ES2325205T3 - Derivados de alfa-(n-sulfonamido)acetamida como inhibidores beta-amiloides. - Google Patents

Derivados de alfa-(n-sulfonamido)acetamida como inhibidores beta-amiloides. Download PDF

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Michael F. Parker
Katharine E. Mcelhone
Robert A. Mate
Joanne J. Bronson
Yonghua Gai
Carl P. Bergstrom
Lawrence R. Marcin
John E. Macor
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Abstract

Un compuesto de fórmula I; o un isómero óptico del mismo ** ver fórmula** en la que: R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en (a) un alquilo C 1-6 de cadena lineal o ramificada o alquenilo C 2-6 opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, cicloalquilo C 3-7, alcoxi C 1-4, alquitio C1-4 y halógeno; (b) cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con hidroxi o halógeno; R es hidrógeno; R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en (a) un alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada o alquenilo C3-6 opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C 1-4 y NR 4 R 5 ; (b) cicloalquilmetilo C 3-7 opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, (alquilo C1-4)NH-, di(alquilo C1-4)N-, alquilo C1-4 C(=O)NH- y alquilo C1-4 OC(=O)NH-; (c) un alquilo C1-6 -C(=O)-A de cadena lineal o ramificada; (d) -B-naftilo; (e) ** ver fórmula** en la que: cada uno de D y E es independientemente un enlace directo, un alquilo C-1-6 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C 2-6 o cicloalquilo C 3-7; Z se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, ciano, hidroxi, -OCBF2, -OCF3, -CF3 y -CHF2; cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, (halógeno)3C-, (halógeno)2CH-, alquilo C1-4 S-, alquilo C1-4 S(O)-, alquilo C1-4 SO2-, nitro, F3S- y ciano; -OR 6 ; -NR 4 R 5 ; -NR 7 C(=O)R 8 ; -NR 7 C(=O)OR 8 ; -NHSO 2 alquilo C 1-4; -N(SO2 alquilo C1-4)2; -C(=O)W, en el que W se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-4, fenoxi y -NR 4 R 5 ; -OC(=O)alquilo C1-4; -fenilo, en que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con ciano, halógeno, alcoxi C 1-4, alquilo C 1-4 S-, CH 3C(=O), alquilo C 1-4 S(O)- o alquilo C 1-4 SO 2-; y un grupo heterocíclico, en el que dicho grupo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, iso-xazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, en el que dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C 1-4, (halógeno)alquilo C 1-4 y CO 2 alquilo C 1-4; (f) -B-(heterociclo), en el que dicho heterociclo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C1-4, CO2 alquilo C1-4, amino, (alquilo C1-4)NH-, di(alquilo C1-4)N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C1-6)piperazin-1-ilo; (g) -B-(piperidin-4-ilo), en el que dicho piperidin-4-ilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, CH2C(=O) fenilo, fenilo y fenilmetilo en el que dicho alquilo C1-6 y dicho fenilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, bencimidazol-2-ilo, piridilo y tetrahidrofurano-2-ilo; y -C(=O)W'', en el que W'' se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi C1-4, R 9 y -NR 4 R 5 ; A es hidroxi, alcoxi C1-4 o NR 4 R 5 ; B es un alquilo C 1-6 de cadena lineal o ramificada o alquenilo C 3-6; R 3 es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, (halógeno)3C-, (halógeno)2CH- y halógenoCH2-; cada uno de R 4 y R 5 son independientemente hidrógeno, un alquilo C 1-6 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquilmetilo C3-7, alcoxi C1-4, fenilo, bencilo, piridilo, piperidin- 4-ilo, indan-1-ilo, indan-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo o pirrolidin-3-ilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, (halógeno) 3C-, (halógeno) 2CH-, halógenoCH 2-, hidroximetilo, benciloximetilo, fenilo, piridilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, (halógeno)3C-O-, (halógeno)2CH-O-, alquiltio C1-4, amino, (alquilo C1-4)NH-, di(alquilo C1-4)N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquilo C1-6)piperazin-1-ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo, 4-bencilpiperazin-1-ilo, 4-piridilpiperazin-1-ilo, CO2H, alquilo CO 2C 1-4, C(=O)NH alquilo C 1-4 y C(=O)N(alquilo C 1-4) 2; R 4 y R 5 tomados juntos pueden ser morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin- 2-ilo, decahidroquinolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, [1,4]-oxazepan-4-ilo, azetidin-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-isoindol-2-ilo o 2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, (halógeno) 3C-, (halógeno)2CH-, halógenoCH2-, fenilo, piridilo, bencilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, amino, (alquilo C1-4)NH-, di(alquilo C1-4)N-, CO2H, CO2 alquililo C1-4, C(=O)NH alquilo C1-4 y C(=O)N (alquilo C1-4)2; R 6 es un alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C3-6, bencilo o fenilo, en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, (alquilo C1-4)NH-, di(alquilo C1-4)N-, (alquilo C1-4)(fenil)N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C 1-6)piperazin-1-ilo; R 7 es hidrógeno o un alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada; R 8 es un alquilo C 1-6 de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C 3-7, fenilo, piridilo o furanilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, (alquilo C1-4)NH-, di(alquilo C1-4)N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin- 1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C1-6)piperazin-1-ilo; R 9 es un alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C3-6, bencilo, fenilo, oxazolilo o piridilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, (halógeno)3C-, (halógeno)2CH-, halógenoCH2-, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, (alquilo C1-4) NH-, di(alquilo C 1-4)N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C 1-6)piperazin-1-ilo; o una de sus sales no tóxica farmacéuticamente aceptable. 266 null ES 2 325 205 T3

Description

Derivados de \alpha-(N-sulfonamido)acetamida como inhibidores \beta-amiloides.
Campo de la invención
Esta invención proporciona compuestos de \alpha-(N-sulfonamido)acetamida nuevos que tienen propiedades que influyen sobre fármacos y la biología, sus composiciones farmacéuticas y procedimientos de uso. En particular, la invención se refiere a \alpha-(N-arilsulfonamido)acetamidas. Estos compuestos poseen inhibición única de la producción de péptido \beta-amiloide (\beta-AP), actuando de ese modo para evitar la acumulación de depósitos de proteína amiloide en el cerebro. Más particularmente, la presente invención se refiere al tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer (EA).
Antecedentes de la invención
La Enfermedad de Alzheimer es un trastorno progresivo neurodegenerativo caracterizado por el deterioro de la memoria y la disfunción cognitiva. La EA se caracteriza patológicamente por la acumulación de placas seniles (neuríticas), ovillos neurofibrilares, deposición amiloide en tejidos y vasos neurales, pérdida sináptica y muerte neuronal. Es la forma más común de demencia y en la actualidad representa la tercera causa de muerte después de trastornos cardiovasculares y cáncer. El coste de la Enfermedad de Alzheimer es enorme (en los Estados Unidos, más de 100 billones de dólares anualmente) e incluye el sufrimiento de los pacientes, el sufrimiento de las familias y la pérdida de productividad de los pacientes y asistentes. A medida que la longevidad de la sociedad aumenta, la aparición de la EA aumentará notablemente. Se estima que más de 10 millones de americanos padecerán la EA para el año 2020, si no se encuentran procedimientos para la prevención y el tratamiento. Actualmente, se estima que la EA aqueja al 10% de la población mayor de 65 años de edad y hasta el 50% de los mayores de 85 años de edad. Actualmente no está disponible tratamiento que prevenga eficazmente la EA o revierta los síntomas clínicos y fisiopatología subyacente (para revisión véase Selkoe, D. J. Ann. Rev. Cell Biol., 1994, 10: 373-403).
Ha habido muchas teorías relacionadas con la etiología y la patogénesis de la EA. Estas teorías se basaban en analogías con otras enfermedades y afecciones (por ejemplo, teorías de virus lento y aluminio) o se basaban en observaciones patológicas (por ejemplo, teorías colinérgicas, amiloides o de ovillo). Los análisis genéticos pueden diferenciar potencialmente entre teorías competitivas. La identificación de mutaciones en la proteína precursora de \beta-amiloide (\beta-APP) de individuos propensos a formas de aparición temprana de EA y trastornos relacionados apoya firmemente las teorías amiloidogénicas.
El examen histopatológico de tejido cerebral obtenido tras la autopsia o de muestras de ensayo neuroquirúrgicas de individuos afectados pone de manifiesto la aparición de placas amiloides y ovillos neurofibrilares en la corteza cerebral de tales pacientes. Se observan alteraciones similares en pacientes con Trisomía 21 (síndrome de Down). Los estudios bioquímicos e inmunológicos revelan que el componente proteináceo dominante de la placa amiloide es una proteína de aproximadamente 4,2 kilodalton (kD) de aproximadamente 39 a 43 aminoácidos. Esta proteína se denomina A\beta, péptido \beta-amiloide y a veces \beta/A4; denominándose en el presente documento A\beta. Además de su deposición en placas amiloides, A\beta también se encuentra en las paredes de las arteriolas meníngeas y parenquimales, arterias pequeñas, capilares y a veces, en las vénulas. Las pruebas convincentes acumuladas durante la última década ponen de manifiesto que A\beta es un polipéptido interno obtenido de una proteína de membrana integral de tipo 1, denominado proteína precursora de \beta-amiloide (APP) (Selkoe, D. Physiol. Rev. 2001, 81, 741-766; Wolfe, M. J. Med. Chem. 2001, 44, 2039-2060). \betaAPP se produce normalmente por muchas células tanto in vivo como en células cultivadas, obtenidas de diversos animales y seres humanos. Se generan varios fragmentos proteolíticos de APP a partir de proteinasas denominadas secretasas. Un subconjunto de estos fragmentos proteolíticos, designados péptido \beta-amiloide (A\beta), contiene de 39 a 43 aminoácidos y se genera por la acción combinada de \beta-secretasa y \gamma-secretasa. \beta-secretasa es una aspartil proteasa unida a membrana, que forma el extremo N del péptido A\beta. El extremo C del péptido A\beta se forma por \gamma-secretasa, un complejo aparentemente oligomérico que incluye presenilina-1 y/o presenilina-2. La presenilina-1 y presenilina-2 son proteínas transmembrana politópicas que pueden contener los componentes catalíticos de \gamma-secretasa (Seiffert, D.; Bradley, J. y col. J. Biol. Chem. 2000, 275, 34086-34091).
Las múltiples líneas de prueba juntas sugieren firmemente que una reducción en los niveles de A\beta cerebral prevendrán la aparición y la progresión de la EA. En primer lugar, A\beta es un componente principal de las placas parenquimales observadas en todos los pacientes con EA y los depósitos amiloides de vasculatura cerebral observados en el 90% de los pacientes con EA (revisado en Selkoe, D. Physiol. Rev. 2001, 81, 741-766; Wolfe, M. J. Med. Chem. 2001, 44, 2039-2060). Estas placas se forman a partir de la acumulación de A\beta soluble cuyos niveles cerebrales están altamente correlacionados con la gravedad de la neurodegeneración por EA (McLean, C, Cherny, R. y col. Ann. Neurol. 1999, 46, 860-866). En segundo lugar, las mutaciones en tres genes (APP, PS-1 o PS-2) que aumentan A\beta causan EA familiar (EAF), donde la aparición de EA se acelera al menos una década. La Trisomía del cromosoma 21 que provoca el síndrome de Down está incluida en las mutaciones que aumentan A\beta. En tercer lugar, los ratones transgénicos que expresan uno o más de los genes de EAF mutantes tienen niveles de A\beta aumentados, forman placas parenquimales y depósitos vasculares cerebrales que contienen A\beta, muestran déficits de memoria (Chapman, P.; White, G. y col. Nature Neurosci. 1999, 2, 271-276) y potencian la degeneración neurofibrilar en ratones que también sobreexpresan el tau mutante (Lewis, J.; Dickson, D. y col. Science 2001, 293, 1487-1491). En cuarto lugar, A\beta es tóxico para las células cultivadas (Dahlgren, K.; Manelli, A. y col. J. Biol. Chem. 2002 277, 32046-32053), induce ovillos neurofibrilares en ratones con tau mutante (Gotz, J., Chen, F. y col. Science 2001, 293, 1491-1495) e interfiere con potenciación a largo plazo, un componente probable de memoria (Walsh, D., Klyubin, I. y col. Nature 2002, 416, 535-539 y referencias en ese documento). En conjunto, estos datos conducen a un especialista en la técnica a concluir que el exceso de producción de A\beta y/o la eliminación de A\beta reducida provocan EA. A partir de esto se deduce que reducir los niveles de A\beta en el cerebro mediante la inhibición de \gamma-secretasa prevendrá la aparición y la progresión de EA.
Además de EA, la producción excesiva y/o eliminación reducida de A\beta provoca angiopatía amiloide cerebral (CAA) (revisado en Thal, D., Gherbremedhin, E. y col. J. Neuropath. Exp. Neuro. 2002, 61, 282-293). En estos pacientes, los depósitos amiloides vasculares provocan degeneración de las paredes de los vasos y aneurismas que pueden ser responsables del 10-15% de apoplejías hemorrágicas en pacientes de edad avanzada. Como en la EA, las mutaciones en los gen que codifican A\beta conducen a una forma de aparición temprana de CAA, denominada hemorragia cerebral con amiloidosis del tipo Dutch y ratones que expresan esta proteína mutante desarrollan CAA que es similar a los pacientes.
Se plantea la hipótesis de que inhibir la producción de A\beta prevendrá y reducirá la degeneración neurológica, reduciendo la neurotoxicidad y, en general, mediando la patología asociada con la producción de A\beta. Los procedimientos de tratamiento podrían dirigirse a la formación de A\beta a través de enzimas implicadas en el procesamiento proteolítico de la proteína precursora de \beta-amiloide. Los compuestos que inhiben la actividad \beta- o \gamma-secretasa, tanto directamente como indirectamente, podrían controlar la producción de A\beta. Provechosamente, los compuestos que se dirigen específicamente a \gamma-secretasas, podrían controlar la producción de A\beta. Por lo tanto, tal inhibición de \beta- o \gamma-secretasas podría reducir la producción de A\beta que podría reducir o prevenir los trastornos neurológicos asociados con la proteína
A\beta.
Smith, y col. en Solicitud Internacional WO 00/50391, publicada el 31 de agosto de 2000, describe una serie de compuestos de sulfonamida que pueden actuar para modular la producción de proteína \beta amiloide como un medio para tratar una diversidad de enfermedades, especialmente Enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades relacionadas con la deposición de amiloides. La Patente Japonesa Nº 11343279, publicada el 14 de diciembre de 1999 describe una serie de derivados de sulfonamida que son inhibidores de TNF-alfa útiles para tratar enfermedades autoinmunes.
Nada en estas referencias puede interpretarse para describir o sugerir los compuestos nuevos de esta invención y su uso para inhibir la producción de \beta-AP.
\vskip1.000000\baselineskip
Sumario de la invención
Se han sintetizado una serie de derivados de \alpha-(N-sulfonamido)acetamida. Estos compuestos inhiben específicamente la producción del péptido \beta-amiloide (\beta-AP) de la proteína precursora \beta-amiloide (\beta-APP). La acción farmacológica de estos compuestos los hace útiles para tratar afecciones sensibles a la inhibición de \beta-AP en un paciente, por ejemplo, Enfermedad de Alzheimer (EA) y Síndrome de Down. La terapia que utiliza la administración de estos compuestos en pacientes que padecen o son susceptibles a estas afecciones implica que se reduce el \beta-PA disponible para acumulación y deposición en el cerebro de estos pacientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada de la invención
La presente invención comprende compuestos de Fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en la inhibición de la producción de \beta-AP en pacientes que padecen o son susceptibles a EA u otros trastornos producidos a partir de la acumulación de \beta-AP en el tejido cerebral. Los compuestos de Fórmula I que incluyen sales y/o hidratos no tóxicos farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen la siguiente fórmula y significados:
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que:
R^{1}
se selecciona entre el grupo que consiste en
(a)
un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, alquitio C_{1-4} y halógeno;
(b)
cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con hidroxi o halógeno;
R
es hidrógeno;
R^{2}
se selecciona entre el grupo que consiste en
(a)
un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1-4} y NR^{4}R^{5};
(b)
cicloalquilmetilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, alquilo C_{1-4} C(=O)NH- y alquilo C_{1-4} OC(=O)NH-;
(c)
un alquilo C_{1-6} -C(=O)-A de cadena lineal o ramificada;
(d)
-B-naftilo;
\quad
(e)
2
\quad
en la que:
\quad
cada uno de D y E es independientemente un enlace directo, un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-7};
\quad
Z se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halógeno, ciano, hidroxi, -OCBF_{2}, -OCF_{3}, -CF_{3} y -CHF_{2};
\quad
cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, alquilo C_{1-4} S-, alquilo C_{1-4} S(O)-, alquilo C_{1-4} SO_{2}-, nitro, F_{3}S- y ciano; -OR^{6}; -NR^{4}R^{5}; -NR^{7}C(=O)R^{8}; -NR^{7}C(=O)OR^{8}; -NHSO_{2} alquilo C_{1-4}; -N(SO_{2} alquilo C_{1-4})_{2}; -C(=O)W en la que W se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, fenoxi y -NR^{4}R^{5}; -OC(=O)alquilo C_{1-4}; -fenilo en que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con ciano, halógeno, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4} S-, CH_{3}C(=O), alquilo C_{1-4} S(O)- o alquilo C_{1-4} SO_{2}-; y un grupo heterocíclico, en el que dicho grupo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, en el que dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido
\quad
con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C_{1-4}, (halógeno)alquilo C_{1-4} y CO_{2} alquilo C_{1-4};
(f)
-B-(heterociclo), en el que dicho heterociclo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C_{1-4}, CO_{2} alquilo C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
(g)
-B-(piperidin-4-ilo), en el que dicho piperidin-4-ilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, CH_{2}C(=O)fenilo, fenilo y fenilmetilo en el que dicho alquilo C_{1-6} y dicho fenilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, bencimidazol-2-ilo, piridilo y tetrahidrofurano-2-ilo; y -C(=O)W' en el que W' se selecciona entre el grupo que consiste en C_{1-4}alcoxi, R^{9} y -NR^{4}R^{5};
A
es hidroxi, alcoxi C_{1-4} o NR^{4}R^{5};
B
es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{3-6};
R^{3}
es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH- y halógenoCH_{2}-;
cada uno de R^{4} y R^{5} es independientemente hidrógeno, un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilmetilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, fenilo, bencilo, piridilo, piperidin-4-ilo, indan-1-ilo, indan-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo o pirrolidin-3-ilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, halógenoCH_{2}-, hidroximetilo, benciloximetilo, fenilo, piridilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (halógeno)_{3}C-O-, (halógeno)_{2}CH-O-, alquiltio C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo, 4-bencilpiperazin-1-ilo, 4-piridilpiperazin-1-ilo, CO_{2}H, alquilo CO_{2}C_{1-4}, C(=O)NH alquilo C_{1-4} y C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2};
R^{4} y R^{5} tomados juntos pueden ser morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, decahidroquinolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, [1,4]-oxazepan-4-ilo, azetidin-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-isoindol-2-ilo o 2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, halógenoCH_{2}-, fenilo, piridilo, bencilo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, CO_{2}H, alquiltio CO_{2}C_{1-4}, C(=O)NH alquilo C_{1-4} y C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2};
R^{6}
es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6}, bencilo o fenilo en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, (alquilo C_{1-4})(fenil)N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
R^{7}
es hidrógeno o un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada;
R^{8}
es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, piridilo o furanilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
R^{9}
es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6}, bencilo, fenilo, oxazolilo o piridilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, halógenoCH_{2}-, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento o mitigación de trastornos asociados con el péptido \beta-amiloide, especialmente Enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar junto con un adyuvante vehículo o diluyente convencionales, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal no tóxica, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "alquilo C_{1-6}" como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones (a menos que el contexto indique otra cosa) se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, 3-metilbutilo, hexilo y similares. El término "alquenilo C_{2-6}" como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones (a menos que el contexto indique otra cosa) se refiere a grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada tales como etenilo (es decir, vinilo), propenilo, alilo, butenilo, 3-metilbutenilo, pentenilo, hexenilo y similares. A menos que se especifique otra cosa, el término "halógeno" como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones pretende incluir bromo, cloro, yodo y flúor mientras que el término "haluro" pretende incluir aniónes bromuro, cloruro y yoduro.
El término "cicloalquilo C_{3-7}" se refiere a un sistema de anillo de carbono cíclico tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "haloalquilo C_{1-4}" se refiere a un grupo alquilo C_{1-4} de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 a 3 átomos de halógeno tales como trifluorometilo, fluoroetilo, 1,2-dicloroetilo, tricloroetilo y similares.
El término "alquileno C_{2-5}" se refiere a un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada tal como metileno, etileno, propileno, metiletileno, butileno, metilpropileno, pentileno, metilbutileno y etilpropileno.
Como los compuestos de la presente invención poseen un átomo de carbono asimétrico, la presente invención incluye el racemato así como las formas enantioméricas individuales de los compuestos de Fórmula I como se describe en el presente documento y en las reivindicaciones. El uso de una denominación individual tal como (R) o (S) pretende incluir en su mayor parte un estereoisómero. Las mezclas de isómeros pueden separarse en isómeros individuales de acuerdo con los procedimientos que se conocen per se, por ejemplo, cristalización fraccional, cromatografía de adsorción u otros procedimientos de separación adecuados. Los racematos resultantes pueden separarse en antípodos en forma normal después de la introducción de grupos formadores de sales adecuados, por ejemplo, formando una mezcla de sales diastereoisoméricas con agentes formadores de sales ópticamente activos, separando la mezcla en sales diastereoisoméricas y convirtiendo las sales separadas en los compuestos libres. Las formas enantioméricas posibles
pueden prepararse también por fraccionamiento a través de columnas quirales de cromatografía líquida a alta presión.
La expresión "sal no tóxica farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones pretende incluir sales de adición de bases no tóxicas. Las sales adecuadas incluyen las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico y similares.
En el procedimiento de la presente invención, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad total de cada compuesto activo del procedimiento que es suficiente para mostrar un beneficio significativo en el paciente, es decir, la curación de afecciones graves caracterizadas por la inhibición de la producción del péptido \beta-amiloide. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, administrado en solitario, la expresión se refiere al ingrediente en solitario. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de los ingredientes activos que dan como resultado el efecto terapéutico, tanto administrado en combinación, en serie o simultáneamente. Los términos "tratar, tratando, tratamiento" como se usan en este documento y en las reivindicaciones se refieren a la prevención o mejora de enfermedades asociadas con el péptido \beta-amiloide.
Esquemas de reacción generales
Los procedimientos generales usados para sintetizar los compuestos de Fórmula I se describen en los Esquemas de Reacción 1-23. Las variaciones razonables de los procedimientos que se han descrito, que serían evidentes para un especialista en la técnica, pretenden estar dentro del alcance de la presente invención.
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Esquema de Reacción 1
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2000
Las (\alpha-amino)acetamidas de partida de Fórmula II se usan en la forma racémica o enantioméricamente pura y están disponibles en el mercado o se preparan por procedimientos de la bibliografía bien conocidos a partir de (\alpha-amino)ácidos disponibles en el mercado (referencia general para la preparación de amida: RC. Larock "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Nueva York, 1989, págs. 972-976; véase también Esquema de Reacción 18 para la conversión del ácido de Fórmula XLVIII a la amida de Fórmula XLIX). El compuesto de Fórmula II se trata con una base adecuada y un reactivo de sulfonilación tal como un cloruro de sulfonilo en un disolvente aprótico tal como CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente para generar la (\alpha-sulfonamido)acetamida de Fórmula III. Las bases adecuadas incluyen trietilamina y piridina.
En un procedimiento para la conversión del compuesto de Fórmula III a la sulfonainida de Fórmula I, el compuesto de Fórmula III se trata con una base adecuada y un agente de alquilación en un disolvente aprótico con o sin calentamiento. Las bases adecuadas para esta reacción incluyen carbonato potásico y carbonato de cesio. Los agentes de alquilación incluyen haluros de alquilo (por ejemplo, cloruro de alquilo, bromuro de alquilo o yoduro de alquilo) y sulfonatos de alquilo (tosilatos, mesilatos, trifluorometanosulfonatos). Los disolventes preferidos incluyen DMF y acetonitrilo. El intervalo de temperatura para la reacción es típicamente de 20ºC a 100ºC.
Un procedimiento alternativo para la conversión del compuesto de Fórmula III al compuesto de Fórmula I implica el tratamiento del compuesto de Fórmula III con fosfina de trifenilo, un azodicarboxilato de dialquilo y un alcohol en un disolvente inerte con o sin calentamiento.
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Esquema de Reacción 1
Soporte sólido 
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3 
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Los compuestos de Fórmula I también pueden prepararse usando metodología de fase sólida. Por ejemplo, se trata la resina de amida Rink protegida por FMOC con piperidina en DMF para efectuar la retirada del grupo FMOC. Después, la resina se acopla con un (\alpha-amino)ácido amino-protegido en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1-hidroxibenzotriazol y una carbodiimida de dialquilo en un disolvente inerte tal como DMF con o sin calentamiento. La desprotección del grupo \alpha-amino produce la amida enlazada a polímero de Fórmula IV. En el caso de un aminoácido protegido por FMOC, la desprotección puede realizarse por tratamiento con piperidina en DMF.
La reacción del compuesto de Fórmula IV con una base apropiada tal como piridina y un reactivo de sulfonilación tal como un cloruro de sulfonilo en un disolvente inerte proporciona la sulfonamida enlazada a resina de Fórmula V. La alquilación del compuesto de Fórmula V con un haluro de alquilo (por ejemplo, cloruro de alquilo, bromuro de alquilo o yoduro de alquilo) o sulfonato de alquilo (por ejemplo, mesilato, tosilato o trifluorometanosulfonato) se realiza en presencia de una base en un disolvente inerte a temperatura ambiente. Una base preferida es 2-t-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diasafosforina. La escisión de la resina proporciona la sulfonamida de Fórmula I. En el caso de la resina de amida de Rink, la escisión se realiza preferiblemente usando ácido trifluoroacético en un disolvente inerte tal como CH_{2}Cl_{2}.
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Esquema de Reacción 2
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4 
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Los compuestos de Fórmula I también pueden prepararse como se ha mostrado en el Esquema de Reacción 2. La alquilación reductiva de la amina de Fórmula II para proporcionar la amina de Fórmula VI se realiza por tratamiento con un aldehído y un agente reductor de hidruro en presencia de un catalizador ácido con o sin calentamiento. Un agente reductor preferido es cianoborohidruro sódico. Un catalizador ácido preferido es un ácido de Lewis tal como ZnCl_{2}. El disolvente de reacción es preferiblemente metanol. La amina de Fórmula VI se trata después con un agente de sulfonilación tal como un cloruro de sulfonilo en presencia de una amina tal como trietilamina. Esta reacción se realiza en un disolvente inerte tal como CH_{2}Cl_{2} con o sin calentamiento, produciendo el producto de Fórmula I. La reacción se realiza típicamente a temperatura ambiente.
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Esquema de Reacción 3
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5 
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La preparación de compuestos de Fórmula VIII se realiza como se ha mostrado en el Esquema de Reacción 3 por reacción del compuesto de Fórmula VII con una amina en presencia de un aceptor de ácidos tal como trietilamina en un disolvente inerte tal como CH_{2}Cl_{2} con o sin calentamiento. El compuesto de Fórmula VII se prepara por la secuencia mostrada en el Esquema de Reacción 1 o el Esquema de Reacción 2.
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Esquema de Reacción 4
6
Los compuestos de Fórmula XI y XII se preparan como se ha mostrado en el Esquema de Reacción 4. La reducción del grupo nitro del compuesto de Fórmula IX (preparada por la secuencia mostrada en el Esquema de Reacción 1 ó 2) con gas hidrógeno a presión en presencia de un catalizador de paladio, ácido y en un disolvente tal como metanol proporcionó el derivado de anilina de Fórmula X. La monometilación del compuesto de Fórmula X para proporcionar el compuesto de Fórmula XI se realiza por reacción con 1,1 equivalentes de un haluro de metilo o un sulfonato de metilo, por ejemplo, dimetilsulfato, en presencia de una base tal como trietilamina y en un disolvente inerte tal como DMF. La reacción de monometilación se realiza típicamente entre 20ºC y 40ºC. La preparación de la dimetilanilina de Fórmula XII se efectúa por tratamiento de la anilina de Fórmula X con un exceso de un haluro de metilo tal como yoduro de metilo o un sulfonato de metilo en presencia de una base, por ejemplo carbonato de cesio, en un disolvente tal como DMF, con o sin calentamiento.
Esquema de Reacción 5
7
El Esquema de Reacción 5 indica la síntesis de ésteres de Fórmula XIII, ácidos de Fórmula XIV y amidas de Fórmula XV. La reacción de un compuesto de Fórmula III con un éster haloalquilcarboxilato, por ejemplo bromoacetato de t-butilo, en presencia de una base tal como carbonato potásico y en un disolvente inerte tal como DMF produce el éster de Fórmula XIII. La desprotección del éster se efectúa por procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica (ref.: T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, Nueva York, 1999, págs. 373-442). Por ejemplo, para ésteres de t-butilo, la escisión del ácido de Fórmula XIV se realiza por tratamiento con ácido trifluoroacético en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2}. La conversión del ácido en la amida de Fórmula XV se realiza usando procedimientos de acoplamiento de amida comunes bien conocidos por los especialistas en la técnica (ref.: R.C. Larock "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Nueva York, 1989, págs. 972-976). En un procedimiento preferido, el ácido de Fórmula XIV se trata con una amina primaria o secundaria en presencia de 1-hidroxibenzotriazol y 1,3-diciclohexilcarbodiimida en un disolvente aprótico tal como CH_{2}Cl_{2} o DMF.
Esquema de Reacción 6
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8
La preparación de ácidos de Fórmula XVII y amidas de Fórmula XVIII se muestra en el Esquema de Reacción 6. La conversión de un éster de Fórmula XVI (preparada como se ha mostrado en los Esquemas de Reacción 1 ó 2) en un ácido de Fórmula XVII se realiza usando condiciones de escisión del éster convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica (ref.: T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, Nueva York, 1999, págs. 373-442). En el caso de un éster metílico de Fórmula XVI, el tratamiento con hidróxido sódico acuoso en un disolvente tal como metanol o una mezcla de metanol/THF de 20ºC a 40ºC proporciona el ácido de Fórmula XVII. La conversión del ácido de Fórmula XVII en la amida de Fórmula XVIII se consigue usando procedimientos de acoplamiento de amida comunes bien conocidos por los especialistas en la técnica (ref.: R.C. Larock "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Nueva York, 1989, págs. 972-976). En un procedimiento preferido, el ácido de Fórmula XVII se trata con una amina primaria o secundaria en presencia de 1-hidroxibenzotriazol y una carbodiimida, por ejemplo 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, en un disolvente tal como DMF o CH_{2}Cl_{2}. Puede añadirse una base tal como diisopropiletilamina en forma de un aceptor de ácidos.
Esquema de Reacción 7
9
La síntesis de derivados de piperidina de Fórmula XIX, XX, XXI, XXII y XXIII se describe en el Esquema de Reacción 7. La reacción de un compuesto de Fórmula III con una piperidina N-protegida sustituida con un grupo 4-haloalquilo o 4-sulfoniloxialquilo, tal como 4-(toluenosulfoniloximetil)-1-(t-butoxicarbonil)piperidina, en presencia de una base tal como carbonato de cesio en un disolvente tal como DMF, con o sin calentamiento, proporciona el carbamato de Fórmula XIX. La escisión del grupo carbamato en el compuesto de Fórmula XIX se realiza en condiciones convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica (ref.: T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, Nueva York, 1999, págs. 503-550), proporcionando la piperidina de Fórmula XX. En el caso de un derivado de (t-butoxicarbonil)piperidina, la escisión se efectúa por tratamiento con ácido trifluoroacético en CH_{2}Cl_{2}.
La conversión de la piperidina de Fórmula XX en una amida de Fórmula XXI se realiza usando procedimientos de acoplamiento de amida bien conocidos por los especialistas en la técnica (ref.: R.C. Larock "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Nueva York, 1989, págs. 972-976). En un procedimiento preferido, la piperidina de Fórmula XX se trata con un cloruro de acilo en presencia de una amina tal como trietilamina y en un disolvente inerte tal como CH_{2}Cl_{2} con o sin calentamiento. Como alternativa, la piperidina de Fórmula XX puede acoplarse con un ácido en presencia de agentes de acoplamiento tales como hidroxibenzotriazol y una carbodiimida, proporcionando una amida de Fórmula XXI. La preparación de la urea de Fórmula XXII se consigue por tratamiento de la amina de Fórmula XX con un isocianato y una base tal como trietilamina en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} con o sin calentamiento. La alquilación de la piperidina de Fórmula XX proporciona piperidinas N-sustituidas de Fórmula XXIII. En un procedimiento típico, la piperidina se trata con un haluro de alquilo o un sulfonato de alquilo en presencia de una base tal como trietilamina y en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2}.
Esquema de Reacción 8
10
Los alcoholes de Fórmula XXV y aminas de Fórmula XXVI se sintetizan mediante la secuencia que se ha mostrado en el Esquema de Reacción 8. Se prepara un alcohol protegido de Fórmula XXIV por el procedimiento que se ha mostrado en los Esquemas de Reacción 1 ó 2. La desprotección del alcohol en las condiciones apropiadas para el grupo protector elegido (ref.: T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Capítulo 2) proporciona el alcohol de Fórmula XXV. Por ejemplo, cuando el grupo protector es un resto de tetrahidropiranilo, el alcohol se libera por tratamiento del compuesto de Fórmula XXIV con ácido p-toluenosulfónico en un disolvente tal como metanol. El alcohol de Fórmula XXV se convierte en un grupo saliente (por ejemplo, un haluro o sulfonato) y después se trata con una amina primaria o secundaria, produciendo una amina de Fórmula XXVI. Por ejemplo, el alcohol puede convertirse en un derivado de mesilato por reacción con cloruro de metanosulfonilo y una base tal como trietilamina en CH_{2}Cl_{2}. La reacción posterior del mesilato con una amina primaria o secundaria en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} proporciona la amina de Fórmula XXVI.
Esquema de Reacción 9
11
Las amidas de Fórmula XXVIII se preparan a partir de aminas de Fórmula XXVII como se ha mostrado en el Esquema de Reacción 9. Las aminas de Fórmula XXVII en las que D es un enlace directo se preparan como en el Esquema de Reacción 1 ó 4. Las aminas de Fórmula XXVII en las que D es distinto de un enlace directo se preparan como en el Esquema de Reacción 8. La conversión de las aminas de Fórmula XXVII en las amidas de Fórmula XXVIII se realiza usando condiciones de acoplamiento de amida bien conocidas por los especialistas en la técnica (ref.: R.C. Larock "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Nueva York, 1989, págs. 972-976). Por ejemplo, la reacción de la amina de Fórmula XXVII con un cloruro de ácido en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} proporciona la amida de Fórmula XXVIII. La conversión de las aminas de Fórmula XXVIII en derivados de carbamato puede realizarse usando condiciones bien conocidas por los especialistas en la técnica. (ref.: T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", P. 503-550). La preparación de derivados de sulfonamida a partir de una amina de Fórmula XXVII puede conseguirse también usando procedimientos tales como los que se han descrito para la conversión del intermedio de Fórmula II en la sulfonamida de Fórmula III.
Esquema de Reacción 10
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12
La síntesis de derivados de piridina de Fórmula XXX se realiza como se ha mostrado en el Esquema de Reacción 10. El derivado de cloropiridina de Fórmula XXIX se prepara usando la química que se ha descrito en los Esquemas de Reacción 1 ó 2. El tratamiento del compuesto de Fórmula XXIX con una amina primaria o secundaria en un disolvente tal como THF a temperaturas de 20ºC a 100ºC, usando un recipiente cerrado herméticamente y presurizado según sea apropiado, proporciona la aminopiridina de Fórmula XXX.
Esquema de Reacción 11
13
Los éteres de fenol sustituidos con amina de Fórmula XXXII se preparan a partir de (O-alil)fenoles como se indica en el Esquema de Reacción 11. Los éteres de alilo de partida de Fórmula XXXI se preparan como se ha mostrado en los Esquemas de Reacción 1 ó 2. El tratamiento del compuesto de Fórmula XXXI con tetraóxido de osmio y N-óxido de trimetilamina en un disolvente tal como acetona seguido de tratamiento con peryodato sódico da un intermedio aldehído que se usa típicamente sin purificación. La reacción del aldehído sin purificar con una amina primaria o secundaria y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico en un disolvente tal como etanol con o sin calentamiento produce la amina de Fórmula XXXII.
Esquema de Reacción 12
14
La conversión del éster de Fórmula XXXIII en un alcohol terciario de Fórmula XXXIV se realiza como se ha mostrado en el Esquema de Reacción 12. La reacción del éster de Fórmula XXXIII con un exceso de un reactivo organometálico de metilo tal como bromuro de metilmagnesio en un disolvente tal como THF a una temperatura que varía de 0ºC a 25ºC produce el alcohol de Fórmula XXXIV.
Esquema de Reacción 13
15
La preparación del 1,3,4-oxadiazol de Fórmula XXXVI se realiza como se ha mostrado en el Esquema de Reacción 13 usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica (ref: Joule, J.A.; Mills, K.; Smith, G.F. Heterociclic Chemistry, 3ª ed., Chapman & Hall: Londres, 1995; 452-456 y referencias citadas en ese documento). Por ejemplo, el éster de Fórmula XXXV se trata con hidrazina en metanol con calentamiento hasta el punto de reflujo. El intermedio de hidrozida de acilo resultante se usa sin purificación en una reacción posterior con un acetimidato de alquilo en piridina con calentamiento a reflujo, proporcionando el oxadiazol de Fórmula XXXVI.
Esquema de Reacción 14
16
La síntesis del 1,2,4-oxadiazol de Fórmula XXXVII se consigue como se muestra en el Esquema de Reacción 14 usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica (ref: Joule, J.A.; Mills, K.; Smith, G.F. Heterociclic Chemistry, 3ª ed., Chapman & Hall: Londres, 1995; 452-456 y referencias citadas en ese documento). Por ejemplo, el tratamiento del ácido de Fórmula XVII con hidroxibenzotriazol, una carbodiimida y acetamidoxima (N-hidroxi de etanimidamida) en presencia de una base tal como trietilamina proporciona un intermedio que se calienta en piridina a reflujo, proporcionando el oxadiazol de Fórmula XXXVII.
Esquema de Reacción 15
17
El 1,2,4-oxadiazol de Fórmula XXXIX se prepara a partir del nitrilo de Fórmula XXXVIII (Esquema de Reacción 15) usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica (ref: Joule, J.A.; Mills, K.; Smith, G.F. Heterociclic Chemistry, 3ª ed., Chapman & Hall: Londres, 1995; 452-456 y referencias citadas en ese documento). Por ejemplo, la reacción del nitrilo de Fórmula XXXVIII con hidroxilamina en un disolvente tal como etanol a temperaturas hasta reflujo proporciona un intermedio N-hidroxiamidina que se trató posteriormente con cloruro de acetilo en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2}, proporcionando el 1,2,4-oxadiazol de Fórmula XXXIX.
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Esquema de Reacción 16
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18 
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El Esquema de Reacción 16 muestra la transformación de la amida de Fórmula XL en la cetona de Fórmula XLI. La amida de Fórmula XL, que se prepara como se ha descrito en el Esquema de Reacción 6, se trata con un reactivo organometálico de metilo tal como bromuro de metilmagnesio en un disolvente tal como THF, proporcionando la cetona de Fórmula XLI. El intervalo de la temperatura de reacción es de -20ºC a 25ºC.
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Esquema de Reacción 17
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19 
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Las \beta-amino amidas de Fórmula XLIII se prepararon a partir de acrilamidas de Fórmula XLII como se ha mostrado en el Esquema de Reacción 17. Por ejemplo, una acrilamida de Fórmula XLII, que se prepara como se ha descrito en el Esquema de Reacción 9, se trata con una amina primaria o secundaria en un disolvente tal como tolueno, proporcionando la \beta-amino amida de Fórmula XLIII.
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Esquema de Reacción 18
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20 
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La preparación del intermedio de sulfonamida de Fórmula XLIX (un enantiómero único del compuesto de Fórmula III) se describe en el Esquema de Reacción 18. La reacción del \alpha-anión del intermedio de Fórmula XLIV (ref: Josien, H.; Martin, A.; Chassaing, G. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6547) con un agente de alquilación tal como un haluro de alquilo (por ejemplo, un cloruro de alquilo, bromuro de alquilo o yoduro de alquilo) o un sulfonato de alquilo (por ejemplo, un mesilato de alquilo, tosilato de alquilo o trifluorometanosulfonato de alquilo) proporciona el intermedio de Fórmula XLV. El \alpha-anión del compuesto de Fórmula XLIV se forma por tratamiento con una base fuerte tal como un litio alquilo (por ejemplo, n-BuLi) o una dialquilamida (por ejemplo, diisopropilamida de litio) en un disolvente tal como THF con o sin un co-disolvente tal como HMPA. La temperatura de reacción está típicamente entre -78ºC y 25ºC. La retirada del grupo protector de benzhidrilideno del compuesto de Fórmula XLV se realiza en condiciones bien conocidas por los especialistas en la técnica (ref.: T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, Nueva York, 1999, págs. 587-588). Por ejemplo, el compuesto de Fórmula XLV se trata con un ácido tal como HCl en agua en un disolvente tal como THF para efectuar la hidrólisis del grupo protector de benzhidrilideno. La amina resultante de Fórmula XLVI se trata con un agente de sulfonilación como se ha descrito para el Esquema de Reacción 1, proporcionando la sulfonamida de Fórmula XLVII. La hidrólisis de la acilsulfonamida de Fórmula XLVII para producir el ácido de Fórmula XLVIII se realiza por tratamiento con ión hidróxido, por ejemplo en forma de hidróxido de litio, en presencia de aditivos tales como bromuro de litio y bromuro de tetrabutilamonio. El ácido de Fórmula XLVIII se convierte en la amida de fórmula XLIX en condiciones que son bien conocidas por los especialistas en la técnica (ref. general para la preparación de la amida: R.C. Larock "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Nueva York, 1989, págs. 972-976). Por ejemplo, la reacción del compuesto de Fórmula XLVIII con cloruro de amonio en presencia de 1-hidroxibenzotriazol, un reactivo de carbodiimida y una base de amina tal como diisopropiletilamina proporciona la amida de Fórmula XLIX. Esta reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente polar tal como DMF y a una temperatura de reacción de 0ºC a 40ºC. La amida de Fórmula XLIX se convierte en los compuestos de Fórmula I por el procedimiento descrito en el Esquema de
Reacción 1.
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Esquema de Reacción 19
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21
El Esquema de Reacción 19 ilustra un procedimiento para la síntesis de un intermedio de (N-sulfonamido)acetamida \alpha-sustituida de Fórmula III partiendo de un derivado de glicina activado de Fórmula L. La reacción del compuesto de Fórmula L (ref.: Haufe, G.; Laue, K.W.; Triller, M.U.; Takeuchi, Y.; Shibata, N. Tetrahedron 1998, 54, p. 5929-5938; Kroger, S.; Haufe, G. Amino Acids 1997, 12, p. 363-372) con un agente de alquilación tal como un haluro de alquilo (por ejemplo, un cloruro de alquilo, bromuro de alquilo o alquilo yoduro) o un sulfonato de alquilo (por ejemplo, un mesilato de alquilo, un tosilato de alquilo o un trifluorometanosulfonato de alquilo) en presencia de una base tal como carbonato potásico y un aditivo tal como bromuro de tetrabutilamonio y en un disolvente inerte tal como acetonitrilo a una temperatura de reacción de entre 25ºC y 70ºC proporciona el compuesto de Fórmula LI. La retirada del grupo protector de benzhidrilideno se realiza en condiciones bien conocidas por los especialistas en la técnica (ref.: T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, Nueva York, 1999, págs. 587-588). Por ejemplo, una solución del compuesto de Fórmula LI en un disolvente tal como éter dietílico se trata con ácido acuoso (por ejemplo, HCl acuoso), típicamente a una temperatura de reacción de entre 0ºC y 30ºC, proporcionando el éster de amina de Fórmula LII. La conversión del éster de Fórmula LII en la amida de Fórmula II se realiza usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, cuando el compuesto de Fórmula LII es un éster etílico, la hidrólisis del éster se consigue por tratamiento de una solución etérea con un ácido tal como HCl, típicamente con calentamiento de la mezcla de reacción en un disolvente a reflujo. Después, el intermedio del ácido resultante se convierte en un éster metílico de Fórmula LII por la transformación en el cloruro de ácido en condiciones convencionales, (por ejemplo, tratamiento con cloruro de tionilo y metanol), seguido de reacción con amoniaco acuoso en un disolvente tal como tolueno (ref.: R.C. Larock "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Nueva York, 1989, págs. 972-976). La amina de Fórmula II se convierte en el compuesto de Fórmula I como se ha descrito en el Esquema de Reacción 1.
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Esquema de Reacción 20
22
La preparación del compuesto de Fórmula LVII se muestra en el Esquema de Reacción 20. El alqueno LIII se prepara como se ha descrito en el Esquema de Reacción 18 a partir de un intermedio de Fórmula XLIV y 1-bromo-2-metil-2-propeno). El tratamiento del alqueno de Fórmula LIII con HF-piridina en un disolvente tal como THF a una temperatura de reacción entre 0ºC y 25ºC produce el compuesto de fluoroalquilo de Fórmula LIV. La conversión del compuesto de Fórmula LIV en la amida de Fórmula LV se realiza como se ha descrito en el Esquema de Reacción 18. La transformación de la amida de Fórmula LV en el compuesto de Fórmula LVI se realiza como se ha descrito en el Esquema de Reacción 1.
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Esquema de Reacción 21
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23 
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La síntesis de los compuestos de Fórmula LXII y Fórmula LXIV se describe en el Esquema de Reacción 21. Se trata 2-amino-4-metil-4-pentenoato de etilo (preparado como en el Esquema de Reacción 19 a partir de éster etílico del ácido (benzhidrilideneamino)acético y 1-bromo-2-metil-2-propeno) con un agente de sulfonilación tal como cloruro de sulfonilo en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente inerte tal como CH_{2}Cl_{2}, produciendo el éster de Fórmula LVII. La reacción del éster de Fórmula LVII con HF\cdotpiridina en un disolvente tal como THF y a una temperatura de reacción de entre 0ºC y 25ºC proporciona una mezcla del derivado de fluoroalquilo de Fórmula LVIII y la lactona de Fórmula LIX. Estos productos se separan y se mantienen individualmente en reacciones
posteriores.
El éster de Fórmula LVIII se hidroliza en el ácido de Fórmula LX usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica (ref.: T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, Nueva York, 1999, págs. 373-442). Por ejemplo, el tratamiento del éster de Fórmula LVIII con hidróxido sódico acuoso en un disolvente tal como metanol produce el ácido de Fórmula LX. El ácido de Fórmula LX se convierte en la amida de Fórmula LXI usando el procedimiento descrito en el Esquema de Reacción 18 para la preparación de la amida de Fórmula XLIX. La preparación de la amida de Fórmula LXII a partir del compuesto de Fórmula LXI se consigue como se ha descrito en el Esquema de Reacción 1.
Para la lactona de Fórmula LIX, el tratamiento con amoniaco acuoso proporciona la amida de Fórmula LXIII. Esta reacción se realiza típicamente con calentamiento en un tubo cerrado herméticamente. La temperatura de reacción está entre 40ºC y 80ºC. La conversión de la cantidad adicional del intermedio de Fórmula LXIII en la sulfonamida de Fórmula LXIV transcurrió como se ha descrito en el Esquema de Reacción 1.
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Esquema de Reacción 22
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24
La secuencia sintética para la preparación de una amida de difluoroalquilo de Fórmula LXIX se muestra en el Esquema de Reacción 22. El compuesto de Fórmula L se trata con 4-bromo-1-buteno en presencia de una base tal como carbonato potásico en presencia de una sal de haluro de tetraalquilamonio tal como bromuro de tetrabutilamonio en un disolvente tal como CH_{3}CN a una temperatura de 20ºC a 70ºC. La retirada del grupo protector benzhidrilideno como se ha descrito en el Esquema de Reacción 19 proporciona un intermedio amina que después se trata con un reactivo de sulfonilación tal como un cloruro de sulfonilo, proporcionando el éster de Fórmula LXV. La alquilación del nitrógeno de sulfonamida se realiza usando el procedimiento descrito en el Esquema de Reacción 1, produciendo el compuesto de Fórmula LXVI. La conversión del alqueno de Fórmula LXVI en el aldehído de Fórmula LXVII se consigue por reacción del alqueno con tetraóxido de osmio y N-óxido de trimetilamina en un disolvente tal como acetona, seguido de tratamiento con peryodato sódico. La temperatura de reacción es típicamente de 20ºC a 40ºC. La reacción del aldehído de Fórmula LXVII con un agente de fluoración tal como DAST en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} produce el derivado de difluoroalquilo de Fórmula LXVIII. El compuesto de Fórmula LXVIII se convierte en la amida de Fórmula LXIX por hidrólisis del éster en un ácido usando una base tal como hidróxido sódico en un disolvente tal como metanol. El intermedio del ácido se convirtió en la amida usando condiciones bien conocidas por los especialistas en la técnica (ref.: R.C. Larock "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Nueva York, 1989, págs. 972-976). Por ejemplo, la reacción del ácido con cloruro de amonio en presencia de hidroxibenzotriazol y un reactivo de carbodiimida y una base de amina tal como diisopropiletilamina proporcionó la amida de Fórmula LXIX. Esta reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente polar tal como DMF y a una temperatura de reacción de 0ºC a 40ºC.
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Esquema de Reacción 23
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25 
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La \alpha-amino amida de Fórmula LXXI se prepara usando la reacción que se ha mostrado en el Esquema de Reacción 23. La amida de Fórmula LXX se prepara como se ha descrito en el Esquema de Reacción 9. El tratamiento del compuesto de Fórmula LXX con una amina secundaria o terciaria en un disolvente tal como THF a una temperatura de reacción entre 20ºC y 40ºC produce la amina de Fórmula LXXI.
26
En una realización preferida, la presente invención incluye compuestos de Fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
27
en la que:
R^{1}
se selecciona entre el grupo que consiste en
(a)
un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, alquitio C_{1-4} y halógeno;
(b)
cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con hidroxi o halógeno;
R^{2}
se selecciona entre el grupo que consiste en
(a)
un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1-4} y NR^{4}R^{5};
(b)
cicloalquilmetilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, alquilo C_{1-4} C(=O)NH- y alquilo C_{1-4} OC(=O)NH-;
(c)
un alquilo C_{1-6} -C(=O)-A de cadena lineal o ramificada;
(d)
-B-naftilo;
\quad
(e)
28
\quad
en la que:
\quad
cada uno de D y E es independientemente un enlace directo, un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-7};
\quad
Z se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halógeno, ciano, hidroxi, -OCBF_{2}, -OCF_{3}, -CF_{3} y -CHF_{2};
\quad
cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, alquilo C_{1-4} S-, alquilo C_{1-4} S(O)-, alquilo C_{1-4} SO_{2}-, nitro, F_{3}S- y ciano;
\quad
-OR^{6};
\quad
-NR^{4}R^{5};
\quad
-NR^{7}C(-O)R^{8};
\quad
-NR^{7}C(=O)OR^{8};
\quad
-NHSO_{2} alquilo C_{1-4};
\quad
-N(SO_{2} alquilo C_{1-4})_{2};
\quad
-C(=O)W en el que W se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, fenoxi y -NR^{4}R^{5};
\quad
-OC(=O)alquilo C_{1-4};
\quad
-fenilo en que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con ciano, halógeno, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4} S-, CH_{3}C(=O), alquilo C_{1-4} S(O)- o
\quad
alquilo C_{1-4} SO_{2}-; y un grupo heterocíclico, en el que dicho grupo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, iso-xazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, en el que dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C_{1-4}, (halógeno)alquilo C_{1-4} y CO_{2} alquilo C_{1-4};
(f)
-B-(heterociclo), en el que dicho heterociclo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C_{1-4}, CO_{2} alquilo C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
(g)
-B-(piperidin-4-ilo), en el que dicho piperidin-4-ilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, CH_{2}C(=O)fenilo, fenilo y fenilmetilo en el que dicho alquilo C_{1-6} y dicho fenilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, bencimidazol-2-ilo, piridilo y tetrahidrofurano-2-ilo; y -C(=O)W' en el que W' se selecciona entre el grupo que consiste en C_{1-4}alcoxi, R^{9} y -NR^{4}R^{5};
A
es hidroxi, alcoxi C_{1-4} o NR^{4}R^{5};
B
es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{3-6};
R^{3}
es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH- y halógenoCH_{2}-;
cada uno de R^{4} y R^{5} es independientemente hidrógeno, un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilmetilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, fenilo, bencilo, piridilo, piperidin-4-ilo, indan-1-ilo, indan-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo o pirrolidin-3-ilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, halógenoCH_{2}-, hidroximetilo, benciloximetilo, fenilo, piridilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (halógeno)_{3}C-O-, (halógeno)_{2}CH-O-, alquiltio C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo, 4-bencilpiperazin-1-ilo, 4-piridilpiperazin-1-ilo, CO_{2}H, alquilo CO_{2}C_{1-4}, C(=O)NH alquilo C_{1-4} y C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2};
R^{4} y R^{5} tomados juntos pueden ser morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, decahidroquinolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, [1,4]-oxazepan-4-ilo, azetidin-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-isoindol-2-ilo o 2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, halógenoCH_{2}-, fenilo, piridilo, bencilo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, CO_{2}H, alquiltio CO_{2}C_{1-4}, C(=O)NH alquilo C_{1-4} y C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2};
R^{6}
es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6}, bencilo o fenilo en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, (alquilo C_{1-4})(fenil)N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
R^{7}
es hidrógeno o un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada;
R^{8}
es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, piridilo o furanilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
R^{9}
es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6}, bencilo, fenilo, oxazolilo o piridilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, halógenoCH_{2}-, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización preferida, la invención incluye compuestos de Fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la que R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH- y halógenoCH_{2}-.
En otra realización más de la realización preferida, la invención incluye compuestos de Fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la que R^{2} es
29
Procedimientos de ensayos biológicos
Se espera que los compuestos de Fórmula (I) posean actividad inhibidora \gamma-secretasa. La detección de actividad \gamma-secretasa requiere ensayos capaces de detección fiable, precisa y conveniente de productos de escisión de \gamma-secretasa, particularmente A\beta. La actividad inhibidora de \gamma-secretasa de los compuestos de la presente invención se demuestra usando ensayos para tal actividad, por ejemplo, usando los ensayos que se describen más adelante. Los compuestos dentro del ámbito de la presente invención han mostrado que inhiben la actividad de \gamma-secretasa, como se ha determinado usando ensayos para tal actividad.
Los compuestos proporcionados por esta invención serían también útiles como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un producto farmacéutico potencial de inhibir la producción de A\beta. Estos se proporcionarían en kits comerciales que comprenden un compuesto de esta invención.
Ensayo de unión in vitro para identificar inhibidores de \gamma-secretasa
Pueden usarse ensayos de unión competitiva para identificar moléculas que inhiben la unión de un inhibidor de \gamma-secretasa radiomarcado y, por lo tanto, inhiben la actividad \gamma-secretasa. Por ejemplo, puede usarse [^{3}H]-Compuesto A para ensayos de unión con membranas de células THP-1 (Seiffert, D.; Bradley, J. y col., J. Biol. Chem. 2000, 275, 34086-34091). El Compuesto A es (2R,3S)N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-fenoxibencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida, cuya síntesis se describe en la Patente de Estados Unidos Nº US6331408 (12/18/2001); Publicación PCT WO 00/28331; Publicación PCT WO 00/07995; y Seiffert, D., Bradley, J. y col., J. Biol. Chem. 2000, 275, 34086-34091.
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Para estos ensayos, se cultivaron células THP-1 en cultivos con agitación centrífuga en RPMI 1640 que contenía L-glutamina y \beta-mercaptoetanol 10 \muM a una densidad de 5 x 10^{5} células/ml. Las células se recolectaron por centrifugación y los sedimentos celulares se congelaron rápidamente en hielo seco/etanol y se almacenaron a -70ºC antes de usar. Los sedimentos de aproximadamente 2 x 10^{4} células THP-1 se homogeneizaron usando un Brinkman Polytron ajustado en 6 durante 10 s. El homogenado se centrifugó a 48.000 x g durante 12 min y el sedimento resultante se lavó repitiendo la homogeneización y la centrifugación. El sedimento celular final se resuspendió en tampón para producir una concentración de proteína de aproximadamente 0,5 mg/ml. Los ensayos se iniciaron mediante la adición de 150 \mul de suspensión de membranas a 150 \mul de tampón de ensayo que contenía 0,064 \muCi de radioligando y diversas concentraciones de compuestos sin marcar. Los ensayos de unión se realizaron por duplicado en placas de 96 pocillos de polipropileno en un volumen final de 0,3 ml que contenía Hepes 50 mM, pH 7,0 y dimetilsulfóxido al 5%. Se definió unión inespecífica usando incubaciones con compuesto A 300 nM (Seiffert, D., Bradley, J. y col., J. Biol. Chem. 2000, 275, 34086-34091). Después de incubar a 23ºC durante 1,3 h, el ligando unido se separó del radioligando libre por filtración sobre filtros de fibra de vidrio GFF preimpregnados en solución de polímero de etilenimina al 0,3%. Los filtros se lavaron tres veces con 0,3 ml de solución salina tamponada con fosfato enfriada con hielo, pH 7,0, que contenía Triton X-100 al 0,1%. La radioactividad unida a filtro se midió por recuento de escintilación. Después, los valores de CI_{50} se determinaron y se usaron para calcular los valores K_{i} usando la corrección de Cheng-Prusoft para valores de CI_{50}.
Los compuestos se puntuaron como inhibidores de \gamma-secretasa activos si los valores de K_{i} eran inferiores de 10 \muM.
Los ejemplos de los resultados obtenidos cuando los compuestos de la invención se sometieron al ensayo descrito anteriormente se muestran en la Tabla 1. En la tabla, una concentración de inhibición (CI_{50}) de menos o igual a 50 nM se representa por +++; entre 50 nM y 500 nM por ++; entre 500 nM y 10000 nM por +.
TABLA 1 Ejemplos de la actividad en el Ensayo de unión in vitro
31
32 
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Ensayo in vitro para identificar el inhibidor de \gamma-secretasa basándose en la inhibición de formación de A\beta a partir de preparaciones de membranas
Una fracción de membrana aislada que contiene sustratos de \gamma-secretasa y \beta-APP funcionalmente activos puede generar productos de escisión de \gamma-secretasa que incluyen A\beta (Roberts, S. B.; Hendrick, J. P.; Vinitsky, A.; Lewis, M.; Smith, D. W.; Pak, R. Publicación PCT WO 01/0175435; Fechteler, K.; Kostka, M.; Fuchs, M. Solicitud de Patente Nº DE 99-19941039; Shearman, M.; Beher, D. y col., Biochemistry, 2000, 39, 8698-8704; Zhang, L. Song, L. y col., Biochemistry 2001, 40, 5049-5055). Una fracción de membrana aislada puede prepararse a partir de líneas celulares obtenidas de ser humano tales como HeLa y H4 que se han transfectado con formas de tipo silvestre o mutantes de \beta-APP o una construcción de fusión de \beta-APP de fosfatasa alcalina humana y expresa de forma estable niveles altos de sustratos de \gamma-secretasa. La \gamma-secretasa endógena presente en las membranas aisladas preparada a 0-4ºC escinde los sustratos de \beta-APP cuando las membranas se desplazan de 0-4 a 37ºC. La detección de los productos de escisión incluyendo A\beta puede controlarse por técnicas convencionales tales como inmunoprecipitación (Citron, M.; Diehl, T. S. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 13170-13175), transferencia de western (Klafki, H.-W.; Ambramowski, D. y col., J. Biol. Chem.. 1996, 271, 28655-28659), ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) como se ha demostrado por Seubert, P.; Vigo-Pelfrey, C. y col., Nature, 1992, 359, 325-327 o por un procedimiento preferido usando fluorescencia de tiempo resuelto de la muestra homogénea que contenía membranas y A\beta (Roberts, S. B.; Hendrick, J. P.; Vinitsky, A.; Lewis, M.; Smith, D. W.; Pak, R. Publicación PCT WO 01/0175435; Shearman, M.; Beher, D. y col., Biochemistry, 2000, 39, 8698-8704). La A\beta presente en una muestra homogénea que contenía membranas puede detectarse por fluorescencia en tiempo resuelto con dos anticuerpos que reconocen epítopes diferentes de A\beta. Uno de los anticuerpos reconoce un epítope que está presente en A\beta pero no está presente en los fragmentos precursores; preferiblemente, el anticuerpo se une al extremo carboxilo de A\beta generado por la escisión de \gamma-secretasa. El segundo anticuerpo se une a cualquier otro epítope presente en A\beta. Por ejemplo, se conocen los anticuerpos que se unen a la región N-terminal (por ejemplo, 26D6-B2-B3® SIBIA Neurosciences, La Jolla, CA) o se unen al extremo C-terminal (por ejemplo, anticuerpo 9S3,2®, Biosolutions, Newark, DE) del péptido A\beta. Los anticuerpos se marcan con un par de aductos fluorescentes que transfieren energía fluorescente cuando los aductos se ponen a corta distancia como un resultado de la unión a los extremos N- y C-terminal o regiones de A\beta. Una falta de fluorescencia es indicativa de la ausencia de productos de escisión, como resultado de la inhibición de \gamma-secretasa. El ensayo de membrana aislada puede usarse para identificar agentes candidatos que inhiben la actividad de escisión de \gamma-secretasa y la producción
de A\beta.
Un ensayo típico basado en membrana requiere 45 \mug de proteína de membrana por pocillo en un formato de 96 ó 384 pocillos. Las membranas en un tampón neutro se combinan con el compuesto de ensayo y se desplazan de 0-4 a 37ºC. Los agentes de ensayo pueden estar constituidos típicamente por compuestos sintéticos, metabolitos secundarios de extractos de fermentación bacteriana o fúngica o extractos de plantas o muestras marinas. Todos los agentes sintéticos se exploran inicialmente a dosis que varían de 10-100 \muM o en el caso de extractos a dilución suficiente para minimizar la citotoxicidad. La incubación de las membranas con el agente de ensayo continuará durante aproximadamente 90 minutos, momento en el que se añaden anticuerpos marcados por fluorescencia a cada pocillo para cuantificación de A\beta. La detección por fluorescencia de tiempo resuelto y la cuantificación de A\beta se describe en otros lugares (Roberts, S. B.; Hendrick, J. P.; Vinitsky, A.; Lewis, M.; Smith, D. W.; Pak, R. Publicación PCT WO 01/0175435; Shearman, M.; Beher, D. y col., Biochemistry, 2000, 39, 8698-8704). Los resultados se obtienen por análisis de la placa en un lector de placa de fluorescencia y comparación con las membranas y muestras tratadas simuladas en las que se añadieron cantidades conocidas de A\beta para construir una curva de concentración normal. Un compuesto de acción positiva es uno que inhibe la A\beta con relación a la muestra de control en al menos el 50% a la concentración ensayada inicial. Si se observa que un compuesto es activo entonces se realiza un experimento de dosis respuesta para determinar la dosis más baja necesaria del compuesto para causar la inhibición de la producción de A\beta. Los compuestos se puntuaron como inhibidores de \gamma-secretasa activos si los valores de K_{i} eran inferiores a
10 \muM.
Los ejemplos de los resultados obtenidos cuando los compuestos de la invención se sometieron a los ensayos descritos anteriormente se muestran en la Tabla 2. En la tabla, una concentración de inhibición (CI_{50}) de menos o igual a 50 nM se representa por +++; entre 50 nM y 500 nM por ++; entre 500 nM y 10000 nM por +.
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TABLA 2 Ejemplos de actividad en el ensayo in vitro basándose en la inhibición de formación de A\beta a partir de preparaciones de membranas 
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Ensayos in vitro para identificar inhibidor de \gamma-secretasa basándose en la inhibición de formación de A\beta en células cultivadas
Las líneas celulares humanas cultivadas, tales como células HEK293 y H4, que expresan APP y actividad \gamma-secretasa o líneas celulares derivadas transfectadas que sobreexpresan APP de tipo silvestre, APP mutante o proteínas de fusión de APP secretarán péptidos A\beta en el medio de cultivo que pueden cuantificarse como se ha descrito previamente (Dovey, H., John, V. y col., J. Neurochem. 2001, 76, 173-181). La incubación de estas células cultivadas con inhibidores de \gamma-secretasa disminuye la producción de péptidos A\beta. Por ejemplo, las células H4 transfectadas de forma estable para sobreexpresar la proteína de fusión HPLA-APP descrita anteriormente se cultivaron como anteriormente, separadas y ajustadas a 2 x 10^{5} células/ml. Después, se añadieron 100 \mul de la suspensión resultante a cada pocillo de una placa de 96 pocillos. Después de 4 h, el medio se retiró y se reemplazó con 100 \mul de medio sin suero que contenía diversas diluciones del compuesto de ensayo. Después, las placas se incubaron durante 18 h a 37ºC y se retiró una alícuota de 100 \mul del sobrenadante del cultivo de tejido para determinación de los niveles de A\beta usando fluorescencia de tiempo resuelto de la muestra homogénea como se ha descrito anteriormente. Como alternativa, podrían usarse los otros procedimientos descritos anteriormente para la determinación de A\beta. El alcance de la inhibición de A\beta se usó para calcular el valor de CI_{50} para el compuesto de ensayo. Los compuestos de la presente invención se consideran activos cuando se ensayan en el ensayo anterior si el valor de CI_{50} para el compuesto de ensayo es menor de
50 \muM.
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Los ejemplos de los resultados obtenidos cuando los compuestos de la invención se someten al ensayo descrito anteriormente se muestran en la Tabla 3. En la tabla, la concentración de inhibición (IC_{50}) de menos de o igual a 50 nM se representa por +++; entre 50 nM y 500 nM por ++; entre 500 nM y 50000 nM por +.
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TABLA 3 Ejemplos de la actividad en el ensayo in vitro basándose en la inhibición de formación de A\beta en células cultivadas 
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Los compuestos de la presente invención han demostrado tener un valor de CI_{50} de menos de 10 \muM en uno o todos los ensayos anteriores. Por lo tanto, los compuestos de Fórmula I o composiciones farmacéuticas de los mismos son útiles en el tratamiento, alivio o eliminación de trastornos u otros trastornos asociados con la inhibición del péptido \beta-amiloide.
Además de escindir APP, \gamma-secretasa escinde otros sustratos, que incluyen: la familia Notch de receptores transmembrana (revisado en: Selkoe, D. Physiol. Rev. 2001, 81, 741-766; Wolfe, M. J. Med. Chem. 2001 44, 2039-2060); proteína relacionada con el receptor LDL (May, P., Reddy, Y. K., Herz, J. J. Biol. Chem. 2002, 277, 18736-18743); ErbB-4 (Ni, C. Y., Murphy, M. P., Golde, T. E., Carpenter, G. Science 2001, 294, 2179-2181); E-cadherina (Marambaud, P., Shioi, J., y col., EMBO J. 2002, 21,1948-1956); y CD44 (Okamoto, I., Kawano, Y., y col., J. Cell Biol. 2001, 155, 755-762). Si la inhibición de la escisión de sustratos no APP provoca efectos indeseables en seres humanos, entonces los inhibidores de \gamma-secretasa deseados inhibirían preferiblemente la escisión de APP con relación a sustratos no deseados. La escisión Notch puede controlarse directamente midiendo la cantidad de producto de escisión o indirectamente midiendo el efecto del producto de escisión en la transcripción (Mizutani, T., Taniguchi, Y., y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 9026-9031).
Ensayos in vivo para la determinación de reducción de A\beta por inhibidores de \gamma-secretasa
Están disponibles ensayos in vivo para demostrar la inhibición de la actividad de \gamma-secretasa. En estos ensayos, se pueden usar animales, tales como ratones, que expresan niveles normales de APP y \gamma-secretasa o modificados por ingeniería genética para expresar niveles mayores de APP y por lo tanto de A\beta para demostrar la utilidad de los inhibidores de \gamma-secretasa (Dovey, H., John, V., y col., J. Neurochem. 2001, 76, 173-181). En estos ensayos, se administraron inhibidores de \gamma-secretasa a animales y se supervisaron los niveles de A\beta en múltiples compartimentos, tales como el plasma, líquido cerebro espinal y extractos cerebrales, para determinar los niveles de A\beta usando procedimientos descritos anteriormente. Por ejemplo, a ratones Tg2576, que sobreexpresan APP humano, se administraron inhibidores de \gamma-secretasa por sonda oral a dosis que provocarán reducción de A\beta medible, típicamente menos de 100 mg/kg. Tres horas después de la dosificación se recogieron plasma, cerebro y LCE, se congelaron en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80ºC hasta análisis. Para la detección de A\beta, se diluyó plasma 15 veces en PBS con Chaps al 0,1% mientras que LCE se diluyó 15 veces en Chaps al 1% con inhibidores de proteasa (leupeptina 5 \mug/ml, aprotinina 30 \mug/ml, fenilmetilsulfonilfluoruro 1 mM, pepstatina 1 \muM). Los cerebros se homogeneizaron en Chaps al 1% con inhibidores de proteasa usando 24 ml de solución/g de tejido cerebral. Después, los homogenados se centrifugaron a 100.000 x g durante 1 h a 4ºC. Después, los sobrenadantes resultantes se diluyeron 10 veces en Chaps al 1% con inhibidores de proteasa. Los niveles de A\beta en el plasma, LCE y lisado cerebral se midieron usando fluorescencia de tiempo resuelto de la muestra homogénea o uno de los otros procedimientos descritos previamente.
Un inhibidor de \gamma-secretasa se considera activo en uno de los ensayos anteriores in vivo si reduce A\beta en al menos el 50% con una dosis de 100 mg/kg.
Por lo tanto, los compuestos de Fórmula I o composiciones farmacéuticas de los mismos son útiles en el tratamiento, alivio o eliminación de trastornos u otros trastornos asociados con la inhibición del péptido \beta-amiloide.
En otra realización, esta invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula I en combinación con un adyuvante, vehículo o diluyente farmacéutico.
En otra realización más, esta invención se refiere a un procedimiento de tratamiento o prevención de trastornos sensibles a la inhibición del péptido \beta-amiloide en un mamífero que necesita el mismo, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable no tóxica, solvato o hidrato del mismo.
En otra realización más, esta invención se refiere a un procedimiento para tratar Enfermedad de Alzheimer y Síndrome de Down en un mamífero que necesita el mismo, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
Para uso terapéutico, los compuestos farmacológicamente activos de Fórmula I normalmente se administrarán como una composición farmacéutica que comprende como el (o un) ingrediente activo esencial al menos un compuesto tal en asociación con un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables empleando técnicas estándar y convencionales.
Las composiciones farmacéuticas incluyen formas farmacéuticas adecuadas para administración oral, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intradérmica e intravenosa), bronquial o nasal. Por tanto, si se usa un vehículo sólido, la preparación se puede comprimir, colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulos o en la forma de una pastilla o gragea. El vehículo sólido puede contener excipientes convencionales tales como agentes de unión, cargas, lubricantes de comprimidos, disgregantes, agentes humectantes y similares. El comprimido puede estar, si se desea, revestido por una película por técnicas convencionales. Si se emplea un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, vehículo estéril para inyección, una suspensión líquida acuosa o no acuosa o puede ser un producto seco para reconstitución con agua u otros vehículos adecuados antes de usar. Las preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes humectantes, vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles), conservantes, así como agentes saporíferos y/o colorantes. Para administración parenteral, un vehículo normalmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden utilizarse soluciones salinas, soluciones de glucosa y similares. También pueden usarse suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear agentes de suspensión convencionales. También pueden añadirse conservantes convencionales, agentes de tamponamiento y similares a las formas farmacéuticas parenterales. Las composiciones farmacéuticas se preparan por técnicas convencionales apropiadas para la preparación deseada que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo, es decir, el compuesto de Fórmula I de acuerdo con la invención. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17ª edición, 1985.
La dosis de los compuestos de Fórmula I para conseguir un efecto terapéutico dependerán no sólo de factores tales como la edad, peso y sexo del paciente y vía de administración, sino también del grado de inhibición de \beta-AP deseado y la potencia del compuesto particular que se esté utilizando para el trastorno particular o enfermedad de interés. También se considera que el tratamiento y la dosis del compuesto particular se pueden administrar en forma de dosificación unitaria y que la forma de dosificación unitaria se ajustaría por consiguiente por un especialista en la técnica para reflejar el nivel relativo de actividad. La decisión acerca de la dosis particular que se tiene que emplear (y el número de veces a administrarse por día) es a juicio del médico y puede variarse por titulación de la dosis a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado.
Una dosis adecuada de un compuesto de Fórmula I o una composición farmacéutica del mismo para un mamífero, incluyendo el hombre, que padece o probablemente padecerá cualquier afección relacionada con la producción de \beta-AP como se ha descrito en el presente documento, generalmente la dosis diaria será de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 2 mg/kg cuando se administra por vía parenteral. Para administración oral, la dosis puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 75 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal. El ingrediente activo se administrará preferiblemente en dosis iguales de una a cuatro veces al día. Sin embargo, normalmente se administra una dosis pequeña y la dosis se aumenta gradualmente hasta que se determina la dosis óptima para el huésped en tratamiento. De acuerdo con buena práctica clínica, se prefiere administrar los presentes compuestos a un nivel de concentración que producirá un efecto anti-amiloide eficaz sin provocar ningún efecto secundario perjudicional o adverso. Sin embargo, se apreciará que la cantidad del compuesto administrado realmente se determinará por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes que incluyen la afección que se tiene que tratar, la elección del compuesto que se tiene que administrar, la vía de administración elegida, la edad, peso y sensibilidad del paciente individual y la gravedad de los síntomas del paciente.
Los siguientes ejemplos se dan a modo de ilustración y no se deben interpretar como limitantes de la invención en ningún modo ya que son posibles muchas variaciones de la invención dentro del espíritu de la invención.
Descripción de las realizaciones específicas
En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas se dan en grados Centígrados. Los puntos de fusión se registraron en un aparato de punto de fusión capilar Thomas Scientific Unimelt y están sin corregir. Los espectros de resonancia magnética de protones (^{1}H RMN) se registraron en un espectrómetro Bruker Avance 300, un Bruker Avance 400 o un Bruker Avance 500. Todos los espectros se determinaron en los disolventes indicados y los desplazamientos químicos se indican en unidades \delta campo abajo a partir del tetrametilsilano (TMS) interno convencional y las constantes de acoplamiento de interprotones se indican en Hercios (Hz). Los patrones fraccionados se indicaron como de la forma siguiente: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, pico ancho; dd, doblete de doblete; d a, doblete ancho; dt, doblete de triplete; s a, singlete ancho; dc, doblete de cuadruplete. Los espectros de infrarrojos (IR) usando película de bromuro potásico (KBr) o cloruro sódico se determinaron en un espectrómetro Jasco FT/IR-410 o un Perkin Elmer 2000 FT-IR de 4000 cm^{-1} a 400 cm^{-1}, calibrado a absorción de 1601 cm^{-1} de una película de poliestireno e indicaron en centímetros recíprocos (cm^{-1}). Las rotaciones ópticas [\alpha]_{D} se determinaron en un polarímetro Rudolph Scientific Autopol IV en los disolventes indicados; las concentraciones se dan en mg/ml. Los espectros de masa de baja resolución (EM) y el peso molecular aparente (MH^{+}) o (M-H)^{+} se determinó en un Finnegan SSQ7000. Los espectros de masa de alta resolución se determinaron en un Finnegan MAT900. La cromatografía líquida (CL)/espectros de masa se desarrollaron en un Shimadzu LC acoplado a un Water Micromass ZQ.
Se usaron las siguientes abreviaturas: DMF (dimetilformamida); THF (tetrahidrofurano); DMSO (dimetilsulfóxido), Leu (leucina); TFA (ácido trifluoroacético); DAST [trifluoruro de (dietilamino)azufre], HPLC (cromatografía líquida a alta presión); ta (temperatura ambiente); ac. (acuoso).
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Ejemplificación del Esquema de Reacción 1 
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Amida del ácido (2R)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-metilpentanoico
A una solución de clorhidrato de (D)-leucinamida (0,25 g, 1,5 mmol) y Et_{3}N (0,43 ml, 3,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) se le añadió cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (380 mg, 1,8 mmol). La solución resultante se agitó a ta durante 18 h. Después, la reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se lavó con H_{2}O, HCl 0,5 N y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}, produciendo el compuesto del título (410 mg) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 90%. EM (IEN), (M+H)^{+} 305,2; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,77 (d, 2H, J = 8,7), 7,62 (d, 2H, J = 8,7), 6,90 (s a, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,31 (m, 2H), 0,81 (d, 3H, J = 7,0), 0,71 (d, 3H, J = 7,0).
Procedimiento A para la conversión de III a I
40
Amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(4-metoxibencil)amino]-4-metilpentanoico (Ejemplo 1)
Se calentaron la amida del ácido (2R)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-metilpentanoico (300 mg, 1 mmol), K_{2}CO_{3} (170 mg, 1,2 mmol) y cloruro de 4-metoxibencilo (170 mg, 1,1 mmol) en DMF (25 ml) a 60ºC durante 18 h. Después, la reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando una cera de color blanco en bruto. La purificación adicional por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 25%/hexanos) produjo el compuesto del título (297 mg) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 70%. [\alpha]_{D} = +44,2 (c 1,00, MeOH); EM (IEN), (M-H)^{-} 422,9; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,63 (d, 2H, J = 7,0), 7,42 (d, 2H, J = 7,0), 7,25 (d, 2H, J = 8,0), 6,79 (d, 2H, J = 8,0), 6,25 (s a, 1H), 5,35 (s a, 1H), 4,36 (dd, 2H,
J = 50, 15), 4,26 (t, 1H, J = 7,2), 3,78 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,18-1,34 (m, 2H), 0,75 (d, 3H, J = 7,0), 0,67 (d, 3H, J = 7,0); IR (KBr) 3480, 2959, 1693, 1674, 1514, 1333, 1158 cm^{-1}.
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Procedimiento B para la conversión de III a I
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6-Dimetilaminonicotinato de metilo
Se agitó una solución de 6-cloronicotinato de metilo (4,0 g, 23 mmol) en dimetilamina/MeOH (2 M, 80 ml, 160 mmol) en un recipiente a presión a 95ºC durante 2 h, se enfrió a ta y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (250 ml), se lavó con agua (2 x 150 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (4,1 g, al 98%). EM (IEN), (M+H)^{+} 181,24; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,79 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 9,2), 6,45 (d, 1H, J = 9,2), 3,85 (s, 3H), 3,15 (s, 6H).
42
2-Dimetilamino-5-hidroximetilpiridina
Se trató una solución de 6-dimetilamino-nicotinato de metilo (4,14 g, 23,0 mmol) en éter anhidro (80 ml) a 0ºC con hidruro de litio y aluminio (1 M en éter, 20 ml, 20 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 0,5 h, se enfrió de nuevo a 0ºC y se inactivó lentamente con NaHCO_{3} ac. sat. (10 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 0,5 h, se filtró y se lavó con éter. Los filtrados combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido ceroso de color beige (3,5 g, al 100%). EM (IEN), (M+H)^{+} 153,4; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,06 (d, 1H, J = 2,4), 7,47 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8), 6,45 (d, 1H, J = 8,8), 4,50 (s, 2H), 3,06 (s, 6H), 1,98 (s a, 1H).
43
Sal de TFA de amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(2-dimetilaminopiridin-5-il)amino]-4-fluoro-4-metilpentanoico (Ejemplo 459)
A una solución turbia de amida del ácido (2R)-2-[(4-clorobencenosulfonilamino)-4-fluoro-4-metilpentanoico (preparada como en el Esquema de Reacción 20 o a partir de éster metílico de \gamma-fluoro-D-Leu-OH, Papageorgiou y col., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1994, Vol. 4, págs. 267-272; 0,060 g, 0,18 mmol), 2-dimetilamino-5-hidroximetilpiridina (71 mg, 0,46 mmol) y trifenilfosfina (122 mg, 0,464 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (9,5 ml) a ta se le añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (75 \mul, 0,46 mmol). La solución de color amarillo pálido resultante se agitó a ta durante 2 h y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (YMC S5, ODS, MeOH-agua-TFA), produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (90 mg, al 85%). EM (IEN), (M+H)^{+} 457,2; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 9,6), 7,77 (d, 2H, J = 6,8), 7,51 (d, 2H, J = 6,8), 6,76 (d, 2H, J = 9,6), 6,34 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,58 (d a, 1H, J = 8,4), 4,46 (d, 1H, J = 16,0), 4,06 (d, 1H, J = 16), 3,29 (s, 6H), 2,50 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,25 (d, 3H, J = 22,0), 1,17 (d, 3H, J = 22,0).
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Ejemplificación del Esquema de Reacción 1-Soporte Sólido
44
D-Leu-NH_{2} enlazado a polímero: Se trató la resina de amida Rink protegida por FMOC (30 g, 0,61 mmol/g, 18 mmol) con solución de piperidina/DMF (250 ml). La mezcla se agitó a ta durante 24 h, se drenó, se lavó con DMF (5 x 200 ml), CH_{2}Cl_{2} (5 x 200 ml) y se secó al vacío. Después, la resina se trató con FMOC-D-Leu-OH (22 g, 62 mmol), hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (2,5 g, 18 mmol), 1,3-dusopropilcarbodiimida (9,8 ml, 62 mmol), y DMF (250 ml).
La mezcla se agitó durante 20 h, se drenó, se lavó con DMF (4 x 200 ml), DMF-agua (1:1, 3 x 200 ml), DMF (3 x 200 ml), MeOH (3 x 200 ml), CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml) y se secó. La finalización de la reacción y la carga del FMOC-D-Leu-NH_{2} enlazado a resina (0,56 mmol/g) se determinaron mediante el tratamiento de 52 mg de la resina con TFA al 10% (v/v)/CH_{2}Cl_{2} (2 ml), dando 11 mg de FMOC-D-Leu-NH_{2}. El FMOC-D-Leu-NH_{2} enlazado a resina se desprotegió con solución de piperidina al 20% (v/v)/DMF (250 ml), dando el D-Leu-NH_{2} enlazado a polímero
(20 g).
45
Amida del ácido (R)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-metilpentanoico enlazada a polímero
El D-Leu-NH_{2} enlazado a polímero anterior (20 g) se trató con CH_{2}Cl_{2} (150 ml), piridina (100 ml) y cloruro de 4-clorofenilsulfonilo (20,0 g, 94,8 mmol). La mezcla se agitó durante 24 h, se drenó, se lavó con DMF (4 x 200 ml), CH_{2}Cl_{2} (4 x 200 ml) y se concentró, dando la amida del ácido (R)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-metilpentanoico enlazada a polímero en forma de una resina de color amarillo (22 g). La finalización de la reacción y la carga de la resina (0,57 mmol/g) se determinaron mediante el tratamiento de 50 mg de la resina con TFA al 10% (v/v)/CH_{2}Cl_{2} (2 ml) para dar 8,7 mg de amida del ácido (R)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-metilpentanoico.
46
Amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(4-metilbencil)amino]-4-metil-pentanoico (Ejemplo 60)
A una mezcla de amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-4-metilpentanoico enlazada a polímero (cargando 0,45 mmol/g, 50,0 mg, 0,0225 mmol), 4-metilbencilo bromuro (44 mg, 0,24 mmol) y DMF (1,5 ml) se le añadió 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diaza-fosforina (0,10 ml, 0,34 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 días, después se drenó y se lavó con DMF (4 x 2 ml), MeOH (4 x 2 ml) y CH_{2}Cl_{2} (4 x 2 ml).
Después, la resina se trató con TFA al 10% (v/v)/CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó durante 1 h, se filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 0,5 ml). Los filtrados combinados se concentraron al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (7,7 mg, al 100%, pureza de HPLC > 95%). H RMN (IEN), (M-H)^{-} para C_{20}H_{24}SClN_{2}O_{3} calc.: 407,1206, encontrado: 407,1201; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,64 (d, 2H, J = 8,0), 7,44 (d, 2H, J = 8,0), 7,22 (d, 2H,
J = 8,0), 7,08 (d, 2H, J = 8,0), 6,29 (s a, 1H), 5,34 (s a, 1H), 4,53 (d, 1H, J = 15,2), 4,34 (d, 1H, J = 15,2),4,27 (t, 1H, J = 7,2), 2,32 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 0,75 (d, 3H, J = 6,8), 0,67 (d, 3H, J = 6,8); IR (KBr) 3467, 3367, 2956, 2869, 1694, 1670, 1340, 1160 cm^{-1}.
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Ejemplificación del Esquema de Reacción 2
47 
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Amida del ácido (2R)-2-(4-metoxibencilamino)-4-metilpentanoico
Se trató una solución de clorhidrato de D-leucinamida (2,8 g, 16,8 mmol) y p-anisaldehído (2,29 g, 16,8 mmol) en metanol (150 ml) con ZnCl_{2} anhidro (538 mg, 5 mmol). Después, la suspensión resultante se trató en porciones con NaCNBH_{3} (1,05 g, 16,8 mmol) y se calentó a reflujo durante 3 h. La reacción se enfrió a ta, se interrumpió con NaHCO_{3} saturado (3 ml), se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó con salmuera. La concentración produjo la bencil amina en bruto en forma de una cera de color blanco, que se mantuvo sin purificación adicional (3,57 g, al 84%). EM (IEN), (M+H)^{+} 251,4; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,20 (d, 2H, J = 6,6), 7,10 (s a, 2H), 6,88 (d, 2H, J = 8,4), 5,30 (s a, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,63 (dd, 2H, J = 4,5, 12), 1,44-1,65 (m, 3H), 0,95 (d, 3H, J = 6,3), 0,80 (d, 3H, J = 6,3).
48
Amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(4-metoxibencil)amino]-4-metilpentanoico (Ejemplo 1)
Se disolvió amida del ácido (2R)-2-[N-(4-metoxibencil)lamino]-4-metilpentanoico (3,57 g, 14,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se trató con Et_{3}N (4,2 ml, 29 mmol) y cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (3,6 g,17 mmol) a ta durante 18 h. Los disolventes se retiraron y el residuo se recogió en EtOAc (500 ml). La solución orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Después, el material resultante se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 1%/CH_{2}Cl_{2}), produciendo el compuesto del título (2,4 g) en forma de un sólido ligeramente coloreado con un rendimiento del 40%. EM (IEN), (M-H)^{-} 422,9; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,63 (d, 2H, J = 7,0), 7,42 (d, 2H, J = 7,0), 7,25 (d, 2H, J = 8,0), 6,79 (d, 2H, J = 8,0), 6,25 (s a, 1H), 5,35 (s a, 1H), 4,36 (dd, 2H, J = 5,0, 15), 4,26 (t, 1H, J = 7,2), 3,78 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,18-1,34 (m, 2H), 0,75 (d, 3H, J = 7,0), 0,67 (d, 3H, J = 7,0); IR (KBr) 3480, 2959, 1693, 1674, 1514, 1333, 1158 cm^{-1}.
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Ejemplificación del Esquema de Reacción 3
49
Amida del ácido (2R)-2-[N-(4-morfolinohexil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-4-metilpentanoico (Ejemplo 25)
Se agitó una solución de amida del ácido (2R)-2-[N-(4-bromohexil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-4-metilpentanoico (Ejemplo 24; preparado como se ha descrito en el Esquema de Reacción 1; 0,20 g, 0,44 mmol), Et_{3}N (0,25 ml, 1,7 mmol) y morfolina (150 mg, 1,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a ta durante 18 h. Después, la reacción se concentró, dando una cera de color blanco en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 85%/hexanos al 5%/MeOH al 10%), produciendo el compuesto del título (112 mg) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 54%. EM (IEN), (M+H)^{+} 474,4; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,82 (d, 2H, J = 8,0), 7,64 (d, 2H, J = 8,0), 7,42 (s a, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,51-3,60 (s a, 4H), 3,18-3,41 (m, 2H), 2,25-2,35 (s a, 4H), 2,27 (m, 2H), 1,15-1,62 (m, 9H), 0,80 (d, 6H, J = 6,0).
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Ejemplificación del Esquema de Reacción 4
50
Amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(4-aminobencil)amino]-4-metilpentanoico (Ejemplo 48)
Se suspendió amida del ácido (2R)-(2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(4-nitrobencil)amino]-4-metilpentanoico
(Compuesto del Ejemplo 24; preparado como se ha descrito en el Esquema de Reacción 1; 2,8 g, 6,6 mmol) con Pd al 10%/C (1 g) y HCl conc. (1 ml) en MeOH (100 ml) y se colocó en atmósfera de hidrógeno a 0,28 MPa (40 psi) durante 1 h. La suspensión se filtró a través de Celite y después se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (2,4 g, rendimiento del 88%). EM (IEN), (M+H)^{+} 410,1; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (d, 2H, J = 8,5), 7,63 (d, 2H, J = 8,5), 7,52 (s a, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,0), 7,26 (d, 1H, J = 8,0), 7,02 (s a, 1H), 4,70 (dd, 2H, J = 50, 18), 4,30-4,41 (m, 1H), 3,67 (s a, 2H), 1,28-1,33 (m, 3H), 0,86 (d, 3H, J = 7,0), 0,57 (d, 3H, J = 7,0).
51
Amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(4-metilaminobencil)amino]-4-metilpentanoico (Ejemplo 51)
Se agitó una solución de amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(4-aminobencil)amino]-4-metil-pentanoico (Ejemplo 48, 400 mg, 1 mmol), Et_{3}N (0,16 ml, 1,1 mmol) y dimetilsulfato (139 mg, 1,1 mmol) en 25 ml de tolueno a ta durante 18 h. La reacción se concentró, después se recogió en EtOAc y se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró, dando una mezcla en bruto de material de partida y producto. El material se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 35%/hexanos), produciendo el compuesto del título, 195 mg, con un rendimiento del 46%. EM (IEN), (M+H)^{+} 424,1; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,65 (d, 2H, J = 8,0), 7,58 (d, 2H, J = 8,2), 7,47 (d, 2H, J = 8,0), 7,31 (d, 2H, J = 8,5), 6,24 (s a, 1H), 5,16 (s a, 1H), 4,50 (dd, 2H, J = 50, 17), 4,27 (t, 1H, J = 10), 2,44 (s, 3H), 1,74-1,83 (m, 1H), 1,25-1,33 (m, 1H), 0,93-1,01 (m, 1H), 0,74 (d, 3H, J = 7,0), 0,63 (d, 3H, J = 7,0).
52
Amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(4-dimetilaminobencil)amino]-4-metil-pentanoico (Ejemplo 65)
Se disolvió amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobenceno-sulfonil)-N-(4-aminobencil)amino]-4-metil-pentanoico (Ejemplo 48, 0,10 g, 0,22 mmol) en DMF (5 ml). A esta solución se le añadieron yodometano (62 mg, 0,44 mmol) y carbonato de cesio (220 mg, 0,66 mmol). Después, la reacción se agitó a 40ºC durante 18 h. La reacción se vertió en EtOAc y agua. El orgánico se recogió, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un residuo oleoso. El residuo se purificó adicionalmente (Biotage 40S, cargado en CH_{2}Cl_{2}, eluyendo en EtOAc al 25%/hexanos), produciendo un polvo de color amarillo (15 mg, al 16%). EM (IEN), (M+H)^{+} 438,1; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz) \delta 7,74 (dd, 2H, J = 1,9, 6,7), 7,54 (dd, 2H, J = 1,9, 6,8), 7,43 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,6), 7,01 (s, 1H), 6,61 (d, 2H, J = 8,8), 4,59 (c, 2H, J = 16,25), 4,34 (dd, 1H, J = 5,0, 9,3), 2,85 (s, 6H), 1,27-1,47 (m, 3H), 0,80 (d, 3H, J = 5,9), 0,52 (d, 3H, J = 6,1).
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Ejemplificación del Esquema de Reacción 5 
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53
Éster terc-butílico del ácido {N-[(1R)-1-carbamoil-3-metil-butil]-N-(4-clorobencenosulfonil)amino}acético (Ejemplo 46)
Se disolvió amida del ácido (2R)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-metilpentanoico (3,00 g, 9,87 mmol) en DMF (50 ml). A la solución se le añadieron carbonato potásico (6,0 g, 39 mmol) y éster terc-butílico del ácido bromoacético (6,0 ml, 39 mmol). La solución se calentó a 70ºC durante 3 h. La reacción se interrumpió con EtOAc y NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El aceite en bruto se purificó adicionalmente en un cartucho Biotage 40M (cargado en CH_{2}Cl_{2}, eluido en EtOAc al 30%/hexanos), produciendo un polvo de color blanco (1,2 g, al 35%). EM (IEN), (M+H)^{+} 446,3; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,76 (d, 2H, J = 8,0), 7,52 (d, 2H, J = 8,0), 6,61 (s a, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,15-4,18 (m, 1H), 3,09-3,24 (m, 2H), 2,50-2,58 (m, 4H), 2,31-2,39 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 1H), 1,15-1,59 (m, 8H), 1,00-1,04 (m, 7H), 0,71-0,74 (m, 6H).
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54 
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Ácido {N-[(1R)-1-carbamoil-3-metil-butil]-N-(4-clorobencenosulfonil)amino}acético (Ejemplo 59)
Se añadió ácido trifluoroacético (15 ml) a una solución de éster terc-butílico del acido {N-[(1R)-1-carbamoil-3-metil-butil]-N-(4-clorobencenosulfonil)amino}acético (0,50 g, 1,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). La reacción se agitó a ta durante 4 h. Después, la reacción se concentró, dando un sólido de color blanco (0,40 g, al 92%), que se usó sin purificación adicional. EM (IEN), (M+H)^{+} 363,1; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz) \delta 7,90 (dd, 2H, J = 2,0, 6,8), 7,65 (dd, 2H, J = 2,0, 6,8), 7,60 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,32 (d, 1H, J = 18), 4,12 (t, 1H, J = 8,0), 4,02 (d, 1H, J = 18), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,35-1,45 (m, 2H), 0,78 (d, 3H, J = 6,1), 0,73 (d, 3H, J = 6,1).
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55 
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Amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(ciclopropilcarbainoilmetil)amino]-4-metil-pentanoico (Ejemplo 88)
A una solución de ácido {N-[(1R)-1-carbamoil-3-metil-butil]-N-(4-clorobencenosulfonil)amino}acético (Ejemplo 59, 175 mg, 0,480 mmol) y ciclopropilamina (41 \mul, 0,58 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se le añadieron 1-hidroxibenzotriazol (47 mg, 0,72 mmol) y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (144 mg, 0,720 mmol). La reacción se agitó durante 18 h a ta y después se vertió en una mezcla de EtOAc/agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un residuo de aceite transparente. El residuo se purificó adicionalmente por Biotage 40S (eluido en EtOAc al 40% en hexanos), produciendo un sólido de color blanco (54 mg, al 29%). EM (IEN), (M+H)^{+} 402,2; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 7,85 (dd, 2H, J = 1,9, 8,9), 7,50 (dd, 2H, J = 2,0, 8,7), 7,40 (s a, 1H), 6,55 (s a, 1H), 6,30 (s a, 1H), 4,23 (dd, 1H, J = 2,9, 8,9), 3,92 (d, 1H, J = 17), 3,83 (d, 1H, J = 17), 2,68-2,73 (m, 1H), 1,75-1,83 (m, 1H), 1,50-1,57 (m, 1H), 1,40-1,49 (m, 1H), 0,88 (d, 3H, J = 6,4), 0,87 (d, 3H, J = 6,7), 0,80 (d, 2H, J = 7,0), 0,51 (t, 2H,
J = 4,0).
Ejemplificación del Esquema de Reacción 6 
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56 
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Ácido 4-{[N-((1R)-1-carbamoil-3-metil-butil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-metil}-benzoico (Ejemplo 89)
Se disolvió una solución del compuesto del Ejemplo 61 [éster metílico del ácido 4-([N-((1R)-1-carbamoil-3-metil-butil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-metil}-benzoico, 354 mg, 0,782 mmol] en metanol (4 ml). Se añadió una solución de NaOH 5 M (1 ml), seguido de THF suficiente (1 ml) para conseguir homogeneidad. Después de 1 h, se añadió una alícuota más de NaOH 5 N (1 ml) y la agitación se continuó durante 2,5 h. La solución se acidificó a pH 2 con HCl 1 N y se extrajo con CHCl_{3} (2 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, dando un sólido de color blanco (343 mg, al 100%). EM (IEN), (M+H)^{+} 439,17; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,91 (d, 2H, J = 8,2), 7,81-7,84 (m, 3H), 7,56 (d, 2H, J = 8,6), 7,49 (d, 2H, J = 8,2), 6,55 (s a, 1H), 5,10 (d, 1H, J = 15,4), 4,23 (dd, 1H, J = 4,6, 9,7), 4,05 (d, 1H, J = 15,4), 2,04-2,14 (m, 1H), 1,20-1,31 (m, 1H), 0,80-0,89 (m, 1H), 0,74 (d, 3H, J = 6,6), 0,68 (d, 3H, J = 6,6).
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57 
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Amida del ácido (2R)-2-{N-(4-clorobencenosulfonil)-N-[4-(morfolina-4-carbonil)-bencil]amino}-4-metil-pentanoico (Ejemplo 101)
A una solución a 0ºC de ácido 4-{[N-((1R)-1-carbamoil-3-metil-butil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-metil}benzoico (50,0 mg, 0,114 mmol) en DMF (0,3 ml) se le añadió morfolina (12,9 mg, 0,148 mmol), seguido de 1-hidroxi-benzotriazol (18,5 mg, 0,137 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (26,2 mg, 0,137 mmol) y iPr_{2}NEt (26 \mul, 0,15 mmol). Después de 2 h, la solución se calentó a ta. Después de 4 h, la solución se vertió en ácido cítrico ac. al 10% y se extrajo con EtOAc (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua y NaHCO_{3} ac. sat., después se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc del 40 al 100%/hexanos) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (46,0 mg, al 79%). EM (IEN), (M+H)^{+} 508,22; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,68 (d, 2H, J = 8,6), 7,29-7,47 (m, 6H), 6,38 (s a, 1H), 5,75 (s a, 1H), 4,65 (d, 1H, J = 16,0), 4,42 (d, 1H, J = 16,0), 4,32 (t, 1H, J = 7,5), 3,30-3,85 (m a, 8H), 1,69-1,78 (m, 1H), 1,28-1,37 (m, 1H), 1,08-1,14 (m, 1H), 0,76 (d, 3H, J = 6,5), 0,63 (d, 3H, J = 6,6).
Ejemplificación del Esquema de Reacción 7
58
Éster terc-butílico del ácido 4-{[N-((1R)-1-carbamoil-3-metil-butil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-metil}-piperi- dina-1-carboxílico (Ejemplo 92)
A una solución de amida del ácido (2R)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-metilpentanoico (4,2 gramos, 14 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió carbonato de cesio (13,6 gramos, 417 mmol). A esta reacción se le añadió éster terc-butílico del ácido 4-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-piperidina-1-carboxílico (ref.: Gilissen, C.; Bormans, G.; De Groot, T.; Verbruggen, A. J. Labeled Cmpd Radiopharm. 1999, 42, 1289; 10,4 g, 282 mmol). La reacción se agitó a 70ºC durante 18 h. Después, la reacción se interrumpió con NaHCO_{3} ac. sat. y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un aceite transparente. Después, el aceite se purificó en un cartucho Biotage 40S (eluyendo con EtOAc al 30% en hexanos), produciendo un sólido de color blanco (3,0 g, al 44%). EM (IEN), (M+H)^{+} 502,1; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz) \delta 7,86 (dd, 2H, J = 2,0, 6,8), 7,65 (dd, 2H, J = 2,0, 6,8), 7,37 (s a, 1H), 7,07 (s a, 1H), 4,19 (t, 1H, J = 7,6), 3,92 (s a, 2H), 3,35 (dd, 1H, J = 15, 6,8), 3,05 (dd, 1H, J = 15, 8,1), 1,85 (s a, 1H), 1,50-1,70 (m, 4H), 1,38 (s, 9H), 1,10-1,20 (m, 1H), 0,80-1,00 (m, 3H), 0,82 (d, 6H, J = 7,6).
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Amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)amino]-4-metil-pentanoico (Ejemplo 126)
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-{[N-((1R)-1-carbamoil-3-metil-butil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-metil}-piperidina-1-carboxílico (Ejemplo 92, 2,6 gramos, 5,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (10 ml). La reacción se agitó a ta durante 1 h y después se concentró, dando un sólido de color blanco (1,6 gramos, al 84%). EM (IEN), (M+H)^{+} 402,15; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500M Hz), \delta 7,87 (d, 2H, J = 8,5), 7,66 (d, 2H, J = 8,6), 7,41 (s, 1 H), 7,04 (s, 1H), 4,17 (t, 1H, J = 7,3), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 1H), 3,03-3,10 (m, 1H), 2,65-2,80 (m, 2H), 1,85-2,00 (m, 1H), 1,20-1,85 (m, 2H), 1,45-1,60 (m, 1H), 1,30-1,40 (m, 1H), 1,10-1,30 (m, 4H), 0,75-0,90 (m, 1H), 0,82 (d, 3H, J = 7,3), 0,80 (d, 3H, J = 7,0).
60
Amida del ácido (2R)-2-{N-(4-clorobencenosulfonil)-N-[1-(piridina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-amino}-4-metil-pentanoico (Ejemplo 278)
A una solución de amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)amino]-4-metil-pentanoico (Ejemplo 126,0,10 g, 0,22 mmol) y Et_{3}N (0,06 ml, 0,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) se le añadió clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo (56 mg, 0,32 mmol). La reacción se agitó a ta durante 18 h y después se vertió en una mezcla de EtOAc y NaHCO_{3} ac. sat. La solución orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un residuo oleoso. El residuo se purificó en un cartucho Biotage 10M (eluyendo con EtOAc al 80%/hexanos) para dar un sólido de color blanco (36 mg, al 30%). EM (IEN), (M+H)^{+} 509,20; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 8,66 (s a, 2H), 7,80 (d, 1H, J = 8,6), 7,73 (d, 2H, J = 8,5), 7,51 (d, 2H, J = 7,6), 7,41 (s a, 1H), 6,64 (s a, 1H), 5,35 (s a, 1H), 4,70 (s a, 1H), 4,10 (s a, 1H), 3,71 (s a, 1H), 3,33 (s a, 1H), 3,02 (dd, 2H, J = 4,8, 16), 2,70-2,85 (s a, 1H), 1,50-2,09 (m, 5H), 1,18-1,33 (m, 4H), 0,73 (d, 3H, J = 6,7), 0,68 (d, 3H, J = 6,5).
61
Fenetilamida del ácido 4-{[N-((1R)-1-carbamoil-3-metil-butil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-metil}-piperidina-1-carboxílico (Ejemplo 256)
A una solución de amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)amino]-4-metil-pentanoico (Ejemplo 126, 0,10 g, 0,22 mmol) y Et_{3}N (32 \mul, 0,25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) se le añadió (2-isocianato-etil)-benceno (0,040 ml, 0,30 mmol). La reacción se agitó a ta durante 18 h y después se vertió en NaHCO_{3} ac. sat. y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un residuo oleoso. El residuo se purificó adicionalmente en un sistema Biotage (eluyendo con EtOAc al 75%/hexanos), produciendo el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (67 mg, al 52%). EM (IEN), (M+H)^{+} 549,00; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 7,71 (d, 2H, J = 8,6), 7,71 (d, 2H, J = 8,9), 7,15-7,35 (m, 5H), 6,64 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,15 (dd, 1H, J = 5,2, 9,5), 3,88 (d, 1H, J = 13), 3,76 (d, 1H, J = 13), 3,46 (t, 2H, J = 6,7), 3,21-3,29 (m, 1H), 2,97 (dd, 1H, J = 4,6, 14), 2,65-2,85 (m, 4H), 1,75-1,95 (m, 3H), 1,00-1,30 (m, 5H), 0,75-0,80 (m, 1H), 0,72 (d, 3H,
J = 6,7), 0,67 (d, 3H, J = 6,7).
62
Amida del ácido (2R)-2-(N-(4-clorobencenosulfonil)-N-{1-[2-(4-cianofenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-amino)-4-metil-pentanoico (Ejemplo 286)
A una solución de amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)amino]-4-metil-pentanoico (Ejemplo 126, 0,050 g, 0,12 mmol) y Et_{3}N (0,040 ml, 0,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml) se le añadió 4-(2-cloro-acetil)-benzonitrilo (55 mg, 0,30 mmol). La reacción se agitó a ta durante 18 h y después se concentró, dando el residuo. El residuo se purificó en un sistema Biotage (eluyendo con EtOAc al 80%/hexanos), produciendo 29 mg (48%) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN), (M+H)^{+} 545,16; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 7,72 (d, 2H, J = 8,5), 7,50-7,65 (m, 2H), 7,50 (d, 2H, J = 7,0), 7,35-7,45 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,14 (dd, 1H, J = 5,0, 9,0), 3,52 (s a, 1H), 3,28 (t, 1H, J = 14), 2,97 (dd, 1H, J = 3,5, 14), 2,82 (s a, 1H), 1,00-2,00 (m, 10H), 0,71 (d, 3H, J = 6,5), 0,66 (d, 3H, J = 6,5).
Ejemplificación del Esquema de Reacción 8
63
Amida del ácido (2R)-2-{N-(4-clorobencenosulfonil)-N-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-bencil]-amino}-4-metil- pentanoico
Se calentaron a reflujo amida del ácido (2R)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-metilpentanoico (6,35 g, 196 mmol), Cs_{2}CO_{3} (5,62 g, 196 mmol) y 2-[(4-bromometil)bencil]oxi)tetrahidropirano (5,62 g, 196 mmol) en acetonitrilo (200 ml) durante 1 h. La reacción se filtró caliente con succión a través de Celite. El filtrado se redujo al vacío, dando una espuma de color blanco (9,5 g, al 96%). La espuma se usó tal cual en la siguiente reacción. EM (IEN), (M+H)^{+} 510,9, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,83 (d, 2H, J = 8,0), 7,75 (d, 2H, J = 8,0), 7,39 (d, 2H, J = 8,0), 7,24 (d, 2H, J = 8,0), 6,25 (s a, 1H), 5,35 (s a, 1H), 4,82 (d, 1H, J_{ab} = 12), 4,65 (m, 1H), 4,52 (d, 1H, J_{ab} = 12), 4,30 (d, 1H, J_{ab} = 16), 4,20 (d, 1H, J_{ab} = 16), 3,74 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,66 (m, 6H), 0,97 (d, 3H, J = 7,0), 0,94 (d, 3H, J = 7,0).
64
Amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(4-hidroximetil)bencilamino]-4-metil-pentanoico (Ejemplo 95)
A una solución de amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-[4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)bencilamino]-4-metil-pentanoico (9,5 g, 186 mmol) en metanol (200 ml) se le añadió una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico. La mezcla se agitó durante una noche a ta. El disolvente se retiró al vacío. La espuma resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó con NaOH 1 N, H_{2}O y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente filtrado se retiró al vacío. La espuma resultante se cristalizó en hexano caliente, produciendo el producto en forma de un sólido de color blanco (7,7 g) con un rendimiento del 92%. EM (IEN), (M+H)^{+} 425,17, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,68 (d, 2H,
J = 7,0), 7,46 (d, 2H, J = 7,0), 7,33 (d, 2H, J = 8,0), 7,28 (d, 2H, J = 8,0), 6,26 (s a, 1H), 5,35 (s a, 1H), 4,67 (s a, 2H), 4,59 (d, 1H, J_{ab} = 16), 4,37 (d, 1H, J_{ab} = 16), 4,26 (t, 1H, 7,0), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,34-1,28 (m, 1H), 1,16-1,10 (m, 1H), 0,96 (d, 3H, J = 7,0), 0,93 (d, 3H, J = 7,0).
65
4-{[N-((1R)-1-carbamoil-3-metil-butil)-N-(4-clorobenceno-sulfonil)-amino]metil}bencil éster del ácido metanosulfónico
A una solución agitada de amida del ácido (2R)-2-[N-(4-cloro-bencenosulfonil)-N-(4-hidroximetil-bencil)amino]-4-metil-pentanoico (1,5 g, 3,5 mmol ) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) enfriada a 0ºC se le añadió Et_{3}N (0,74 ml, 5,3 mmol). Se añadió gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (0,29 ml, 3,5 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y la reacción se dejó en agitación a 0ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó rápidamente con HCl 1 N y salmuera y se secó por el paso de la fase orgánica a través de un lecho corto de algodón. El disolvente se retiró al vacío, produciendo el compuesto del título con rendimiento cuantitativo. La espuma resultante se usó tal cual en reacciones posteriores. EM (IEN), (M-95)^{+}, 409,15 ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, 2H, J = 8,0), 7,48 (d, 2H, J = 8,0), 7,41 (d, 2H, J = 8,0), 7,38 (d, 2H, J = 8,0), 6,27 (s a, 1H), 5,32 (s a, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,64 (d, 1H, J_{ab} = 16), 4,43 (d, 1H, J_{ab} = 16), 4,33 (t, 1H, J = 6), 2,90 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 0,96 (d, 3H, J = 7,0), 0,91 (d, 3H, J = 7,0).
66 
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Amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(4-dimetilaminometil-bencil)amino]-4-metil-pentanoico (Ejemplo 110)
A una solución agitada de 4-{[N-((1R)-1-carbamoil-3-metil-butil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-metil}-ben-
cil éster del ácido metanosulfónico (150 mg, 0,298 mmol) en (3 ml) CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadió 1 equivalente de Et_{3}N, seguido de dimetilamina (0,3 ml, 2 M en THF). La reacción se agitó durante una noche a ta. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un cristal de color ámbar. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}) produjo el compuesto del título (95 mg) con un rendimiento del 71%. EM (IEN), (M+H) 452,23, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94 (d, 2H, J = 8,0), 7,74 (d, 2H, J = 8,0), 7,63 (d, 2H, J = 8,0) 7,38 (d, 2H, J = 8,0), 6,23 (s a, 1H), 5,35 (s a, 1H), 4,22 (d, 1H, J_{ab} = 16), 4,14 (d, 1H, J_{ab} = 16), 3,28-3,23 (m, 3H), 2,17 (s a, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,96 (d, 3H, J = 7,0), 0,93 (d, 3H, J = 7,0).
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Ejemplificación del Esquema de Reacción 9
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Amida del ácido (2R)-2-[N-(4-acetilaminobencil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-4-metil-pentanoico (Ejemplo 163)
Se trató una solución del compuesto del Ejemplo 48, amida del ácido [(2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(4-aminobencil)amino]-4-metil-pentanoico (250 mg, 0,60 mmol) y Et_{3}N (120 mg, 1,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) con cloruro de acetilo (56 mg, 0,72 mmol). Después de agitar durante 18 h, la reacción se concentró, se cromatografió usando gel de sílice cromatografía ultrarrápida (metanol al 1%/CH_{2}Cl_{2}), produciendo el compuesto del título (110 mg, al 41%). EM (IEN), (M-H)^{-} 422,9; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, 2H, J = 8,0), 7,28-7,46 (m, 6H), 7,12 (s a, 1H), 6,24 (s a, 1H), 5,19 (s a, 1H), 4,48 (dd, 2H, J = 50, 15), 4,27 (t, 1H, J = 7,0), 2,18 (s, 3H), 1,80-2,01 (m, 1H), 1,12-1,32 (m, 2H), 0,75 (d, 3H, J = 7,0), 0,67 (d, 3H, J = 7,0).
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Amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(4-{[(2-dimetilamino-acetil)-metil-amino]-metil}-bencil)-amino]-4-metil-pentanoico (Ejemplo 272)
Se combinaron amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(4-metilaminometil-bencil)-amino]-4-metil-pentanoico (75 mg, 0,17 mmol), ácido (\alpha-dimetilamino)acético (18 mg, 0,17 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (24 mg, 0,17 mmol) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (33 mg, 0,17 mmol) en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agitaron durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó por filtrado a través de algodón y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por HPLC preparativa produjo el compuesto del título (61 mg) con un rendimiento del 68%. EM (IEN), 523,4 (M+H)^{+1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 2H, J = 8,0), 7,71 (d, 2H, J = 8,0), 7,37 (d, 2H, J = 8,0), 7,28 (d, 2H, J = 8,0), 6,23 (s a, 1H), 5,51 (s a,1H), 4,46 (s, 2H), 4,70 (d, 1H, J_{ab} = 16), 4,33 (d, 1H, J_{ab} = 16), 3,25 (t, 1H, J = 6,0), 2,69 (s, 3H), 2,63 (s, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 0,98 (d, 3H, J = 7,0), 0,94 (d, 3H, J = 7,0).
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Ejemplificación del Esquema de Reacción 10 
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Sal de TFA de amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(2-dimetilaminopiridin-5-ilmetil)amino]-4-metilpentanoico (Ejemplo 254)
Una solución de amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(2-cloropiridin-5-ilmetil)amino]-4-metilpentanoico (preparada por el Esquema de Reacción 1,18 mg, 41 mmol) en dimetilamina/THF (2 M, 20 ml, 40 mmol) se agitó a 95ºC durante 30 h en un recipiente a presión. Se purificaron cinco ml de mezcla de reacción (el 25% del volumen de reacción total) por HPLC preparativa de fase inversa (YMC S5, ODS, MeOH-agua-TFA), produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (17 mg, rendimiento del 30%). HRMS (IEN), (M-H)^{-} para C_{20}H_{26}SClN_{4}O_{3} calc.: 437,1426, encontrado: 437,1420; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,04 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 9,8), 7,76 (d, 2H, J = 7,6), 7,54 (d, 2H, J = 7,6), 6,83 (d, 1H, J = 9,8), 6,62 (s a, 1H), 6,40 (s a, 1H), 4,64 (d, 1H, J = 15,9), 4,29 (m, 1H), 4,18 (d, 1H, J = 15,9), 3,30 (s, 6H), 1,84 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 0,93 (m, 1H), 0,77 (d, 3H, J = 6,5), 0,72 (d, 3H, J = 6,5).
Ejemplificación del Esquema de Reacción 11
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Amida del ácido (2R)-2-[N-(4-aliloxi-3-fluorobencil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-4-metil-pentanoico
A una solución de amida del ácido (2R)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-metil-pentanoico (1,00 g, 3,29 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (1,29 g, 3,95 mmol) en DMF (25 ml) se le añadió 1-aliloxi-4-bromometil-2-fluorobenceno (ref.: Graham, Samuel L; y col., Sol. Pat. Eur. (1992): EP 487270; 0,88 g, 3,67 mmol). La solución resultante se agitó a ta durante 18 h. Después, la reacción se diluyó con 9:1 de EtOAc:hexanos (350 ml) y se lavó con H_{2}O (4 x 200 ml) y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, produciendo el compuesto del título (393 mg) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 26%. EM (IEN), (M+H)^{+} 469,1; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,66 (d, 2H, J = 8,1), 7,45 (d, 2H, J = 8,1), 7,11 (d, 1H, J = 12,0), 6,98 (m, 1H), 6,84 (t, 1H, J = 8,0), 6,22 (s a, 1H), 6,04 (m, 2H), 5,42 (m, 1H), 5,16 (s a, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,40 (m, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,14 (m, 1H), 0,76 (d, 3H, J = 7,0), 0,68 (d, 3H, J = 7,0).
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Amida del ácido (2R)-2-{N-(4-clorobencenosulfonil)-N-[3-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-bencil]-amino}-4-metil- pentanoico (Ejemplo 427)
Se disolvieron una mezcla del intermedio aliloxi (0,39 g, 0,84 mmol) anterior, tetraóxido de osmio (0,01 g, 0,04 mmol) y N-óxido de trimetilamina (0,140 g, 1,81 mmol) en acetona (10 ml) y se agitaron durante 4 h a ta. La solución se concentró al vacío y se disolvió de nuevo en 1,5:1 de dioxano:H_{2}O (15 ml). Se añadió peryodato sódico (0,22 g, 1,0 mmol) y la solución se agitó a ta durante 18 h. La reacción después se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, dando amida del ácido (2R)-{N-(4-clorobencenosulfonil)-N-[3-fluoro-4-(2-oxo-etoxi)-bencil]-amino}-4-metil-pentanoico en forma de un sólido de color beige en bruto. Este material en bruto se recogió en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se disolvieron amida del ácido (2R)-2-{N-(4-clorobencenosulfonil)-N-[3-fluoro-4-(2-oxo-etoxi)-bencil]-amino}-4-metil-pentanoico (0,16 g, 0,34 mmol) y morfolina (0,090 g, 1,0 mmol) en EtOH (5 ml) y se calentaron a 80ºC durante aproximadamente 15 min. El baño de aceite se retiró y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,290 g, 1,36 mmol) y la suspensión se agitó a ta durante 16 h. La solución se concentró a sequedad, se recogió en salmuera, se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío, dando un residuo de color naranja en bruto. La purificación adicional por HPLC Prep (columna de 20 x 100 mm YMC S5 ODS C-18, 25 ml/min, MeOH al 0-100%/H_{2}O TFA al 0,1% 15 min) produjo en forma de una sal de TFA el compuesto del título (69,5 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 31%. [\alpha]_{D} +23 (c 6,4, CH_{2}Cl_{2}; EMCL (M+H)^{+} 542,25; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,71 (d, 2H, J = 8,0), 7,50 (d, 2H, J = 8,0), 7,16 (d, 1H, J = 12,0), 7,05 (d, 1H, J = 8,0), 6,87 (t, 1H, J = 8,0), 6,38 (s a, 1H), 5,91 (s a, 1H), 4,41 (ABc, 2H, J = 16, J_{ab} = 176), 4,45 (m, 2H), 4,27 (t, 1H, J = 8,0), 4,03 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 1,05 (m, 1H), 0,75 (d, 3H, J = 8,0), 0,68 (d, 4H, J = 8,0).
Ejemplificación del Esquema de Reacción 12
72
Amida del ácido (2R)-2-{N-(4-clorobencenosulfonil)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]-amino}-4-metil-pentanoico (Ejemplo 287)
Se enfrió una solución del compuesto del Ejemplo 61 [éster metílico del ácido 4-{[N-((1R)-1-carbamoil-3-metil-butil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-metil}-benzoico, 101 mg, 0,221 mmol] a 0ºC en THF (2 ml). Se añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio (1,4 M en tolueno/THF, 0,50 ml, 0,71 mmol). La solución amarilla oscura se agitó a 0ºC y, después 30 minutos, y se añadió más cantidad de solución de metilmagnesio (0,25 ml, 0,353 mmol). Después de 1 h, la solución se dejó calentar a ta. Después de 3,5 h, la reacción se interrumpió mediante la adición de NH_{4}Cl ac. sat. y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc del 20 al 100%/hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (62 mg, al 62%). EM (IEN), (M+H)^{+} 453,16; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,61 (d, 2H, J = 8,7), 7,40 (d, 2H, J = 8,7), 7,37 (d, 2H, J = 8,4), 7,26 (d, 2H, J = 8,4), 6,28 (s a, 1H), 5,25 (s a, 1H), 4,49 (d, 1H, J = 15,9), 4,41 (d, 1H, J = 15,9), 4,33 (t, 1H, J = 6,6), 1,73-1,80 (m, 1H), 1,55 (s, 6H), 1,28-1,35 (m, 1H), 1,20-1,25 (m, 1H), 0,77 (d, 3H, J = 6,5), 0,66 (d, 3H, J = 6,6).
Ejemplificación del Esquema de Reacción 13
73
Amida del ácido (2R)-2-{N-(4-clorobencenosulfonil)-[4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-bencil]-amino}-4-metil-pentanoico (Ejemplo 436)
Etapa 1: Una solución del compuesto del Ejemplo 61 [éster metílico del ácido 4-{[N-((1R)-1-carbamoil-3-metil-butil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-metil}-benzoico, 0,500 g, 1,10 mmol] se diluyó con metanol (10 ml) y se añadió hidrazina (2 ml). El material de partida se disolvió lentamente durante 5 min. Después de 30 min, la solución se calentó a reflujo. Después de 22 h, la solución se enfrió a ta. Se añadió agua (15 ml) y se formó un precipitado de color blanco. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, dando la hidrazida de acilo correspondiente en forma de una espuma de color blanco, que se mantuvo directamente en la etapa de ciclización sin purificación.
Etapa 2: La hidrazida de acilo en bruto (0,150 g, 0,331 mmol) se disolvió en piridina (2,2 ml) y se añadió clorhidrato de acetimidato de etilo (60,0 mg, 0,364 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1,25 h. La solución se enfrió a ta y se concentró para retirar piridina. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó secuencialmente con agua, HCl 1 N (2 x), NaHCO_{3} ac. sat., y salmuera. La solución se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc del 50 al 100%/hexanos) proporcionó el compuesto indicado en forma de un sólido de color blanco (138 mg, al 88% durante 2 etapas). [\alpha]_{D} +11,1 (c 7,0 mg/ml, CHCl_{3}); EM (IEN), (M+H)^{+} 477,22; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,94 (dd, 2H, J = 1,8, 8,4), 7,69 (dd, 2H, J = 1,8, 8,7), 7,45-7,50 (m, 4H), 6,23 (s a, 1H), 5,19 (s a, 1H), 4,65 (d, 1H, J = 15,9), 4,46 (d, 1H, J = 15,9), 4,31 (dd, 1H, J = 6,6, 7,8), 2,61 (s, 3H), 1,75-1,85 (m, 1H), 1,28-1,35 (m, 1H), 1,08-1,15 (m, 1H), 0,76 (d, 3H, J = 6,6), 0,64 (d, 3H, J = 6,6).
Ejemplificación del Esquema de Reacción 14
74
Amida del ácido (2R)-2-{N-(4-clorobencenosulfonil)-N-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-bencil]-amino}-4-metil- pentanoico (Ejemplo 437)
Etapa 1: A una solución a ta del compuesto del Ejemplo 89 [ácido 4-{[N-((1R)-1-carbamoil-3-metil-butil)-N-(4-clorobenceno-sulfonil)-amino]-metil}-benzoico, 520 mg, 1,2 mmol] en DMF (2,4 ml) y CH_{2}Cl_{2} (7,1 ml) se le añadieron 1-hidroxibenzotriazol (192 mg, 1,42 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (272 mg, 1,42 mmol) y iPr_{Z}NEt (0,31 ml, 1,8 mmol). También se añadió N-hidroxiacetamida (105 mg, 1,42 mmol). Después de 21 h, el material de partida era evidente, por lo que se añadieron más porciones de todos los reactivos periódicamente para hacer avanzar la reacción. Después de 3 d, la mezcla se concentró y se repartió entre NaHCO_{3} ac. sat. y EtOAc (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, dando un aceite de color amarillo, que se mantuvo en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2: La acetamidoxima en bruto se disolvió en tolueno (10 ml) y la solución se calentó a reflujo. Después de 1 h, se añadió piridina (2 ml) y se continuó el calentamiento durante 15 h más. La mezcla se concentró y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua, HCl 1 N (2 x), NaHCO_{3} ac. sat., y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc del 10 al 40%/hexanos) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (238 mg, al 42% durante dos etapas). [\alpha]^{23}_{D} +9,30 (c 5,93, CHCl_{3}); EM (IEN), (M+H)^{+} 477,18; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,04 (d, 2H, J = 8,4), 7,70 (dd, 2H, J = 1,8, 8,4), 7,45-7,52 (m, 4H), 6,23 (s a, 1H), 5,19 (s a, 1H), 4,67 (d, 1H, J = 16,2), 4,47 (d, 1H, J = 15,9), 4,31 (t, 1H,
J = 7,2), 2,47 (s, 3H), 1,75-1,85 (m, 1H), 1,28-1,35 (m, 1H), 1,08-1,15 (m, 1H), 0,76 (d, 3H, J = 6,6), 0,64 (d, 3H, J = 6,6).
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Ejemplificación del Esquema de Reacción 15
75
Amida del ácido (2R)-2-{N-(4-clorobencenosulfonil)-N-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-bencil]-amino}-4-metil- pentanoico (Ejemplo 465)
Una solución del compuesto del Ejemplo 6 [amida del ácido (2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(4-cianobencil)amino]-4-metil-pentanoico (0,20 g, 0,47 mmol) en etanol (6 ml) se trató con hidroxilamina (solución en agua al 50%, 0,050 ml, 0,71 mmol). La reacción se calentó a 80ºC durante 18 h. La reacción se concentró, dando un residuo y se recristalizó en EtOAc/hexanos, produciendo un sólido de color blanco (136 mg, al 51%). Después, este sólido (0,18 mmol) se disolvió en cloroformo y se trató con Et_{3}N (0,030 ml, 0,24 mmol) y cloruro de acetilo (0,020 ml, 0,18 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h y después se vertió en EtOAc y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un residuo. El residuo se recogió en tolueno y se calentó a reflujo durante 24 h. La reacción se concentró, dando un residuo y se purificó en un sistema Biotage (eluyendo en 1:1 de EtOAc/hexanos), produciendo el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (35 mg, rendimiento del 39%). EM (IEN, (M+H)^{+} 477,13; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 7,98 (d, 2H, J = 8,2), 7,68 (d, 2H, J = 8,9), 7,45 (d, 4H, J = 8,5), 6,21 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,62 (d, 1H, J = 15), 4,48 (d, 1H, J = 16), 4,31 (t, 1H, J = 7,0), 2,65 (s, 3H), 1,75-1,85 (m, 1H), 1,20-1,35 (m, 4H), 1,10-1,17 (m, 1H), 0,85-0,90 (m, 1H), 0,75 (d, 3H, J = 6,7), 0,64 (d, 3H, J = 6,4).
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Ejemplificación del Esquema de Reacción 16
76
Amida del ácido (2R)-2-[N-(4-acetilbencil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-4-metil-pentanoico (Ejemplo 273)
Una solución del compuesto del Ejemplo 251 [4-{[N-((1S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-N-(4-clorobencenosulfonil)-amino]-metil}-N-metoxi-N-metil-benzamida, 0,100 g, 0,207 mmol] se enfrió a 0ºC en THF (2,1 ml). Se añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio (1,4 M en tolueno/THF, 0,178 ml, 0,249 mmol). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 3 h, al tiempo que se añadió más cantidad de solución de bromuro de metilmagnesio (0,178 ml, 0,249 mmol). Después de 30 min más, se añadió una porción final de solución de MeMgBr (0,3 ml). Después de un periodo final de 15 min, la reacción se interrumpió mediante la adición de NH_{4}Cl ac. sat. y HCl 1 N y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc del 20 al 60%/hexanos) dio el compuesto deseado en forma de una espuma de color blanquecino (79 mg, al 87%). [\alpha]^{23}_{D} +20,4 (c 7,57, CHCl_{3}); EM (IEN), (M+H)^{+} 437,13; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,87 (d, 2H, J = 8,4), 7,67 (dd, 2H, J = 1,8, 8,7), 7,42-7,46 (m, 4H), 6,21 (s a, 1H), 5,28 (s a, 1H), 4,64 (d, 1H, J = 15,9), 4,45 (d, 1H, J = 15,9), 4,31 (t, 1H, J = 6,6), 2,58 (s, 3H), 1,73-1,80 (m, 1H), 1,25-1,35 (m, 1H), 1,05-1,14 (m, 1H), 0,74 (d, 3H, J = 6,5), 0,65 (d, 3H, J = 6,6).
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Ejemplificación del Esquema de Reacción 17
77
Amida del ácido (2R)-2-{N-(4-clorobencenosulfonil)-N-[4-(3-piperidin-1-il-propionilamino)-bencil]-amino}-4-metil-pentanoico (Ejemplo 274)
A una solución de N-(4-{[N-((1S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-metil}-fenil)-
acrilamida (0,10 g, 0,22 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadió piperidina (20 mg, 0,24 mmol). La mezcla se calentó a reflujo suavemente durante 1 h y después el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}) produjo el compuesto del título (105 mg) con un rendimiento del 86%. EM (IEN), (M+H)^{+} 449,16, ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,69 (d, 2H, J = 8,0), 7,63 (d, 2H, J = 8,0), 7,38 (d, 2H, J = 8,0), 7,23 (d, 2H, J = 8,0), 6,25 (s a, 1H), 5,35 (s a, 1H), 4,75 (d, 1H, J_{ab} = 16), 4,38 (d, 1H, J_{ab} = 16), 3,25 (t, 1H, J = 6,0), 2,65 (t, 2H, J = 6,0), 2,56-2,44 (m, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,68-1,45 (m, 8H), 0,98 (d, 3H, J = 7,0), 0,94 (d, 3H, J = 7,0).
Ejemplificación del Esquema de Reacción 18
78
(2R)-2-(Benzhidrilideno-amino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-dioxo-3'\lambda^{6}-tia-4'-aza-triciclo,[5.2.1.0^{1,5}]dec- 4'il}-4-fluorobutan-1-ona
A una solución a -78ºC de N-2-(benzhidrilideno-amino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-dioxo-3'\lambda^{6}-tia-4'-aza-triciclo-[5.2.1.0^{1,5}]dec-4'-il}etanona (ref: Josien, H.; Martin, A.; Chassaing, G. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6547; 30,0 g, 68 mmol) en HMPA (60 ml) y THF (300 ml) se le añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexano, 42,4 ml, 68 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -65ºC. La reacción se dejó llegar a ta, al tiempo que se añadió gota a gota una solución de 1-bromo-3-fluoroetano (17,4 g, 137 mmol) en THF (30 ml) a ta. Después de 18 h la reacción se vertió sobre H_{2}O/HOAc (200 ml/2 ml), se diluyó con EtOAc y las fases orgánicas se lavaron con NH_{4}Cl saturado y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. Después, el aceite de color naranja resultante se purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 25%/hexanos), produciendo un sólido de color blanco que se recristalizó en EtOAc al 15%/hexanos, dando el material deseado (24,3 g, al 70%). EM (IEN) (M +H^{+}) 483,27; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,66 (d, 2H, J = 7,2), 7,13-7,44 (m, 8H), 4,82-4,83 (m, 2H), 4,39-4,81 (m, 2H), 3,84-3,87 (m, 1H), 3,28 (ABc, 2H, J = 18, 10), 2,33-2,41 (m, 2H), 2,02-2,04 (m, 2H), 1,84-1,87 (m, 2H), 1,32-1,39 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
79
(2R)-2-Amino-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-dioxo-3'\lambda^{6}-tia-4'-azatriciclo-[5.2.1.0^{1,5}]dec4'-il}-4-fluorobutan-1-ona
Una solución de (2R)-2-(benzhidrilideno-amino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-dioxo-3'\lambda^{6}-tia-4'-aza-trici-
clo-[5.2.1.0^{1,5}]dec-4'-il}-4-fluorobutan-1-ona (20,0 g, 41,0 mmol) en THF (400 ml) se trató con HCl 1 N (200 ml). Después de 3 h, la reacción se diluyó con H_{2}O y se extrajo con Et_{2}O. Después, la fase acuosa se neutralizó mediante la adición de NaOH 0,5 N. Después, la fase básica se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un sólido de color blanco (11,9 g, al 90%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,56-4,71 (m, 2H), 4,23-4,31 (m, 1H), 3,40-3,49 (m, 3H), 3,11 (d, 2H, J = 4,4), 1,17-2,23 (m, 8H), 1,13 (s, 3H), 0,93-1,12 (m, 3H).
80
(2R)-2-(4-Clorobencensulfonilamino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-dioxo-3'\lambda^{6}-tia-4'-aza-triciclo-[5.2.1.0^{1,5}] dec-4'-il}-4-fluorobutan-1-ona
A una solución de (2R)-2-amino-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-dioxo-3'\lambda^{6}-tia-4'-aza-triciclo-[5.2.1.0^{1,5}]dec-4'-il}-4-fluorobutan-1-ona: (12 g, 36 mmol) y Et_{3}N (10,4 ml, 72,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (350 ml) se le añadió en una porción cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (9,1 g, 43 mmol). Después de 18 h, la reacción se concentró y el residuo resultante se recogió en EtOAc y se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Después, el material se purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 30%/hexanos), produciendo el título del compuesto (16,0 g, al 92%) en forma de una cera de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,79 (d, 2H, J = 8,0), 7,43 (d, 2H, J = 8,0), 5,69 (d a, 8,0), 4,42-4,77 (m, 4H), 3,71-3,72 (m, 1H), 3,10 (ABc, 2H, J = 9, 4,4), 2,11-2,29 (m, 2H), 1,33-1,99 (m, 6H), 1,04 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
81 
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Ácido (2R)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-fluorobutanoico
A una solución en agitación rápidamente de (2R)-2-(4-clorobencensulfononilamino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-dioxo-3'\lambda^{6}-tia-4'-aza-triciclo-[5.2.1.0^{1,5}]dec-4'-il}-4-fluorobutan-1-ona: (16 g, 32 mmol) en acetonitrilo (200 ml) se le añadieron LiBr (13,9 g, 16 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (4,13 g, 12,8 mmol) y LiOH (5,45 g, 0,130 mol). Después de 4,5 h, la reacción se concentró a la mitad del volumen, después se diluyó con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar un sólido de color blanco del que se tomaron directamente 9,4 g para la siguiente etapa. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,39 (d, 1H, J = 9,0), 7,76 (d, 2H, J = 6,8), 7,64 (d, 2H, J = 6,8), 7,00 (s a, 1H), 4,29-4,48 (m, 2H), 3,80-3,88 (m, 1H), 1,66-1,96 (m, 2H).
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82 
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Amida del ácido (2R)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-fluorobutanoico
A una solución de ácido (2R)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-fluorobutanoico (9,0 g, 31 mmol) en DMF (250 ml) se le añadieron de forma consecutiva hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (6,2 g, 46 mmol), N,N-diisopropiletilamina (23 ml, 124 mmol), cloruro de amonio (3,34 g, 62 mmol), y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (8,8 g, 46 mmol) en atmósfera de N_{2}. La solución resultante se agitó a ta durante 18 h. La solución se vertió sobre hielo agua (500 ml) y el sólido se retiró por filtración y se secó. Después, el material se precipitó con EtOAc al 10%/hexanos, produciendo un sólido de color blanco limpio (4,5 g) con un rendimiento del 50%. [\alpha]_{D} = -21,0 (c 1,00, DMF); EM (IEN) (M-H^{-}) 293,01; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,12 (d, 1H, J = 8,8), 7,77 (d, 2H, J = 7,0), 7,62 (d, 2H, J = 7,0), 7,38 (s a, 1H), 7,03 (s a, 1H), 4,22-4,47 (m, 2H), 3,71-3,85 (m, 1H), 1,65-1,92 (m, 2H).
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(2R)-2-[(4-clorobencenosulfonil)-(4-cianobencil)-amino]-4-fluorobutiramida (Ejemplo 360)
Se convirtió (2R)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-fluorobutiramida (20 mg, 0,7 mmol) en el compuesto del título como en el Esquema de Reacción 1, procedimiento A, produciendo el compuesto del título (208 mg) con un rendimiento del 73%. EM (IEN) (M-H)^{-} 407,99; [\alpha]_{D} = +39,13 (c 1,00, MeOH); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,72 (d, 2H, J = 8,4), 7,58 (d, 2H, J = 8,4), 7,50 (d, 2H, J = 8,4), 7,45 (d, 2H, J = 8,4), 6,29 (s a, 1H), 5,21 (s a, 1H), 4,19-4,67 (m, 5H), 2,17-2,28 (m, 1H), 1,49-1,61 (m, 1H).
Ejemplificación del Esquema de Reacción 19
84
Amida del ácido 2-(4-clorobencenosulfonilamino)-6-fluoro-hexanoico (III)
Se calentaron a reflujo una mezcla de éster etílico del ácido (benzhidrilideno-amino)acético (8,6 g, 32 mmol), 4-bromo-1-fluorobutano (10,0 g, 64,5 mmol), K_{2}CO_{3} (13,4 g, 96,9 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (2,1 g, 6,5 mmol) y acetonitrilo (300 ml) durante 72 h. La reacción se enfrió a ta y se filtró a través de un embudo de cristal sinterizado. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (250 ml) y precipitó un sólido de color blanco. El sólido se retiró por filtración al vacío. Se añadió una solución de HCl 1 N (100 ml) al filtrado, que contenía el producto en bruto (éster etílico del ácido 2-(benzhidrilideno-amino)-6-fluorohexanoico). La mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente durante 3 h. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación. La fase acuosa se recogió. La fase orgánica se extrajo con HCl 1 N (30 ml). Las fases acuosas combinadas se lavaron con 200 ml de éter dietílico. Se añadió HCl concentrado (10,8 ml) a la porción acuosa y la solución resultante se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró al vacío. Se añadió tolueno al residuo y la mezcla se concentró de nuevo al vacío, produciendo clorhidrato del ácido 2-amino-6-fluoro-hexanoico en forma de un sólido de color blanco. La sal de aminoácido en bruto se usó sin purificación o caracterización. Se suspendió clorhidrato del ácido 2-amino-6-fluorohexanoico (32,3 mmol, teóricamente) en metanol anhidro (300 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente cloruro de tionilo (10,3 ml, 129 mmol) durante 5 min. La solución resultante se dejó calentar a ta y en agitación durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, produciendo clorhidrato del ácido 2-amino-6-fluoro-hexanoico de metilo. Se añadieron tolueno (100 ml) y amoniaco al 28% en agua (75 ml), dando el amino éster en bruto. La mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente a ta durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido residual se suspendió en tolueno (200 ml) y se concentró de nuevo al vacío, produciendo amida del ácido 6-fluorohexanoico (II) en forma de un sólido de color blanco. La amida de aminoácido en bruto se disolvió en DMF anhidra (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (350 ml) y se hizo reaccionar con 4-clorobencenosulfonilcloruro (82 g, 32,3 mmol) y Et_{3}N (13,5 ml, 96,9 mmol). Después de 2 h, se añadió una segunda porción de 4-clorobencenosulfonilcloruro (1,70 g, 8,1 mmol). Después de 18 h más, la mezcla resultante se vertió en HCl 1 N (500 ml). La fase orgánica se recogió y se lavó con agua (2 x 500 ml). Se añadió hexano (600 ml) a la fase orgánica. Se formó un precipitado de color blanco. El sólido se recogió por filtración al vacío, se aclaró con etanol frío (50 ml) y se secó al vacío, produciendo 4,95 g (rendimiento del 48%, 6 etapas) de amida del ácido 2-(4-clorobencenosulfonilamino)-6-fluoro-hexanoico (III): EMCL (M+Na)^{+} 345,2; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) 7,99 (d, 1H, J = 8,8), 7,77 (d, 2H, J = 8,8), 7,62 (d, 2H, J = 8,8), 7,29 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,34 (dt, 2H, J_{d} = 47,5, J_{t} = 6,1), 3,65 (dt, 1H, J_{d} = 5,6, J_{t} = 8,6), 1,60-1,39 (m, 4H), 1,36-1,15 (m, 2H); Anál. Calc. para C_{12}H_{16}ClFN_{2}O_{3}S: C, 44,65; H, 4,99; N, 8,67. Encontrado: C, 44,61; H, 5,08; N, 8,75.
85
Amida del ácido 2-[(4-clorobencenosulfonil)-(4-cianobencil)-amino]-6-fluoro-hexanoico (Ejemplo 333)
Se convirtió amida del ácido 2-(4-clorobencenosulfonilamino)-6-fluoro-hexanoico (0,500 g, 1,55 mmol) en el compuesto del título (360 mg, rendimiento del 50%) como en el Esquema de Reacción 1, procedimiento A. EMCL (M+Na)^{+} 459,9; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,82 (d, 2H, J = 8,8), 7,79 (d, 2H, J = 8,5), 7,63 (d, 2H, J = 8,8), 7,58 (d, 2H, J = 8,3), 7,52 (s, 1H), 7,09 (s, 1H). 4,82 (ABc, 2H, \Delta\nu = 37,2, J_{ab} = 17,6), 4,34 (dd, 1H, J = 8,0, 6,6), 4,25 (dt, 2H, J_{d} = 47,2, J_{t} = 5,7), 1,58 (m, 1H), 1,49-1,12 (m, 5H); Anál. Calc. para C_{20}H_{21}ClFN_{3}O_{3}S: C, 54,85; H, 4,83; N, 9,59. Encontrado: C, 54,92; H, 4,76; N, 9,54.
Ejemplificación del Esquema de Reacción 20
86
(2R)-2-(4-Clorobencensulfonilamino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-dioxo-3'\lambda^{6}-tia-4'-aza-triciclo-[5.2.1.0^{1},^{5}] dec-4'-il}-4-fluoro-4-metil-pentan-1-ona
A una solución de (2R)-2-(4-clorobencensulfonilamino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-dioxo-3'\lambda^{6}-tia-4'-
aza-triciclo-[5.2.1.0^{1,5}]dec-4'-il}-4-metil-4-penten-1-ona [500 mg, 1 mmol, preparada como en el Esquema de Reacción 18 a partir de N-2-(benzhidrilideno-amino)-1-{(1'S'),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-dioxo-3'\lambda^{6}-tia-4'-aza-triciclo-[5.2.1.0^{1},^{5}]dec-4'-il}etanona (ref: Josien, H.; Martin, A.; Chassaing, G. Tetrahedron Lett. 1991,32, 6547) y 1-bromo-2-metil-2-propeno] en THF (5 ml) a 0ºC se le añadió ácido hidrofluórico piridina (10 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y en agitación durante 18 h. Los contenidos de la reacción se añadieron cuidadosamente a una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (300 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con HCl 1 N (200 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío, produciendo 490 mg (94%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,83 (d, 2H, J = 8,8), 7,45 (d, 2H, J = 8,8), 5,37 (d, 1H, J = 8,1), 4,65 (m, 1 H), 3,64 (t, 1H, J = 6,4), 3,43 (ABc, 2H, \Delta\nu = 5,4, J_{ab} = 13,7), 2,19-1,83 (m, 7H), 1,41-1,31 (m, 8H), 1,04 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
87
Amida del ácido (2R)-2-(4-Clorobencenosulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanoico
Se convirtió (2R)-2-(4-clorobencensulfonilamino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-dioxo-3'\lambda^{6}-tia-4'-aza-tri-
ciclo-[5.2.1.0^{1,5}]dec-4'-il}-4-fluoro-4-metil-pentan-1-ona en el compuesto del título en dos etapas como en el Esquema de Reacción 18 (165 mg, rendimiento del 55%): EMCL (M+Na)^{+} 345,1; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,10 (d, 1H, J = 9,2), 7,77 (d, 2H, J = 8,5), 7,62 (d, 2H, J = 8,9), 7,34 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,85 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,31 (d, 3H, J = 21,7), 1,29 (d, 3H, J = 21,9).
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Ejemplificación del Esquema de Reacción 21
88
2-(4-Clorobencenosulfonilamino)-4-metil-4-pentenoato de etilo
Se hizo reaccionar una solución de 2-amino-4-metil-4-pentenoato de etilo (2,84 g, 18,1 mmol, preparada como en el Esquema de Reacción 19 a partir de éster metílico del ácido (benzhidrilideneamino)acético y 1-bromo-2-metil-2-propeno) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) con cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (4,20 g, 19,9 mmol) y Et_{3}N (3,78 ml, 27,2 mmol). Después de 4 h, la mezcla resultante se vertió en HCl acuoso 1 N (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El concentrado en bruto se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de 10:1 a 5:1, hexanos/EtOAc), produciendo 3,04 g (rendimiento del 25% durante 3 etapas) de 2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-metil-4-pentenoato de etilo: EMCL (M+Na)^{+} 354,2; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,77 (d, 2H, J = 9,1), 7,46 (d, 2H, J = 8,8), 5,07 (d, 1H, J =
9,0), 4,84 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,95 (c, 2H, J = 7,1), 2,40 (m, 2 H), 1,66 (s, 3H), 1,13 (t, 3H, J = 7,1).
89 
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Éster etílico del ácido 2-(4-Clorobencenosulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanoico y 4-Cloro-N-(5,5-dimetil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-bencenosulfonamida
Se añadió fluoruro hidrógeno de piridina (10 ml) a una solución a 0ºC de 2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-4-metil-4-pentenoato de etilo (1,0 g, 3,0 mmol) en THF (15 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a ta. Después de 5 h, se añadió una porción más (10 ml) de fluoruro hidrógeno de piridina. La mezcla se agitó durante 24 h y después se añadió una tercera porción de fluoruro hidrógeno de piridina (10 ml). Después de un total de 53 h, la reacción se interrumpió con pedacitos de hielo (20 ml). La mezcla en bruto se vertió en hielo agua (500 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} ac. sat. (100 ml) y se concentraron al vacío. El concentrado en bruto se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de 10:1 a 5:1, hexanos/EtOAc), produciendo 0,395 g (rendimiento del 37%) de 2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanoato de etilo y 0,425 g (rendimiento del 46%) de 4-cloro-N-(5,5-dimetil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-bencenosulfonamida. Datos para 2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanoato de etilo: EMCL (M+Na)^{+}
374,1; ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) 7,78 (d, 2H, J = 8,9), 7,47 (d, 2H, J = 8,5), 5,19 (d, 1H, J = 7,9), 4,08 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,42 (d, 3H, J = 21,6), 1,37 (d, 3H, J = 21,6), 1,12 (t, 3H, J = 7,0). Datos para 4-cloro-N-(5,5-dimetil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-bencenosulfonamida: EMCL (M+Na)^{+} 326,0; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) 8,41 (d, 1H, J = 9,1), 7,86 (d, 2H, J = 8,6), 7,67 (d, 2H, J = 8,8), 4,57 (m, 1H), 2,22 (dd, 1H, J = 12,4, 9,0), 1,72 (t, 1H, J = 12,0), 1,33 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
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90
Amida del ácido 2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanoico
Se trató una solución de éster etílico del ácido 2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanoico (457 mg, 1,30 mmol) en MeOH (20 ml) con NaOH 10 N (780 \mul, 7,8 mmol) a ta durante 18 h. La mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío. El residuo se trató con agua (50 ml) y HCl 1 N (20 ml). La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo un sólido de color blanco que contenía ácido 2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanoico. Se agitó una mezcla del sólido en bruto, 1-hidroxibenzotriazol (263 mg, 1,95 mmol), diisopropiletilamina (670 mg, 5,2 mmol), cloruro de amonio (140 mg, 2,6 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (373 mg, 1,95 mmol) y DMF (20 ml) a ta durante 24 h. La mezcla en bruto se vertió en agua (500 ml). La solución acuosa se extrajo con EtOAc/hexano (90:10, 3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El concentrado en bruto se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (95:5, cloroformo/MeOH), produciendo 0,426 g (rendimiento del 100%) del compuesto del título: EMCL (M+Na)^{+} 345,3; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,10 (d, 1H, J = 9,2), 7,77 (d, 2H, J = 8,5), 7,62 (d, 2H, J = 8,9), 7,34 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,85 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,31 (d, 3H, J = 21,7),1,29 (d, 3H, J = 21,9).
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Amida del ácido 2-[(4-clorobencenosulfonil)-(4-cianobencil)-amino]-4-fluoro-4-metil-pentanoico (Ejemplo 357)
Se convirtió amida del ácido 2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanoico en el compuesto del título como en el Esquema de Reacción 1, procedimiento A. EMCL (M+Na)+ 460,2; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,83 (d, 2H, J = 8,5), 7,75 (d, 2H, J = 8,3), 7,68 (s, 1H), 7,64 (d, 2H, J = 8,6), 7,49 (d, 2H, J = 8,1), 7,20 (s, 1H), 4,67 (ABc, 2H, \Delta\nu = 28,3, J_{ab} = 17,3), 4,54 (dd, 1H, J = 9,3, 3,2), 2,23 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,25 (d, 3H, J = 21,6), 1,21 (d, 3H, J = 21,7).
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Amida del ácido 2-[(4-clorobencenosulfonil)-(4-cianobencil)-amino]-4-hidroxi-4-metil-pentanoico (Ejemplo 443)
Se calentó un vial herméticamente cerrado que contenía una mezcla de 4-cloro-N-(5,5-dimetil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-bencenosulfonamida (0,20 g, 0,66 mmol) y amoniaco al 28% en agua (3 ml) en un reactor para microondas a 80ºC durante 40 min. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró a sequedad al vacío, produciendo un sólido de color blanco que contenía amida del ácido 2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-hidroxi-4-metil-pentanoico. El sólido en bruto se convirtió en el compuesto del título (98 mg, rendimiento del 34%) como en el Esquema de Reacción 1, procedimiento A: EMCL (M+Na)^{+} 458,2; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,84 (d, 2H, J = 8,6), 7,76 (d, 2H, J = 8,3), 7,62 (d, 2H, J = 8,8), 7,51 (d, 2H, J = 8,3), 7,40 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,63 (ABc, 2H, \Delta\nu = 5,9, J_{ab} = 17,6), 4,56 (dd, 1H, J = 8,3, 2,5), 4,54 (s, 1H), 1,95 (dd, 1H, J = 13,7, 8,6), 1,26 (dd, 1H, J = 13,6, 2,4), 1,04 (s, 3H), 0,99 (s, 3H). Anal. Calc. para C_{20}H_{22}ClN_{3}O_{4}S: C, 55,10; H, 5,08; N, 9,64. Encontrado: C, 54,96; H, 5,14; N, 9,58.
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Ejemplificación del Esquema de Reacción 22 
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Éster etílico del ácido 2-(4-clorobencenosulfonilamino)-5-hexenoico
Se calentó a reflujo una mezcla de éster etílico del ácido (benzhidrilideno-amino)acético (20 g, 74,8 mmol), 4-bromo-1-buteno (10,1 g, 74,8 mmol), K_{2}CO_{3} (31,0 g, 224 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (2,41 g, 7,48 mmol) y acetonitrilo (150 ml) durante 6 h. La reacción se enfrió a ta y se filtró a través de un embudo de cristal sinterizado. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (250 ml) y precipitó un sólido de color blanco. El sólido se retiró por filtración al vacío. Se añadió una solución de HCl 1 N (150 ml) al filtrado, que contenía el producto en bruto de éster etílico del ácido (2-(benzhidrilidene-amino)-hex-5-enoico). La mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente durante 18 h. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación. La fase acuosa se recogió y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en tolueno (2 x 200 ml) y se concentró de nuevo. El amino éster en bruto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se hizo reaccionar con cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (15,8 g, 74,8 mmol) y Et_{3}N (31,2 ml, 224 mmol). Después de 18 h, la mezcla resultante se vertió en HCl 1 N (500 ml). La fase orgánica se recogió y se lavó secuencialmente con HCl 1 N (500 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El concentrado en bruto se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (5:1, hexanos/EtOAc), produciendo 5,57 g (rendimiento del 23% durante 3 etapas) del compuesto del título: EMCL (M+Na)^{+} 354,0; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,47 (d, 1H, J = 8,8), 7,76 (d, 2H, J = 8,8), 7,66 (d, 2H, J = 8,8), 5,69 (m, 1H), 4,95-4,88 (m, 2H), 3,86 (c, 2H, J = 7,1), 3,76 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,71-1,54 (m, 2H), 1,03 (t, 3H, J = 7,1).
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Éster etílico del ácido 2-[(4-clorobencenosulfonil)-(4-cianobencil)-amino]-hex-5-enoico
Se preparó éster etílico del ácido 2-[(4-clorobencenosulfonil)-(4-cianobencil)-amino]-hex-5-enoico de una manera similar al Esquema de Reacción 1 partiendo de éster etílico del ácido 2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-hex-5-enoico. Se aisló éster etílico del ácido 2-[(4-clorobencenosulfonil)-(4-cianobencil)-amino]-hex-5-enoico en forma de un sólido de color amarillo en bruto (1,14 g) y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,71 (d, 2H, J = 8,0), 7,61 (d, 2H, J = 8,0), 7,53 (d, 2H, J = 8,0), 7,46 (d, 2H, J = 8,0), 5,54 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 4,74 (d, 1H, J = 16,0), 4,48 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,11 (t, 3H, J = 8,0).
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Éster etílico del ácido 2-[(4-clorobencenosulfonil)-(4-cianobencil)-amino]-5-oxo-pentanoico
Se disolvió una mezcla de éster etílico del ácido (4-clorobencenosulfonil)-(4-cianobencil)-amino]-hex-5-enoico (1,14 g, 2,56 mmol), tetraóxido de osmio (0,030 g, 0,13 mmol) y N-óxido de trimetilamina (0,41 g, 5,5 mmol) en acetona (50 ml) y se agitó durante 4 h a ta. Tras la finalización, la solución se concentró al vacío y se disolvió de nuevo en 1,5:1 de dioxano:H_{2}O (50 ml). A esta solución se le añadió peryodato sódico (0,66 g, 3,07 mmol) y se agitó a ta durante 18 h. Después, la reacción se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar un aceite incoloro en bruto. La purificación adicional por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc del 5 al 75%/hexanos) produjo éster etílico del ácido 2-[(4-clorobencenosulfonil)-(4-cianobencil)-amino]-5-oxo-pentanoico (0,26 g) en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 23%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,57 (s, 1H), 7,69 (d, 2H, J = 8,0), 7,51 (m, 6H), 5,99 (ABc, 2H, \Delta\nu = 16, J_{ab} = 168), 4,47 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J = 8,0).
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Éster etílico del ácido 2-[(4-clorobencenosulfonil)-(4-cianobencil)-amino]-5,5-difluoro-pentanoico
Se añadió lentamente éster etílico del ácido 2-[(4-clorobencenosulfonil)-(4-cianobencil)-amino]-5-oxo-pentanoico (0,05 g, 0,11 mmol) a una solución de DAST (0,020 ml, 0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a ta y se agitó durante 16 h. La reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se extrajo con H_{2}O (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron, dando éster etílico del ácido 2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-cianobencil)-amino]-5,5-difluoro-pentanoico en forma de un residuo de color amarillo en bruto (61 mg). Este residuo en bruto se recogió en la siguiente etapa sin purificación adicional.
97
Amida del ácido 2-[(4-clorobencenosulfonil)-(4-cianobencil)-amino]-5,5-difluoro-pentanoico (Ejemplo 377)
El éster etílico del ácido 2-[(4-clorobencenosulfonil)-(4-cianobencil)-amino]-5,5-difluoro-pentanoico en bruto
(0,061 g, 0,13 mmol) se disolvió en MeOH (2 ml). A esta mezcla se le añadió NaOH 10 N (0,052 ml, 0,52 mmol) y la solución resultante se agitó a ta durante 16 h. La reacción se diluyó con H_{2}O (25 ml), se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío, dando el resto de ácido carboxílico en forma de un aceite incoloro en bruto. Después, el intermedio de ácido carboxílico se disolvió en DMF (10 ml) y se mezcló con 1-hidroxibenzotriazol (0,030 g, 0,20 mmol), iPr_{2}NEt (0,090 ml, 0,52 mmol), NH_{4}Cl (0,01 g, 0,26 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,04 g, 0,20 mmol) y se agitó a ta durante 72 h. La reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con H_{2}O (4 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío, dando un sólido blanquecino en bruto. La purificación adicional por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc del 5 al 85%/hexanos) produjo el compuesto del título (10,7 mg) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 19%. EMCL (M+Na)^{+} 464,01; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,69 (d, 2H, J = 8,3), 7,60 (d, 2H, J = 8,3), 7,49 (m, 4H), 6,18 (s a, 1H), 5,67 (tt, 1H, J = 56, 4,0), 5,22 (s a, 1H), 4,52 (ABc, 2H, \Delta\nu = 16, J_{ab} = 100), 4,34 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 0,86 (m, 1H).
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Ejemplificación del Esquema de Reacción 23
98
Amida del ácido (2R)-2-[[4-(2-bromo-acetilamino)-bencil]-(4-clorobencenosulfonil)-amino]-4-metil-pentanoico
A una solución de amida del ácido (2R)-2-[(4-aminobencil)-(4-clorobencenosulfonil)amino]-4-metil-pentanoico (248 mg, 0,56 mmol) y Et_{3}N (176 mg, 1,74 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se le añadió bromoacetilcloruro (105 mg, 0,67 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a ta. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (5 ml), se lavó con HCl 1 N y salmuera y se secó a través de un lecho corto de algodón. El disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, acetona al 10%/CH_{2}Cl_{2}) produjo el compuesto del título (124 mg) con un rendimiento del 42%. EM (IEN), (M+H)^{+} 531,86, ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,78 (s a, NH), 7,95 (d, 2H, J = 8,0), 7,82 (d, 2H, J = 8,0), 7,42 (d, 2H, J = 8,0), 7,33 (d, 2H, J = 8,0), 6,20 (s a, 1H), 5,20 (s a, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,22 (d, 1H, J_{ab} = 16), 4,14 (d, 1H, J_{ab} = 16), 3,25 (t, 1H, J = 6,0), 1,95 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 0,98 (d, 3H, J = 7,0), 0,94 (d, 3H, J = 7,0).
99 
\vskip1.000000\baselineskip
Amida del ácido (2R)-2-{(4-clorobencenosulfonil)-[4-(2-dimetilamino-acetilamino)-bencil]-amino}-4-metil-pentanoico (Ejemplo 308)
A una solución de amida del ácido (2R)-2-[[4-(2-bromo-acetilamino)-bencil]-(4-clorobencenosulfonil)-amino]-4-metil-pentanoico (41 mg, 0,77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadió exceso de dimetilamina 2,0 M en THF. La mezcla de reacción se agitó durante una noche. El disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}) produjo el compuesto del título (24 mg) con un rendimiento del 63%. EM (IEN), (M+H)^{+} 495,14, ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,85 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J = 8,0), 7,75 (d, 2H, J = 8,0), 7,38 (d, 2H, J = 8,0), 7,29 (d, 2H, J = 8,0), 6,23 (s a, 1H), 5,39 (s a, 1H), 4,62 (m, 4H), 3,25 (t, 1H, J = 6,0), 2,95 (s, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 0,98 (d, 3H, J = 7,0), 0,94 (d, 3H, J = 7,0).
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Materiales de Partida
Las siguientes \alpha-amino amidas estaban disponibles en el mercado o se obtuvieron por procedimientos convencionales a partir de los aminoácidos disponibles en el mercado:
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100 
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Se prepararon amida del ácido 5,5,5-trifluoro-2-aminopentanoico y ácido 6,6,6-trifluoro-2-aminohexanoico de acuerdo con: Ojima, I.; Kato, K.; Nakahashi, K. J. Org. Chem. 1989, 54, 4511.
El bromuro de bencilo que se ha usado en la síntesis de los compuestos de los Ejemplos 100 y 155 se preparó de acuerdo con: Ishihara, Y.; Fujisawa, Y.; Furuyama, N. Sol. Int. PCT WO 9846590; Senanayake, C.H.; Fang, Q.K.; Wilkinson, S.H. Sol. Int. PCT WO 9833789.
\newpage
Los aldehídos requeridos para la síntesis de los compuestos de los Ejemplos 91, 248, 249, 289, 290 y 300 (véase el Esquema de Reacción 2) se prepararon como se ha ilustrado para 4-(piperidin-1-il)benzaldehído. Se calentó una suspensión de 4-fluorobenzaldehído (0,48 ml, 4 mmol), K_{2}CO_{3} (522 mg, 4 mmol) y piperidina (340 mg, 4 mmol) en DMSO (5 ml) en un tubo cerrado herméticamente a 150ºC durante 18 h, después de lo cual, la reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}, después con MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}), produciendo 4-(piperidin-1-il)benzaldehído, 748 mg, rendimiento del 98%.
Los aldehídos que se han usado en la síntesis de los compuestos de los Ejemplos 317, 318 y 320 se prepararon como se ha ilustrado para 4-(piperidin-1-il)-3-fluorobenzaldehído. Se calentó una suspensión de 4,3-difluorobenzaldehído (500 mg, 3,5 mmol), K_{2}CO_{3} (483 mg, 3,5 mmol) y piperidina (298 mg, 3,5 mmol) en DMSO (5 ml) en un tubo cerrado herméticamente a 130ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}, después con MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}), produciendo 4-(piperidin-1-il)3-fluorobenzaldehído, 740 mg, rendimiento del 99%.
El cloruro de bencilo que se ha usado en la preparación de los compuestos de Ejemplos 433, 474, 480 y 500 se preparó mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 2-[(4-clorometil)fenil]propan-2-ol (769 mg, 4,16 mmol) (ref: Creary, X.; Mehrsheikh-Mohammadi, M.E.; McDonald, S. J. Org. Chem. 1987, 52, 3254,) en CH_{2}Cl_{2} (14 ml) a -78ºC se le añadió DAST (0,72 ml, 5,4 mmol). Después de 1,5 h, la solución se inactivó con agua y se calentó a ta. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc del 0 al 5%/hexanos) proporcionó el cloruro en forma de un líquido de color amarillo pálido (512 mg, al 66%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,30-7,48 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,63 (s, 3H).
La preparación del 2-trimetilsilanil etil éster del ácido 4-bromometilbenzoico, que se usó en la síntesis del compuesto del Ejemplo 470 se ha descrito por Graffner-Nordberg, M.; Sjoedin, K.; Tunek, A.; Hallberg, A. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 591.
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Condiciones para la Separación Cromatográfica de Mezclas Enantioméricas
Condición 1: El Ejemplo 345 se separó usando el siguiente procedimiento. 4,6 x 250 mm, 10 \muM, columna Chiracel OJ, 1,0 ml/min, Hexano al 85%/EtOH DEA al 0,1%, durante 20 min.
Condición 2: El Ejemplo 346 se separó usando el siguiente procedimiento. 4,6 x 250 mm, 10 \muM, columna Chiralpak EA, 1,0 ml/min, Hexano al 80%/EtOH DEA al 0,15%, durante 20 min.
Condición 3: El Ejemplo 347 se separó usando el siguiente procedimiento. 4,6 x 250 mm, 10 \muM, columna Chiralpak EA, 1,0 ml/min, Hexano al 65%/IPA DEA al 0,1%, durante 18 min.
Condición 4: Los Ejemplos 365 y 366 se separaron usando el siguiente procedimiento. 4,6 x 250 mm, 10 \muM, columna Chiralpak EA, 1,0 ml/min, Hexano al 75%/EtOH DEA al 0,15%, durante 25 min.
Condición 5: Los Ejemplos 408 y 409 se separaron usando el siguiente procedimiento. 4,6 x 250 mm, 10 \muM, columna Chiracel OD, 1,0 ml/min, Hexano al 90%/EtOH DEA al 0,15%, durante 36 min.
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308

Claims (27)

  1. \global\parskip0.970000\baselineskip
    1. Un compuesto de fórmula I; o un isómero óptico del mismo
    309
    en la que:
    R^{1}
    se selecciona entre el grupo que consiste en
    (a)
    un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, alquitio C_{1-4} y halógeno;
    (b)
    cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con hidroxi o halógeno;
    R
    es hidrógeno;
    R^{2}
    se selecciona entre el grupo que consiste en
    (a)
    un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1-4} y NR^{4}R^{5};
    (b)
    cicloalquilmetilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, alquilo C_{1-4} C(=O)NH- y alquilo C_{1-4} OC(=O)NH-;
    (c)
    un alquilo C_{1-6} -C(=O)-A de cadena lineal o ramificada;
    (d)
    -B-naftilo;
    \quad
    (e)
    310
    \quad
    en la que:
    \quad
    cada uno de D y E es independientemente un enlace directo, un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-7};
    \quad
    Z se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halógeno, ciano, hidroxi, -OCBF_{2}, -OCF_{3}, -CF_{3} y -CHF_{2};
    \quad
    cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, alquilo C_{1-4} S-, alquilo C_{1-4} S(O)-, alquilo C_{1-4} SO_{2}-, nitro, F_{3}S- y ciano;
    \quad
    -OR^{6};
    \quad
    -NR^{4}R^{5};
    \quad
    -NR^{7}C(=O)R^{8};
    \quad
    -NR^{7}C(=O)OR^{8};
    \quad
    -NHSO_{2} alquilo C_{1-4};
    \quad
    -N(SO_{2} alquilo C_{1-4})_{2};
    \quad
    -C(=O)W, en el que W se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, fenoxi y -NR^{4}R^{5}; -OC(=O)alquilo C_{1-4};
    \global\parskip1.000000\baselineskip
    \quad
    -fenilo, en que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con ciano, halógeno, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4} S-, CH_{3}C(=O), alquilo C_{1-4} S(O)- o alquilo C_{1-4} SO_{2}-; y
    \quad
    un grupo heterocíclico, en el que dicho grupo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, iso-xazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, en el que dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C_{1-4}, (halógeno)alquilo C_{1-4} y CO_{2} alquilo C_{1-4};
    (f)
    -B-(heterociclo), en el que dicho heterociclo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C_{1-4}, CO_{2} alquilo C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
    (g)
    -B-(piperidin-4-ilo), en el que dicho piperidin-4-ilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, CH_{2}C(=O)fenilo, fenilo y fenilmetilo en el que dicho alquilo C_{1-6} y dicho fenilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, bencimidazol-2-ilo, piridilo y tetrahidrofurano-2-ilo; y -C(=O)W', en el que W' se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, R^{9} y -NR^{4}R^{5};
    A
    es hidroxi, alcoxi C_{1-4} o NR^{4}R^{5};
    B
    es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{3-6};
    R^{3}
    es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH- y halógenoCH_{2}-;
    cada uno de R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilmetilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, fenilo, bencilo, piridilo, piperidin-4-ilo, indan-1-ilo, indan-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo o pirrolidin-3-ilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, halógenoCH_{2}-, hidroximetilo, benciloximetilo, fenilo, piridilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (halógeno)_{3}C-O-, (halógeno)_{2}CH-O-, alquiltio C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo, 4-bencilpiperazin-1-ilo, 4-piridilpiperazin-1-ilo, CO_{2}H, alquilo CO_{2}C_{1-4}, C(=O)NH alquilo C_{1-4} y C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2};
    R^{4} y R^{5} tomados juntos pueden ser morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, decahidroquinolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, [1,4]-oxazepan-4-ilo, azetidin-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-isoindol-2-ilo o 2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, halógenoCH_{2}-, fenilo, piridilo, bencilo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, CO_{2}H, CO_{2} alquililo C_{1-4}, C(=O)NH alquilo C_{1-4} y C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2};
    R^{6}
    es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6}, bencilo o fenilo, en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, (alquilo C_{1-4})(fenil)N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
    R^{7}
    es hidrógeno o un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada;
    R^{8}
    es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, piridilo o furanilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
    R^{9}
    es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6}, bencilo, fenilo, oxazolilo o piridilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, halógenoCH_{2}-, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
    o una de sus sales no tóxica farmacéuticamente aceptable.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula
    311
    en la que:
    R^{1}
    se selecciona entre el grupo que consiste en
    (a)
    un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, alquitio C_{1-4} y halógeno;
    (b)
    cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con hidroxi o halógeno;
    R^{2}
    se selecciona entre el grupo que consiste en
    (a)
    un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1-4} y NR^{4}R^{5};
    (b)
    cicloalquilmetilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, alquilo C_{1-4} C(=O)NH- y alquilo C_{1-4} OC(=O)NH-;
    (c)
    un alquilo C_{1-6} -C(=O)-A de cadena lineal o ramificada;
    (d)
    -B-naftilo;
    \quad
    (e)
    312
    \quad
    en la que:
    \quad
    cada uno de D y E es independientemente un enlace directo, un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-7};
    \quad
    Z se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halógeno, ciano, hidroxi, -OCBF_{2}, -OCF_{3}, -CF_{3} y -CHF_{2};
    \quad
    cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, alquilo C_{1-4} S-, alquilo C_{1-4} S(O)-, alquilo C_{1-4} SO_{2}-, nitro, F_{3}S- y ciano;
    \quad
    -OR^{6};
    \quad
    -NR^{4}R^{5};
    \quad
    -NR^{7}C(=O)R^{8};
    \quad
    -NR^{7}C(=O)OR^{8};
    \quad
    -NHSO_{2} alquilo C_{1-4};
    \quad
    -N(SO_{2} alquilo C_{1-4})_{2};
    \quad
    -C(=O)W en el que W se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, fenoxi y -NR^{4}R^{5};
    \quad
    -OC(=O)alquilo C_{1-4};
    \quad
    -fenilo, en que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con ciano, halógeno, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4} S-, CH_{3}C(=O), alquilo C_{1-4} S(O)- o alquilo C_{1-4} SO_{2}-; y
    \quad
    un grupo heterocíclico, en el que dicho grupo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, iso-xazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, en el que dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C_{1-4}, (halógeno)alquilo C_{1-4} y CO_{2} alquilo C_{1-4};
    (f)
    -B-(heterociclo), en el que dicho heterociclo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C_{1-4}, CO_{2} alquilo C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
    (g)
    -B-(piperidin-4-ilo), en el que dicho piperidin-4-ilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, CH_{2}C(=O)fenilo, fenilo y fenilmetilo, en el que dicho alquilo C_{1-6} y dicho fenilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, bencimidazol-2-ilo, piridilo y tetrahidrofurano-2-ilo; y -C(=O)W' en el que W' se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, R^{9} y -NR^{4}R^{5};
    A
    es hidroxi, alcoxi C_{1-4} o NR^{4}R^{5};
    B
    es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{3-6};
    R^{3}
    es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH- y halógenoCH_{2}-;
    cada uno de R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilmetilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, fenilo, bencilo, piridilo, piperidin-4-ilo, indan-1-ilo, indan-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo o pirrolidin-3-ilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, halógenoCH_{2}-, hidroximetilo, benciloximetilo, fenilo, piridilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (halógeno)_{3}C-O-, (halógeno)_{2}CH-O-, alquiltio C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo, 4-bencilpiperazin-1-ilo, 4-piridilpiperazin-1-ilo, CO_{2}H, alquilo CO_{2}C_{1-4}, C(=O)NH alquilo C_{1-4} y C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2};
    R^{4} y R^{5} tomados juntos pueden ser morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, decahidroquinolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, [1,4]-oxazepan-4-ilo, azetidin-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-isoindol-2-ilo o 2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, halógenoCH_{2}-, fenilo, piridilo, bencilo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, CO_{2}H, CO_{2} alquililo C_{1-4}, C(=O)NH alquilo C_{1-4} y C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2};
    R^{6}
    es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6}, bencilo o fenilo en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, (alquilo C_{1-4})(fenil)N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
    R^{7}
    es hidrógeno o un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada;
    R^{8}
    es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, piridilo o furanilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
    R^{9}
    es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6}, bencilo, fenilo, oxazolilo o piridilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, halógenoCH_{2}-, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
    o una de sus sales no tóxica farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{1} es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4} y halógeno.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{1} es cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con hidroxi o halógeno.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 3 en el que R^{1} es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3-7}.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 3 en el que R^{1} es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con halógeno.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH- y halógenoCH_{2}-.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{3} es piridilo opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH- y halógenoH_{2}-.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 7 en el que R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{2} es un alquilo C_{1-6} o alquenilo de cadena lineal o ramificada C_{3-6} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1-4} y NR^{4}R^{5}.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{2} es cicloalquilmetilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, alquilo C_{1-4}C(=O)NH- y alquilo C_{1-4}OC(=O)NH-.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{2} es un alquilo C_{1-6}C(=O)-A de cadena lineal o ramificada.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{2} es -B-naftilo.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{2} es
    313
  15. 15. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{2} es -B-(heterociclo), en el que dicho heterociclo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C_{1-4}, CO_{2}alquilo C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo.
  16. 16. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{2} es -B-(piperidin-4-ilo), en el que dicho piperidin-4-ilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, CH_{2}C(=O)fenilo, fenilo o fenilmetilo, en el que dicho alquilo C_{1-6} y dicho fenilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en ciano, halógeno, bencimidazol-2-ilo, piridilo y tetrahidrofurano-2-ilo; y -C(=O)W' en el que W' se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, R^{9} y -NR^{4}R^{5}.
  17. 17. El compuesto de la reivindicación 14 en el que B es alquilo C_{1-4} de cadena lineal o ramificada.
  18. 18. El compuesto de la reivindicación 17 en el que Z es hidrógeno.
  19. 19. El compuesto de la reivindicación 17 en el que X es C(=O)W, B es un enlace directo e Y es hidrógeno.
  20. 20. El compuesto de la reivindicación 17 en el que X es -NR^{4}R^{5}, E es un enlace directo e Y es hidrógeno.
  21. 21. El compuesto de la reivindicación 17 en el que X es -OR^{6}, E es un enlace directo e Y es hidrógeno.
  22. 22. El compuesto de la reivindicación 17 en el que X es -NR^{7}C(=O)R^{8}, E es un enlace directo e Y es hidrógeno.
  23. 23. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  24. 24. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos sensibles a la inhibición de la producción del péptido \beta-amiloide.
  25. 25. El uso de la reivindicación 24 en el que dicho trastorno es Enfermedad de Alzheimer y Síndrome de Down.
  26. 26. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para su uso en el tratamiento de trastornos sensibles a la inhibición de la producción del péptido \beta-amiloide.
  27. 27. El compuesto de la reivindicación 26 en el que dicho trastorno es Enfermedad de Alzheimer y Síndrome de Down.
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