}=R_{21}=R_{22}=R_{23}=R_{24}=R_{25}=R_{26}=R_{27}=R_{28}=R_{29}=
R_{30}=R_{31}=R_{32}=R_{34}=R_{35}=H,
R_{30}=R_{31}=R_{32}=R_{34}=R_{35}=H,
- R_{14} = R_{33} = alquilo,
- R_{20} = -OH u -OR en el que R = alquilo,
acilo o hidrato de carbono y
R_{19} = H o está ausente
\underline{\text{- - - - -}}
representa un doble enlace opcional, y
en el que además de lo anterior
R_{3} es un radical X, siendo R_{23} H, OH,
=O y OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente,
y X se elige del grupo que consiste en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-), y
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-, y
- alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que en la fórmula general (III)
- R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{10}, R_{13}, R_{18}, R_{19}, R_{21},
R_{22}, R_{23}, R_{24}, R_{26}, R_{27}, R_{28},
R_{29}, R_{30}, R_{31}, R_{32}, R_{34}, R_{35},
R_{36}, R_{37} son, independientemente entre sí, cualquiera de
H, OH, =O y OR en el que R= grupo alquilo o acilo o está
ausente;
- R_{9}, R_{12}, R_{15}, R_{16},
R_{17} = H,
- R_{20} = H, OH, =O y OR en el que R =
alquilo, acilo o hidrato de carbono y
- R_{11}, R_{25}, son cualquiera de un H,
OH, OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente;
- R_{33}, R_{14} = H, grupo alquilo, OH, OR
en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente,
\underline{\text{- - - - -}}
representa un doble enlace opcional, y
en el que además de lo anterior
R_{3} es un radical X, en el que X se elige
del grupo que consiste en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-),
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-, y
- alquilo.
\newpage
9. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que en la fórmula general (III):
-
R_{1}=R_{2}=R_{4}=R_{5}=R_{6}=R_{7}=R_{8}=R_{10}=R_{11}=R_{9}=R_{12}=R_{13}=R_{15}=R_{16}=R_{17}=R_{18}=R_{21}=R_{22}=R_{23}=R_{24}=R_{25}=R_{26}=R_{27}=R_{28}=R_{29}=
R_{30}=R_{31}=R_{32}=R_{33}=R_{34}=R_{35}=H,
R_{30}=R_{31}=R_{32}=R_{33}=R_{34}=R_{35}=H,
- R_{14} = CH_{3},
- R_{20} = -OH u -OR en el que R = alquilo,
acilo o hidrato de carbono y
R_{19} = H o está ausente
R_{37} = H, -OH u =O
R_{36} = H u -OH
\underline{\text{- - - - -}}
representa un enlace sencillo, y
- el grupo metilo en C25 puede tener la
configuración o bien R o bien S y
en el que además de lo anterior
R_{3} es un radical X, siendo R_{23} H, OH,
=O y OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente,
y X se elige del grupo que consiste en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-), y
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-,
- alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que en la fórmula general (III):
-
R_{1}=R_{2}=R_{4}=R_{5}=R_{6}=R_{7}=R_{8}=R_{10}=R_{11}=R_{9}=R_{12}=R_{13}=R_{15}=R_{16}=R_{17}=R_{18}=R_{21}=R_{22}=R_{23}=R_{24}=R_{25}=R_{26}=R_{27}=R_{28}=R_{29}=
R_{30}=R_{31}=R_{32}=R_{34}=R_{35}=H,
R_{30}=R_{31}=R_{32}=R_{34}=R_{35}=H,
- R_{14} = R_{33} = alquilo,
- R_{20} = -OH u -OR en el que R = alquilo,
acilo o hidrato de carbono y
R_{19} = H o está ausente
R_{37} = H, -OH u =O
R_{36} = H u OH
\underline{\text{- - - - -}}
representa un enlace sencillo, y
en el que además de lo anterior
R_{3} es un radical X, siendo R_{23} H, OH,
=O y OR en el que R = grupo alquilo o acilo o está ausente,
y X se elige del grupo que consiste en:
- átomo de halógeno,
- (Me-S-),
(Me-SO-), (Me-SO_{2}-), y
- N_{3}-, NH_{2}-, MeSO_{2}NH-,
- alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que en la definición de X, el
átomo de halógeno es un átomo de flúor.
12. Compuesto elegido de:
(3\beta-fluoro-5\beta,20\alpha,22\alpha,25R-espirostano),
(3,3-difluoro-5\beta,20\alpha,22\alpha,25R-espirostano),
(3\alpha-metilsulfonilamino-5\beta,20\alpha,22\alpha,25R-espirostano),
(3\alpha-azido-5\beta,20\alpha,22\alpha,25R-espirostano)
y
(3\alpha-amino-5\beta,20\alpha,
22\alpha,25R-espirostano), para su uso en el tratamiento de una disfunción cognitiva.
22\alpha,25R-espirostano), para su uso en el tratamiento de una disfunción cognitiva.
13. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto de fórmula general (I) se elige de sarsasapogenina,
episarsasapogenina, esmilagenina y epiesmilagenina, en cada caso
sustituido en el sitio de R_{3} por X tal como se define en el
reivindicación 1.
14. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1(b), 4, 5 y 7, en el que:
- R_{14} = R_{33} = metilo.
15. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer o una demencia senil tipo Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, hipotensión postural,
autismo, síndrome de fatiga crónica, miastenia grave, enfermedad de
Lambert Eaton, enfermedades y problemas asociados con el síndrome de
la Guerra del Golfo, exposición ocupacional a compuestos de
organofósforo y problemas asociados con el envejecimiento.
16. Compuesto según la reivindicación 15, para
el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o una demencia senil
tipo Alzheimer.
17. Medicamento para tratar una disfunción
cognitiva, que comprende un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16.
18. Medicamento según la reivindicación 17, en
el que dicho medicamento es para potenciar la función cognitiva en
un paciente que padece una disfunción relacionada con la edad.
19. Bebida o producto alimenticio para potenciar
la función cognitiva que comprende un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 14.
20. Método no terapéutico de potenciación de la
función cognitiva que comprende administrar uno o más de los
compuestos tal como se definen en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14.
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