RS53704A - Derivati alfa-(n-sulfonamido)acetamida kao inhibitori beta-amiloida - Google Patents

Derivati alfa-(n-sulfonamido)acetamida kao inhibitori beta-amiloida

Info

Publication number
RS53704A
RS53704A YU53704A YUP53704A RS53704A RS 53704 A RS53704 A RS 53704A YU 53704 A YU53704 A YU 53704A YU P53704 A YUP53704 A YU P53704A RS 53704 A RS53704 A RS 53704A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
halogen
alkyl
4alkyl
group
optionally substituted
Prior art date
Application number
YU53704A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael F. Parker
Katharine E. Mcelhone
Robert A. Mate
Joanne J. Bronson
Yonghua Gai
Carl P. Bergstrom
Lawrence R. Marcin
John E. Macor
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of RS53704A publication Critical patent/RS53704A/sr
Publication of RS51155B publication Critical patent/RS51155B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Data je serija novih α-(N-sulfonamido)acetamidnih jedinjenja Formule (I), gde su R, R1, R2 i R3 ovde definisani, koja su inhibitori produkcije á-amiloidnog peptida (á-AP) i korisna su za lečenje Alzheimer-ove bolesti i drugih stanja osetljivih na anti-amiloidnu aktivnost.

Description

DERIVATI a-(N-SULFONAMIDO)ACETAMIDA KAO INHIBITORI p-AMILOIDA
OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak obezbeđuje nova a-(N-sulfonamido)acetamidna jedinjenja koja imaju svojstva lekovitosti i biouticajnosti, njihove farmaceutske smeše i postupak upotrebe. Bliže, pronalazak se odnosi na a-(N-arilsulfonamido)acetamide. Ova jedinjenja su jedinstvena po tome što inhibiraju produkciju [3-amiloidnog peptida ((3-AP), čime sprečavaju akumuliranje depozita amiloidnog proteina u mozgu. Preciznije, predmetni pronalazak se odnosi na lečenje Alzheimer-ove bolesti{ Alzheimer' s disease,AD).
OSNOVA PRONALASKA
Alzheimer-ova bolest je progresivno, neurodegenerativno oboljenje koje se karakteriše pogoršanjem sposobnosti pamćenja i kognitivnom disfunkcijom. AD se patološki karakteriše akumulacijom senilnih (neuritskih) plaka, zapletenošću neurofibrila, depozicijom amiloida u nervnim tkivima i sudovima, gubitkom sinapsi i smrću neurona. Najčešća je forma demencije i danas predstavlja treći među vodećim uzrocima smrtnosti, posle kardiovaskularnih oboljenja i kancera. Cena Alzheimer-ove bolesti je enormna (u SAD prelazi 100 milijardi dolara godišnje) i uključuje patnju pacijenata, njihovih porodica,
i gubitak produktivnosti pacijenata i onih koji se o njima staraju. Sa povećanjem dužine životnog veka, upadljivo raste broj slučajeva AD. Procenjuje se da će, ukoliko ne budu pronađeni metodi prevencije i lečenja, do 2020. god. više od 10 miliona Amerikanaca oboleti od AD. Kako se procenjuje, danas AD pogađa 10% populacije starosti preko 65 godina, i do 50% preko 85 godina. Trenutno ne postoje načini kojima bi se AD efikasno prevenirala ili uklonili klinički simptomi i patofiziološke promene koji su u njihovoj osnovi (za pregled videti Selkoe, D. J.Ann. Rev. Cell. Biol.1994,10: 373-403).
Postoje mnoge teorije vezane za etiologiju i patogenezu AD. Ove teorije su ili zasnovane na analogijama sa drugim bolestima i stanjima( e. g.teorija sporog virusa i teorija aluminijuma) ili su zasnovane na patološkim opservacijama( e. g.holinergička, amiloidna ili teorija zapletenosti). Genetičkom analizom potencijalno je moguće napraviti razliku između konkurentnih teorija. Identifikacija mutacija u (3-amiloid-prekursorskom proteinu (p-APP) kod individua sklonih ranouspostavljajućim formama AD kao i srodnim oboljenjima, snažno podržava amiloidogene teorije.
Histopatološka ispitivanja moždanog tkiva dobijenog autopsijom ili neurohirurških uzoraka individua pogođenih bolešću, otkrivaju pojavu amiloidnih plaka i zapletenost neurofibrila u cerebralnom korteksu ovih pacijenata. Slične promene su zapažene kod pacijenata sa trizomijom 21 (Down-ov sindrom). Biohemijske i imunološke studije otkrivaju da je dominantna proteinska komponenta amiloidnih plaka protein od približno 4.2 kilodaltona (kD), od oko 39 do 43 amino-kiseline. Ovaj protein je označen kao Ap, p-amiloidni peptid, i ponekad p/A4; ovde je označen kao Ap. Pored deponovanja u amiloidnim plakatna, Ap je takođe nađen u zidovima meningealnih i parenhimskih arteriola, malih arterija, kapilara i, ponekad, venula. Sve veći broj dokaza sakupljenih tokom poslednje dekade, otkriva da je Ap unutrašnji polipeptid izveden iz integrisanog membranskog proteina tipa 1, nazvanog p-amiloid-prekursorski protein (APP) (Selkoe, D.Physiol. Rev.2001, 81, 741-766; Wolfe, M../.Med. Chem.2001, 44, 2039-2060). Mnoge ćelijein vivoi u kulturi, poreklom iz različitih životinja i iz ljudi, normalno proizvode PAPP. Nekoliko proteolitičkih fragmenata APP nastaje dejstvom proteinaza označenih kao sekretaze. Podskup ovih proteolitičkih fragmenata nazvanih P-amiloidni peptid (AP), sadrži 39 do 43 amino-kiseline i generisan je kombinovanim delovanjem P-sekretaze i y-sekretaze. P-sekretaza je za membranu vezana aspartil-proteaza čijom aktivnošću se formira N-terminus AP peptida. C-terminus AP peptida se formira y-sekretazom, jasno oligomernim kompleksom koji uključuje presenilin-1 i/ili presenilin-2. Presenilin-1 i presenilin-2 su politopski proteini koji prolaze kroz membranu i mogu da sadrže katalitičke komponente y-sekretaze (Seiffert, D; Bradlev, J.et cd. J. Biol. Chem.2000. 275, 34086-34091).
Višestruke linije dokaza zajedno snažno sugerišu da smanjenje nivoa Ap u mozgu prevenira pojavu i progresiju AD. Prvo, Ap je glavni konstituent parenhimskih plaka zapaženih kod svih AD pacijenata i amiloidnih depozita u cerebralnoj vaskulaturi zapaženih kod 90% AD pacijenata (pregled dat u: Selkoe, D.Phvsiol. Rev.2001. 81, 741-766; Wolfe, M../.Med. Chem.2001, 44,2039-2060). Ove plake su formirane od nakupina solubilnog Ap čiji su nivoi u mozgu u visokoj korelaciji sa jačinom AD neurodegeneracije (McLean, C, Chernv, R.et al, Ann. Neurol.1999. 46, 860-866). Drugo, mutacije u tri gena (APP, PS-1, ili PS-2) koje povišavaju Ap uzrokuju porodičnu AD( familial Alzheimer' s disea. se,FAD), gde je pojava AD ubrzana bar za dekadu. Među mutacije koje povišavaju AP uključena je i trizomija 21 koja prouzrokuje Down-ov sindrom. Treće, transgeni miševi koji eksprimiraju jedan ili više mutantnih FAD gena imaju povišene nivoe AP, formiraju parenhimske plake i cerebralne vaskularne depozite koji sadrže Ap, ispoljavaju deficite pamćenja (Chapman, P., White,G., et al.. Nature Neurosci.1999, 2, 271-276), a pojačana je i neurodegeneracija kod miševa koji takođe prekomerno eksprimiraju mutantni tau (Levvis, J., Dickson, D.,et al. Science2001, 293, 1487-1491). Četvrto, Ap je toksičan za ćelije u kulturi (Dahlgren, K., Manelli, A.,et al../. Bini. Chem.2002. 277, 32046-32053), indukuje zapletenost neurofibrila kod miševa sa mutantnim tau (Gotz, .1., Chen, F.,et al. Science2001. 293, 1491-1495) i intcrferira sa dugotrajnom potencijacijom, verovatnom komponentom pamćenja (Walsh, D., Klyubin, I.,et al. Nature2002, 416, 535-539, i tamo navedene reference). Uzeti zajedno, ovi podaci stručnjaka navode na zaključak da višak produkcije Ap i/ili smanjeni klirens Ap prouzrokuju AD. Iz ovoga sledi da bi redukovanje nivoa moždanog Ap inhibicijom y-sekretaze preveniralo pojavu i progresiju AD.
Pored AD, povišena produkcija i/ili smanjeni klirens AP dovodi do cerebralne amiloidne angiopatije( cerebral amvloid angiopathv,CAA) (pregled dat u Thal, D., Gherbremedin, E,et al., J. Neuropath. Exp. Neuro.2002, 61, 282-293). Kod ovih pacijenata, vaskularni amiloidni depoziti prouzrokuju degeneraciju zidova krvnih sudova i aneurizme koje mogu biti odgovorne za 10-15%> hemoragičnih moždanih udara kod starijih pacijenata. Kao kod AD, mutacije u genu koji kodira Ap dovode do ranouspostavljajuće forme CAA, označene kao cerebralna hemoragija sa amiloidozom Dutch tipa, a miševi koji eksprimiraju ovaj mutirani protein razvijaju CAA sličnu onoj kod pacijenata.
Pretpostavljeno je da će inhibiranje produkcije AP prevenirati i smanjiti neurološku degeneraciju, redukovanjem neurotoksičnost i, uopšteno, posredovanjem u patologiji udruženoj sa produkcijom Ap. Postupci lečenja bili bi upereni na formiranje AP preko enzima uključenih u proteolitičku obradu P-amiloid-prekursorskog proteina. Jedinjenja koja inhibiraju P- ili y-sekretaznu aktivnost, direktno ili indirektno, mogla bi da kontrolišu produkciju Ap. Povoljno, jedinjenja koja su specifično usmerena ka y-sekretazama, mogla bi da kontrolišu produkciju Ap. Takva inhibicija P- ili y-sekretaza mogla bi da redukuje produkciju Ap, što bi moglo da redukuje ili prevenira neurološka oboljenja vezana za Ap protein.
Smithet al.u International Application WO 00/50391, objavljenoj 31. avgusta 2000. otkrivaju seriju sulfonamidnih jedinjenja koja mogu da modulišu produkciju amiloid-P proteina kao sredstava za lečenje različitih bolesti, naročito Alzheimer-ove bolesti i drugih bolesti povezanih sa deponovanjem amiloida. Japanese Patent No. 11343279, objavljen 14. decembra 1999. otkriva seriju sulfonamidnih derivata koji su inhibitori TNF-a, korisni za lečenje autoimunih bolesti.
U ovim referencama nema ničega što bi moglo da se tumači kao da otkriva ili predlaže nova jedinjenja ovog pronalaska i njihovu upotrebu za inhibiranje produkcije Ap.
KRATAK OPIS PRONALASKA
Sintetisana je serija a-(N-sulfonamido)-acctamidnih derivata. Ova jedinjenja specifično inhibiraju produkciju P-amiloidnog peptida (PAP) odP-amiloid-prekursorskog proteina (P-APP). Farmakološko delovanje ovih jedinjenja čini ih korisnim za lečenje stanja koja odgovaraju na inhibiciju P-AP kod pacijenta;e. g.Alzheimer-ove bolesti (AD) i Dovvn-ovog sindroma. Lečenje u kojem se ova jedinjenja primenjuju kod pacijenata koji pate od, ili su podložni ovim stanjima podrazumeva redukciju p-AP raspoloživog za akumulaciju i deponovanje u mozgu ovih pacijenata.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Predmetni pronalazak uključuje jedinjenja Formule I, njihove farmaceutske formulacije, i njihovu primenu u inhibiranju produkcije p-AP kod pacijenata koji pate od, ili su podložni AD ili drugim oboljenjima koja nastaju kao rezultat akumulacije P-AP u moždanom tkivu. Jedinjenja Formule I koja uključuju njihove netoksične farmaceutski prihvatljive soli i/ili hidrate imaju sledeću formulu i značenja:
gdc:
R1 je odabrano iz grupe koja sadrži
(a) linearni ili granato-lančani Ci_6 alki 1 ili C2-6alkenil po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, C3_7cikloalkil, C].4alkoksi, Ci-4alkiltio, i halogen; (b) C3.7cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan sa hidroksi ili halogenom; R je vodonik ili su R<1>i R zajedno C2oalkilen;
R<2>je odabrano iz grupe koja sadrži
(a) linearni ili granato-lančani Ci_6alki 1 ili Ca^alkenil po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C|. 4alkoksi, i NR<4>R<5>; (b) C3-7cikloalkilmetil po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži amino, (C|-4alkil)MI-, di(C|_4alkil)N-, C|.4alkilC(=0)NH-, i CMalkilOC(=0)NH-; (c) linearni ili granato-lančani Ci.6alkil-C(=0)-A; (d) -B-naftil;
(e)
D i E su svaki nezavisno direktna veza, linearni ili granato-lančani Ci_6alkil, C2-6alkenil, ili C3-7cikloalkil;
Z je odabrano iz grupe koja sadrži vodonik, Ci_4alkil, C|.4alkoksi, halogen. cijano, hidroksi, -OCHF2, -OCF3, -CF3, i -CHF2;
X i Y su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži vodonik, hidroksi, halogen, (halogen)3C-, (halogen)2CH-, C1.4alk.ilS-, Ci_4alkilS(0)-, Ci.4alkilS02, nitro, F3S-, i cijano; -OR6; -NR<4>R<5>; -NR<7>C(=0)R<8>; -NR<7>C(=0)OR<8>; -NHS02C|_4alkil; -N(S02Ci_4alkil)2; -C(=0)W gde je W odabrano iz grupe koja sadrži hidroksi, Ci_4alkil, Ci_4alkoksi, fenoksi, i -NR4R3; -OC(=0)Ci.4alkil; -fenil gde je pomenuti fenil po slobodnom izboru supstituisan sa cijano, halogen, C|_4alkoksi, C,-4alkilS-, CH3C(=0), CMalkilS(0)-, ili C,.4alkilS02-; i heterocikličnu grupu gde je pomenuta heterociklična grupa odabrana iz grupe koja sadrži furanil, tiofuranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, i tiazolil, gde je pomenuta heterociklična grupa po slobodnom izboru supstituisana sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, C|-4alkil, (halogen)Ci.4alkil, i C02C|_4alkil;
(f) -B-(heterocikl), gde je pomenuti heterocikl odabran iz grupe koja sadrži furanil, tiofuranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil i tiazolil, gde je pomenuti heterocikl po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, (Ci_4alkil), C02Ci_4alkil, amino, (C]_4alkil)NH-, di(C].4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-l-il, i 4-(C|.6alkil)piperazin-l-il; (g) -B-(piperidin-4-il), gde je pomenuti piperidin-4-il po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži linearni ili granato-lančani C|_6alkil, CH2C(=0)fenil, fenil i fenilmetil gde su pomenuti C^alkil i pomenuti fenil po slobodnom izboru supstituisani sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, benzimidazol-2-il, piridil i tetrahidrofuran-2-il;
i -C(=0)W gde je W odabrano iz grupe koja sadrži Ci^alkoksi, R<9>, i -NR<4>R<3>; A je hidroksi, C,.4alkoksi ili NR<4>R<5>;
B je linearni ili granato-lančani C|.6alkil ili C3.6alkenil;
R<J>je fenil ili piridil po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, Ci^alkoksi, C|_4alkil, (halogen)3C-,
(halogen)2CH- i halogenCH2-;
R<4>i R<3>su svaki nezavisno vodonik, linearni ili granato-lančani Ci^alkil, C3_6alkenil, C3_
6alkinil C3.7cikloalk.il, C^^cikloalkilmetil, C|.4alkoksi, fenil, benzil, piridil, piperidin-4-il, indan-l-il, indan-2-il, tetrahidrofuran-3-il, ili pirolidin-3-il; gde je svaki po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, cijano, halogen, (halogen^C-, (halogen)2CH-, halogenCH2-, hidroksimetil, benziloksimetil, fenil, piridil, C1-4alk.il, C|.4alkoksi, (halogen)3C-0-, (halogen)2-CH-0-, C,.4alkiltio, amino, (C,_4alkil)NH-, di(C,_4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, 4-(Ci_6alkil)piperazin-1-il, 4-fenilpiperazin-l-il, 4-benzilpiperazin-l-il, 4-piridilpiperazin-l-il, C02H,
C02CMalkil, C(=0)NHC!_4alkil, i C(=0)N(CMalkil)2;
R<4>i R<3>zajedno mogu biti morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il, dekahidrohinolin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, [1,4]-oksazepan-4-il, azetidin-l-il, 2,3-dihidro-l//-izoindol-2-iI, ili 2,3-dihidro-l//-indol-1-il; gde je svaki po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, cijano, halogen, (halogen)3C-, (halogen)2-CH-, halogenCH2-, fenil, piridil, benzil, Ci-^alkil, C3-7cikloalkil, Ci_4alkoksi, C|.
4alkiltio, amino, (CMalkil)NH-, di(C,.4alkil)N-, C02H, C02C|.4alkil, C(=0)NHCMalkil, i C(=0)N(C,_4alkil)2;
R<6>je linearni ili granato-lančani Ci^alkil, C3_6alkenil, benzil, ili fenil gde je svaki po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C|_4alkil, Ci_4alkoksi, amino, (Ci_4alkil)NH-, di(Ci-4alkil)N-, (Q_4alkil)(fenil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il,
piperazin-l-il, i 4-(Ci_6alkil)piperazin-l-il;
R<7>je vodonik, linearni ili granato-lančani Cj^alkil;
R<8>je linearni ili granato-lančani C|.6alkil, C3.7cikloalkil, fenil, piridil, ili furanil; gde je svaki po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C|.4alkil, C|.4alkoksi, (Ci^alkil)NH-, di(C|_4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, i 4-(Ci_6alkil)piperazin-1-il;
R<9>je linearni ili granato-lančani Ci.6alkil. C3.6alkenil, benzil, fenil, oksazolil ili piridil;
gde je svaki po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, (halogen^C-, (halogen)2CH-, halogenCH2-, C|_4alkil, C|.4alkoksi, amino, (Ci.4alkil)NH-, di(C|.4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il,
pirolidin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, i 4-(C|.6alkil)piperazin-l-il:
ili netoksična farmaceutski prihvatljiva so ovoga.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak za lečenje ili ublažavanje oboljenja udruženih sa [3-amiloidnim peptidom, naročito Alzheimer-ove bolesti, koji uključuje primenu zajedno sa uobičajenim adjuvansom, nosačem ili diluentom, terapijski efikasne količine jedinjenja formule I ili njegove netoksične farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata.
Pojam "Ci-6alkil" kako se koristi ovde i u zahtevima (ukoliko kontekstom nije drugačije nagovešteno) označava linearni ili granati lanac alkil grupa kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, 3-metilbutil, heksil i slično. Pojam "C2.6alkenil" kako se koristi ovde i u zahtevima (ukoliko kontekstom nije drugačije nagovešteno) označava linearni ili granati lanac alkenil grupa kao što su etenil (;'.e.vinil), propenil, alil, butenil, 3-metilbutenil, pentenil, heksenil, i slično. Ukoliko nije drugačije specifikovano, pojam "halogen" kako se koristi ovde i u zahtevima uključuje brom, hlor, jod i fluordok pojam "halid" uključuje bromidni, hloridni i jodidni anjon.
Pojam "C3.7cikloalkil" označava ugljenični ciklični prstenasti sistem kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
Pojam "C|.4haloalkil" označava linearnu ili granato-lančanu C|.4alkil grupu koja sadrži od 1 do 3 halogena atoma kao trifluorometil, fluoroetil, 1,2-dihloroetil, trihlorometil i slično.
Pojam "C2.5alkilen" označava linearnu ili granato-lančanu alkilen grupu kao metilen, etilen, propilen, metiletilen, butilen, metilpropilen, pentilen, metilbutilen i etilpropilen.
Kako jedinjenja predmetnog pronalaska poseduju asimetrični ugljenikov atom, predmetni pronalazak uključuje racemate kao i individualne enantiomerne forme jedinjenja Formule I kako je opisano ovde i u zahtevima. Korišćenje jedne oznake kao (R) ili (S) namenjeno je da se označi uglavnom jedan stereoizomer. Mešavine izomera mogu da se razdvoje u pojedinačne izomere metodima koji su po sebi poznati,e. g.frakcionom kristalizacijom, adsorpcionom hromatografijom ili drugim pogodnim procesima separacije. Dobijeni racemati mogu da se razdvoje u antipode na uobičajen način posle uvođenja pogodnih so-formirajućih grupa,e. g.formiranjem smeše dijastereoizomernih soli optički aktivnim so-formirajućim sredstvima, razdvajanjem smeše u dijasteremerne soli i konvertovanjem razdvojenih soli u slobodna jedinjenja. Moguće enantiomerne forme mogu takođe da se razdvoje frakcionisanjem preko kolona za hiralnu tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom.
Pojam "netoksična farmaceutski prihvatljiva so" kako se koristi ovde i u zahtevima, uključuje netoksične bazno-adicione soli. Pogodne soli uključuju one koje su izvedene iz organskih i neorganskih kiselina kao što su, bez ograničavanja, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, sirćetna kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina, sulfinska kiselina, limunska kiselina, maleinska kiselina, fumama kisleina, sorbinska kiselina, akonitna kiselina, salicilna kiselina, ftalinska kiselina i slično.
U postupku predmetnog pronalaska, pojam "terapijski efikasna količina" označava ukupnu količinu svake aktivne komponente postupka koja je dovoljna da sc pokaže značajna korist za pacijenta, /.e.lečenje akutnih stanja karakterisano inhibicijom produkcije p-amiloidnog peptida. Kada sc primenjuje na pojedinačni aktivni sastojak, primenjen sam, pojam se odnosi samo na taj sastojak. Kada se primenjuje na kombinaciju, pojam se odnosi na kombinovane količine aktivnih sastojaka koje rezultuju terapijskim efektom, bilo da se primenjuju u kombinaciji, serijski ili simultano. Pojmovi " lečiti, lečenje, način lečenja", kako se koriste ovde i u zahtevima označavaju prevenciju ili ublažavanje bolesti vezane sa p-amiloidnim peptidom.
OpšteReakcionešeme
Opšti postupci korišćeni za sintezu jedinjenja Formule 1 opisani su na Reakcionim šemama 1-23. Razumne varijacije opisanih postupaka očigledne stručnjaku, u okviru su predmetnog pronalaska.
Polazni (u-amino)acetamidi Formule II koriste se u racemskoj ili u enantiomerski čistoj formi i komercijalno su dostupni ili se pripremaju od komercijalno dostupnih (a-amino)kiselina prema postupcima koji su dobro poznati iz literature (opšta referenca za pripremanje amida: R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Nevv, York, 1989, pp. 972-976; vidi takođe Reakcionu šemu 18 za konverziju kiseline Formule XLV1I1 u amid Formule XLIX). Jedinjenje Formule II se tretira pogodnom bazom i sulfonilišućim reagensom kao što je sulfonil-hlorid u aprotičkom solventu kao što je CHjCh na sobnoj temperaturi da nastane (a-sulfonamido)acetamid Formule III. Pogodne baze uključuju trietilamin i piridin.
U jednom postupku za konverziju jedinjenja Formule III u sulfonamid Formule I, jedinjenje Formule III se tretira pogodnom bazom i alkilišućim sredstvom u aprotičkom solventu sa ili bez zagrevanja. Pogodne baze za ovu reakciju uključuju kalijum-karbonat i cezijum-karbonat. Alkilišuća sredstva uključuju alkil-halide( e. g.alkil-hlorid, alkil-bromid, ili alkil-jodid) i alkil-sulfonate (tozilate, mezilate, trifluorometansulfonate). Poželjni solventi uključuju DMF i acetonitril. Opseg temperature za reakciju je tipično 20°C do 100°C.
Alternativni postupak za konverziju jedinjenja Formule III u jedinjenje Formule I uključuje tretiranje jedinjenja Formule III trifenil-fosfinom, dialkil-azodikarboksilatom, i alkoholom u inertnom solventu sa ili bez zagrevanja.
Jedinjenja Formule I mogu takođe da se pripreme korišćenjem metodologije čvrste faze. Na primer, FMOC-protektovana Rink-amid smola tretira se piperidinom u DMF da bi se ostvarilo uklanjanje FMOC grupe. Smola se zatim kupluje sa amino-protektovanom (a-amino)kiselinom u prisustvu kuplujućeg sredstva 1-hidroksibenzotriazola i dialkil-karbodiimida u inertnom solventu kao što je DMF sa ili bez zagrevanja. Deprotektovanje a-amino grupe daje za polimer vezani amin Formule IV. U slučaju FMOC-protektovane amino-kiseline, deprotektovanje može da se obavi tretiranjem piperidinom u DMF.
Reakcija jedinjenja Formule IV sa pogodnom bazom kao što je piridin i sulfonilišućim srestvom kao što je sulfonil-hlorid u inertnom solventu obezbeđuje za smolu vezani sulfonamid Formule V. Alkilacija jedinjenja Formule V alkil-halidom( e. g.alki 1-hlorid, alkil-bromid, ili alkil-jodid) ili alkil-sulfonatom( e. g.mezilat, tozilat, ili trifluorometansulfonat) odvija se u prisustvu baze u inertnom solventu na sobnoj temperaturi. Poželjna baza je 2-/-butilimino-2-dietilamino-l ,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforin. Odvajanje od smole daje sulfonamid Formule 1. U slučaju Rink-amid smole, odvajanje se poželjno odvija uz korišćenje trifluorosirćetne kiseline u inertnom solventu kao što je CFLCk
Jedinjenja Formule I takođe mogu da se pripreme kako je pokazano na Reakcionoj šemi 2. Reduktivna alkilacija amina Formule I kako bi se obezbedio amin Formule VI ostvaruje se tretiranjem aldehidom i hidridnim redukujućim sredstvom u prisustvu kiselinskog katalizatora sa ili bez zagrevanja. Poželjno redukujuće sredstvo je natrijum-cijanoborohidrid. Poželjni kiselinski katalizator je Levvis-ova kiselina kao ZnCl?. Reakcioni solvent je poželjno metanol. Amin Formule VI se zatim tretira sulfonilišućim sredstvom kao što je sulfonil-hlorid u prisustvu amina kao sto je trietilamin. Ova reakcija se odvija u inertnom solventu kao što je CH2CI2sa ili bez zagrevanja da se dobije proizvod Formule 1. Reakcija se tipično odvija na sobnoj temperaturi.
Pripremanje jedinjenja Formule VIII obavlja se kako je prikazano na Reakcionoj šemi 3 reakcijom jedinjenja Formule Vll sa aminom u prisustvu sakupljača kiseline kao što je trietilamin u inertnom solventu kao što je CH2C12sa ili bez zagrevanja. Jedinjenje Formule VII priprema sc prema sekvenci pokazanoj na Reakcionoj šcmi 1 ili Reakcionoj šemi 2.
Jedinjenja Formule XI i XII pripremaju se kako je pokazano na Reakcionoj šemi 4. Redukcija nitro grupe jedinjenja Formule IX (pripremljenog prema sekvenci pokazanoj na Reakcionoj šemi 1 ili 2) uz gasoviti vodonik pod pritiskom u prisustvu paladijumskog katalizatora, kiseline, i u solventu kao što je metanol, daje anilinski derivat Formule X. Monometilacija jedinjenja Formule X da se dobije jedinjenje Formule XI odvija se reakcijom sa 1.1 ekvivalentom metil-halida ili metil-sulfonata, na primer dimetil-sulfata, u prisustvu baze kao što je trietilamin i u inertnom solventu kao što je DMF. Reakcija monometilacije se tipično odvija na temperaturi između 20°C i 40°C. Pripremanje dimetilanilina Formule XII odvija se tretiranjem anilina Formule X metil-halidom u višku, na pr. metil-jodidom ili metil-sulfonatom u prisustvu baze, na primer, cezijum-karbonata, u solventu kao što je DMF, sa ili bez zagrevanja.
Reakciona šema 5 prikazuje sintezu estara Formule XIII, kiselina Formule XIV, i amida Formule XV. Reakcija jedinjenja Formule III sa haloalkilkarboksilatnim estrom, na primer, t-butil-bromoacetatom, u prisustvu baze kao što je kalijum-karbonat i u inertnom solventu kao što je DMF daje estar Formule XIII. Deprotektovanje estra se obavlja postupcima koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti (ref. T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Svnthesis", Wiley Interscience, New York, 1999, pp. 373-442). Na primer, za/-butil-estre, cepanje do kiseline Formule XIV obavlja se tretiranjem trifluorosirćetnom kiselinom u solventu kao stoje CH2CI2. Konverzija kiseline u amid Formule XV odvija se korišćenjem uobičjene amid-kuplujuće procedure dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti (ref. R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Nevv, York, 1989, pp. 972-976). U poželjnoj proceduri, kiselina Formule XIV se tretira primarnim ili sekundarnim aminom u prisustvu 1-hidroksibenzotriazola i 1,3-dicikloheksilkarbodiimida u aprotičkom solventu kao što je CH2CI2 ili DMF.
Pripremanje kiselina Formule XVII i amida Formule XVIII prikazano je na Reakcionoj šemi 6. Konverzija estra Formule XVI (pripremljenog kako je pokazano na Reakcionim šemama 1 ili 2) u kiselinu Formule XVII obavljeno je uz korišćenje standardnih uslova cepanja estara dobro poznatih stručnjacima u ovoj oblasti (ref. T. W. Greene and P. G. M. VVuts, "Protecting Groups in Organic Svnthesis", Wiley Interscience, Nevv York, 1999, pp. 373-442). U slučaju metil-estra Formule XVI, tretman vodenim natrijum-hidroksidom u solventu kao što je metanol ili mešavina metanol/THF na 20°C do 40°C daje kiselinu formule XVII. Konverzija kiseline Formule XVII u amid Formule XVIII postiže se korišćenjem opštih postupaka kuplovanja amina dobro poznatih stručnjacima u ovoj oblasti (ref. R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Nevv, York, 1989, pp. 972-976). U poželjnom postupku, kiselina Formule XVII tretira se primarnim ili sekundarnim aminom u prisustvu 1-hidroksibenzotriazola i karbodiimida, na primer l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, u solventu kao što su DMF ili CH2CI2. Baza kao što je diizopropiletilamin može da se doda kao sakupljač kiseline.
Sinteza piperidinskih derivata Formule XIX, XX, XXI, XXII, i XXIII opisana je na Reakcionoj šemi 7. Reakcija jedinjenja Formule III sa N-protektovanim piperidinom supstituisanim sa 4-haloalkil ili 4-sulfoniloksialkil grupom, kao 4-(toluensulfoniloksimetil)-l-(/-butoksikarbonil)piperidin, u prisustvu baze kao cezijum-karbonat u solventu kao DMF, sa ili bez zagrevanja, daje karbamat Formule XIX. Otcepljivanje karbamatne grupe u jedinjenju formule XIX odvija se pod standardnim uslovima dobro poznatim stručnjacima u ovoj oblasti (ref. T. W. Greene and P. G. M. Wuts. "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, Nevv York, 1999, pp. 503-550) da se dobije piperidin formule XX. U slučaju (/-butoksikarbonil)piperidinskog derivata, otcepljivanje se obavlja tretiranjem trifluorosirćetnom kiselinom u CFbCN.
Konverzija piperidina Formule XX u amid Formule XXI odvija se uz korišćenje amid-kuplujućih procedura dobro poznatih stručnjacima u ovoj oblasti (ref. R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Nevv, York, 1989, pp. 972-976). U poželjnom postupku, piperidin Formule XX se tretira acil-hloridom u prisustvu amina kao što je trietilamin i inertnog solventa kao CH2CI2sa ili bez zagrevanja. Alternativno, piperidin Formule XX može da se kupluje sa kiselinom u prisustvu kuplujućih sredstava hidroksibenzotriazola i karbodiimida da se dobije amid formule XXI. Pripremanje uree Formule XXII postiže se tretiranjem amina Formule XX izocijanatom i bazom kao što je trietilamin u solventu kao CH2CI2, sa ili bez zagrevanja. Alkilacija piperidina Formule XX daje N-supstituisane piperidine Formule XXIII. U tipičnoj proceduri, piperidin sc tretira alkil-halidom ili alkil-sulfonatom u prisustvu baze kao stoje trietilamin u solventu kao CH2C12.
Alkoholi Formule XXV i amini Formule XXVI sintetišu se prema redosledu pokazanom na Reakcionoj šemi 8. Protektovani alkohol Formule XXIV priprema se prema postupku pokazanom na Reakcionim šemama 1 ili 2. Deprotektovanje alkohola pod uslovima pogodnim za odabranu protektivnu grupu (ref. T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Svnthesis", Chapter 2) daje alkohol Formule XXV. Na primer, kada je protektivna grupa tetrahidropiranilni ostatak, alkohol se oslobađa tretiranjem jedinjenja Formule XXIV p-toluensulfonskom kiselinom u solventu kao što je metanol. Alkohol Formule XXV se konvertuje u odlazeću grupu(<?. g.halid ili sulfonat) i zatim se tretira primarnim ili sekundarnim aminom dajući amin Formule XXVI. Na primer, alkohol može da se konvertuje u mezilatni derivat reakcijom sa metansulfonil-hloridom i bazom kao što je trietilamin u CH2C12. Sledeća reakcija mezilata sa primarnim ili sekundarnim aminom u prisustvu baze kao što je trietilamin u solventu kao CH2CI2daje amin Formule XXVI.
Amidi Formule XXVIII pripremaju se od amina Formule XXVII kako je pokazano na Reakcionoj šemi 9. Amini Formule XXVII gde je D direktna veza, pripremaju se kao na Reakcionim šemama 1 ili 4. Amini Formule XXVII gde je D različito od direktne veze pripremaju se kao na Reakcionoj šemi 8. Konverzija amina Formule XXVII u amide Formule XXVIII odvija se uz korišćenje amid-kuplujućih uslova dobro poznatih stručnjacima u ovoj oblasti (ref. R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCFI Publishers, Nevv, York, 1989, pp. 972-976). Na primer, reakcija amina Formule XXVII sa kiselinskim hloridom u prisustvu baze kao trietilamin u solventu kaoCHiCUdaje amid Formule XXVIII. Konverzija amina Formule XXVII u karbamatne derivate može da se obavi korišćenjem uslova dobro poznatih stručnjacima u ovoj oblasti (ref. T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Svnthesis", P 503-550). Pripremanje sulfonamidnih derivata od amina Formule XXVII može takođe da se postigne korišćenjem postupaka kao što su oni opisani za konverziju intermedijara Formule II u sulfonamid Formule III.
Reakciona šema 10
Sinteza piridinskih derivata Formule XXX obavlja se kako je pokazano na Reakcionoj šemi 10. Hloropiridinski derivat Formule XXIX priprema se korišćenjem hernije opisane na Reakcionim šemama 1 ili 2. Tretiranje jedinjenja Formule XXIX primarnim ili sekundarnim aminom u solventu kao što je THF na temperaturi od 20°C do 100°C, uz korišćenje plombiranih sudova pod pritiskom kako je pogodno, daje aminopiridin Formule XXX.
Amin-supstituisani fenolni etri Formule XXXII pripremaju se od (O-alil)fenola kako je pokazano na Reakcionoj šemi II. Polazni alil-etri Formule XXXI pripremaju se kako je pokazano na Reakcionim šemama 1 ili 2. Tretiranje jedinjenja Formule XXXI osmijum-tetroksidom i trimetilamin-N-oksidom u solventu kao što je aceton, praćeno tretiranjem natrijum-perjodatom daje intermedijarni aldehid koji se tipično koristi bez prečišćavanja. Reakcija neprečišćenog aldehida sa primarnim ili sekundarnim aminom i redukujućim sredstvom kao što je natrijum-triacetoksiborohidrid u solventu kao što je etanol sa ili bez zagrevanja daje amin Formule XXXII.
Konverzija estra Formule XXXIII u tercijarni alkohol Formule XXXIV odvija se kako je pokazano na Reakcionoj šemi 12. Reakcija estra Formule XXXIII sa metil-organometalnim reagensom u višku kao što je metil-magnezijum-bromid u solventu kao što je THF na temperaturi od 0°C do 25°C daje alkohol formule XXXIV.
Pripremanje 1,3,4-oksadiazola Formule XXXVI odvija se kako je pokazano na Reakcionoj šemi 13, uz korišćenje postupaka koji su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti (ref. Joule, J. A., Mills, K., Smith, G. F. Heterocvclic Chemistrv, 3rd ed., Chapman & Hali: London, 1995; 452-456 i tamo navedene reference). Na primer, estar Formule XXXV tretira se hidrazinom u metanolu uz zagrevanje do tačke refluksa. Dobijeni acil-hidrazidni intermedijar koristi se bez prečišćavanja u subsekventnoj reakciji sa alki 1-acetamidom u piridinu uz zagrevanje na refluksu da se dobije oksadiazol Formule XXXVI.
Sinteza 1,2,4-oksadiazola Formule XXXVII postiže se kako je pokazano na Reakcionoj šemi 14, uz korišćenje postupaka koji su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti (ref. Joule, J. A., Mills, K... Smith, G. F. Heterocvclic Chemistrv, 3rd ed., Chapman & Hali: London, 1995; 452-456 i tamo navedene reference). Na primer, tretiranje kiseline Formule XVII hidroksbenzotriazolom, karbodiimidom i acetamidoksim-(N-hidroksi-etanimidamidom) u prisustvu baze kao što je trietilamin daje intermedijar koji se zagreva u refluktujućem piridinu da se dobije oksadiazol Formule XXXVII.
1,2,4-oksadiazol Formule XXXIX priprema se od nitrila Formule XXXVIII (Reakciona šema 15) uz korišćenje postupaka koji su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti (ref. Joule, J. A., Mills, K., Smith, G. F. Heterocvclic Chemistrv, 3rd ed., Chapman & Hali: London, 1995; 452-456 i tamo navedene reference). Na primer, reakcija nitrila Formule XXXVIII sa hidroksilaminom u solventu kao što je etanol na temperaturama do refluksa daje intermedijarni N-hidroksiamidin koji se zatim tretira acetil-hloridom u
prisustvu baze kao što je trietilamin u solventu kao što je CFLCL da se dobije 1,2,4-oksadiazol Formule XXXIX.
Reakciona šema 16 pokazuje transformaciju amida Formule XL u keton Formule XLI. Amid formule XL, koji se priprema kako je pokazano na Reakcionoj šemi 6, tretira se mctil-organometalnim reagensom kao što je metil-magnezijum-bromid u solventu kao što je THF da se dobije keton Formule XLI. Opseg temperature reakcije je od -20°C do 25°C.
P-amino-amidi Formule XLIII pripremaju se od akrilamida Formule XLII kako je pokazano na Reakcionoj šemi 17. Na primer, akrilamid Formule XLII, koji se priprema kako je opisano na Reakcionoj šemi 9, tretira se primamim ili sekundarnim aminom u solventu kao što je toluen dajući p-amino-amid Formule X LI 11.
Pripremanje sulfonamidnog intermedijara Formule XLIX (pojedinačni enantiomer jedinjenja Formule III) pokazano je na Reakcionoj šemi 18. Reakcija a-anjona intermedijara Formule XLIV (ref. Josien, H., Martin, A., Chassaing, G. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6547) sa alkilišućim sredstvom kao što je alkil-halid( e. g.alkil-hlorid, alki 1-bromid ili alkil-jodid) ili alkil-sulfonatom( e. g.alkil-mezilat, alkil-tozilat, ili alkil-trifluorometansulfonat) daje intermedijar Formule XLV. a-anjon jedinjenja Formule XL1V formira se tretiranjem jakom bazom kao što je alkil-litijum( e. g.n-BuLi) ili dialkilamidom( e. g.litijum-diizopropilamid) u solventu kao što je THF sa ili bez kosolventa kao što je HMPA. Reakciona temperatura je tipično između -78°C i 25°C. Uklanjanje benzhidrilidenske protcktivnc grupe jedinjenja Formule XLV obavlja se pod uslovima dobro poznatim stručnjacima u ovoj oblasti (ref. T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", pp. 587-588). Na primer, jedinjenje Formule XLV tretira se kiselinom kao što je HC1 u vodi u solventu kao što je THF da se ostvari hidroliza benzhidrilidenske protektivne grupe. Dobijem' amin Formule XLVI tretira se sulfonilišućim sredstvom kako je opisano za Reakcionu šemu 1 da se dobije sulfonamid Formule XLVII. Hidroliza acilsulfonamida Formule XLVII da se dobije kiselina Formule XLVIII sprovodi se tretiranjem hidroksidnim jonom, na primer u formi litijum-hidroksida, u prisustvu aditiva kao što su litijum-bromid i tetrabutilaminijum-bromid. Kiselina Formule XLVIII se konvertuje u amid Formule XLIX pod uslovima koji su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti (opšta ref. za pripremanje amida: R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Nevv, York, 1989, pp. 972-976). Na primer, reakcija jedinjenja Formule XLVIII sa amonijum-hloridom u prisustvu 1-hidroksibenzotriazola, karbodiimidnog reagensa, i aminske baze kao što je diizopropiletilamin daje amid Formule XLIX. Ova reakcija tipično teče u polarnom solventu kao što je DMF i na reakcionoj temperaturi od 0°C do 40°C. Amid Formule XL1X konvertuje se ujedinjenje Formule I postupkom koji je opisan u Reakcionoj šemi 1.
Reakciona šema 19 ilustruje jedan postupak za sintezu a-supstituisanog (N-sulfonamido)acetamidnog intermedijara Formule III polazeći od aktiviranog glicinskog derivata Formule L. Reakcija jedinjenja Formule L (ref. Haufe, G., Laue, K. W., Triller, M. U, Takeuchi, Y., Shibata, N.Tetrahedron1998,54, p. 5929-5938; Kroger, S., Haufe, G.Amino Acids1997,J_2, p. 363-372) sa alkilišućim sredstvom kao što je alkil-halid( e. g.alkil-hlorid, alkil-bromid ili alkil-jodid) ili alkil-sulfonatom( e. g.alkil-mezilat, alkil-tozilat, ili alkil-trifluorometansulfonat) u prisustvu baze kao što je kalijum-karbonat i aditiva kao tetrabutilamonijum-bromid i u inertnom solventu kao što je acetonitril na reakcionoj temperaturi između 25°C i 70°C daje jedinjenje Formule LI. Uklanjanje benzhidrilidenske protektivne grupe odvija se pod uslovima koji su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti
(ref. T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, Nevv York, 1999, pp. 587-588). Na primer, rastvor jedinjenja Formule LI u solventu kao što je dietil-etar tretira se vodenim rastvorom kiseline( e. g.vodena HC1), tipično na reakcionoj temperaturi između 0°C i 30°C, da se dobije amino-estar Formule LII. Konverzija estra Formule LII u amid Formule II odvija se korišćenjem procedure koja je dobro poznata stručnjacima u ovoj oblasti. Na primer, kada je jedinjenje Formule LII etil-estar, hidroliza estra se postiže tretiranjem etarskog rastvora kiselinom kao što je HC1, tipično uz zagrevanje reakcione smeše u refluktujućem solventu. Dobijeni kiselinski intermedijar se zatim konvertuje u metil-estar Formule LII transformacijom u hlorid kiseline pod standardnim uslovima,( e. g.tretiranje tionil-hloridom i metanolom), praćeno reakcijom sa vodenim amonijakom u solventu kao što je toluen (ref. R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Nevv, York, 1989, pp. 972-976). Amin Formule II konvertuje se ujedinjenje Formule I kako je opisano u Reakcionoj šemi 1.
Pripremanje jedinjenja Formule LVII pokazano je na Reakcionoj šemi 20. Alken LI 11 se priprema kako je opisano na Reakcionoj šemi 18 od intermedijara Formule XLIV i l-bromo-2-metil-2-propena. Tretiranje alkena Formule LI 11 HF'piridinom u solventu kao stoje THF na reakcionoj temperaturi između 0°C i 25°C daje fluoroalkil jedinjenje Formule LIV. Konverzija jedinjenja Formule LIV u amid Formule LV obavlja se kako je opisano u Reakcionoj šemi 18. Transformacija amida Formule LV ujedinjenje Formule LVI odvija se kako je opisano u Reakcionij šemi 1.
Sinteze jedinjenja Formule LX1I i Formule LX1V ukratko su pokazane na Reakcionoj šemi 21. Ltil-2-amino-4-metil-4-pentenoat (pripremljen kao u Reakcionoj šemi 19 od etil-estra (benzhidrilidenamino)sirćetne kiseline i l-bromo-2-metil-2-propena) tretira se sulfonilišućim sredstvom kao što je sulfonil-hlorid u prisustvu baze kao što je trietilamin u inertnom solventu kao CH2CL da se dobije estar Formule LVII. Reakcija estra Formule LVII sa HF-piridinom u solventu kao što je THF i na reakcionoj temperaturi između 0°C i 25°C daje smešu fluoroalkil derivata Formule LVIII i laktona Formule L1X. Ovi proizvodi se razdvajaju i dalje pojedinačno učestvuju u reakcijama koje slede.
Estar Formule LVIII se hidrolizuje u kiselinu Formule LX korišćenjem postupaka koji su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti (ref. T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Svnthesis", Wiley Interscience, Nevv York, 1999, pp. 373-442). Na primer, tretiranje estra Formule LVIII vodenim natrijum-hidroksidom u solventu kao što je metanol daje kiselinu Formule LX. Kiselina Formule LX konvertuje se u amid Formule LXI uz korišćenje procedure opisane u Reakcionoj šemi 18 za pripremanje amida Formule XLIX. Pripremanje amida Formule LXII od jedinjenja Formule LXI postiže se kako je opisano u Reakcionoj šemi 1.
Za lakton Formule LIX, tretiranje vodenim amonijakom daje amid Formule LXIII. Ova reakcija se tipično odvija uz zagrevanje u plombiranoj epruveti. Reakciona temperatura je između 40°C i 80°C. Dalja konverzija intermedijara Formule LXIII u sulfonamid Formule LXIV nastavlja se kako je opisano u Reakcionoj šemi 1.
Sintetska sekvenca za pripremanje difluoroalkil-amida Formule LXIX pokazana je u Reakcionoj šemi 22. Jedinjenje Formule L tretira se 4-bromo-l 4outenom u prisustvu baze kao što je kalijum-karbonat u prisustvu tetraalkilamonijum-halidne soli kao što je tetrabutilamonijuiTHbromid u solventu kao što je CH3CN na temperaturi od 20°C do 70°C. Uklanjanje benzhidrilidenske protektivne grupe kako je opisano u Reakcionoj šemi 19 daje intermedijarni amin koji se zatim tretira sulfonilišućim reagensom kao što je sulfonikhlorid da se dobije estar Formule LXV. Alkilacija sulfonamidnog azota obavlja se uz korišćenje procedure opisane u Reakcionoj šemi 1 da se dobije jedinjenje Formule LXVI. Konverzija alkena Formule LXVI u aldehid Formule LXVII postiže se reakcijom alkena sa osmijum-tetroksidom i trimetilamin-N-oksidom u solventu kao što je aceton, praćeno tretmanom natrijum-perjodatom. Reakciona temperatura je tipično 20°C do 40°C. Reakcija aldehida Formule LXV1I sa fluorinišućim sredstvom kao što je DAST u solventu kao što je CH2G2 daje difluoroalkilni derivat Formule LXVIII. Jedinjenje Formule LXVI1I se konvertuje u amid Formule LXIX hidrolizom estra do kiseline korišćenjem baze kao što je natrijum-hidroksid u solventu kao što je metanol. Intermedijarna kiselina se konvertuje u amid korišćenjem uslova koji su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti (ref. R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Nevv, York, 1989, pp. 972-976). Na primer, reakcija kiseline sa amonijum-hloridom u prisustvu hidroksibenzotriazola i karbodiimidnog reagensa i aminske baze kao što je diizopropiletilamin daje amid Formule LXIX. Ova reakcija se tipično odvija u polarnom solventu kao što je DMF i na reakcionoj temperaturi od 0°C do 40°C.
a-amino-amid Formule LXXI priprema se korišćenjem reakcije prikazane na Reakcionoj šemi 23. Amid Formule LXX priprema se kako je opisano na Reakcionoj šemi 9. Tretiranje jedinjenja Formule LXX sekundarnim ili tercijarnim aminom u solventu kao što je THF na reakcionoj temperaturi između 20°C i 40°C daje amin Formule LXXI. U poželjnom vidu, predmetni pronalazak uključuje jedinjenja Formule Ia ili njihove farmaceutski prihvatljive soli
gde:
R<1>je odabrano iz grupe koja sadrži
(a) linearni ili granato-lančani Ci_6alkil ili C^-ćalkenil po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, C3-7cikloalkil, Ci^alkoksi, Ci_4alkiltio, i halogen; (b) C3 7cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan sa hidroksi ili halogenom; R2 je odabrano iz grupe koja sadrži (a) linearni ili granato-lančani C|.6alkil ili C3_6alkenil po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C|. 4alkoksi, i NR<4>R5;(b) Cs.vcikloalkilmetil po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži amino, (C|.4alkil)NH-, di(Cj.4alkil)N-, C|_4alkilC(=0)NH-, i C,.4alkilOC(=0)NH-; (c) linearni ili granato-lančani Ci_6alkil-C(=0)-A; (d) -B-naftil;
D i E su svaki nezavisno direktna veza, linearni ili granato-lančani Ci.6alkil, C2-6alkenil, ili C3.7cikloalkil;
Z je odabrano iz grupe koja sadrži vodonik, C].4alkil, C|_4alkoksi, halogen, cijano, hidroksi, -OCHF2, -OCF3, -CF3, i -CHF2;
X i Y su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži vodonik, hidroksi, halogen, (halogen)3C-, (halogen)2CH-, Ci_4alkilS-, Ci_4alkilS(0)-, C].4alkilS02-, nitro, F3S-, i cijano;
-OR6:
-NR<4>R<5>; -NR<7>C(=0)R<8>; -NR<7>C(=0)OR<8>; -NHS02C,.4alkil; -N(S02CMalkil)2;
-C(=0)W gde je W odabrano iz grupe koja sadrži
hidroksi, C|.4alkil, Ci^alkoksi, fenoksi, i -NR<4>R<:>'; -OC(=0)C,.4alkil; -fenil gde je pomenuti fenil po slobodnom izboru supstituisan sa cijano, halogen, Ci_4alkoksi, C,.4alkilS-, CH3C(=0), CMalkilS(0)-, ili Ci_4alkilS02-; i heterocikličnu grupu gde je pomenuta heterociklična grupa odabrana iz grupe koja sadrži furanil, tiofuranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, i tiazolil, gde je pomenuta heterociklična grupa po slobodnom izboru supstituisana sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, Ci_4alkil,
(halogen)C|_4alkil, i C02C|_4alkil;
(0 -B-(heterocikl), gde je pomenuti heterocikl odabran iz grupe koja sadrži furanil,
tiofuranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil,
oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil i tiazolil, gde je pomenuti heterocikl po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, C1-4alk.il, CO^Ci^alkil, amino, (Ci.4alkil)NH-, di(Ci.4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, i 4-(C].6alkiI)piperazin-1 -il; (g) -B-(piperidin-4-il), gde je pomenuti pipcridin-4-il po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži linearni ili granato-lančani C^alkil, CH2C(=0)fenil, fenil i fenilmetil gde su pomenuti Ci^alkil i pomenuti fenil po slobodnom izboru supstituisani sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, benzimidazoI-2-il, piridil i tetrahidrofuran-2-il;
i -C(=0)W gde je W odabrano iz grupe koja sadrži Ci_4alkoksi, R<9>, i -NR<4>R<i>; A je hidroksi, C,_4alkoksi ili NR<4>R<5>;
B je linearni ili granato-lančani Ci^alkil ili Ca-oalkenil;
R<J>je fenil ili piridil po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, Ci.4alkoksi, C|.4alkil, (halogen)jC-,
(halogen)2CH- i halogenCH2-;
R<4>i R<3>su svaki nezavisno vodonik, linearni ili granato-lančani C|.6alkil, C3.6alkenil, C3.
galkinil, C3_7cikloalkil, C3_7cikloalkilmetil, Ci.4alkoksi, fenil, benzil, piridil, piperidin-4-il, indan-l-il, indan-2-il, tetrahidrofuran-3-il, ili pirolidin-3-il; gdeje svaki po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, cijano, halogen, (halogen^C-, (halogenhCH-, halogenCH?-, hidroksimetil, benziloksimetil, fenil, piridil, Ci_4alkil, Ci_4alkoksi, (halogen)3C-0-, (halogen)2-CH-0-, CMalkiltio, amino, (C,.4alkil)NH-, di(CMalkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, 4-(Ci.6alkil)piperazin-1-il, 4-fenilpiperazin-l-il, 4-benzilpiperazin-l-il, 4-piridilpiperazin-l-il, CO2H,
C02CMalkil, C(=0)NHC,.4alkil, i C(=0)N(C|.4alkil)2;
R<4>i R<5>zajedno mogu biti morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-l-il, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il, dekahidrohinolin-1-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, [1,4]-oksazcpan-4-il, azetidin-l-il, 2,3-dihidro-l//-izoindol-2-il, ili 2,3-dihidro-l//-indol-1-il; gdeje svaki po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi. cijano, halogen, (halogen^C-, (halogen)2-CH-, halogenCH?-, fenil, piridil, benzil, Ci^alkil, C3_7cikloalkil, Ci_4alkoksi,Ci.
4alkiltio, amino, (C,_4alkil)NH-, di(C,_4alkiI)N-, C02H, C02C,_4alkil, C(=0)NHCMalkil, i C(=0)N(C14alkil)2;
R<6>je linearni ili granato-lančani C|.6alkil, C3_6alkenil, benzil, ili fenil gdeje svaki po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C1-4alk.il, Cj.4alkoksi, amino, (Ci_4alkil)NH-, di(C|-4alkil)N-, (C]_4alkil)(fenil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il,
piperazin-l-il, i 4-(Ci_6alkil)piperazin-l-il;
R<7>je vodonik, linearni ili granato-lančani C|_6alkil;
R<8>je linearni ili granato-lančani Ci^alkil, C3.7cikloalkil, fenil, piridil, ili furanil; gdeje svaki po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C|_4alkil, Ci.4alkoksi, (Ci_4alkil)NH-, di(Ci_4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-I-il, i 4-(Ci.6aIkil)piperazin-1<->i<l>;
R<9>je linearni ili granato-lančani C]_6alkil, C3.6alkenil, benzil. fenil, oksazolil ili piridil;
gde je svaki po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, (halogen^C-, (halogen)2Cl I-, halogenCH2-, Ci_4alkil, Ci.4alkoksi, amino, (C|.4alkil)NH-, di(Ci_4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il,
pirolidin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, i 4-(Ci.6alkil)piperazin-l-il;
ili netoksičnu farmaceutski prihvatljivu so ovoga.
U sledećem poželjnom vidu, pronalazak uključuje jedinjenja Formule Ia ili njihove farmaceutski prihvatljive soli gde je R<J>fenil po slobodno izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, Ci_4alkoksi, Ci_4alkil, (halogen)3C-, (halogen)2CH-, i halogenCH2-.
U još jednom poželjnom vidu, pronalazak uključuje jedinjenja Formule Ia ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdejeR~
NAČINI BIOLOŠKOG TESTIRANJA
Očekuje se da jedinjenja Formule (I) poseduju aktivnost inhibiranja y-sekretaze. Za detektovanje y-sekretazne aktivnosti potrebni su testovi kojima mogu pouzdano, precizno i celishodno da se detektuju produkti cepanja y-sekretazom, naročito A(3. Aktivnost jedinjenja predmetnog pronalaska u inhibiranju y-sekretaze demonstrira se korišćenjem testova za tu aktivnost, na primer, korišćenjem dole opisanih testova. Pokazano je da jedinjenja obuhvaćena predmetnim pronalaskom inhibiraju aktivnost y-sekretaze, kako je određeno korišćenjem testova za tu aktivnost.
Jedinjenja data ovim pronalaskom trebalo bi takođe da budu korisna kao standardi i reagensi pri određivanju sposobnosti potencijalnog farmaceutika da inhibira produkciju Ap. Ovo bi se obezbedilo komercijalnim kitovima koji uključuju jedinjenje ovog pronalaska.
Test vezivanjaiii vitroza identifikovanje y- sekretaznih inhibitora
Testovi kompetitivnog vezivanja mogu da se koriste za identifikovanje molekula koji inhibiraju vezivanje radioaktivno obeleženih inhibitora y-sekretaze i dakle inhibiraju y-sekretaznu aktivnost. Na primer, [<J>H]-Jedinjenje A može da se koristi za testove vezivanja sa membranama iz THP-1 ćelija (Seiffert, D., Bradlev, .1.et al., J. Biol. Chem.2000. 275, 34086-34091). Jedinjenje A je (2R,3S) NI-[(3S)-heksahidro-l-(3-fenoksibcnzil)-2-okso-1 H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butandiamid, čija sinteza je opisana u U. S. patent US6331408 (18. 12. 2001); PCT Publication WO 00/28331; PCT Publication WO 00/07995; i Seiffert, D., Bradley, .1.et al., J. Biol. Chem.2000. 275, 34086-34091.
Za ove testove, THP-1 ćelije rastu u "spinner" kulturama u RPMI 1640 sa L-glutaminom i 10 uM P-merkaptoetanolom do gustine od 5 x 10<3>ćelija/ml. Ćelije se sakupe centrifugiranjem, ćclijski pcleti sc brzo zamrznu u suvom ledu/etanolu i skladište na -70°C do upotrebe. Peleti od približno 2 x IO<4>THP-1 ćelija homogenizuju se uz korišćenje Brinkman Polvtron podešenog na 6, 10 sekundi. Homogenat se centrifugira na 48,000 x g, 12 min, i dobijeni pelet se ispere ponavljanjem homogenizacije i centrifugiranja. Finalni ćelijski pelet se resuspenduje u puferu dajući koncentraciju proteina od približno 0.5 mg/ml. Testovi otpočinju dodavanjem 150 ul membranske suspenzije u 150 ul testnog pufera koji sadrži 0.064 uCi radioliganda i različite koncentracije neobeleženih jedinjenja. Testovi vezivanja se obavljaju u duplikatu na polipropilenskim pločama sa 96 rezervoarčića, u finalnoj zapremini od 0.3 ml koja sadrži 50 mM Hepes, pH 7.0, i 5% dimetil-sulfoksida. Nespecifično vezivanje se definiše korišćenjem inkubacija sa 300 nM jedinjenja A (Seiffert, D., Bradley, J.et al, J. Biol. Chem.2000, 275, 34086-34091). Posle inkubacije na 23°C, 1.3 h, vezani ligand se razdvoji od slobodnog radioliganda filtracijom preko GFF stakleno-vlaknastih filtera prethodno nakvašenih 0.3% rastvorom etilenimin-polimera. Filteri se isperu tri puta sa 0.3 ml ledeno hladnog fosfatom puferisanog slanog rastvora, pH 7.0, koji sadrži 0.1% Triton X-100. Radioaktivnost vezana za filter meri se scincilacionim brojanjem. Vrednosti lC5ose zatim određuju i koriste za izračunavanje K, vrednosti korišćenjem Cheng-Prusoft-ove korekcije za vrednosti IC50- Jedinjenja se smatraju za aktivne inhibitore y-sekretaze ako su Kjvrednosti manje od 10 uM.
Primeri rezultata dobijenih kada su jedinjenja pronalaska izložena gore opisanom testu pokazani su u Tabeli 1. U tabeli, inhibitorna koncentracija (IC50) manja ili jednaka 50 nM predstavljena je sa +++; između 50 nM i 500 nM sa ++, između 500 nM i 10000 nM sa<+>.
In vitrotest za identifikovanje inhibitora y- sekretaze zasnovan na inhibiciji formiranja A[ 3
iz preparata membrane
Izolovana membranska frakcija koja sadrži funkcionalno aktivnu y-sekretazu i p-APP supstrate može da generiše produkte otcepljivanja y-sekretazom, uključujući Ap (Roberts, S. B., Hendrick, J. P., Vinitskv, A., Lewis, M., Smith, D. W., Pak, R. PCT Publication WO 01/0175435; Fechteler, K.., Kostka, M., Fuchs, M. Patent Application No. DE 99-19941039: Shearman, M, Beher, D.et al., Biochemistiy,2000, 39, 8698-8704; Zhang, L., Song, L.et al., Biochemistry,2001. 40, 5049-5055). Izolovana membranska frakcija može da se pripremi od linije ćelija humanog porekla, na pr. HeLa i H4 koje su transfektovane sa divljim tipom ili mutantnim formama p-APP ili humanim alkalna fosfataza - p-APP fuzionim konstruktom, i stabilno eksprimiraju visoke nivoe y-sekretaznih supstrata. Endogena y-sekretaza prisutna u izolovanim membranama pripremljenim na 0-4°C čepa p-APP supstrate kada se membrane prenesu sa 0-4°C na 37°C. Detekcija produkata cepanja uključujući Ap može da se prati standardnim tehnikama kao što su imunoprecipitacija (Citron, M., Diehl, T. S.et al., Proc. Natl. Acacl. Sci. USA,1996. 93, 13170-13175), vvestern blot (Klafki, H-W., Ambramo\vski, D.et al, J. Biol. Chem.1996, 271, 28655-28659), enzim-vezanim imunosorbent testom (ELISA) kako su pokazali Seubert, P., Vigo-Pelfrey, C.et al. Nature,1992, 359, 325-327, ili poželjnim postupcima uz korišćenje vremenom-opadajuće fluorescencije homogenog uzorka koji sadrži membrane i Ap (Roberts, S. B., Hendrick, .1. P. Vinitskv, A., Levvis, M., Smith, D. W., Pak, R. PCT Publication WO 01/0175435; Shearman, M., Beher, D.et al, BiochemisUj,2000, 39, 8698-8704). Ap prisutan u homogenom uzorku koji sadrži membrane može da se detektuje pomoću vremenom-opadajuće fluorescencije sa dva antitela koja prepoznaju različite epitope Ap. Jedno od antitela prepoznaje epitop koji je prisutan na Ap ali nije prisutan na prekursorkim fragmentima; poželjno, antitelo vezuje karboksil-terminus Ap generisanog y-sekretaznim otcepljivanjem. Drugo antitelo se vezuje za bilo koji drugi epitop prisutan na A(3. Na primer, poznata su antitela koja vezuju N-terminalni region( e. g.26D6-B2-B3<®>SIBIA Neurosciences, La Jolla, CA) ili vezuju C-terminalni kraj( e. g.983.2<®>antitelo Biosolutions, Nevvark, DE) A(3 peptida. Antitela su obeležena parom fluorescentnih adukta koji prenose fluorescentnu energiju kada se adukti prinesu u neposrednu blizinu kao rezultat vezivanja za N- i C-terminalne krajeve ili regione A[3. Izostanak fluorescencije ukazuje na odsustvo produkata cepanja, što je rezultat inhibicije y-sekretaze. Test sa izolovanim membranama može da se koristi za identifikovanje sredstava koja su kandidati za inhibitore aktivnosti y-sekretaze u otcepljivanju i produkciji A(3.
Za tipičan na membranama zasnovan test potrebno je 45f.ig membranskog proteina po rezervoarčiću, u formatu sa 96 ili 384 rezervoarčića. Membrane u neutralnom puferu kombinuju se sa testnim jedinjenjem i prebacuju sa 0-4 na 37°C. Testna sredstva mogu tipično da se sastoje od sintetskih jedinjenja, sekundarnih metabolita iz bakterijskih ili gljivičnih ekstrakata fermentacije, ili ekstrakata iz biljaka ili marinskih uzoraka. Sva sintetska sredstva se inicijalno proveravaju u dozama u opsegu od 10-100 uM ili, u slučaju ekstrakata, pri razblaženju dovoljnom za minimizovanje toksičnosti. Inkubacija membrana sa testnim sredstvom nastavlja se približno 90 minuta, kada se fluorescentno obeležena antitela dodaju u svaki rezervoarčić za kvantifikaciju AB. Detekcija vremenom-opadajuće fluorescencije i kvantifikacija Ap opisani su na drugim mestima (Roberts, S. B., Hendrick, J. P., Vinitsky, A., Levvis, M., Smith, D. W., Pak, R. PCT Publication WO 01/0175435; Shearman, M., Beher, D.et al, Bioehemistiy,2000, 39, 8698-8704). Rezultati se dobijaju analizom ploča na čitaču fluorescencije sa ploča i upoređuju sa lažno tretiranim membranama i uzorcima kojima su dodate poznate količine Ap da bi se konstruisala standardna kriva koncentracije. Jedinjenje sa pozitivnim dejstvom je ono koje inhibira Ap relativno prema kontrolnom uzorku za bar 50% pri inicijalnoj testnoj koncentraciji. Ukoliko je nađeno da je jedinjenje aktivno tada se sprovodi eksperiment doznog odgovora da bi se odredila najniža doza neophodna za ispoljavanje inhibicije produkcije Ap. Jedinjenja se smatraju za aktivne inhibitore y-sekretaze ako su K, vrednosti manje od 10 (iM.
Primcri rezultata dobijenih kada su jedinjenja pronalaska podvrgnuta gore opisanom testu prikazani su u Tabeli 2. U tabeli, inhibitorna koncentracija (IC50) manja ili jednaka 50 nM predstavljena je sa +++; između 50 nM i 500 nM sa ++, između 500 nM i 10000 nM sa<+>.
hi vilrotestovi za identifikaciju inhibitora y- sekretaze bazirani na inhibiciji formiranja A[ 3 u
ćelijama u kulturi
Humane ćelijske linije u kulturi, kao HEK293 i H4 ćelije, koje eksprimiraju APP i y-sekretaznu aktivnost ili transfektovane izvedene ćelijske linije koje prekomerno eksprimiraju divlji tip APP, mutantni APP, ili APP fuzioni protein sekretuju u medijum kulture Ap peptide koji mogu da se kvantifikuju kako je ranije pokazano (Dovey, H., John, V.et al., J. Neurochem.2001, 76, 173-181). Inkubiranje ovih ćelija u kulturi sa inhibitorima y-sekretaze smanjuje produkciju Ap peptida. Na primer, H4 ćelije stabilno transfektovane da prekomerno eksprimiraju HPLAP-APP fuzioni protein, opisano gore, rastu, kako je gore navedeno, odvajaju se i podešavaju na 2 x 10<3>ćel/ml. 100 u.1 rezultujuće suspenzije se zatim doda u svaki rezervoarčić ploče sa 96 rezervoarčića. Posle 4 h, medijum se ukloni i zameni sa 100 u.1 medijuma bez seruma koji sadrži različita razblaženja testnog jedinjenja. Ploče se tada inkubiraju 18 h na 37°C i 100 uJ alikvot supernatanta kulture tkiva uzima se za determinisanje nivoa Ap korišćenjem vremenom-opadajuće fluorescencije homogenog uzorka kako je opisano gore. Alternativno, mogu da se koriste drugi gore opisani postupci za determinaciju Ap. Stepen inhibicije Ap koristi se za izračunavanje vrednosti IC50za testno jedinjenje.
Jedinjenja predmetnog pronalaska se smatraju za aktivna kada se testiraju gornjim teslom ako je IC50vrednost za testno jedinjenje manja od 50 uM.
Primeri rezultata dobijenih kada su jedinjenja pronalaska podvrgnuta gore opisanom testu prikazani su u Tabeli 3. U tabeli, inhibitorna koncentracija (IC50) manja ili jednaka 50 nM predstavljena je sa +++; između 50 nM i 500 nM sa ++, između 500 nM i 50000 nM sa<+>.
Pokazano je da jedinjenja predmetnog pronalaska imaju IC50vrednost manju od 10 uM u jednom ili svim gore navedenim testovima. Dakle, jedinjenja Formule I ili njihove farmaceutske smeše korisne su za lečenje, olakšanje ili eliminisanje oboljenja ili drugih poremećaja udruženih sa inhibicijom (3-amiloidnog peptida.
Pored otcepljivanja APP, y-sekretaza čepa druge supstrate, uključujući Notch familiju transmembranskih receptora (pregled dat u: Selkoe, D.Physiol. Rev.2001, 81, 741-766; VVolfe,M../. Med. Chem.2001.44,2039-2060): proteine vezane za LDL receptor (May, P., Reddy, Y. K. Herz, J../.Biol. Chem.2002, 277, 18736-18743); ErbB-4 (Ni, C. Y, Murphy, M. P., Golde, T. E., Carpenter, G.Science2001, 294, 2179-2181);E-kadherin (Marambaud, P., Shioi, .1.,et al, EMBO J.2002,21,1948-1956); i CD44 (Okamoto, L., Kawano, Y.,et al../. Cell Biol.2001,155,755-762). Ukoliko inhibicija cepanja ne-APP supstrata prouzrokuje neželjene efekte kod ljudi, onda bi željeni inhibitori y-sekretaze inhibirali APP cepanje preferencijalno u odnosu na neželjene supstrate. Otcepljivanje Notch može da se prati merenjem količine produkta otcepljivanja ili indirektno merenjem efekta otcepljenog produkta na transkripciju (Mizutani, T., Taniguchi, Y.et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA200<_>I, 98, 9026-9031).
ln vivotestovi za determinisanje redukcije Ap inhibitorima y- sekretaze
Za demonstriranje inhibicije y-sekretazne aktivnosti na raspolaganju stojein vivotestovi. U ovim testovima, životinje kao što su miševi, koje eksprimiraju normalne nivoe APP i y-sekretaze ili su inženjerisani da eksprimiraju više nivoe APP a time i A(3 mogu da se koriste za demonstriranje korisnosti inhibitora y-sekretaze (Dovey, H.. John, V.et al.../. Nearochem.2001, 76, 173-181). U ovim testovima, inhibitori y-sekretaze se primenjuju kod životinja i prate se nivoi Ap u više kompartmenata, kao što su plazma, cerebrospinalna tečnost i moždani ekstrakti, uz korišćenje ranije opisanih postupaka. Na primer, kod Tg2576 miševa, koji prekomerno eksprimiraju humani APP, primenjuju se inhibitori y-sekretaze oralnim putem u dozama koje će dovesti do merljivog sniženja Ap, tipično manjim od 100 mg/kg. Tri sata posle doziranja, uzimaju se plazma, mozak i CSF, zamrzavaju se u tečnom azotu, i skladište na -80°C do analize. Za detekciju Ap, plazma se razblaži 15-struko u PBS sa 0.1% Chaps dok se CSF razblažuje 15-struko u 1% Chaps sa proteaznim inhibitorima (5 ug/ml leupeptina, 30 u.g/ml aprotinina, I mM fenilmetil-sulfonilfluorid, 1 uM pepstatin). Mozgovi se homogenizuju u 1% Chaps sa proteaznim inhibitorima koristeći 24 ml rastvora/g moždanog tkiva. Homogenati se zatim centrifugiraju na 100,000 x g, 1 h, na 4°C. Dobijeni supernatanti se 10-struko razblaže u 1% Chaps-u sa proteaznim inhibitorima. Nivoi AP u plazmi, CSF, i moždanom lizatu mere se uz korišćenje vremenom-opadajuće fluorescencije homogenog uzorka ili nekim od drugih prethodno opisanih postupaka.
Smatra se daje inhibitor y-sekretaze aktivan u jednom od gornjihin vivotestova ako redukuje Ap bar za 50% pri dozi od 100 mg/kg.
Dakle, jedinjenja Formule I ili njihove farmaceutske smeše korisne su za lečenje, ublažavanje ili eliminisanje oboljenja ili drugih poremećaja udruženih sa inhibicijom P-amiloidnog peptida.
U sledećem vidu, ovaj pronalazak obuhvata farmaceutske smeše koje uključuju bar jedno jedinjenje Formule I u kombinaciji sa farmaceutskim adjuvansom, nosačem ili diluentom.
U još jednom vidu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak lečenja ili prevencije oboljenja koja odgovaraju na inhibiciju P-amiloidnog peptida kod sisara kojima je to potrebno, koji uključuje primenu kod pomenutog sisara terapijski efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegove netoksične farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata.
U još jednom vidu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje Alzheimer-ove bolesti i Dovvn-ovog sindroma kod sisara kojima je to potrebno, koji podrazumeva primenu kod pomenutog sisara terapijski efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegove netoksične farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata.
Za korišćenje u terapiji, farmakološki aktivna jedinjenja Formule 1 će se normalno primenjivati kao farmaceutske smeše koje kao esencijalni aktivni sastojak uključuju bar jedno takvo jedinjenje udruženo sa čvrstim ili tečnim farmaceutski prihvatljivim nosačem i, po slobodnom izboru, sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansima i ekscipijentima uz upotrebu standardnih i uobičajenih tehnika.
Farmaceutske smeše uključuju pogodne dozne forme za oralnu, parenteralnu (uključujući subkutanu, intramuskularnu, intradermalnu i intravensku), bronhijalnu ili nazalnu primenu. Tako, ako se koristi nosač u čvrstom stanju, preparat može biti tabletiran, stavljen u tvrde želatinske kapsule u formi praška ili peleta, ili u formi troheje ili pastile. Čvrsti nosač može da sadrži uobičajene ekscipijente kao što su povezujuća sredstva, potporna sredstva, tabletirajući lubrikanti, dezintegranti, vlažeća sredstva i slično. Tablete mogu, po želji, biti uobičajenim tehnikama obavijene filmom. Ako se koristi tečni nosač, preparat može da bude u formi sirupa, emulzije, meke želatinske kapsule, sterilnog prenosnika za injekciju, vodene ili nevodene tečne suspenzije, ili može biti suvi proizvod za rekonstituciju sa vodom ili drugim pogodnim prenosnikom, pre upotrebe. Tečni preparati mogu da sadrže uobičajene aditive kao što su suspendujuća sredstva, emulgujuća sredstva, sredstva za vlaženje, nevodene prenosnike (uključujući jestiva ulja), prezervanse, kao i sredstva za poboljšanje mirisa i/ili sredstva za bojenje. Za parenteralnu primenu, prenosnik normalno uključuje sterilnu vodu, bar velikim delom, iako mogu da se koriste slani rastvori, rastvori glukoze i slično. Injektabilne suspenzije takođe mogu da se koriste, i u tom slučaju mogu da se upotrebe uobičajena suspendujuća sredstva. Uobičajeni prezervansi, puferišuća sredstva i slično, takođe mogu da se dodaju matičnim doznim formama. Farmaceutske smeše se pripremaju uobičajenim tehnikama pogodnim za željeni preparat koji sadrži odgovarajuće količine aktivnog sastojka, to jest, jedinjenja Formule I prema pronalasku. Vidi, na primer, Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companv, Easton, PA, 17th edition, 1985.
Doziranje jedinjenja Formule I za postizanje terapijskog efekta zavisi ne samo od faktora kao što su starost, težina i pol pacijenta i način primene, nego i od stepena željene inhibicije (3-AP i potencije određenog jedinjenja koje se koristi za određeno oboljenje o kome je reč. Isto tako, ima se u vidu da se lečenje i doziranje određenog jedinjenja može vršiti u jediničnim doznim formama i da te jedinične dozne forme podešava stručnjak kako bi se reflektovao relativni nivo aktivnosti. Odluka o određenoj doznoj formi koja će se upotrebiti (i broju puta primene dnevno) u okvirima su diskrecije Iekara, i mogu da se menjaju titracijom doze ovog pronalaska prema određenim okolnostima, da bi se proizveo željeni terapijski efekat.
Pogodna doza jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutske smeše za sisara, uključujući čoveka, koji pati od, ili verovatno pati od bilo kog stanja vezanog za produkciju (3-AP, kako je ovde opisano, obično dnevno iznosi od oko 0.05 mg/kg do oko 10 mg/kg i poželjno, oko 0.1 do 2 mg/kg kada se primenjuje parenteralno. Za oralnu primenu, doza može biti u opsegu od oko 1 do oko 75 mg/kg i poželjno od 0.1 do 10 mg/kg telesne težine. Aktivni sastojak će poželjno biti primenjen u jednakim dozama od jedan do četiri puta na dan. Međutim, obično se primenjuju male doze i doziranje se postepeno povećava dok se ne odredi doza optimalna za domaćina koji se leči. U skladu sa dobrom kliničkom praksom, poželjno je primeniti ova jedinjenja pri nivou koncentracije koji će da proizvede efikasan anti-amiloidni efekat bez izazivanja ikakve štete ili nepovoljnih sporednih efekata. Međutim, razume se da će količinu jedinjenja koje se stvarno primenjuje odrediti lekar, u svetlu relevantnih okolnosti uključujući stanje koje treba da se leči, izbor jedinjenja koje će se primeniti, odabrani put primene, starost, težinu, i odgovor pojedinog pacijenta, kao i jačinu simptoma kod pacijenta.
Sledeći primeri dati su za ilustraciju i ne treba da budu shvaćeni kao da na bilo koji način ograničavaju pronalazak, pošto su u okviru duha pronalaska moguće mnoge varijacije.
OPIS SPECIFIČNIH VIDOVA
U sledećim primerima sve temperature su izražene u Celzijusovim stepenima. Tačke topljenja su određivane na Thomas Scientific Unimelt kapilarnom aparatu za tačku topljenja i nisu korigovane. Protonski magnetno-rezonantni ('H NMR) spektri beleženi su na Bruker Avance 300, Bruker Avance 400, ili Bruker Avance 500 spektrometru. Svi spektri su određivani u naznačenim solvcntima, hemijski pomaci su saopšteni u 5 jedinicama nishodno od internog standarda trimetilsilana (TMS) i međuprolonske kuplujuće konstante iskazane su u hercima (Hz). Obrasci razdvajanja označeni su na sledeći način: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, široki pik; dd, dublet dubleta; br d, široki dublet; dt, dublet tripleta; br s, široki singlet; dq, dublet kvarteta. Infracrveni (IR) spektri su određivani, uz korišćenje kalijum-bromidnog (KBr) ili natrijum-hloridnog filma, na .laco FT/IR-410 ili Perkin Elmer 2000 FT-IR spektrometru od 4000 cm"<1>do 400 cm"<1>, kalibrisanog na apsorpciju polistirenskog filma od 1601 cm"1 i izraženi su u recipročnim centimetrima (cm<1>). Optičke rotacije \ a] o determinisane su na Rudolph Scientific Autopol IV polarimetru u navedenim solventima; koncentracije su date u mg/ml. Nisko-rezolucioni maseni spektri (MS) i prividni molekularni (MH<+>) ili (M-H)<+>određivani su na Finnegan SSQ7000. Visoko-rezolucioni maseni spektri određivani su na Finnegan MAT900. Tečna bromatografija (LC)/maseni spektri rađeni su na Shimadzu LC povezanom sa Water Micromass ZQ.
Korišćene su sledeće skraćenice: DMF (dimetilformamid); THF (tetrahidrofuran: DMSO (dimetilsulfoksid), Leu (leucin); TFA (trifluorosirćetna kiselina); DAST [(dietilamino)sumpor-trifluorid]; HPLC (tečna hromatografija pod visokim pritiskom); rt (sobna temperatura); aq. (vodeno).
Amid ( 2y?)- 2-( 4- hlorobenzensulfonilamino)- 4- metilpentanske kiseline:
U rastvor (7))-leucinamid-hidrohlorida (0.25 g, 1.5 mmol), i Et3N (0.43 ml, 3.0 mmol) u CH2CI2(150 ml) doda se 4-hlorobenzen-sulfonil-hlorid (380 mg, 1.8 mmol). Dobijeni rastvor se meša na rt 18 h. Reakcija se onda razblaži sa CH2CI2(200 ml) i ispere sa H20, 0.5N HC1, slanom vodom, i suši preko MgS04, da se dobije jedinjenje iz naslova (410 mg) u vidu bele čvrste supstance sa prinosom od 90%. MS (ESI), (M+H)<+>305.2;<*>H NMR (DMSO-cfc) 5 7.77 (d, 2H, .7=8.7), 7.62 (d, 2H, .7-8.7), 6.90 (br s, 1H), 3.67 (m, 1H), 1.54 (m, IH), 1.31 (m, 2H), 0.81 (d, 3H, .7=7.0), 0.71 (d, 3H, .7=7.0).
Amid ( 2/ ?)- 2-[ N-( 4- hlorobenzensulfonil)- N-( 4- metoksibenzil) amino1- 4- metilpentanske
kiseline ( Primer 1) :
Amid (27?)-2-(44iIorobenzensulfonilamino)-4-metilpentanske kiseline (300 mg, 1 mmol), K2CO3(170 mg, 1.2 mmol), i 4-metoksibenzil-hlorid (170 mg, 1.1 mmol) u DMF (25 ml) zagrevaju se na 60°C 18 li. Reakcija se zatim razblaži sa EtOAc (150 ml) i ispere sa H20, slanom vodom, suši preko MgS04i koncentruje dajući sirovu belu voštanu supstancu. Daljom purfikacijom fleš hromatografijom (SiCK 25% EtOAc/heksani) dobija se jedinjenje iz naslova (297 mg) u vidu bele čvrste supstance sa prinosom od 70%. [a]o=+44.2 (c 1.00, MeOH); MS (ESI), (M-H)": 422.9; 'l-l NMR (CDC13) 5 7.63 (d, 2H, .7=7.0), 7.42 (d, 2H,.7=7.0),7.25 (d, 2H,J=8.0),6.79 (d, 2H, .7=8.0), 6.25 (br s, IH), 5.35 (br s, IH), 4.36 (dd, 2H, .7=50.15), 4.26 (t, 1H, .7=7.2), 3.78 (s, 3H), 1.83 (m, IH), 1.18-1.34 (m, 2H), 0.75 (d, 3H, .7=7.0). 0.67 (d, 3H, .7=7.0); 1R (KBr) 3480, 2959, 1693, 1674, 1514, 1333, 1158 cm"1.
Postupak B za konverzijuIIIu I:
Metil- 6- dimetilaminonikotinat
Rastvor metil-6-hloronikotinata (4.0 g, 23 mmol) u dimetilaminu/MeOH (2M, 80 ml, 160 mmol) u sudu pod pritiskom meša se na 95°C, 2 li, ohladi na rt i koncentruje. Rezidua se rastvori u EtOAc (250 ml), ispere vodom (2x150 ml), suši preko Na2S04, i koncentruje dajući jedinjenje iz naslova u vidu žutomrke čvrste supstance (4.1 g, 98%). MS (ESI), (M-H)<+>: 181.24; 'H NMR (CDC13) 5 8.79 (s, IH), 7.99 (d, IH, .7=9.2), 6.45 (d, IH,
.7=9.2), 3.85 (s, 3H), 3.15 (s, 6H).
2- dimetilamino- 54iidroksimetilpiridin:
Rastvor metil-6-dimetilaminonikotinata (4.14 g, 23.0 mmol) u anhidrovanom etru (80 ml) na 0°C tretira se litijum-aluminijum-hidridom (IM u etru, 20 ml, 20 mmol). Smeša se meša na rt 0.5 h, ohladi ponovo na 0°C i polako kvenčuje sat. aq. NaHCOs(10 ml). Rezultujuća smeša se meša na rt, 0.5 h , filtrira i ispere etrom. Kombinovani filtrati se suše preko Na2SO"4 i koncentruju dajući jedinjenje iz naslova u vidu voštane čvrste supstance bež boje (3.5 g, 100%). MS (ESI), (M+H)+: 153.4; *H NMR (CDC13) 5 8.06 (d, IH, .7=2.4), 7.47 (dd, 1H, .7=2.4, 8.8), 6.45 (d, 1H, J=8.8), 4.50 (s, 2H), 3.06 (s, 6H), 1.98 (br s, 1H).
TFA so amida ( 27?)- 2-|" rNl-( 4- hlorobenzensulfonil)- N-( 2- dimetilaminopiridin- 5- inaminol- 4-fluoro- 4- metilpentanske kiseline (Primer 459): U pramenkasti rastvor amida (27v)-2-[(4-hlorobenzensulfonilamino)-4-fluoro-4-metilpentanske kiseline (pripremljenog kao u Reakcionoj šemi 20 ili od metil-estra y-fluoro-D-Leu-OH, Papageorgiuet al,Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1994, Vol. 4, p.p. 267-272: 0.060 g, 0.18 mmol), 2-dimetilamino-5-hidroksimetilpiridina (71 mg, 0.46 mmol), trifenilfosfina (122 mg, 0.464mmol) u CH2CI2(9.5 ml) na rt doda se u kapima diizopropil-azodikarboksilat (75 ul, 0.46 mmol). Dobijeni bledo-žuti rastvor se meša na rt 2 h i koncentruje pod vakuumom. Rezidua se rastvori u metanolu i prečisti reverzno-faznom preparataivnom HPLC (YMC S5, ODS, MeOH-voda-TFA) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele pene (90 mg, 85%). MS (ESI), (M+H)<+>: 457.2; 'H NMR (CDC13) 5 8.11 (s, IH), 7.95 (d, IH, .7=9.6), 7.77 (d, 2H, .7=6.8), 7.51 (d, 2H, J=6.8), 6.76 (d, 2H, .7=9.6), 6.34 (s, IH), 6.02 (s, 1H), 4.58 (br d, 1H, J=8.4), 4.46 (d, IH, .7=16.0), 4.06 (d, IH, .7=16), 3.29 (s, 6H), 2.50 (m, IH), 1.39 (m, IH), 1.25 (d, 3H,.7=22.0), 1.17 (d, 3H, .7=22.0)
Polimer- vezani D- Leu- NH?: FMOC-protektovana Rink amid-smola (30 g, 0.61 mmol/g, 18 mmol) tretira se rastvorom piperidin/DMF (250 ml). Smeša se mućka na rt 24 h, ocedi, ispere sa DMF (5x200 ml), CH2CI2(5x200 ml) i suši pod vakuumom. Smola se zatim tretira sa FMOC-D-Leu-OH (22 g, 62 mmol), 1-hidroksibenzotriazol-hidratom (2.5 g, 18 mmol), 1,3-diizopropilkarbodiimidom (9.8 ml, 62 mmol), i DMF (250 ml). Smeša se mućka 20 h, ocedi, ispere sa DMF (4x200 ml), DMF-voda (1:1, 3x200 ml), DMF (3x200 ml), MeOH (3x200 ml), CH2C12(3x200 ml) i suši. Dovršenje reakcije i punjenje za smolu vezanog FMOC-D-Leu-NH2(0.56 mmol/g) determiniše se tako što se 52 mg smole tretira sa 10%. (v/v) TFA/CH2C12(2 ml) da se dobije 11 mg FMOC-D-Leu-NH2. Smola-vezani FMOC-D-Leu-NH2se deprotektuje sa 20% (v/v) rastvorom piperidin/DMF (250 ml) da se dobije polimer-vezani D-Leu-NH?(20 g).
Polimer- vezani amid ( R)- 2-( 4- hlorobenzensulfonilamino)- 4- metilpentanske kiseline: Gornji polimer-vezani D-Leu-NH2(20 g) tretira se sa CH2C12(150 ml), piridinom (100 ml) i 4-hlorofenilsulfonil-hloridom (20.0 g, 94.8 mmol). Smeša se mućka 24 h, ocedi, ispere sa DMF (4x200ml), CH2C12(4x200 ml) i koncentruje dajući polimer-vezani amid (R)-2-(4-hlorobenzensulfonilamino)-4-metilpentanske kiseline u vidu žute smole (22 g). Okončanje reakcije i punjenje smole (0.57 mmol/g) determinišu se tretiranjem 50 mg smole sa 10% (v/v) TFA/CH2C12(2 ml) da se dobije 8.7 mg amida (R)-2-(4-hlorobenzensulfonil-amino)-4-metilpentanske kiseline.
Amid ( 2j?)- 2-[ N-( 4- hlorobenzensulfonil)- N-( 4- metilbenzil) aminol- 4- metilpentanske
kiseline(Primer60):
U mešavinu polimer-vezanog amida (2y?)-2-[N-(4-hlorobenzensulfonil)amino]-4-metilpentanske kiseline (punjenje 0.45 mmol/g, 50.0 mg, 0.0225 mmol), 4-metilbenzil-bromida (44 mg, 0.24 mmol) i DMF (1.5 ml) doda se 2-/e/7-butilimino-2-dietilamino-l ,3-dimetilperhidro-1,3,2-diaza-fosforin (0.10 ml, 0.34 mmol). Dobijena smeša se mućka na rt 2 dana, zatim se ocedi i ispere sa DMF (4x2 ml), MeOH (4x2 ml) i CFLCb (4x2 ml).
Smola se zatim tretira sa 10%> (v/v) TFA/CH2C12. Mešavina se mućka 1 h, filtrira i ispere sa CH2C12(2x0.5 ml). Kombinovani filtrati se koncentruju pod vakuumom dajući jedinjenje iz naslova u vidu čvrste supstance bež boje (7.7 mg, 100%, HPLC čistoća
>95%). HRMS (ESI), (M-H)" za C20H24SCIN2O3izrač: 407.1206, nađeno: 407.1201; 'H
NMR (CDCI3) 5 7.64 (d, 2H, .7=8.0), 7.44 (d, 2H, .7=8.0), 7.22 (d, 214, .7=8.0), 7.08 (d, 2H,
.7=8.0), 6.29 (brs, IH), 5.34 (br s, IH), 4.53 (d, IH, .7=15.2), 4.34 (d, IH, .7=15.2), 4.27 (t, IH, .7=7.2), 2.32 (s, 3H), 1.84 (m, IH), 1.30 (m, IH), 1.21 (m, IH), 0.75 (d, 3H,.7=6.8),0.67 (d, 3H,./=6.8); 1R (KBr) 3467, 3367, 2956, 2869, 1694, 1670, 1340, 1 160 cm"1.
Amid ( 2^)- 2-( 4- metoksibenzilamino)- 4- metilpentanske kiseline:
Rastvor D-leucinamid-hidrohlorida (2.8 g, 16.8 mmol), i p-anisaldehida (2.29 g, 16.8 mmol) u metanolu (150 ml) tretira se anhidrovanim ZnCl2 (538 mg, 5 mmol). Dobijena suspenzija se zatim tretira sa NaCNBH-, (1.05 g, 16.8 mmol) u porcijama i zagreva na refluksu 3 h..Reakcija se ohladi na rt, kvenčuje saturisanim NaHC03(3 ml), razblaži sa EtOAc (500 ml), i ispere slanom vodom. Koncentrovanjem se dobija sirovi benzil-amin u vidu bele voštane supstance, koji sc dalje koristi bez prečišćavanja (3.57 g, 84%). MS (ESI), (M+H)<+>: 251.4: 'H NMR (CDCI3) 5 7.20 (d, 2H, .7=6.6), 7.10 (br s, 2H), 6.88 (d, 2H, .7=8.4), 5.30 (br s, IH), 3.80 (s, 3H), 3.63 (dd, 2H, J=4.5, 12), 1.44-1.65 (m, 3H), 0.95 (d, 3H,.7=6.3), 0.80(d, 3H,.7=6.3).
Amid ( 27^)- 2-[ N-( 4- hlorobenzensulfonil)- N-( 4- metoksibenzil) amino1- 4- metilpentanske
kiseline(Primer1):
Amid (2/?)-2-[N-(4-metoksibenzil)amino]-4-metilpentanske kiseline (3.57 g, 14.3 mmol) rastvori se u CH2CI2(100 ml) i tretira sa Et3N (4.2 ml, 29 mmol) i 4-hlorobenzensulfonil-hloridom (3.6 g, 17 mmol) na rt, 18 h. Solventi se uklone i rezidua preuzme u u EtOAc (500 ml). Organski rastvor se ispere sa H20, slanom vodom, suši preko MgS04, i koncentruje. Dobijeni materijal se tada dalje prečišćava fleš hromatografijom (Si02, 1% MeOH/CH2CI2) da se dobije jedinjenje iz naslova (2.4 g) u vidu blago obojene čvrste supstance sa 40% prinosom. MS (ESI), (M-HV: 422.9; 'H NMR (CDC13) 5 7.63 (d, 2H, .7=7.0), 7.42 (d, 2H, .7=7.0), 7.25 (d, 2H, .7=8.0), 6.79 (d, 2H, .7=8.0), 6.25 (br s, IH), 5.35 (br s, IH), 4.36 (dd, 2H, .7=5.0, 15), 4.26 (t, IH, .7=7.2), 3.78 (s, 3H), 1.83 (m, IH), 1.18-1.34 (m, 2H), 0.75 (d, 3H, .7=7.0), 0.67 (d, 3H, .7=7.0); IR (KBr) 3480, 2959, 1693, 1674, 1514, 1333, 1158 cm"1.
Amid ( 2/ ?)- 2-| N-( 4- morfolinoheksil)- N-( 4- hlorobenzensulfoninamino]- 4- metilpentanske
kiseline(Primer25):
Rastvor amida (27?)-2-[N-(4-bromoheksil)-N-(4-hlorobenzensulfonil)amino]-4-metilpentanske kiseline (Primer 24; pripremljenog kako je opisano u Reakcionoj šemi 1; 0.20 g, 0.44 mmol), Et3N (0.25 ml, 1.7 mmol), i morfolina (150 mg, 1.7 mmol) u CH2CI2(2 ml) meša se na rt 18 h. Reakcija se zatim koncentruje da se dobije sirova bela voštana supstanca koja se prečišćava fleš hromatografijom (Si02, 85%> EtOAc/ 5%heksani/l 0%>MeOH) da se dobije jedinjenje iz naslova (112 mg) u vidu bele čvrste supstance sa 54% prinosom. MS (ESI), (M+H)<+>: 474.4; 'H NMR (DMSO-</fi) 5 7.82 (d, 2H,.7=8.0),7.64 (d, 2H,.7=8.0),7.42 (br s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.51 -3.60 (br s, 4H), 3.18-3.41 (m, 2H), 2.25-2.35 (br s, 414), 2.27 (m, 2H), 1.15-1.62 (m, 9H), 0.80 (d, 614,
.7=6.0).
Amid ( 27?)- 2- rN-( 4- hlorobenzensulfonil)- N-( 4- aiTiinobenzil) amino1- 4- metilpentanske
kiseline (Primer 48):
Amid (2/?)-(2-[N-(4-hlorobenzensulfonil)-N-(4-nitrobenzil)amino]-4-metilpentanske kiseline (Jedinjenje iz Primera 24; pripremljeno kako je opisano u Reakcionoj šemi 1; 2.8 g, 6.6 mmol) suspenduje se sa 10% Pd/C (1 g) i conc. HC1 (1 ml) u MeOH (100 ml) i stavi u atmosferu vodonika na 40 psi, 1 h. Suspenzija se filtrira kroz Celite i zatim koncentruje dajući jedinjenje iz naslova u vidu čvrste supstance žuto-mrke boje (2.4 g, 88%> prinos). MS (ESI), (M+H)<+>: 410.1; 'H NMR (CDC13) 5 7.80 (d, 2H, J=8.5), 7.63 (d, 2H, .7=8.5), 7.52 (br s, IH), 7.46 (d, IH, .7=8.0), 7.26 (d, IH, .7=8.0), 7.02 (br s, IH), 4.70 (dd,2H,.7=50,18), 4.30-4.41 (m, IH), 3.67 (br s, 2H), 1.28-1.33 (m, 3H), 0.86 (d, 3H, .7=7.0), 0.57 (d. 3H..7=7.0).
Amid ( 2/ ?)- 2- rN-( 4- hlorobenzensuIfonil)- N-( 4- metiIaminobenzil) aminol- 4- metilpentanske
kiseline(Primer51):
Rastvor amida (2/x)-2-[N-(4-hlorobenzensulfonil)-N-(4-aminobenzil)amino]-4-metil-pentanske kiseline (Primer 48, 400 mg, 1 mmol), Et3N (0.16 ml, 1.1 mmol), dimetilsulfata (139 mg, 1.1 mmol) u 25 ml toluena, meša se na rt 18 h. Reakcija se koncentruje, zatim preuzme u EtOAc i ispere sa EEO, slanom vodom, suši preko K2CO3i koncentruje dajući sirovu smešu polaznog materijala i proizvoda. Materijal se dalje prečišćava fleš hromatografijom (Si02, 35%EtOAc/heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova, 195 mg, 46% prinos. MS (ESI), (M+H)<+>: 424.1; 'li NMR (CDCI3) 5 7.65 (d, 211, .7=8.0), 7.58 (d, 2H, .7=8.2), 7.47 (d, 2H, .7=8.0), 7.31 (d, 2H, .7=8.5), 6.24 (br s, IH), 5.16 (br s, IH), 4.50 (dd, 2H, .7=50, 17), 4.27 (t, IH, J=I0), 2.44 (s, 3H), 1.74-1.83 (m, IH), 1.25-1.33 (m, 1H), 0.93-1.01 (m, 1H), 0.74 (d, 3H, .7=7.0), 0.63 (d, 3H, .7=7.0).
Amid ( 2/ ?)- 2- rN-( 4- hlorobenzensulfonil)- N-( 4- dimetilaminobenzil) aminol- 4- metilpentanske kiseline(Primer65): Amid (27?)-2-Psl-(4-hlorobenzen-sulfonil)-N-(4-aminobenzil)amino]-4-metil-pentanske kiseline (Primer 48, 0.10 g, 0.22 mmol) rastvori se u DMF (5 ml). U ovaj rastvor se dodaju jodometan (62 mg, 0.44 mmol), i cezijum-karbonat (220 mg, 0.66 mmol). Reakcija se zatim meša na 40°C 18 h. Reakcija se ulije u EtOAc i vodu. Organski deo se sakupi, suši preko M0SO4, i koncentruje u uljastu reziduu. Rezidua se dalje prečišćava (Biotage 40S, punjeno u CH2CI2, eluirano u 25%> EtOAc/heksani) da se dobije žuti prah (15 mg, 16%>). MS (ESI), (M+H)<+>: 438.1; 'H NMR ( ĐMSO- d6) 8 7.74 (dd, 2H, .7=1.9, 6.7), 7.54 (dd, 2H, .7=1.9, 6.8), 7.43 (s, IH), 7.16 (d, 2H, .7=8.6), 7.01 (s, IH), 6.61 (d, 2H, .7=8.8), 4.59 (q, 2H, .7=16, 25), 4.34 (dd, IH, .7=5.0, 9.3), 2.85 (s, 6H), 1.27-1.47 (m, 3H), 0.80 (d, 3H,.7=5.9),0.52 (d, 3H,.7=6.1). Primer za Reakcionu šemu 5
tert- butil- estar fN-["( l^)- l- karbamoil- 3- metil- butill- N-( 4- hlorobenzensulfonil) amino} sirće-
tne kiseline(Primer46):
Amid (2/?)-2-(4-hlorobenzensulfonilamino)-4-metilpentanske kiseline (3.00 g, 9.87 mmol) rastvori se u DMF (50 ml). U rastvor se dodaju kalijum-karbonat (6.0 g, 39 mmol) i te/7-butil-estar bromosirćetne kiseline (6.0 ml, 39 mmol). Rastvor se zagreva na 70°C 3 h. Reakcija se kvenčuje sa EtOAc i saturisanim NaHC03. Organski sloj se ispere slanom vodom, suši preko MgS04, i koncentruje. Sirovo ulje se dalje prečišćava na Biotagc 40M (punjeno u CFbCb, eluirano u 25% EtOAc/heksani) da se dobije beli prašak (1.2 g, 35%). MS (ESI), (M+H)<+>: 446.3; 'H NMR (CDC13) 5 7.76 (d, 2H, .7=8.0), 7.52 (d, 2H, .7=8.0), 6.61 (br s, IH), 5.45 (s, IH), 4.15-4.18 (m, IH), 3.09-3.24 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 4H), 2.31-2.39 (m,2H), 1.92-1.99 (m, IH), 1.15-1.59 (m, 8H), 1.00-1.04 (m, 7H), 0.71-0.74 (m, 6H).
( N-|( 17?)- l - karbamoil- 3- metil- butill- N-( 4- hlorobenzensulfonil) amino} sirćetna kiselina
(Primer 59):
Trifluorosirćetna kiselina (15 ml) doda se u rastvor tert-butil-estra (N-[(l/^)-l-karbamoil-3-metil-butil]-N-(4-hlorobenzensulfonil)amino)sirćetne kiseline (0.50 g, 1.2 mmol) u CH2CI2(15 ml). Reakcija se meša na rt 4 h. Reakcija se zatim koncentruje do bele čvrste supstance (0.40 g, 92%>), koja se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS(ESI), (M+H)<+>: 363.1; 'H NMR (DMSO-ć/ć) 5 7.90 (dd, 2H, .7=2.0, 6.8), 7.65 (dd, 2H, .7=2.0, 6.8), 7.60 (s, IH), 7.06 (s, IH), 4.32 (d, IH, J= 18), 4.12 (t, IH, .7=8.0), 4.02 (d, IH, 7=18), 1.55-1.65 (m, IH), 1.35-1.45 (m, 2H), 0.78 (d, 3H,.7=6.1), 0.73 (d, 3H,.7=6.1).
Amid ( 27?)- 2-[ N-( 4- hlorobenzensulfonil)- N-( ciklopropilkarbamoilmetil) aminol- 4- metilpentanske kiseline (Primer 88):
U rastvor (N-[(17?)-l-karbamoil-3-metil-butil]-N-(4-hlorobenzensulfonil)amino} - sirćetne kiseline (Primer 59, 175 mg, 0.480 mmol), ciklopropilamina (41 ul, 0.58 mmol) u CH2CIi (3 ml) doda se 1-hidroksibenzotriazol (47 mg, 0.72 mmol), i 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (144 mg, 0.720 mmol). Reakcija se meša 18 h na rt, i zatim se sipa u mešavinu EtOAc/voda. Organski sloj se izdvoji, suši preko MgS04, i koncentruje u bistru uljanu reziduu. Rezidua se dalje prečišćava sa Biotage 40S (eluirano u 40% EtOAc u heksanima) da se dobije bela čvrsta supstanca (54 mg, 29%). MS (ESI), (M+H)<+>: 402.2; 'H NMR (CDCI3, 500 MHz) 5 7.85 (dd, 2H, .7=1.9, 8.9), 7.50 (dd, 2H,<y=>2.0, 8.7), 7.40 (br s, 1H), 6.55 (br s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 4.23 (dd, 1H, .7=2.9, 8.9), 3.92 (d, IH,7=1 7),3.83 (d, IH, 7=17), 2.68-2.73 (m, IH), 1.75-1.83 (m, IH), 1.50-1.57 (m, IH), 1.40-1.49 (m, IH), 0.88 (d, 3H, .7=6.4), 0.87 (d, 3H, .7=6.7), 0.80 (d, 2H, 7=7.0), 0.51 (t, 2H, .7=4.0).
4- f rN-(( li?)- l- karbamoil- 3- metil- butil)- N-( 4- hlorobenzensulfonil) aminol- metil] benzoeva
kiselina(Primer89)
Rastvor jedinjenja iz Primera 61, [metil-estra 4-{rN-((17?)-l-karbamoil-3-metilbutil)-N-(4-hlorobenzensulfonil)amino]-metiljbenzoeve kiseline, 354 mg, 0.782 mmol] rastvori se u metanolu (4 ml). Doda se rastvor 5N NaOH (1 ml), praćeno količinom THF (1 ml) dovoljnom da se postigne homogenost. Posle 1 h, doda se dodatni alkvot 5N NaOH (1 ml), i mešanje se nastavi 2.5 h. Rastvor se acidifikuje do pH=2, sa 1N HC1 i ekstrahuje sa CHCI3(2x). Kombinovani organski slojevi se suše (Na^SO^ i koncentruju dajući belu čvrstu supstancu (343 mg, 100%). MS (ESI), (M+H)': 439.17; 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 7.91 (d, 2H,7=8.2),7.81-7.84 (m, 3H), 7.56 (d, 2H, 7=8.6), 7.49 (d, 2H, 7=8.2), 6.55 (br s, IH), 5.10 (d, IH, 7=15.4), 4.23 (dd, IH, 7=4.6, 9.7), 4.05 (d, IH, 7=15.4), 2.04-2.14 (m, IH). 1.20-1.31 Cm. IH). 0.80-0.89 (m. IH). 0.74 (d. 3H. 7=6.6). 0.68 (d. 3H. 7=6.6).
Amid ( 2/ ?)- 2-[ N-( 4- hlorobenzensulfonil)- N-|" 4-( morfolin- 4- karbonil)- benzil] amino] - 4-
metil- pentanske kiseline (Primer 101):
U rastvor 4-([N-((l^)-l-karbamoil-3-metil-butil)-N-(4-hlorobenzensulfonil)amino]-metiI)benzoeve kiseline (50.0 mg, 0.1 14 mmol) u DMF (0.3 ml) ohlađen na 0°, doda se morfolin (12.9 mg, 0.148 mmol), praćeno 1-hidroksibenzotriazolom (18.5 mg, 0.137 mmol), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidrohloridom (26.2 mg, 0.137 mmol), i /Pr2NEt (26 ul, 0.15 mmol). Posle 2 h rastvor se zagreje na rt. Posle 4 h, rastvor se sipa u 10% aq. limunsku kiselinu i ekstrahuje sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi se sekvencijalno isperu vodom i sat. aq. NaHC03, zatim suše (MgS04) i koncentruju. Fleš hromatografija na koloni (Si02, 40 do 100% EtOAc/heksani) daje jedinjenje uz naslova u vidu bele čvrste supstance (46.0 mg, 79%). MS (ESI), (M+H)<+>: 508.22:<!>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.68 (d, 2H, 7=8.6), 7.29-7.47 (m, 6H), 6.38 (br s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.65 (d, 11-1,./= 16.0), 4.42 (d,IH, .7=16.0), 4.32(t, 1 H, .7=7.5), 3.30-3.85 (br m, 8H), 1.69-1.78 (m, IH), 1.28-1.37 (m, IH), 1.08-1.14 (m, IH), 0.76 (d, 3H, .7=6.5), 0.63(d, 3H, .7=6.6).
/ e/ 7- butil- estar 4-{ rN-(( 17^)- l- karbamoil- 3- metil- butil)- N-( 4- hlorobenzensulfonil) aminol-
metil|- piperidin- 1 - karbonske kiseline (Primer 92):
U rastvor amida (2i?)-2-(4-hlorobenzensulfonilamino)-4-metilpentanske kiseline (4.2 g, 14 mmol) u DMF (50 ml), doda se cezijum-karbonat (13.6 g, 417 mmol). U ovu reakciju se doda /e/V-butil-estar 4-(toluen-4-sulfoniloksimetil)-piperidin-1-karbonske kiseline (ref: Gilissen, C, Bormans, G., Dc Groot, T., Vcrbruggcn, A.J. Labeled Cinpd. Radiophann. 1999, 42, 1289;10.4 g, 282 mmol). Reakcija se meša na 70°C, 18 h. Reakcija se zatim kvenčuje sat. aq. NaHCOji ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se sakupi, ispere slanom vodom, suši preko MgS04, i koncentruje u bistro ulje. Ulje se zatim prečisti na Biotage 40S (eluirano sa 30% EtOAc u heksanima) da se dobije bela čvrsta supstanca (3.0 g, 44%). MS (ESI), (M+H)<+>: 502.1; 'H NMR (DMSO-ć/6, 500 MHz) 8 7.86 (dd, 2H, .7=2.0, 6.8), 7.65 (dd. 2H, .7=2.0, 6.8), 7.37 (br s, IH), 7.07 (br s, IH), 4.19 (t, IH, .7=7.6), 3.92 (br s, 2H), 3.35 (dd, IH, .7=15, 6.8), 3.05 (dd, IH, .7=15, 8.1), 1.85 (br s, IH), 1.50-1.70 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.10-1.20 (m, 1H), 0.80-1.00 (m, 3H), 0.82 (d, 6H, .7=7.6).
Amid ( 2/^)- 2- rN-( 4- hloroben2ensulfonil)- N-( pipeiMdin- 4- ilmetil) amino1- 4- metil- pentanske
kiseline (Primer 126):
U rastvor/er/-butil-estra 4-{[N-((17?)-l-karbamoil-3-metil-butil)-N-(4-hlorobenzensulfonil)amino]-metil]-piperidin-l-karbonske kiseline (Primer 92, 2.6 grama, 5.2 mmol) u CH2CI2(25 ml) doda se trifluorosirćetna kiselina (10 ml). Reakcija se meša na rt 1 h i zatim koncentruje dajući belu čvrstu supstancu (1.6 grama, 84%). %). MS(ESI), (M+H)<+>: 402.15; 'li NMR (DMSO-t/6, 500 MHz) 8 7.87 (d, 211, .7=8.5), 7.66 (d, 211, .7=8.6), 7.41 (s, IH), 7.04 (s, IH), 4.17 (t, 1H, .7=7.3), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, IH), 3.03-3.10 (m, IH), 2.65-2.80 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, IH), 1.20-1.85 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, IH), 1.30-1.40 (m, IH), 1.10-1.30 (m, 4H), 0.75-0.90 (m, IH), 0.82 (d, 3H, .7=7.3), 0.80 (d, 3H.J=7.0).
Amid ( 27?)- 2-[ N-( 4- hlorobenzensuironil)- N-[ l -( piridin- 4- karbonil)- piperidin- 4- ilmetil]-ainino|- 4- metil- pentanske kiseline (Primer 278):
U rastvor amida (2/?)-2-fN-(4-hlorobenzensulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)amino]-4-metil-pentanske kiseline (Primer 126, 0.10 g, 0.22 mmol) i Et3N (0.06 ml, 0.5 mmol) u CH2C12(3.0 ml) doda se izonikotinoil-hlorid-hidrohlorid (56 mg, 0.32 mmol). Reakcija se meša na rt 18 h i zatim sipa u mešavinu EtOAc i sat. aq. NaHC03. Organski rastvor se izdvoji i ispere slanom vodom, suši preko MgS04i koncentruje u uljastu reziduu. Rezidua se prečisti na Biotage 10M (eluirano sa 80% EtOAc/heksani) da se dobije bela čvrsta supstanca (36 mg, 30%). MS(ESI), (M+H)<+>: 509.20; 'H NMR (CDC13, 500 MHz) S 8.66 (br s, 2H), 7.80 (d, IH, .7=8.6), 7.73 (d, 2H, .7=8.5), 7.51 (d, 2H, .7=7.6), 7.41 (br s, IH), 6.64 (br s, IH), 5.35 (br s, IH), 4.70 (br s, IH), 4.10 (br s, IH), 3.71 (br s IH), 3.33 (br s, 1H), 3.02 (dd, 211, .7=4.8, 16), 2.70-2.85 (br s, 1I I), 1.50-2.09 (m, 5H), 1.18- 1.33 (m, 4H), 0.73 (d, 3H, .7=6.7), 0.68 (d, 3H, .7=6.5).
Fenetilamid 4-[[ N-(( 17?)- l- kaibamoil- 3- metil- butil)- N-( 4- hlorobenzensulfonil) amino]-metil)- piperidin- 1 - karbonske kiseline (Primer 256):
U rastvor amida (27\)-2-[N-(4-hlorobenzensulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)amino]-4-metil-pentanske kiseline (Primer 126, 0.10 g, 0.22 mmol) i Et3N (32<p.>1, 0.25 mmol) u CH2CI?doda se (2-izocijanato-etil)-benzen (0.040 ml, 0.30 mmol). Reakcija se meša na rt 18 h, i zatim sipa u sat. aq. NaHC03i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere slanom vodom, suši preko MgS04, i koncentruje u uljastu reziduu. Rezidua se dalje prečišćava na Biotage sistemu (eluirano sa 75% EtOAc/heksani) da se dobije željeni proizvod u vidu bele čvrste supstance (67 mg, 52%). MS(ESl). (M+H)<+>: 549.00; 'H NMR (CDC13, 500 MHz) 8 7.71 (d, 2H,J=8.6), 7.71 (d, 2H, J=8.9 ), 7.15-7.35 (m, 5H), 6.64 (s, IH), 5.86 (s, IH), 4.15 (dd, IH, .7=5.2, 9.5), 3.88 (d, IH, 7=13), 3.76 (d, IH, 7=13), 3.46 (t,2H, .7=6.7),3.21-3.29 (m, IH), 2.97 (dd, 111,7=4.6, 14), 2.65-2.85 (m, 4H), 1.75-1.95 (m, 3H), 1.00-1.30 (m, 511), 0.75-0.80 (m, 1H), 0.72 (d, 3H, 7=6.7), 0.67 (d, 3H, 7=6.7).
Amid ( 2/ ?)- 2-( N-( 4- hlorobenzensulfonil)- N-[ l- r2-( 4- ciianofenil- 2- okso- etil"|- piperidin- 4-
ilmetil}- amino)- 4- metil- pentanske kiseline(Primer286):
U rastvor amida (2i?)-2-[N-(4-hlorobenzensulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)amino]-4-metil-pentanske kiseline (Primer 126, 0.050 g, 0.12 mmol) i Et3N (0.040 ml, 0.30 mmol) u CH2C12(2.0 ml) doda se 4-(2-hloroacetil)-benzonitril (55 mg, 0.30 mmol). Reakcija se meša na rt 18 h i zatim koncentruje do reziduc. Rczidua se prečisti na Biotage sistemu (eluirano sa 80% EtOAc/heksani) da se dobije 29 mg (48%) željenog proizvoda u vidu bele čvrste supstance. MS(ESI), (M+H)<+>: 545.16; 'H NMR (CDC13, 500 MHz) 5 7.72 (d, 2H, .7=8.5), 7.50-7.65 (m, 2H), 7.50 (d, 2H, .7=7.0), 7.35-7.45 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.32 (s, IH), 4.14 (dd. 1H,J=5.0, 9.0), 3.52 (br s, IH), 3.28 (t, 1H, .7=14), 2.97 (dd, IH, .7=3.5, 14), 2.82 (br s, IH), 1.00-2.00 (m, 10H), 0.71 (d, 3H, J=6.5), 0.66 (d, 3H, J=6.5).
Amid ( 27?)- 2-{ N-( 4- hlorobenzensulfonil)- N-[ 4-( tetrahidro- piran- 2- iloksimetil- benzil1-amino}- 4- metil- pentanske kiseline: Amid (27?)-2-(4-hlorobenzensulfonilamino)-4-metilpentanske kiseline (6.35 g, 196 mmol), Cs2C03(5.62 g, 196 mmol), i 2-[(4-bromometil)benzil]oksi)tetrahidropiran (5.62 g, 196 mmol) u acetonitrilu (200 ml) zagreva se na refluksu 1 h. Reakcija se filtrira vruća, sukcijom kroz Celite. Filtrat sein vacuoredukuje u belu penu (9.5 g, 96%). Pena se takva koristi u sledećoj reakciji. MS(ESI), (M+H)<+>: 510.9; 'H NMR (CDC13) 5 7.83 (d, 2H, .7=8.0), 7.75 (d, 2H, .7=8.0), 7.39 (d, 2H, .7=8.0), 7.24 (d, 2H, J=8.0), 6.25 (br s, IH), 5.35 (br s, IH), 4.82 (d, IH, Jab=12), 4.65 (m, IH), 4.52 (d, IH, Jab=12), 4.30 (d, IH, Jab=16), 4.20 (d, IH, Jab=16), 3.74 (m, 2H), 3.46 (m, IH), 1.89 (m, IH), 1,66 (m, 6H), 0.97 (d, 3H, .7=7.0), 0.94 (d, 3H, J=7.0).
Amid ( 2/ ?)- 2- rN-( 4- hlorobenzensulfonil)- N-( 4- hidroksimetil)- benzilaminol- 4- metilpentanske kiseline(Primer95): U rastvor amida (2^)-2-[N-(44ilorobenzensulfonil)-N44-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)benzilamino]-4-metil-pentanske kiseline (9.5 g, 186 mmol) u metanolu (200 ml), doda se katalitička količina p-toluensulfonske kiseline. Smeša se meša preko noći na rt. Solvent se ukloniin vacuo.Rezultujuća pena se rastvori u CFhCL (100 ml), ispere sa lN NaOH, H?0, slanom vodom, i suši preko MgS04. Filtratni solvent se ukloniin vacuo.Dobijena pena se kristalizuje iz vrućeg heksana dajući proizvod u vidu bele čvrste supstance (7.7 g) sa 92% prinosom. MS (ESI), (M+H)+425.17, 'H NMR (CDCJ3) 5 7.68 (d, 2H, .7=7.0), 7.46 (d, 2H,.7=7.0),7.33 (d, 2H, .7=8.0), 7.28 (d, 2H, .7=8.0), 6.26 (br s, IH), 5.35 (br s, lII), 4.67 (br s, 2H), 4.59 (d, IH, .7ab= 16), 4.37 (d, lH, ,7ab= 16), 4.26 (t, lH, 7.0), 1.86-1.80 (m, 2H), l.34-1.28 (m, IH), 1.16-1.10 (m, IH), 0.96 (d, 3H, .7=7.0), 0.93 (d, 3H,.7=7.0).
4-{ | TM-(( l/^)- l- karbamoil- 3- metil- butil)- N-( 4- hlorobenzen- sulfonil)- amino]- metil}- benzil-
estar metansulfonske kiseline:
U mešani rastvor amida (27?)-2-[N-(4-hloro-benzensulfonil)-N-(4-hidroksimetil-benzil)amino]-4-metil-pentanske kiseline (1.5 g, 3.5 mmol) u CH2CI2(15 ml) ohlađen na 0°C doda se Et3N (0.74 ml, 5.3 mmol). Rastvor metansulfonil-hlorida (0.29 ml, 3.5 mmol) u 5 ml CH2CI2doda se u kapima i reakcija se ostavi da se meša na 0°C 1 h. Reakciona smeša se razblaži sa 25 ml CFTCk brzo ispere sa IN HC1, slanom vodom, i suši sprovođenjem organske faze kroz pamučni čep. Solvent se ukloniin vacuodajući jedinjenje iz naslova u kvantitativnom prinosu. Rezultujuća pena se kao takva koristi u kasnijim reakcijama. MS (ESI), (M-95)<+>409.15, 'H NMR (CDC13) 6 7.70 (d, 2H, .7=8.0), 7.48 (d, 2H, .7=8.0), 7.41 (d, 2H, .7=8.0), 7.38 (.7, 2H, .7=8.0), 6.27 (br s, 1H), 5.32 (br s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.64 (d, IH, .7ab=16), 4.43 (d, IH, ,7ab=16), 4.33 (t, IH, .7=6), 2.90 (s, 3H), 1.90 (m, IH), 1.60 (m, 2H), 0.96 (d, 314, .7=7.0), 0.91 (d, 3H, .7=7.0).
Amid ( 2/ ?)- 24/ N-( 44ilorobenzensulfonil)- N-( 4- dimetilaminometikbenzil) aminol- 4- metilpentanske kiseline (Primer 110): U mešani rastvor 4-{[N-((l^)-l-karbamoil-3-metil-butil)-N-(4-hlorobenzen-sulfonil)amino]-metil]-benzil-estra metansulfonske kiseline (150 mg, 0.298 mmol) u (3 ml) CH2CI2na 0°C doda se 1 ekvivalent EtsN, praćeno dimetilaminom (0.3 ml, 2M u THF). Reakcija se meša preko noći na rt. Smeša se razblaži sa CH2CI2, ispere sa H20, slanom vodom, suši preko MgS04i koncentruje dajući staklastu supstancu boje ćilibara. Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiCh, 10%MeOH/CH2Cl2) daje jedinjenje iz naslova (95 mg), sa 71% prinosom. MS (ESI), (M+H)<+>452.23, 'H NMR (CDC13) 5 7.94 (d, 2H, .7=8.0), 7.74 (d, 2H, .7=8.0), 7.63 (d, 2H, J=8.0), 7.38 (d, 2H, .7=8.0), 6.23 (br s, IH), 5.35 (br s, IH), 4.22 (d, IH, ./lb=16), 4.14 (d, IH, ./ah=l6), 3.28-3.23 (m, 3H), 2.17 (br s, 6H), 1.95 (m, IH), 1.55 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, .7=7.0), 0.93 (d, 3H, .7=7.0).
Amid ( 2/^)- 2-[ N-( 4- acetilaminobenzil)- N-( 4- hlorobenzensiilfonil)- aminol- 4- metilpentanske kiseline (Primer 163):
Rastvor jedinjenja iz Primera 48 [amid (2/?)-2-[N-(4-hlorobenzensulfonil)-N-(4-aminobenzil)amino]-4-metil-pentanske kiseline (250 mg, 0.60 mmol)] i Et3N (120 mg, 1.2 mmol) u CH2CI2(20 ml) tretira se acetil-hloridom (56 mg, 0.72 mmol). Posle 18 h mešanja, reakcija se koncentruje, hromatografiše korišćenjem fleš hromatografije na silika gelu (1% metanol/ CH2C12) da se dobije jedinjenje iz naslova (110 mg, 41%). MS (ESI), (M-H)~ 422.9, 'H NMR (CDC13) 5 7.67 (d, 2H, 7=8.0), 7.28-7.46 (m, 6H), 7.12 (br s, IH), 6.24 (br s, IH), 5.19 (br s, 1 H), 4.48 (dd, 2H, .7=50, 15), 4.27 (t, 1H, .7=7.0), 2.18 (s, 3H), 1.80-2.01 (m, IH), 1.12-1.32 (m, 2H), 0.75 (d, 3H, 7=7.0), 0.67 (d, 3H, 7=7.0).
Amid ( 27 ?)- 2-[ N-( 4- hlorobenzensulfonil)- N-(4-{[(2- dimetilamino- acetil)- metil-a mino]-metilj- benzil)- amino]- 4- metil- pentanske kiseline(Primer272): Amid (2^)-2-[N-(4-hlorobenzensulfonil)-N-(4-metilaminometil-benzil)-amino]-4-metil-pentanske kiseline (75 mg, 0.17 mmol), (a-dimctilamino)sirćctna kiselina (18 mg, 0.17 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (24 mg, 0.17 mmol), i 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid-hidrohlorid (33 mg, 0.17 mmol) kombinuju se u 3 ml CH7CI2i mešaju preko noći. Reakciona smeša se razblaži sa 5 ml CH2CI2i ispere sa IN NaOH i slanom vodom. Organska faza se suši filtriranjem kroz pamuk i rastvarač se ukloniin vacuo.Prečišćavanje preparativnom HPLC daje jedinjenje iz naslova (61 mg) sa 68% prinosom. MS (ESI), (M+H)<+>523.4, 1H NMR (CDC13) 5 8.02 (d, 2H, .7=8.0), 7.71 (d, 2H, .7=8.0), 7.37 (d, 2H, .7=8.0), 7.28 (d, 2H, .7=8.0), 6.23 (br s, IH), 5.51 (br s, IH), 4.46 (s, 2H), 4.70 (d, IH, .7ab=16), 4.33 (d, IH..7ab=16), 3.25 (t, IH, .7=6.0), 2.69 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.95 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 0.98 (d, 3H, .7=7.0), 0.94 (d, 3H, .7=7.0).
TFA so amida ( 2i?)- 24/ N-( 44ilorobenzensulfonil)- N-( 2- dimetilaminopiridin- 5-
ilmetil) aminol- 4- metilpentanske kiseline (Primer 254):
Rastvor amida (27?)-2-[N-(44ilorobenzensulfonil)-N-(24iloropiridin-5-ilmetil)-amino]-4-metilpentanske kiseline (pripremljenog prema Reakcionoj šemi 1, 18 mg, 41 mmol) u dimetilaminu/THF (2M, 20 ml, 40 mmol) meša se na 95°C, 30 h, u sudu pod pritiskom. Pet ml reakcione smeše (25% ukupne reakcione zapremine) prečisti se revrzno-faznom preparativnom HPLC (YMC S5, ODS, MeOH-voda-TFA) dajući jedinjenje iz naslova u vidu bele pene (17 mg, 30% prinos). HRMS (ESI), (M-H) za C20H26SCIN4O3izrač.: 437.1426, nađeno: 437.1420; 'H NMR (CDC13) 6 8.04 (s, IH), 8.03 (d, IH, .7=9.8), 7.76 (d, 2H, .7=7.6), 7.54 (d, 2H, .7=7.6), 6.83 (d, IH, .7=9.8), 6.62 (br s, IH), 6.40 (br s, IH), 4.64 (d, IH, .7= 15.9), 4.29 (m, IH), 4.18 (d, IH, .7=15.9), 3.30 (s, 6H), 1.84 (m, IH), 1.29 (m, 1 H), 0.93 (m, 1H), 0.77 (d, 3H, ,7=6.5), 0.72 (d, 3H, .7=6.5).
Amid ( 2/ ?)- 2-[ N-( 4- aliloksi- 3- fluorobenzil)- N-( 4- hlorobenzensulfoninaminol- 4- metilpentanske kiseline: U rastvor amida (27?)-2-(44ilorobenzensulfonilamino)-4-metil-pentanske kiseline (1.00 g, 3.29 mmol), i Cs2C03(1.29 g, 3.95 mmol) u DMF (25 ml) doda se l-aliloksi-4-bromometil-2-fluorobenzen (ref: Graham, Samuel, L.,et al.Eur. Pat. Appl. (1992): EP 487270; 0.88 g, 3.67 mmol). Dobijeni rastvor se meša na rt 18 h. Reakcija se zatim razblaži sa 9:1 EtOAc:heksani (350 ml) i ispira sa H20 (4x200 ml), slanom vodom i suši preko Na2S04, dajući jedinjenje iz naslova (393 mg) u vidu bele čvrste supstance sa 26% prinosom. MS (ESI), (M+H)<+>469.1, 'H NMR (CDC13) 8 7.66 (d, 2H, .7=8.1), 7.45 (d, 2H, .7=8.1), 7.1 1 (d, IH, 7=12.0), 6.98 (m, IH), 6.84 (t, IH, 7=8.0), 6.22 (br s, IH), 6.04 (m, 2H), 5.42 (m, IH), 5.16 (br s, IH), 4.59 (m, 2H), 4.40 (m, 3H), 1.83 (m, IH), 1.32 (m, IH), 1.14 (m. IH). 0.76 (d, 3H..7=7.0). 0.68 (d. 3H,7=7.0).
Amid ( 2y?)- 2-{ N-( 44ilorobenzensulfonil)- N-| 3- fluoro- 4-( 2- morfolin- 4- il- etoksi) 4jenzil |-
ainino}- 4- metil- pentanske kiseline (Primer 427):
Mešavina aliloksi-intermedijara (0.39 g, 0.84 mmol), gore, osmijum-tetraoksida (0.01 g, 0.04 mmol), i trimetilamin-N-oksida (0.140 g, 1.81 mmol) rastvori se u acetonu (10 ml) i meša 4 li na rt. Rastvor se koncentrujein vacuoi ponovo rastvori u 1.5:1 dioksan:H20 (15 ml). Doda se natrijum-perjodat (0.22 g, 1.0 mmol) i rastvor se meša na rt 18 h. Reakcija se zatim razblaži sa EtOAc (200 ml) i ispere sa H20, slanom vodom, suši preko Na2S04i koncentruje dajući amid (2y?)-(N-(4-hlorobenzensulfonil)-N-[3-fluoro-4-(2-okso-etoksi)-benzil]-amino}-4-metil-pentanske kiseline u vidu sirove čvrste supstance bež boje. Ovaj sirovi materijal se uvodi u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. Amid (2/?)-2-{N-(4-hlorobenzensulfonil)-N-[3-fluoro-4-(2-okso-etoksi)43enzil]-amino}-4-metil-pentanske kiseline (0.16 g, 0.34 mmol) i morfolin (0.090 g, 1.0 mmol) rastvore se u EtOH (5 ml) i zagreju do 80°C, približno 15 min. Ukloni se uljano kupatilo i doda se natrijum-triacetoksiborohidrid (0.290 g, 1.36 mmol) i pasta se meša na rt 16 h. Rastvor se koncentruje do suvoga, preuzme u slanu vodu, ekstrahuje sa EtOAC (2x100 ml), suši preko Na2S04, i koncentrujein vacuodajući sirovu reziduu narandžaste boje. Dalja purifikacija Prep. HPLC (20x100 mm YMC S5 ODS C-18 kolona, 25 ml/min, 0-100% MeOH/H20 0.1%) TFA 15 min) daje TFA so jedinjenja iz naslova (69.5 mg) u vidu bledo-žute čvrste supstance sa 31% prinosom. [a]D+23 (c, 6.4, CH2C12); LCMS (M+H)<+>542.25, 'H NMR (CDCI3) 5 7.71 (d, 2H, 7=8.0), 7.50 (d, 2H, 7=8.0), 7.16 (d, IH, 7=12.0), 7.05 (d, IH, 7=8.0). 6.87 (t. IH, 7=8.0). 6.38 (br s. IH), 5.91 (br s. IH), 4.41 (ABq, 2H, 7=16, 7ah=176), 4.45 (m, 2H), 4.27 (t, IH, 7=8.0), 4.03 (m, 4H). 3.70 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 0.75 (d, 3H, 7=8.0), 0.68 (d, 3H, 7=8.0).
Amid ( 2/ 0- 2-( N-( 4- hlorobenzensulfonil)- N-[ 4-( 1 - hidroksi- 1 - metil- etil)- benzin- amino}- 4-
metil- pentanske kiseline(Primer287):
Rastvor jedinjenja iz Primera 61 [metil estar 4-{[N-((17?)-l-karbamoil-3-metilbutil)-N-(4-hlorobenzensulfonil)amino]-metil}-benzoeve kiseline, 101 mg, 0.221 mmol] ohladi se na 0°C u THF (2 ml). Rastvor metil-magnezijum-bromida (1.4M u toluenu/THF, 0.50 ml, 0.71 mmol) doda se u kapima. Tamno-žuti rastvor se meša na 0°C, i posle 30 min, doda se još rastvora metil-magnezijum-bromida (0.25 ml, 0.353 mmol). Posle 1 h, rastvor se ostavi da se ugreje do rt. Posle 3.5 h, reakcija se kvenčuje dodavanjem sat. aq. NH4CI, i smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi se suše (Na2S04) i koncentruju. Fleš hromatografija na koloni (Si02:20 do 100% EtOAc/heksani) daje jedinjenje iz naslova u vidu bele pene (62 mg, 62%). MS (ESI), (M+H)<+>453.16, 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.61 (d, 2H, 7=8.7), 7.40 (d, 211, .7=8.7), 7.37 (d, 211, .7=8.4), 7.26 (d, 2H,7=8.4), 6.28 (br s, IH), 5.25 (br s, IH), 4.49 (d, IH, .7=15.9), 4.41 (d,IH, 7=15.9), 4.33(t, IH, 7=6.6), 1.73-1.80 (m, IH), 1.55 (s, 6H), 1.28-1.35 (m, IH), 1.20-1.25 (m, IH), 0.77 (d, 3H, .7=6.5), 0.66 (d, 3H, 7=6.6).
Amid ( 27?)- 2- fN-( 4- hlorobenzensulfonil)- r4-( 5- metil- n. 3. 41oksadiazol- 2- il)- bcnzil1-amino}- 4- metil- pentanske kiseline (Primer 436): Korak1:Rastvor jedinjenja iz Primera 61 [metil estar 4-([N-((l/?)-l-karbamoil-3-metil-butil)-N-(4-hlorobenzensulfonil)amino]-metil}-benzoeve kiseline, 0.500g, 1.10 mmol] razblaži se metanolom (10 ml) i doda se hidrazin (2 ml). Polazni materijal se polako rastvara tokom 5 min. Posle 30 min, rastvor se zagreje na refluksu. Posle 22 h. rastvor se ohladi do rt. Doda se voda (15 ml), i formira se beli precipitat. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi se isperu slanom vodom, suše (Na2S04) i koncentruju dajući odgovarajući acil-hidrazid u vidu bele pene, koja se dalje bez prečišćavanja uvodi u korak ciklizacije.
Korak2: Sirovi acil-hidrazid (0.150 g, 0.331 mmol) rastvori se u piridinu (2.2 ml) i doda se etil-acetimidat-hidrolilorid (60.o mg, 0.364 mmol). Smeša se zagreva na refluksu 1.25 h. Rastvor se ohladi do rt i koncentruje da se ukloni piridin. Rezidua se preuzme u EtOAc, i ispere redom, vodom, IN HC1 (2x), sat. aq. NaHCOj, i slanom vodom. Rastvor se suši (MgS04) i koncentruje. Fleš hromatografija na koloni (Si02, 50 do 100% EtOAc/heksani) daje navedeno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (138 mg, 88% za 2 koraka). [a]D +11.1 (c, 7.0 mg/ml, Cl 1CI3); MS (ESI), (M+I I)+ 477.22, 'H NMR (CDClj, 300 MHz) 5 7.94 (dd,2H, J= 1.8,8.4), 7.69 (dd, 2H, .7= 1.8, 8.7), 7.45-7.50 (m, 4H), 6.23 (br s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.65 (d,1H, J= 15.9),4.46 (d, 1H, ./= 15.9), 4.31 (dd, 1H, .7=6.6, 7.8), 2.61 (s, 3H) 1.75-1.85 (m, IH), 1.28-1.35 (m, IH), 1.08-1.15 (m, IH), 0.76 (d, 3H, .7=6.6), 0.64 (d, 3H,.7=6.6).
Amid ( 2/ ?)- 2- fN-( 4- hlorobenzensulfonil)- N- r4-( 3- metil- ri. 2. 41oksadiazol- 5- il)- benzill-
ainino}- 4- metil- pentanske kiseline (Primer 437):
Korak1:U rastvor jedinjenja iz Primera 89 [4-{[N-((17?)-l-karbamoil-3-metilbutil)-N-(4-hlorobenzen-sulfonil)-amino]-metil}-benzoeva kiselina, 520 mg, 1.2 mmol] u DMF (2.4 ml) i CH2CI2(7.1 ml) na rt, doda se 1-hidroksibenzotriazol (192 mg, 1.42 mmol), I-(3-dimetiIaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidrohIorid (272 mg, 1.42 mmol), i/Pr2NEt (0.31 ml, 1.8 mmol). Doda se i N-hidroksiacetamid (105 mg, 1.42 mmol). Posle 21 h, polazni materijal je vidljiv tako da se dodaju dodatne porcije svih reagenasa periodično da bi se reakcija dalje odvijala. Posle 3 d, smeša se koncentruje i particioniše između sat. aq. NaHCCbi EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi se isperu slanom vodom, suše (MgS04) i koncentruju u žuto ulje, koje se koristi u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Korak 2: Sirovi acetamidoksim se rastvori u toluenu (10 ml) i rastvor se zagreva na refluksu. Posle 1 h, doda se piridin (2 ml) i zagrevanje se nastavlja još 15 h. Smeša se koncentruje i razblaži sa EtOAc. Organska faza se ispira redom, vodom, IN HC1 (2x), sat. aq. NaHC03, i slanom vodom, zatim suši (MgS04) i koncentruje. Fleš hromatografija na koloni (Si02, 10 do 40% EtOAc/heksani) daje jedinjenje iz naslova u vidu bledo-žute čvrste supstance (238 mg, 42% za dva koraka). [a]<23>D+9.30 (c, 5.93, CHC13); MS (ESI), (M+H)<+>477.18, 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.04 (d, 2H, .7=8.4), 7.70 (dd, 2H, .7=1.8, 8.4), 7.45-7.52 (m, 4H), 6.23 (br s, IH), 5.19 (br s, IH), 4.67 (d, IH, .7=16.2), 4.47 (d, IH, 7=15.9), 4.31 (t, IH, 7=7.2), 2.47 (s, 3H), 1.75-1.85 (m, IH), 1.28-1.35 (m, IH), 1.08-1.15 (m, IH), 0.76 (d, 3H, .7=6.6), 0.64 (d, 3H, 7=6.6).
Amid ( 2/ ?)- 2- fN-( 4- hlorobenzensulfonil)- N- r4-( 5- metil- ri. 2. 41oksadiazol- 3- il)- benzin-
amino) - 4- metil- pentanske kiseline (Primer 465):
Rastvor jedinjenja iz Primera 6 [amid (2y?)-2-[N-(4-hlorobenzensulfonil)-N-(4-cijanobenzil)amino]-4-metil-pentanske kiseline (0.20 g, 0.47 mmol)] u etanolu (6 ml) tretira se hidroksilaminom (50% rastvor u vodi, 0.050 ml, 0.71 mmol). Reakcija se zagreva na 80°C, 18 h. Koncentrovanje reakcije do rezidue i rekristalizacija iz EtOAc/heksani proizvode belu čvrstu supstancu (136 mg, 51%). Ova čvrsta supstanca (0.18 mmol) se zatim rastvori u hloroformu i tretira sa Et3N (0.030 ml, 0.24 mmol) i acetil-hloridom (0.020 ml, 0.18 mmol). Reakcija se meša na rt 2 h, i zatim sipa u EtOAc i slanu vodu. Organski sloj se izdvoji, suši preko MgSC^i koncentruje do rezidue. Rezidua se preuzme u toluen i zagreva na refluksu 24 h. Reakcija se koncentruje u reziduu i prečisti na Biotage sistemu (elucija u 1:1 EtOAc/heksani) da se dobije željeni proizvod u vidu bele čvrste supstance (35 mg, 39% prinos). MS (ESI), (M+H)<+>477.13, 'H NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7.98 (d, 2H,J=8.2),7.68 (d, 2H,.7=8.9),7.45 (d, 4H,.7=8.5).6.21 (s, IH), 5.19 (s, IH), 4.62 (d, IH,
.7=15), 4.48 (d, IH, J=16), 4.31 (t, IH, .7=7.0), 2.65 (s, 314), 1.75-1.85 (m, IH), 1.20-1.35 (m, 4H), 1.10-1.17 (m, 1H), 0.85-0.90 (m, IH), 0.75 (d, 3H, .7=6.7), 0.64 (d, 3H,.7-6.4).
Amid ( 27?)- 2-[ N-( 4- acetilbenzil)- N-( 4- hlorobenzensulfonil) amino1- 4- metil- pentanske
kiseline (Primer 273):
Rastvor jedinjenja iz Primera 251 [4-[[N-((15)-l-karbamoil-3-metil-butil)-N-(4-hlorobenzensulfonil)-amino]-metil)-N-metoksi-N-metil-benzamid, 0.100 g, 0.207 mmol] ohladi se do 0°C u THF (2.1 ml). Rastvor metil-magnezijum-bromida (I.4M u toluenu/THF, 0.178 ml, 0.249 mmol) dodaje se u kapima. Nastali rastvor se meša na 0°C, 3 h, kada se dodaje još rastvora metil-magnezijum-bromida (0.178 ml, 0.249 mmol). Posle još 30 min, doda se finalna porcija rastvora MeMgBr (0.3 ml). Posle finalnih 15 min, reakcija se kvenčuje dodavanjem sat. aq. NH4C1 i IN HC1, i smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi se isperu sa sat. aq. NaHC03, i slanom vodom, suše (Na?S04) i koncentruju. Fleš hromatografija na koloni (SiOi, 20 do 60% EtOAc/heksani) daje željeno jedinjenje u vidu beličaste pene (79 mg, 87%). [a]<2j>D+20.4 (c, 7.57, CHCI3); MS (ESI), (M+H)<+>437.13,<!>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.87 (d, 2H, .7=8.4), 7.67 (dd, 2H, .7=1.8, 8.7), 7.42-7.46 (m, 4H), 6.21 (br s, IH), 5.28 (br s, IH), 4.64 (d, IH, .7=15.9), 4.45 (d, IH, .7=15.9), 4.31 (t, IH, .7=6.6), 2.58 (s, 3H), 1.73-1.80 (m, 114), 1.25-1.35 (m, IH), 1.05-1.14(m, IH), 0.74 (d, 3H,.7=6.5), 0.65 (d, 3H,.7=6.6).
Amid ( 2^)- 2- fN-( 4- hlorobenzensulfonil)- N-[ 4-( 3- piperidin- l - il- propionilamino)- benzill-
amino}- 4- metil- pentanske kiseline(Primer274):
U rastvor N-(4-{[N-((lS)-l -karbamoil-3-metil-butil)-N-(4-hlorobenzensulfonil)-amino]-metil}-fenil)-akrilamida (0.10 g, 0.22 mmol) u toluenu (5 ml) doda se piperidin (20 mg, 0.24 mmol). Smeša se zagreva na blagom refluksu 1 h i zatim se solvent ukloniin vacuo.Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiO?, 10% MeOH/C^CE) daje jedinjenje iz naslova (105 mg), sa 86% prinosom. MS (ESI), (M+H)<+>449.16, 'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 7.69 (d, 2H,.7=8.0),7.63 (d, 2H,J=8.0),7.38 (d, 2H, .7=8.0), 7.23 (d, 2H, J=8.0), 6.25 (br s, IH), 5.35 (br s, IH), 4.75 (d, IH, .7ab=I6), 4.38 (d, IH, .7ab=16), 3.25 (t, IH, .7=6.0), 2.65 (t, 2H, .7=6.0), 2.56-2.44 (m, 6H), 1.95 (m, IH), 1.68-1.45 (m, 8H), 0.98 (d,3H,J=7.0),0.94(d, 3H,J=7.0).
( 2/ ?)- 2-( benzhidriliden- amino)- 1 -!( 1 ' S ),( 5 ' S )- 10'. 10'- dimetil- 3'. 3'- diokso- 3' A. 6- tia- 4'- aza-
triciklo-[ 5. 2. 1. 0l5ldec- 4'- iP(- 4- fluorobutan- l- on:
U rastvor N-2-(benzhidriliden-amino)-1 -{(1 ' S),( 5' S)-10', 10'-dimetil-3',3'-diokso37,6-tia-4'-aza-triciklo-[5.2.1.0'<3>]dec-4'-il}-etanona (ref. Josien, H., Martin, A., Chassaing, G. Tetrahedron Lett, 1991, 32, 6547; 30.0 g, 68 mmol) u HMPA (60 ml) i THF (300 ml), ohlađen na -78°C, doda se n-BuLi (1.6M u heksanu, 42.4 ml, 68 mmol) u kapima, uz održavanje na temperaturi ispod -65°C. Reakcija se ostavi da dostigne rt, kada sc u kapima dodaje rastvor l-bromo-3-fluoroetana, na rt. Posle 18 h reakcija se sipa preko H2O/HOAC(200 ml/2 ml), razblaži sa EtOAc, i organski slojevi se isperu zasićenim NH4C1, slanom vodom, suše preko MgS04, i koncentruju. Dobijeno narandžasto ulje se dalje prečišćava hromatografijom na silika gelu (25% EtOAc/heksani) da se dobije bela čvrsta supstanca koja se rekristališe iz 15% EtOAc/heksana dajući željeni materijal (24.3 g, 70%). MS (ESI), (M+H)<+>483.27, 'H NMR (CDC13) 5 7.66 (d, 2H, J=7.2), 7.13-7.44 (m, 8H), 4.82-4.83 (m, 2H), 4.39-4.81 (m, 2H), 3.84-3.87 (m, IH), 3.28 (ABq, 2H, ,7=18, 10), 2.33-2.41 (m, 2H), 2.02-2.04 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 1.32-1.39 (m, 2H), 1.10 (s,3H), 0.91 (s, 3H). ( 2fl)- 2- amino- l -\( 1 ', S1.( 5\ SV 10'. 10'- dimetil- 3'. 3'- diokso- 316- tia- 4'- aza- triciklo-[ 5. 2. 1. 0'- 5ldec- 4'- ilM- fluorobutan- l- on: Rastvor(27?)-2-(benzhidriliden-amino)-1 - {(1 W),(5'S> 10', 10'-dimetil-3',3'-diokso-S'^-tia^'-aza-triciklo-fS^.l.O' ^dec^'-ill^-fluorobutan-l-ona (20.0 g, 41.0 mmol) u THF (400 ml) tretira se sa IN HC1 (200 ml). Posle 3 h, reakcija se razblaži sa H20 i ekstrahuje sa Et20. Vodena faza se zatim neutrališe dodavanjem 0.5N NaOH. Bazna faza se zatim ekstrahuje sa CH2CI2, suši preko MgS04i koncentruje dajući belu čvrstu supstancu (1 1.9 g, 90%). 'H NMR (CDCI3) 5 4.56-4.71 (m, 2H), 4.23-4.31 (m, IH), 3.40-3.49 (m, 3H), 3.1 1 (d, 2H, J=4.4), 1.17-2.23 (m, 8H), 1.13 (s, 3H), 0.93-1.12 (m, 3H). ( 2/ Q- 2-( 4- hlorobenzensulfonilamino)- 1-\( 1 ' S ).( 5 ' S )- 10'. 10'- dimetil- 3'. 3'- diokso- 3' 7i6- tia- 4'-aza- triciklo-| 5. 2. 1. 0' 31dec- 4'- ilM- fluorobutan- l- on: U rastvor (2/?)-2-amino-1 -{(1 'S),(5'S)-10', 10'-dimetil-S'J'-diokso-S'^-tia^'-aza-triciklo-[5.24.0'-5]dec-4'-il}-4-fluorobutan-l-ona (12 g, 36 mmol) i Et3N (10.4 ml, 72.0 mmol) u CH2C12(350 ml) doda se 4-hlorobenzensulfonil-hlorid (9.1 g, 43 mmol) u jednoj porciji. Posle 18 h, reakcija se koncentruje i nastala rezidua se preuzme u EtOAc i ispere sa H20, slanom vodom, suši preko MgS04, i koncentruje. Materijal se zatim dalje prečišćava hromatografijom na silika gelu (30% EtOAc/heksani) dajući jedinjenje iz naslova (16.0 g, 92%) u vidu bele voštane supstance.<!>H NMR (CDCI3) 5 7.79 (d, 2H, .7=8.0), 7.43 (d, 2H, .7=8.0), 5.69 (br d, 8.0), 4.42.4.77 (m, 4H), 3.71-3.72 (m, IH), 3.10 (ABq, 2H, .7=9, 4.4 ), 2.11-2.29 (m, 211), 1.33-1.99 (m, 61-1), 1.04 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
( 2/ ?)- 2-( 4- hlorobenzensulfonilamino)- 4- fluorobutanska kiselina:
U rastvor (2/?)-2-(4-hlorobenzensulfonilamino)-l-{(1 \S),(5'S)-10', 10'-dimetil-3',3'-diokso-3'X<6->tia-4'-aza-triciklo-[5.2.1.0'<5>]dec-4'-il)-4-fluorobutan-l-ona (16 g, 32 mmol) u acetonitrilu (200 ml) koji se brzo meša, dodaju se LiBr (13.9 g, 16 mmol), tetrabutilamonijum-bromid (4.13 g, 12.8 mmol), i LiOH (5.45 g, 0.130 mol). Posle 4.5 h, reakcija se koncentruje na polovinu zapremine, zatim razblaži sa H20 i ekstrahuje sa CH2C12.Vodeni sloj se acidifkuje sa IN HC1 i ekstrahuje sa EtOAc. EtOAc ekstrakti se kombinuju, suše preko MgS04, i koncentruju dajući belu čvrstu supstancu od koje se 9.4 g direktno prevodi u sledeći korak. 'H NMR (DMSO-Jc) 5 8.39 (d, IH, .7=9.0), 7.76 (d, 2H,
.7=6.8), 7.64 (d, 2H, .7=6.8), 7.00 (br s, IH), 4.29-4.48 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, IH), 1.66-I Qfi fm ?m
Amid ( 27?)- 2-( 4- hlorobenzensulfonilamino)- 4- fluorobutanske kiseline:
U rastvor (2/?)-2-(4-hlorobenzensulfonilamino)-4-fluorobutanske kiseline (9.0 g, 31 mmol) u DMF (250 ml) dodaju se jedan za drugim 1-hidroksibenzotriazol-hidrat (6.2 g, 46 mmol), N,N-diizopropiletilamin (23 ml, 124 mmol), amonijum-hlorid (3.34 g, 62 mmol), i l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid-hidrohlorid (8.8 g, 46 mmol), pod N2. Dobijeni rastvor se meša na rt 18 h. Rastvor se prelije preko ledene vode (500 ml) i čvrsta supstanca se isfiltrira i suši. Materijal zatim precipitira iz 10% EtOAc/heksani dajući čistu belu čvrstu supstancu (4.5 g) sa prinosom 50%. [a]D-21.0 (c, 1.00, DMF); MS (ESI), (M-H) 293.01; 'H NMR (DMSO-</6) 5 8.12 (d, IH, .7=8.8), 7.77 (d, 2H, .7=7.0), 7.62 (d, 2H, .7=7.0), 7.38 (brs, IH), 7.03 (br s, IH), 4.22-4.47 (m, 2H), 3.71-3.85 (m, IH), 1.65-1.92 (m, 2H). ( 27?)- 2- r( 4- hlorobenzensulfonil)-( 4- ciianobenzil)- amino1- 4- fluorobutiramid(Primer360): (2/?)-2-(4-hlorobenzensulfonilamino)-4-fluorobutiramid (20 mg, 0.7 mmol) se konvertuje u jedinjenje iz naslova prema Reakcionoj šemi 1, postupak A da se dobije jedinjenje iz naslova (208 mg) sa 73% prinosa. MS (ESI), (M-HV 407.99; [a]D+39.13 (c, 1.00, MeOH); 'H NMR (CDC13) 5 7.72 (d, 2H, ,7=8.4), 7.58 (d, 2H, .7=8.4), 7.50 (d, 2H, .7=8.4), 7.45 (d, 2H, .7=8.4), 6.29 (br s, IH), 5.21 (br s, IH), 4.19-4.67 (rn, 5H), 2.17-2.28 (m, IH), 1.49-1.61 (m, IH).
Amid ( 111) 2-( 4- hlorobenzensulfonilamino)- 6- fluoro- heksanske kiseline:
Mešavina etil-estra (benzhidriliden-amino)sirćetne kiseline (8.6 g, 32 mmol), 4-bromo-l-tluorobutana (10.0 g, 64.5 mmol), K2C03(13.4 g, 96.9 mmol), tetrabutilamonijunvbromida (2.1 g, 6.5 mmol), i acetonitrila (300 ml) zagreva se na refluksu 72 h. Reakcija se ohladi na rt i filtrira kroz levak od sinterisanog stakla. Filtrat se koncentrujein vacuo.Rezidua se rastvori u dietil-etru (250 ml) i bela čvrsta supstanca precipitira. Čvrsta supstanca se ukloni vakuum-filtracijom. Rastvor IN HC1 (100 ml) doda se filtratu, koji sadrži sirovi proizvod (etil-estar 2-(benzhidrilidenamino)-6-fluoroheksanske kiseline). Dobijena bifazna smeša se snažno meša 3 h. Smeša se prenese u separacioni levak. Vodeni sloj se sakupi. Organski sloj se ekstrahuje sa IN HC1 (30 ml). Kombinovani organski slojevi se isperu sa 200 ml dietil-etra. Koncentrovana HCI (10.8 ml) se doda u vodenu porciju i rezultujući rastvor se zagreva na refluksu 6 h. Reakciona smeša se ohladi na rt i koncentrujein vacuo.Rezidui se doda toluen i mešavina se rekoncentrujein vacuodajući hidrohlorid 2-amino-6-fluoro4ieksanske kiseline u vidu bele čvrste supstance. Sirova amino-kiselinska so koristi se bez prečišćavanja ili karakterizacije. Hidrohlorid 2-amino-6-fluoroheksanske kiseline (32.3 mmol, teoretski) suspenduje se u anhidrovanom metanolu (300 ml) i ohladi na 0°C. TioniUhlorid (10.3 ml, 129 mmol) se polako dodaje tokom 5 min. Rezultujući rastvor se ostavi da se zagreje na rt i meša 18 h. Reakciona smeša se koncentrujein vacuodajući hidrohlorid metil-2-amino-6-fluoroheksanske kiseline. Toluen (100 ml) i 28% amonijak u vodi (75 ml) dodaju se sirovom amino-estru. Rezultujuća bifazna smeša se meša snažno na rt, 24 h. Reakciona smeša se koncentrujein vacuo.Rezidualna čvrsta supstanca se suspenduje u toluenu (200 ml) i rekoncentrujein vacuodajući amid (II) 6-fluoroheksanske kiseline u vidu bele čvrste supstance. Sirovi amino-kiselinski amid se rastvori u anhidrovanom DMF (50 ml) i CH2CI2(350 ml) i reaguje sa 4-hlorobenzensulfonilhloridom (82 g, 32.3 mmol) i EtsN (13.5 ml, 96.9 mmol). Posle 2 h, doda se druga porcija 4-hlorobenzensulfonilhlorida (1.70 g, 8.1 mmol). Posle još 18 h, dobijena mešavina se sipa u IN HCI (500 ml). Organski sloj se sakupi i ispere vodom (2x500 ml). Organskom sloju se doda heksan (600 ml). Formira se beli precipitat. Čvrsta supstanca se sakupi vakuum-filtracijom, ispira hladnim etanolom (50 ml) i sušiin vacuodajući 4.95 g (48% prinos, 6 koraka) amida (III) 2-(4-hlorobenzensulfonilamino)-6-fluoroheksanske kiseline. LCMS (M+Na)<+>345.2; 'H NMR (400 MHz, DMSO-^) 8 7.99 (d, 1H, .7=8.8), 7.77 (d, 2H, .7=8.8), 7.62 (d, 2H, 7=8.8), 7.29 (s, IH), 6.95 (s, IH), 4.34 (dt, 2H, .7d=47.5, .7=6.1), 3.65 (dt, 1H, ,7d=5.6, Jt=8.6 ), 1.60-1.39 (m, 4H), 1.36-1.15 (m, 2H); Anal. izrač. za Ci2H,6ClFN203S: C, 44.65; H, 4.99; N, 8.67. Nađeno: C, 44.61; H, 5.08; N, 8.75.
Amid 2-[( 4- hlorobenzensulfonil)-( 4- ciianobenzil)- aminol- 6- fluoro- heksanske kiseline
(Primer 333):
Amid 2-(4-hlorobenzensulfonilamino)-6-fluoro-heksanske kiseline (0.500 g, 1.55 mmol) konvertuje ujedinjenje iz naslova (360 mg, 50%> prinos) kao u Reakcionoj šemi 1, postupak A. LCMS (M+Na)<+>459.9; 'H NMR (400 MHz, DMSO-£/rt) 5 7.82 (d, 2H, .7=8.8), 7.79 (d, 2H, .7=8.5), 7.63 (d, 2H, .7=8.8), 7.58 (d, 2H, .7=8.3), 7.52 (s, 1 H), 7.09 (s, 1H), 4.82 (ABq, 2H, Av=37.2, Jab=17.6), 4.34 (dd, IH, .7=8.0, 6.6). 4.25 (dt, 2H, Jd=47.2, .7=5.7), 1.58 (m, IH), 1.49-1.12 (m, 5H); Anal. izrač. za C20H21CIFN3O3S: C, 54.85; H, 4.83; N, 9.59. Nađeno: C, 54.92; H, 4.76; N, 9.54. ( 2fl)- 2-( 4- hlorobenzensulfonilamino)- 1 - f( I ' S ).( 5 ' S )-\ 0'. 10'- dimetil- 3'. 3'- diokso- 3' X. 6- tia- 4'-aza- triciklo- l 5. 2. 1. 0'" 3ldec- 4'- il}- 4- fluoro- 4- metil- pentan- l - on: U rastvor(2/?)-2-(4-hlorobcnzcnsuIfonilamino)-l-{(1 ' S),( 5' S)-10', 10'-dimetil-3',3'-diokso-37.<6->tia-4'-aza-triciklo-[5.2.1.0'<5>]dec-4'-il)-4-metil-4-penten-l-ona [500 mg, 1 mmol, pripremljenog prema Reakcionoj šemi 18 od N-2-(benzhidriliden-amino)-l-{(r^^S^-lO^lO'-dimetilop'-dioksoo^^-tia^'-aza-triciklo-tS^.l.O'^dec^'-ill-etanona (ref. Josien, H., Martin, A., Chassaing, G. Tetrahedron Lett, 1991, 32, 6547) i l-bromo-2-metil-2-propena] u THF (5 ml) na 0°C doda se fluorovodonična kiselina'piridin (10 ml). Reakciona smeša se ostavi da se zagreje do rt i meša 18 h. Sadržaj reakcije se pažljivo doda u saturisani vodeni rastvor NaHCOs(300ml). Vodena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3x100 ml). Kombinovani organski slojevi se sekvencijalno ispiraju sa IN HC1 (200 ml) i slanom vodom (100 ml). Organski sloj se suši preko MgS04, filtrira i koncentrujein vacuodajući 490 mg (94%) jedinjenja iz naslova u vidu bele čvrste supstance. 'H NMR (400 MHz,DMSO-ć/6)S 7.83 (d, 2H,.7=8.8),7.45 (d, 2H,.7=8.8), 5.37(d, IH, .7=8.1), 4.65 (m, IH), 3.64 (t, IH, .7=6.4), 3.43 (ABq, 211, Av=5.4 Jah=13.7), 2.19-1.83 (m, 711), 1.41-1.31 (m, 8H), 1.04 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
Amid ( 2/ ?)- 2-( 4- hlorobenzensulfonilamino)- 4- fluoro- 4- metil- pentanske kiseline
(2/?)-2-(4-hlorobenzensulfonilamino)-l-{(r5),(5\5)-10',10,-dimetil-3',3,-diokso-3'),<6->tia-4'-aza-triciklo-[5.2.1.0''3]dec-4'-il}-4-fluoro-4-metil-pentan-l-on se konvertuje u jedinjenje iz naslova u dva koraka kao u Reakcionoj šemi 18 (165 mg, 55%> prinos): LCMS (M+Na)+ 345.1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-t/6) 8 8.10 (d, 1H, J=9.2), 7.77 (d, 2H, .7=8.5),
7.62 (d, 2H, .7=8.9), 7.34 (s, IH), 6.92 (s, IH), 3.85 (m, IH), 1.89 (m, IH), 1.74 (m, IH), 1.31 (d, 3H,.7=21.7), 1.29 (d, 3H, .7=21.9).
Etil- 2-( 44ilorobenzensulfonilamino)- 4- metil- 4- pentenoat:
Rastvor etil-2-amino-4-metil-4-pentenoata (2.84 g, 18.1 mmol, pripremljenog kao u Reakcionoj šemi 19 od etil-estra (benzhidrilidenamino)sirćetne kiseline i 14jromo-2-metil-2-propena) u CH2CI2(250 ml) reaguje sa 44ilorobenzensulfonil4iloridom (4.20 g, 19.9 mmol) i EtsN (3.78 ml, 27.2 mmol). Posle 4 h, dobijena smeša se sipa u IN vodenu HC1 (500 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3x150 ml). Organski sloj se ispere slanom vodom (50 ml), suši (MgS04), filtrira i koncentrujein vacuo.Sirovi koncentrat se prečišćava korišćenjem hromatografije na koloni od silika gela (10:1 do 5:1 gradijent, heksani/EtOAc) da se dobije 3.04 g (25% prinos tokom 3 koraka) etil-2-(44ilorobenzensulfonilamino)-4-metil-4-pentenoata: LCMS (M+Na)<+>354.2; 'H NMR (400 MHz, CDCL,) 7.77 (d, 2H, .7=9.1), 7.46 (d, 2H, .7=8.8), 5.07 (d, IH, J=9.0), 4.84 (s, IH), 4.73 (s, IH), 4.05 (m, IH), 3.95 (q, 2H, .7=7.1), 2.40 (m, 2H), 1.66 (s, 3H). 1.13 (t, 3H, .7=7.1).
Etil- estar 2-( 44ilorobenzensulfonilamino)- 4- t1uoro- 4- metil- pentanske kiseline i 44iloro- N-( 5. 5- dimetil- 2- okso- tetrahidro- furan- 3- il) 43enzensulfonamid: Fluorovodonik-piridin (10 ml) doda se u rastvor etil-2-(44iloro4Denzensulfonil-amino)-4-metil-4-pentenoata (1.0 g, 3.0 mmol) u THF (15 ml), ohlađen na 0°. Reakciona smeša se ostavi da se zagreje do rt . Posle 5 h doda se još jedna porcija fluorovodonik* piridina. Smeša se meša 24 h, a zatim se doda i treća porcija porcija fluorovodonik-piridina
(10 ml). Posle ukupno 53 h, reakcija se kvenčuje komadićima leda (20 ml). Sirova smeša se sipa u ledenu vodu (500 ml) i ekstrahuje sa CH2CI2(2x200 ml). Kombinovani organski slojevi se isperu sa sat. aq. NaHCOj(100 ml) i koncentrujuin vacuo.Sirovi koncentrat se prečisti korišćenjem hromatografije na koloni od silika gela (10:1 do 5:1 gradijent, heksani/EtOAc) da se dobije 0.395 g (37% prinos) etil-2-(4-hlorobenzensulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanoata i 0.425 g (46% prinos) 4-hloro-AL(5,5-dimetil-2-okso-tetrahidrofuran-3-il-bcnzcnsulfonamida. Podaci za etil-2-(4-hlorobenzensulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanoat: LCMS (M+Na)<+>374.1; 'l4 NMR (500 MHz, CDCl3) 7.78 (d, 2H, .7=8.9), 7.47 (d, 2H, .7=8.5), 5.19 (d, IH, .7=7.9), 4.08 (m, IH), 3.93 (m, 2H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.42 (d, 3H, .7=21.6), 1.37 (d, 3H, .7=21.6), 1.12 (t, 3H, .7=7.0). Podaci za 4-hloro-/V-(5,5-dimetil-2-okso-tetrahidro-furan-3-il-benzensulfonamid: LCMS (M+Na)<+>326.0; ]H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 8.41 (d, IH, .7=9.1), 7.86 (d, 2H, .7=8.6), 7.67 (d, 2H, .7=8.8), 4.57 (m, IH), 2.22 (dd, IH, .7=12.4, 9.0), 1.72 (t,IH, .7= 12.0),1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
Amid 2-( 4- hlorobenzensulfonilamino)- 4- fluoro- 4- metil- pentanske kiseline:
Rastvor etil-estra 2-(4-hlorobenzensulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanske kiseline (457 mg, 1.30 mmol) u MeOH (20 ml) tretira se sa 10M NaOH (780 ul, 7.8 mmol) na rt 18 h. Sirova reakciona smeša se koncentrujein vacuo.Rezidua se tretira vodom (50 ml) i IN HC1 (20 ml). Vodeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (3x100 ml). Kombinovani organski slojevi se isperu slanom vodom (50 ml) suše preko MgS04, filtriraju i koncentrujuin vacuodajući belu čvrstu supstancu koja sadrži 2-(4-hlorobenzensulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentansku kiselinu. Mešavina sirove čvrste supstance, 1-hidroksibenzotriazola (263 mg, 1.95 mmol), diizopropiletilamina (670 mg, 5.2 mmol), amonijum-hlorida (140 mg, 2.6 mmol), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilakrbodiimid-hidrohlorida (373 mg, 1.95 mmol), i DMF (20 ml) meša se na rt 24 h. Sirova smeša se sipa u vodu (500 ml). Vodeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc/heksan (90:10, 3x150 ml). Kombinovani organski slojevi se isperu slanom vodom (50 ml), suše preko MgS04, filtriraju i koncentrujuin vacuo.Sirovi koncentrat se prečisti korišćenjem hromatografije na silika gel koloni (95:5, hloroform/MeOH), da se dobije 0.426 g (100% prinos) jedinjenja iz naslova: LCMS (M+Na)<+>345.3; 'H NMR (400 MHz, DMSO-40 § 8.10 (d, IH, .7=9.2), 7.77 (d, 2H, J=8.5), 7.62 (d, 2H, .7=8.9), 7.34 (s, IH). 6.92 (s, IH), 3.85 (m, IH), 1.89 (m, IH), 1.74 (m, IH), 1.31 (d, 3H,.7=21.7), 1.29 (d, 3H,.7=21.9).
Amid 2-[( 44ilorobenzensulfonil)-( 4- ciianobenzil)- amino1- 4- fluoro- 4-metil- pentanske
kiseline(Primer357):
Amid 2-(4-hlorobenzensulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanske kiseline konvertuje se ujedinjenje iz naslova po Reakcionoj šemi 1, postupak A. LCMS (M+Na)<+>460.2; 'H NMR (400 MHz, DMSO-76) 8 7.83 (d, 2H, .7=8.5), 7.75 (d, 2H, .7=8.3), 7.68 (s, IH), 7.64 (d, 2H, .7=8.6), 7.49 (d, 2H, .7=8.1), 7.20 (s, IH), 4.67 (ABq, 2H, Av=28.3, ./ab=l7.3), 4.54 (dd, IH,.7=9.3,3.2), 2.23 (m, IH), 1.42 (m, IH), 1.25 (d, 3H,.7=21.6),1.21 (d, 3H,/=?171
Amid 2-[( 4- hlorobenzensulfonil)-( 4- ciianobenzil)- amino]- 4- hidroksi- 4- metil- pentanske
kiseline(Primer443):
Plombirana fiola sa smcšom 4-hloro-A/-(5,5-dimetil-2-okso-tetrahidro-furan-3-il)-benzensulfonamida (0.20 g, 0.66 mmol) i 28%) amonijakom u vodi (3 ml) zagreva se u mikrotalasnom reaktoru na 80°C, 40 min. Reakciona smeša se ohladi do rt i koncentruje do suvogin vacuodajući belu čvrstu supstancu koja sadrži amid 2-(4-hlorobenzensulfonilamino)-4-hidroksi-4-metil-pentanske kiseline. Sirova čvrsta supstanca se konvertuje u jedinjenje iz naslova (98 mg, 34% prinos) kao u Reakcionoj šemi I, postupak A: LCMS (M+Na)<+>458.2; !H NMR (400 MHz, DMSO-76) 5 7.84 (d, 2H, 7=8.6), 7.76 (d, 2H, .7=8.3), 7.62 (d, 2H, .7=8.8), 7.51 (d, 2H, 7=8.3), 7.40 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.63 (ABq, 2H, Av=5.9,7ab= 17.6), 4.56 (dd, I H, 7=8.3, 2.5), 4.54 (s, IH), 1.95 (dd, IH, .7= 13.7, 8.6), 1.26 (dd, IH, .7=13.6, 2.4), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 3H). Anal izrač. za C20H22CIN3O4S: C, 55.10; I I, 5.08: N, 9.64. Nađeno: C, 54.96; H, 5.14: N, 9.58.
Etil- estar 2-( 4- hlorobenzensulfonilamino)- 5- heksenske kiseline:
Mešavina etil-estra (benzhidriliden-amino)sirćetne kiseline (20 g, 74.8 mmol). 4-bromo-1-biltena (10.1 g, 74.8 mmol), K2CO3(31.0 g, 224 mmol), tetrabutilamonijum-bromida (2.41 g, 7.48 mmol), i acetonitrila (150 ml) zagreva se na refluksu 6 h. Reakcija se ohladi na rt i filtrira kroz levak od sinterisanog stakla. Filtrat sc koncentrujein vacuo.Rezidua se rastvori u dietil-etru (250 ml) i precipitira bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca sc ukloni vakuum-filtracijom. Rastvor IN HC1 (150 ml) se doda filtratu koji sadrži sirovi proizvod etil-estar (2-(benzhidriliden-amino)-heks-5-enske kiseline). Rezultujuća bifazna smeša se snažno meša 18 h. Smeša se prenese u separacioni levak. Vodeni sloj se sakupi i koncentrujein vacuo.Rezidua se rastvori u toluenu (2x200 ml) i rekoncentruje. Sirovi amino-estar se rastvori u CH2CL i reaguje sa 4-hlorobenzensulfonilhloridom (15.8 g, 74.8 mmol) i Et3N (31.2 ml, 224 mmol). Posle 18 h, rezultujuća smeša se sipa u IN HC1 (500 ml). Organski sloj se sakupi i ispere sekvencijalno sa IN HC1 (500 ml) i slanom vodom (500 ml). Organski sloj se suši preko MgS04, filtrira i koncentrujein vacuo.Sirovi koncentrat se prečisti korišćenjem hromatografije na koloni od silika-gela (5:1, heksani/EtOAc) dajući 5.57 g (23% prinos tokom 3 koraka) jedinjenja iz naslova: LCMS (M+Na)<+>354.0;<1>11 NMR (400 MHz, DMSO-76) 5 8.47 (d, 1H, 7=8.8), 7.76 (d, 211,.7=8.8), 7.66(d, 2H,.7=8.8), 5.69(m, IH), 4.95-4.88 (m, 2H), 3.86 (q, 2H, .7=7.1), 3.76 (m, IH), 1.98 (m,2H), 1.71-1.54 (m, 2H), 1.03 (t, 3H,.7=7.1).
Etil- estar 2-[( 4- hlorobenzensulfonil)-( 4- ciianobenzil)- amino|- heks- 5- enske kiseline: Etil-estar 2-[(4-hlorobenzensulfonil)-(4-cijanobenzil)-amino]-heks-5-enske kiseline spravlja se na isti način kao u Reakcionoj šemi 1, polazeći od etil-estra 2-(4-hloro-benzensulfonilamino)-heks-5-enske kiseline. Etil-estar 2-[(4-hlorobenzensulfonil)-(4-cijanobenzil)-amino]-heks-5-enske kiseline se izoluje kao sirova čvrsta supstanca žute boje (1.14 g) i koristi se u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<!>H NMR (CDC13) 5 7.71 (d, 2H, .7=8.0), 7.61 (d, 2H, .7=8.0), 7.53 (d, 2H, .7=8.0), 7.46 (d, 2H, .7=8.0), 5.54 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 4.74 (d, 1 H, .7=16.0), 4.48 (m, 2H), 3.90 (m, IH), 1.95 (m, 2H), 1.81 (m, IH), 1.48 (m, IH), 1.1 1 (t, 3H, .7=8.0).
Etil- estar 2-[( 4- hlorobenzensulfonil)-( 4- ciianobenzil)- aminol- 5- okso- pentanske kiseline: Mešavina etil-estra (4-hlorobenzensulfonil)-(4-cijanobenzil)-amino]-heks-5-enske kiseline (1.14 g, 2.56 mmol), osmijum-tetraoksida (0.030 g, 0.13 mmol), i trimetilamin-N-oksida (0.41 g, 5.5 mmol) rastvori se u acetonu (50 ml) i meša 4 h na rt. Po završetku, rastvor se koncentrujein vacuoi redisolvuje u 1.5:1 dioksan:H20 (50 ml). U ovaj rastvor se doda natrijum-perjodat (0.66 g, 3.07 mmol) i meša na rt 18 h. Reakcija se zatim razblaži sa EtOAc (500 ml) i ispere sa H?0, slanom vodom, suši preko Na2S04i koncentruje dajući sirovo bezbojno ulje. Dalje prečišćavanje fleš hromatografijom (SiCK 5 do 75% EtOAc/heksani) daje etil-estar 2-[(4-hlorobenzensulfonil)-(4-cijanobenzil)-amino]-5-okso-pentanske kiseline (0.26 g) u vidu bezbojnog ulja sa prinosom od 23%. 'H NMR (CDC13) 5 9.57 (s, IH), 7.69 (d, 2H,.7=8.0), 7.51 (m, 6H), 5.99 (ABq, 2H, Av=16, ./ab=168), 4.47 (m, IH), 3.89 (m, 2H), 2.53 (m, IH), 2.32 (m, IH), 2.1 1 (m, IH), 1.61 (m, IH), 1.06 (t, 3H,
.7=8.0).
Etil- estar 2-[( 4- hlorobenzensulfonil)-( 4- ciianobenzil)- aminol- 5. 5- difluoro- pentanske
kiseline:
Etil-estar 2-[(4-hlorobenzensulfonil)-(4-cijanobenzil)-amino]-5-okso-pentanske kiseline (0.05 g, 0.11 mmol) polako se dodaje u rastvor DAST (0.020 ml, 0.11 mmol) u CH2CI2(2 ml) na rt i meša 16 h. Reakcija se razblaži sa CH2CI2(20 ml) i ekstrahuje sa H20 (2x25 ml). Kombinovani organski slojevi se isperu sa H20, slanom vodom, suše preko Na2S04i koncentruju dajući etil-estar 2-[(4-hloro-benzensulfonil)-(4-cijanobenzil)-amino]-5,5-difluoro-pentanske kiseline u vidu sirove žute rezidue (61 mg). Ova sirova rezidua se uzima za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Amid 2-[( 4- hlorobenzcnsulfonil)-( 4- ciianobenzil)- aminol- 5. 5- difluoro- pentanske kiseline
(Primer377):
Sirovi etil-estar 2-[(4-hlorobenzensulfonil)-(4-cijanobenzil)-amino]-5.5-difluoro-pentanske kiseline (0.061 g, 0.13 mmol) rastvori se u MeOH (2 ml). U ovu mešavinu se doda ION NaOH (0.052 ml, 0.52 mmol) i dobijeni rastvor se meša na rt 16 h. Reakcija se razblaži sa H?0 (25 ml), acidifikuje sa IN HC1, i ekstrahuje sa CH2CI2(4x100 ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko NaiSO,| i koncentrujuin vacuodajući karbonsko-kiselinski ostatak u vidu sirovog bezbojnog ulja. Karbonsko-kiselinski intermcdijar se zatim rastvori u DMF (10 ml) i pomeša sa 1-hidroksibenzotriazolom (0.030 g, 0.20 mmol), ;Pr2NEt (0.090 ml, 0.52 mmol), NH4C1 (0.01 g, 0.26 mmol), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidrohloridom (0.04 g, 0.20 mmol) i meša na rt 72 h. Reakcija se razblaži sa EtOAc (150 ml) i ispere sa H20 (4x50 ml). Organski sloj se suši preko Na2S04i koncentrujein vacuodajući sirovu beličastu čvrstu supstancu. Dalje prečišćavanje fleš hromatografijom (Si02, 5 do 85% EtOAc/heksani) daje jedinjenje iz naslova (10.7 mg) u vidu bele čvrste supstance sa 19% prinosom. LCMS (M+Na)+ 464.01; 'H NMR (CDCI3) 5 7.69 (d, 2H, 7=8.3), 7.60 (d, 2H, 7=8.3), 7.49 (m, 4H), 6.18 (br s, 1 H), 5.67 (tt, IH, .7=56, 4.0), 5.22 (br s, IH), 4.52 (ABq, 2H, Av=16, ./ab= 100), 4.34 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.68 (m, IH), 1.38 (m, IH), 0.86 (m, IH).
Amid ( 27?)- 2-[[ 4-( 2- bromo- acetilamino)- benzill-( 4- hlorobenzensulfonil)- amino]- 4- metilpentanske kiseline
U rastvor amida (2/?)-2-[(4-aminobenzil)-(4-hlorobenzensulfonil)-amino]-4-metilpentanske kiseline (248 mg, 0.56 mmol) i Et3N (176 mg, 1.74 mmol) u CI LCL (3 ml) doda se bromoacetilhlorid (105 mg, 0.67 mmol). Reakciona smeša se meša preko noći na rt. Reakciona smeša se razblaži sa CH2CI2(5 ml), ispere sa IN HC1, slanom vodom, i suši propuštanjem kroz pamučni čep. Solvent se ukloniin vacuo.Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiCb, 10% aceton/CfbCb) daje jedinjenje iz naslova (124 mg) sa prinosom 42%. MS (ESI). (M+H)<+>531.86,<!>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8.78 (br s, NH), 7.95 (d, 2H, 7=8.0), 7.82 (d. 2H, J=8.0), 7.42 (d, 2H, 7=8.0), 7.33 (d, 2H, 7=8.0), 6.20 (br s, IH), 5.20 (br s, IH), 4.30 (s, 2H), 4.22 (d, IH, 7ah=16), 4.14 (d, IH, 7ab=16), 3.25 (t, IH, 7=6.0), 1.95 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 0.98 (d, 3H, 7=7.0), 0.94 (d, 3H, 7=7.0).
Amid ( 2/^)- 2-{( 44ilorobenzensulfonil)- r4-( 2- dimetilamino- acetilamino) 43enzill- amino}- 4-
metil- pentanske kiseline(Primer308):
U rastvor amida (2/?)-2-[[4-(243romo-acetilamino)43enzil]-(44ilorobenzensulfonil)-amino]-4-metil-pentanske kiseline (41 mg, 0.77 mmol) u CH2CI2(2 ml) doda se u višku 2.OM dimetilamin u THF. Reakciona smeša se meša peko noći. Solvent se ukloniin vacuo.Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiCK 10%> MeOH/CH2Cl2) daje jedinjenje iz naslova (24 mg) sa 63% prinosom. MS (ESI), (M+H)<+>495.14,<*>H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.85 (s. IH), 8.02 (d, 2H, 7=8.0), 7.75 (d, 2H, 7=8.0), 7.38 (d, 2H, 7=8.0), 7.29 (d, 2H, 7=8.0), 6.23 (br s, IH), 5.39 (br s, IH), 4.62 (m, 4H), 3.25 (t, IH, 7=6.0), 2.95 (s, 6H), 1.95 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 0.98 (d, 3H, 7=7.0), 0.94 (d, 3H, 7=7.0).
Polazni materijali
Sledeći a-amino-amidi su komercijalno dostupni ili se dobijaju standardnim postupcima od komercijalno dostupnih amino-kiselina:
Amid 5,5,5-trifluoro-2-aminopentanske kiseline i 6,6,6-trifluoro-2-aminoheksanska kiselina pripremaju se prema: Ojima, L., Kato, K., Nakahashi, K../.Org. Chem.1989,54.451 1.
Benzil-bromid koji se koristi u sintezi jedinjenjaPrimera 100i155priprema se prema Ishihara, Y, Fujisavva, Y., Furuvama, N. PCT Int. Appl. WO 9846590; Senanayake, C. FI., Fang, Q. K, Wilkinson, S. H. PCT Int. Appl. WO 9833789.
Aldehidi potrebni za sintezu jedinjenjaPrimera 91, 248, 249, 289, 290i300(vidi Reakcionu šemu 2) pripremaju se kako je za primer pokazano za 4-(piperidin-l-il)benzaldehid. Suspenzija 4-fluorobenzaldehida (0.48 ml, 4 mmol), K2CO3(522 mg, 4 mmol), piperidina (340 mg, 4 mmol) u DMSO (5 ml) zagreva se u plombiranoj epruveti na 150°C 18 h, posle čega se reakcija koncentruje i prečišćava hromatografijom na silika-gelu (CH2CI2, zatim 2% MeOH/CH2Cl2) dajući 4-(piperidin-l-il)benzaldehid, 748 mg, 98% prinos.
Aldehidi koji se koriste u sintezi jedinjenja izPrimera 317, 318,i320pripremaju se kako je za primer pokazano za 4-(piperidin-l-il)-3-fluorobenzaldehid. Suspenzija 4,3-difluorobenzaldehida (500 mg, 3.5 mmol), K2C03(483 mg, 3.5 mmol), piperidina (298 mg, 3.5 mmol) u DMSO (5 ml) zagreva se u plombiranoj epruveti na 130°C, 18 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi na rt, koncentruje se i prečišćava hromatografijom na silika gelu (CH2CI2, zatim 2% MeOH/CH2Cl2) dajući 4-(piperidin-l-il)-3-fluorobenzaldehid, 740 mg, 99% prinos.
Benzil-hlorid koji se koristi za pripremanje jedinjenja iz Primera 433, 474, 480 i 500 sprema se po sledećem postupku. U rastvor 2-[(4-hlorometil)fenil]propan-2-ola (769 mg, 4.16 mmol) (ref: Crearv, X., Mehrsheikh-Mohammadi, M. E., McDonald, S../.Org. Chem.1987, 52, 3254) u CH2CI2(14 ml) na -78°C doda se DAST (0.72 ml, 5.4 mmol). Posle 1.5 h, rastvor se kvenčuje vodom i zagreje na rt. Mešavina se ekstrahuje sa CEECk (3x). Kombinovani organski slojevi se suše (Na2S04) i koncentruju. Fleš hromatografija na koloni (SiCh, 0 do 5%> EtOAc/heksani) daje hlorid u vidu bledo-žute tečnosti (512 mg, 66%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 7.30-7.48 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.63 (s, 3H).
Pripremanje 2-trimetilsilanil-etil-estra 4-bromometil-benzoeve kiseline, koji se koristi u sintezi jedinjenja Primera 470 opisali su Graffner-Nordberg, M., Sjoedin, K., Tunek, A., Hallberg, A.Chem. Pharm. Buli. 1998, 46, 591.
Uslovi za hromatografsku separaciju enantiomernih smeša
Uslov 1: Primer 345 se izdvaja korišćenjem sledećeg postupka. 4.6x250 mm, 10 u.M, Chiracel,OJ kolona,1.0 ml/min, 85%> heksan/EtOH 0.1%. DEA, tokom 20 min.
Uslov 2: Primer 346 se izdvaja korišćenjem sledećeg postupka. 4.6x250 mm, 10 uM, Chiralpak AD kolona, 1.0 ml/min, 80%. heksan/EtOH 0.15% DEA, tokom 20 min.
Uslov 3: Primer 347 se izdvaja korišćenjem sledećeg postupka. 4.6x250 mm, 10 uM, Chiralpak AD kolona, 1.0 ml/min, 65%. heksan/lPA 0.1%. DEA, tokom 18 min.
Uslov 4: Primeri 365 i 366 se izdvajaju korišćenjem sledećeg postupka. 4.6x250 mm, 10 uM, Chiralpak AD kolona, 1.0 ml/min, 75% heksan/EtOH 0.15% DEA, tokom 25 min. Uslov 5: Primeri 408 i 409 se izdvajaju korišćenjem sledećeg postupka. 4.6x250 mm, 10 uM, Chiracel OD kolona, 1.0 ml/min, 90%> heksan/EtOH 0.15% DEA, tokom 36 min.

Claims (25)

1. Jedinjenje formule I; ili njegov optički aktivan izomer naznačeno time.što R1 je odabrano iz grupe koja sadrži (a) linearni ili granato-lančani Ci.6alki 1 ili C2-6alkenil po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, C3_7cikloalkil, Ci.4alkoksi, Ci.4alkiltio, i halogen; (b) C3.7cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan sa hidroksi ili halogenom; R je vodonik ili su R1 i R zajedno Ci-jalkilen; R2 je odabrano iz grupe koja sadrži (a) linearni ili granato-lančani C|-6alkil ili C3_6alkenil po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C|. 4alkoksi, i NR4R5; (b) C3_7cikloalkilmetil po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži amino, (C|_4alkil)NH-, di(Ci_4alkil)N-, C|_4alkilC(=0)NH-, i CMalkilOC(=0)NH-; (c) linearni ili granato-lančani Ci_6alkil-C(=0)-A; (d) -B-naftil; (e) D i E su svaki nezavisno direktna veza, linearni ili granato-lančani Ci^alkil, C2-6alkenil, ili C3.7cikloalkil; Z je odabrano iz grupe koja sadrži vodonik, C]_4alkil, Ci_4alkoksi, halogen, cijano, hidroksi, -OCHF2, -OCF3, -CF3, i -CHF2; - 256 - X i Y su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži vodonik, hidroksi, halogen, (halogen^C-, (halogen)2CH-, C|.4alkilS-, Ci_4alkilS(0)-, C|_4alkilS02-, nitro, F3S-, i cijano; -OR6; -NR<4>R<5>; -NR<7>C(=0)R<8>; -NR<7>C(=0)OR<s>; -NHS02Ci.4alkil: -N(S02C,_4alkil)2; -C(=0)W gdeje W odabrano iz grupe koja sadrži hidroksi, C1.4alkil, Ci. 4alkoksi, fenoksi, i -NR<4>R<3>; -OC(=0)C,_4alkil; -fenil gdeje pomenuti fenil po slobodnom izboru supstituisan sa cijano, halogen, C,_4alkoksi, C,.4alkilS-, CH3C(=0), C,.4alkilS(0)-, ili C,_4alkilS02-; i heterocikličnu grupu gde je pomenuta heterociklična grupa odabrana iz grupe koja sadrži furanil, tiofuranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, i tiazolil, gdeje pomenuta heterociklična grupa po slobodnom izboru supstituisana sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, C|_4alkil, (halogen)Ci.4alkil, i C02C|_4alkil; (f) -B-(heterocikl), gdeje pomenuti heterocikl odabran iz grupe koja sadrži furanil, tiofuranil. pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil i tiazolil, gdeje pomenuti heterocikl po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, (C).4alkil), C02C].4alkil, amino, (Q.4alkil)NH-, di(Ci.4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, i 4-(C|_6alkil)piperazin-l-il; (g) -B-(piperidin-4-il), gdeje pomenuti piperidin-4-il po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži linearni ili granato-lančani Ci_6alkil, CH2C(=0)fenil, fenil i fenilmetil gde su pomenuti C|_6alkil i pomenuti fenil po slobodnom izboru supstituisani sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, benzimidazol-2-il, piridil i tetrahidrofuran-2-il; i -C(=0)W gdeje W odabrano iz grupe koja sadrži CMalkoksi, R<9>, i -NR<4>R<5>; A je hidroksi, CMalkoksi ili NR<4>R<5>; B je linearni ili granato-lančani C|.6alkil ili C^alkenil; R<J>je fenil ili piridil po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, CMalkoksi, C|_4alkil, (halogen)3C-, (halogen)2CH- i halogcnCI l2-; R<4>i R<3>su svaki nezavisno vodonik, linearni ili granato-lančani Ci^alkil, C3_6alkenil, C3. 6alkinil C3_7cikloalkil, C3.7cikloalkilmetil, CMalkoksi, fenil, benzil, piridil, piperidin-4-i 1, indan-l-il, indan-2-il, tetrahidrofuran-3-il, ili pirolidin-3-il; gde je svaki po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, cijano, halogen, (halogen^C-, (halogen^CH-, halogenCkh-, hidroksimetil, benziloksimetil, fenil, piridil, C1 _4alkil. Ci_4alkoksi, (halogen)3C-0-, (halogen)2-CH-0-, C|_4alkiltio, amino, (Ci.4alkil)NH-, di(C|.4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, 4-(C|_6alkil)piperazin-l-il, 4-fenilpiperazin-l-il, 4-benzilpiperazin-l-il, 4-piridilpiperazin-l-il, C02I4, C02C,.4alkil. C(=0)NHCi.4alkil, i C(=0)N(C,_4alkil)2; R<4>i R<3>zajedno mogu biti morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-l-il, 1,2,3,4- tetrahidroizohinolin-2-il, dekahidrohinolin-1 -il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, [1,4]-oksazepan-4-il, azetidin-l-il, 2,3-dihidro-l//-izoindol-2-il, ili 2,3-dihidro-1/7-indol-1-il; gdeje svaki po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, cijano, halogen, (halogen^C-, (halogen)2-CH-, halogenCKL-, fenil, piridil, benzil, Ci^alkil, C3_7cikloalkil, Ci_4alkoksi, C|. 4alkiltio, amino, (Ci_4alkil)NH-, di(C,.4alkil)N-, C02H, C02Ci_4alkil, C(=0)NHC,.4alkil, i C(=0)N(C,_4alkil)2; R<6>je linearni ili granato-lančani C|_6alkil, C3.6alkenil, benzil, ili fenil gdeje svaki po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, Ci_4alkil, C|.4alkoksi, amino, (Ci_4alkil)NH-, di(Ci_4alkil)N-, (Ci.4alkil)(fenil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, i 4-(Ci.6alkil)piperazin-l-il; R<7>je vodonik, linearni ili granato-lančani Ci_6alkil; R<s>je linearni ili granato-lančani Ci.6alkil, Cj^cikloalkil, fenil, piridil, ili furanil; gdeje svaki po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C|.4alkil, Ci.4alkoksi, (Ci_4alkil)NH-, di(C|_4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, i 4-(C|_6alkil)piperazin-1-il; R<9>je linearni ili granato-lančani Ci_6alkil, C3_6alkenil, benzil, fenil, oksazolil ili piridil; gde je svaki po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, (halogen^C-, (halogen^CH-, halogenChb-, Ci.4alkil, C|_4alkoksi, amino, (Ci_4alkil)NH-, di(C|.4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, i 4-(C|_6alkil)piperazin-l-il; ili njegova netoksična farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje iz Zahteva 1 sa formulom naznačeno time,što R<1>je odabrano iz grupe koja sadrži (a) linearni ili granato-lančani C|_6alkil ili C2-6alkenil po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, C3_7cikloalk.il, Cj_4alkoksi, Ci_4alkiltio, i halogen; (b) C3_7cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan sa hidroksi ili halogenom; R<2>je odabrano iz grupe koja sadrži (a) linearni ili granato-lančani Ci^alkil ili C3_6alkenil po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C\. 4alkoksi, i NR<4>R<5>;(b) C3.7cikloalkilmetil po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži amino, (Ci_4alkil)NH-, di(Ci_4alkil)N-, Ci_4alkilC(=0)NH-, i CMalkilOC(=0)NH-: (c) linearni ili granato-lančani Ci_6alkil-C(=0)-A; (d) -B-naftil; (e) D i E sli svaki nezavisno direktna veza, linearni ili granato-lančani Ci^alkil, C2-6alke1.il, ili C3 7cikloalkil; Z je odabrano iz grupe koja sadrži vodonik, Ci^alkil, CMalkoksi, halogen, cijano, hidroksi, -OCIIF2, -OCF3, -CF3, i -CFIF2; X i Y su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži vodonik, hidroksi, halogen, (halogen^C-, (halogen)2CFl-, Ci^alkilS-, C|.4alkilS(0)-, C|.4alkilS02-, nitro, F3S-, i cijano; -OR6; -NR<4>R<5>; -NR<7>C(=0)R<8>; -NR<7>C(=0)OR<8>; -NHS02Ci.4alkil; -N(S02CMalkil)2; -C(=0)W gdeje W odabrano iz grupe koja sadrži hidroksi, C|.4alkil, Ci_4alkoksi, fenoksi, i -NR<4>R<:>>; -OC(=0)C|_4alkil; -fenil gdeje pomenuti fenil po slobodnom izboru supstituisan sa cijano, halogen, CMalkoksi, C,_4alkilS-, CH3C(=0), CMalkilS(0)-, ili C,.4aIkilS02-; i heterocikličnu grupu gdeje pomenuta heterociklična grupa odabrana iz grupe koja sadrži furanil, tiofuranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, i tiazolil, gdeje pomenuta heterociklična grupa po slobodnom izboru supstituisana sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, Ci^alkil, (halogen)Ci_4alkil, i CCMZ-Malkil; (f) -B-(heterocikl), gdeje pomenuti heterocikl odabran iz grupe koja sadrži furanil, tiofuranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil i tiazolil, gde je pomenuti heterocikl po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, Ci_4alkil, C02Ci_4alkil, amino, (Ci. 4alkil)NH-, di(C|.4alkil)N-, morfolin-4-iI, tiomorfolin-4-iI, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, i 4-(Ci_6alkil)piperazin-1 -il; (g) -B-(piperidin-4-il), gdeje pomenuti piperidin-4-il po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži linearni ili granato-lančani Ci.6alkil, CH2C(=0)fenil, fenil i fenilmetil gde su pomenuti Ci_6alkil i pomenuti fenil po slobodnom izboru supstituisani sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, benzimidazol-2-il, piridil i tetrahidrofuran-2-il; i -C(=0)W gdeje W odabrano iz grupe koja sadrži Ci_4alkoksi, R<9>, i -NR<4>R"'; A je hidroksi, Ci_4alkoksi ili NR<4>R<:>>; B je linearni ili granato-lančani Ci^alkil ili C3_6alkenil; R<J>je fenil ili piridil po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, Ci_4alkoksi, Ci.4alkil, (halogen^C-, (halogen)2CH- i halogenCH2-; R4 i R<3>su svaki nezavisno vodonik, linearni ili granato-lančani d-r-alkil, C3.6alke1.il, C3. 6alkinil, Ci ^cikloalkil. C3 7cikloalkilmetil, Ci.4alkoksi, fenil, benzil, piridil, piperidin-4-il, indan-l-il, indan-2-il, tetrahidrofuran-3-il, ili pirolidin-3-il; gdeje svaki po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, cijano, halogen, (halogen^C-, (halogen)2CH-, halogenCH2-, hidroksimetil, benziloksimetil, fenil, piridil, Ci_4alkil, Ci.4alkoksi, (halogen)3C-0-, (halogen)2-CH-0-, C|.4alkiltio, amino, (Ci_4alkil)NH-, di(Ci_4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, 4-(Ci_6alkil)piperazin-l-il, 4-feni lpiperazin-] -il, 4-benzilpiperazin-l-il, 4-piridilpiperazin-l-il, C02H, C02Ci_4alkil. C(=0)NHCi.4alkil, i C(=0)N(C,_4alkil)2; R4 i R<3>zajedno mogu biti morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-l-il, 1,2,3,4- tetrahidroizohinolin-2-il, dekahidrohinolin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, [1,4]-oksazepan-4-il, azetidin-l-il, 2,3-dihidro-l//-izoindol-2-il, ili 2,3-dihidro-l//-indol-1-il; gdeje svaki po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, cijano, halogen, (halogen^C-, (halogen)2-CH-, halogenCH?-, fenil, piridil, benzil, Ci^alkil, C3_7cikloalkil, Ci_4alkoksi, Ci_4alkiltio, amino, (CMalkil)NH-, di(C,_4alkil)N-, C02H, C02C,_4alkil, C(=0)NHC,.4alkil, i C(=0)N(CMalkil)2; R<6>je linearni ili granato-lančani Ci^alkil, C3.6alke1.il. benzil, ili fenil gdeje svaki po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C|_4alkil, Ci_4alkoksi, amino, (Ci_4alkil)NH-, di(Ci_4alkil)N-, (Ci. 4alkil)(fenil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, i 4-(Ci_6alkil)piperazin-1-il; R<7>je vodonik, linearni ili granato-lančani Ci^alkil; R<8>je linearni ili granato-lančani Ci_6alkil, C3_7cikloalkil, fenil, piridil, ili furanil; gdeje svaki po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, Ci_4alkil, Ci_4alkoksi, (Ci_4alkil)NH-, di(Ci_4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, i 4-(C].6alkil)piperazin-l-il; R<9>je linearni ili granato-lančani C|.6alkil, C3_6alkenil, benzil, fenil, oksazolil ili piridil: gdeje svaki po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, (halogen^C-, (halogen)2CH-, halogenCH?-, Ci_4alkil, Ci_4alkoksi, amino, (Ci.4alkil)NH-, di(C|_4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, i 4-(Ci_6alkil)piperazin-l-il; ili njegova netoksična farmaceutski prihvatljiva so.
3. Jedinjenje iz Zahteva 2,naznačeno time,što je R<1>linearni ili granato-lančani Ci^alkil ili C2_6alkenil po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, C3_7cikloalkil, Ci.4alkoksi, C|_4alkiltio, i halogen.
4. Jedinjenje iz Zahteva 2,naznačeno time,što je R<1>C3_7cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan sa hidroksi ili halogenom.
5. Jedinjenje iz Zahteva 3,naznačeno time,što je R<1>linearni ili granato-lančani C|.6alkil po slobodnom izboru supstituisan sa C3_7cikloalkiIom.
6. Jedinjenje iz Zahteva 3,naznačeno time,što je R1 linearni ili granato-lančani Ci^alkil po slobodnom izboru supstituisan sa halogenom.
7. Jedinjenje iz Zahteva 2,naznačeno time,što je R<J>fenil po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, Ci^alkoksi, C1_4alk.il, (halogen)3C-, (halogen)2CH-, i halogenCH2-.
8. Jedinjenje iz Zahteva 2,naznačeno time,što je R' piridil po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, Ci^alkoksi, C|.4alkil, (halogen)3C-, (halogen)2CH-, i halogenCl I2-.
9. Jedinjenje iz Zahteva 7,naznačeno time,stoje R<J>fenil po slobodnom izboru supstituisan sa halogenom.
10. Jedinjenje iz Zahteva 2,naznačeno time,što je R<2>linearni ili granato-lančani C|_6alkil ili C3-6alkenil po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C,_4alkoksi, i NR R .
11. Jedinjenje iz Zahteva 2,naznačeno time,što je R<2>C3 7cikloalkilmetil po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži amino, (CMalkil)NH-, di(C,.4alkil)N-, Cl_4alkilC(=0)NH-, i C,_4alkilOC(-0)NH-.
12. Jedinjenje iz Zahteva 2,naznačeno time,što je R2 linearni ili granato-lančani C^alkil-C(=0)-A.
13. Jedinjenje iz Zahteva 2,naznačeno time,što je R2 -B-naftil.
14. Jedinjenje iz Zahteva 2,naznačenotime, što je R<2>
15. Jedinjenje iz Zahteva 2,naznačeno time,što je R<2>-B-(heterocikl), gde je pomenuti heterocikl odabran iz grupe koja sadrži furanil, tiofuranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil i tiazolil gde je pomenuti heterocikl po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, C1_4alk.il, C02Ci.4alkil, amino, (Ci_4alkil)NH-, di(Ci_4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il. piperazin-l-il, i 4-(Ci_6alkil)piperazin-l-il.
16. Jedinjenje iz Zahteva 2,naznačeno time,što je R2 -B-(piperidin-4-il), gde je pomenuti piperidin-4-il po slobodnom izboru supstituisan sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži linearni ili granato-lančani Ci^alkil, CF_2C(=0)fenil, fenil ili fenilmetil gde su pomenuti Ci.6alkil i pomenuti fenil po slobodnom izboru supstituisani sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, benzimidazol-2-il, piridil i tetrahidrofuran-2-il; i -C(=0)W gdeje W odabrano iz grupe koja sadrži Ci^alkoksi, R<9>i -NR<4>R<3>.
17. Jedinjenje iz Zahteva 14,naznačeno time,što je B linearno-Iančani C|_4alkil.
18. Jedinjenje iz Zahteva 17,naznačeno time,što je Z vodonik.
19. Jedinjenje iz Zahteva 17,naznačeno time,što je X C(=0)W, E je direktna veza i Y je vodonik.
20. Jedinjenje iz Zahteva 17,naznačeno time,što je X -NR<4>R<;>', E je direktna veza i Y je vodonik.
21. Jedinjenje iz Zahteva 17,naznačeno time,što je X -OR<6.>Eje direktna veza i Yje vodonik.
22. Jedinjenje iz Zahteva 17,naznačeno time,što je X -NR<7>C(=0)R'<s>, E je direktna veza i Y je vodonik.
23. Farmaceutska smeša za lečenje oboljenja koja odgovaraju na inhibiciju produkcije P-amiloidnog peptida,naznačena time,što uključuje terapijski efikasnu količinu jedinjenja iz zahteva 1 udruženu sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili diluentom.
24. Postupak za lečenje oboljenja koja odgovaraju na inhibiciju produkcije [3-amiloidnog peptida kod sisara kojem je to potrebno,naznačen time,što uključuje primenu kod pomenutog sisara terapijski efikasne količine jedinjenja iz zahteva 1.
25. Postupak iz zahteva 24,naznačen time,što je pomenuto oboljenje Alzheimer-ova bolest ili Dovvn-ov sindrom.
YUP-537/04A 2001-12-20 2002-12-20 DERIVATI α -(N-SULFONAMIDO)ACETAMIDA KAO INHIBITORI β -AMILOIDA RS51155B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34432201P 2001-12-20 2001-12-20
PCT/US2002/040605 WO2003053912A1 (en) 2001-12-20 2002-12-20 α-(N-SULPHONAMIDO)ACETAMIDE DERIVATIVES AS β-AMYLOID INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS53704A true RS53704A (sr) 2006-12-15
RS51155B RS51155B (sr) 2010-10-31

Family

ID=23350031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-537/04A RS51155B (sr) 2001-12-20 2002-12-20 DERIVATI α -(N-SULFONAMIDO)ACETAMIDA KAO INHIBITORI β -AMILOIDA

Country Status (30)

Country Link
US (3) US7300936B2 (sr)
EP (1) EP1465861B1 (sr)
JP (2) JP4287746B2 (sr)
KR (1) KR100966705B1 (sr)
CN (1) CN1289469C (sr)
AT (1) ATE430727T1 (sr)
AU (1) AU2002357333B2 (sr)
BR (1) BR0215182A (sr)
CA (1) CA2471099C (sr)
CO (1) CO5590894A2 (sr)
CY (1) CY1109275T1 (sr)
DE (1) DE60232276D1 (sr)
DK (1) DK1465861T3 (sr)
ES (1) ES2325205T3 (sr)
GE (1) GEP20063920B (sr)
HR (1) HRP20040566A2 (sr)
HU (1) HUP0500173A3 (sr)
IL (2) IL162498A0 (sr)
IS (1) IS2879B (sr)
MX (1) MXPA04005927A (sr)
NO (1) NO328976B1 (sr)
NZ (1) NZ533603A (sr)
PL (1) PL204281B1 (sr)
PT (1) PT1465861E (sr)
RS (1) RS51155B (sr)
RU (1) RU2300518C2 (sr)
SI (1) SI1465861T1 (sr)
UA (1) UA78537C2 (sr)
WO (1) WO2003053912A1 (sr)
ZA (1) ZA200404811B (sr)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20063920B (en) 2001-12-20 2006-09-11 Bristol Myers Squibb Co Alpha-(n-sulphonamido) acetamide derivatives as beta-amyloid inhibitors
RU2304140C2 (ru) 2001-12-27 2007-08-10 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. ИНГИБИТОРЫ ПРОДУЦИРОВАНИЯ / СЕКРЕЦИИ β-АМИЛОИДНОГО БЕЛКА
WO2004037257A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines as histamine h3 receptor modulators
JPWO2004092136A1 (ja) * 2003-04-18 2006-07-06 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその用途
RU2336270C2 (ru) 2003-06-30 2008-10-20 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Гетероциклические метилсульфоновые производные
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
EP1723102A2 (en) * 2004-03-11 2006-11-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzene sulfonamides
US7163942B2 (en) * 2004-04-01 2007-01-16 Pfizer Inc. Sulfonamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
CA2566094A1 (en) 2004-05-26 2005-12-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. Cinnamide compound
US7144894B2 (en) * 2004-09-23 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide bicyclic compounds
AU2005297966B2 (en) 2004-10-26 2010-12-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Amorphous object of cinnamide compound
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
CN101309916A (zh) * 2005-11-18 2008-11-19 卫材R&D管理有限公司 制备肉桂酰胺衍生物的方法
EP1953151A4 (en) * 2005-11-18 2010-06-02 Eisai R&D Man Co Ltd SALTS FROM A CYNNAMIDE COMPOUND OR SOLVATE THEREOF
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
BRPI0618814A2 (pt) 2005-11-24 2014-04-29 Eisai R&D Man Co Ltd Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e, agente farmacêutico
US7579504B2 (en) 2005-12-07 2009-08-25 Gilead Sciences, Inc. ABCA1 elevating compounds
US7531344B2 (en) 2006-01-30 2009-05-12 Georgia State University Research Foundation, Inc. Induction and stabilization of enzymatic activity in microorganisms
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
WO2007135969A1 (ja) * 2006-05-19 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. ウレア系－シンナミド誘導体
AU2007252644A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. Heterocyclic type cinnamide derivative
RU2448108C2 (ru) * 2006-07-27 2012-04-20 Эморпасифик Корпорейшн Новые соединения, их изомер или их фармацевтически приемлемые соли в качестве антагониста ванилоидного рецептора и содержащая их фармацевтическая композиция
US7737141B2 (en) * 2006-07-28 2010-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prodrug of cinnamide compound
CL2008000582A1 (es) * 2007-02-28 2008-06-27 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos ciclicos derivados de oximorfolina condensados; farmacos que comprenden a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedad de alzheimer, demencia senil, sindrome de down o amiloidosis.
US7943549B2 (en) 2007-04-02 2011-05-17 Georgia State University Research Foundation, Inc. Biological-based catalyst to delay plant development processes
EP1985612A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arymethylen substituted N-Acyl-gamma-aminoalcohols
WO2008140111A1 (ja) * 2007-05-16 2008-11-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド誘導体のワンポット製造方法
CA2694401C (en) 2007-08-31 2012-12-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Polycyclic compound
US7935815B2 (en) 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
EP2586795B1 (en) * 2007-10-05 2018-05-16 Genentech, Inc. Use of anti-amyloid beta antibody in ocular diseases
US8084477B2 (en) 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US8093276B2 (en) * 2007-10-31 2012-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
WO2009096349A1 (ja) * 2008-01-28 2009-08-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. 結晶性のシンナミド化合物またはその塩
JP2011523633A (ja) * 2008-05-08 2011-08-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ２−アリールグリシンアミド誘導体
WO2010107435A1 (en) * 2009-03-19 2010-09-23 Bristol-Myers Squibb Company A novel alpha-(n-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US8044077B2 (en) * 2009-03-19 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production
US7977362B2 (en) * 2009-03-20 2011-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-benzenesulfonamido)cycloalkyl derivatives
US20110071199A1 (en) * 2009-03-20 2011-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Thiophenyl Sulfonamides for the Treatment of Alzheimer's Disease
TW201043269A (en) * 2009-04-14 2010-12-16 Bristol Myers Squibb Co Bioavailable compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
US8252821B2 (en) 2009-04-14 2012-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
US9023767B2 (en) * 2009-05-07 2015-05-05 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center γ-Secretase substrates and methods of use
CN103502466A (zh) 2010-09-07 2014-01-08 斯隆－凯特林纪念癌症中心 用于γ-分泌酶测定的方法和组合物
WO2012040444A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of patients with incipient alzheimer's disease
JPWO2012165262A1 (ja) * 2011-05-27 2015-02-23 国立大学法人徳島大学 ベンジルアミン誘導体
CN102786447A (zh) * 2011-08-01 2012-11-21 四川大学 N,n-二取代芳基磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
US9216988B2 (en) * 2011-12-22 2015-12-22 Genentech, Inc. Benzyl sulfonamide derivatives as RORc modulators
US9993005B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Georgia State University Research Foundation, Inc. Preventing or delaying chill injury response in plants
EP3330259B1 (en) 2015-07-27 2020-06-10 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
CN107922362B (zh) * 2015-07-27 2021-06-15 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物及含有其的医药组合物
EP3328844B1 (en) 2015-07-27 2019-11-27 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole sulfamide derivatives as histone deacetylase 6 inhibitor and pharmaceutical composition comprising the same
PT3331864T (pt) 2015-08-04 2022-01-18 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compostos derivados de 1,3,4-oxadiazol como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica compreendendo os mesmos
AU2016338118B2 (en) 2015-10-12 2019-03-14 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
US10338754B2 (en) * 2015-12-18 2019-07-02 Synaptics Incorporated Edge-effect mitigation for capacitive sensors
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP3976602A4 (en) 2019-05-31 2023-05-31 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-OXADIAZOLE HOMOPHTHALIMIDE DERIVATIVE COMPOUNDS AS HISTONE DEACETYLASE-6 INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF
CN111995565B (zh) * 2020-07-24 2022-01-25 浙江工业大学 一种(s)-2-哌啶甲酸的制备方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274094A (en) * 1990-08-15 1993-12-28 British Bio-Technology Limited Production of heterobicyclic containing benzene sulfonamides
GB9202791D0 (en) * 1992-02-11 1992-03-25 British Bio Technology Compounds
DK0874836T3 (da) * 1995-11-17 2003-02-10 Warner Lambert Co Sulfonamidinhibitorer af matrix metalloproteinaser
SE9602646D0 (sv) * 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
JP2000515153A (ja) * 1996-07-22 2000-11-14 モンサント カンパニー チオールスルホンアミド メタロプロテアーゼインヒビター
EP0927156A1 (en) * 1996-09-04 1999-07-07 Warner-Lambert Company Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
JP3868096B2 (ja) * 1997-02-27 2007-01-17 武田薬品工業株式会社 アミン誘導体、その製造法および剤
JPH11343279A (ja) 1998-03-16 1999-12-14 Shionogi & Co Ltd スルホンアミド誘導体およびそれらを含有するＴＮＦ―α産生抑制剤
KR20010072089A (ko) * 1998-07-30 2001-07-31 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서 트리시클릭술폰아미드 및 그의 유도체
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
ATE280152T1 (de) 1999-01-27 2004-11-15 Wyeth Corp Acetylenische sulfonamid-thiol-tace-inhibitoren
EP1159263A1 (en) * 1999-02-26 2001-12-05 Merck & Co., Inc. Novel sulfonamide compounds and uses thereof
US6455587B1 (en) * 2000-03-15 2002-09-24 Pharmacor Inc. Amino acid derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors
EP1458378B1 (en) * 2001-11-21 2006-05-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Amino acid derivatives useful for the treatment of alzheimer's disease
GEP20063920B (en) * 2001-12-20 2006-09-11 Bristol Myers Squibb Co Alpha-(n-sulphonamido) acetamide derivatives as beta-amyloid inhibitors
AU2004230844B2 (en) * 2003-03-31 2010-12-09 Wyeth Fluoro-and trifluoroalkyl-containing heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production and derivatives thereof
JP2007512242A (ja) 2003-10-29 2007-05-17 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド Ｎ−置換ベンゼンスルホンアミド
US7163942B2 (en) 2004-04-01 2007-01-16 Pfizer Inc. Sulfonamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
RU2378258C2 (ru) 2004-07-13 2010-01-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные сульфонамида
US7144894B2 (en) 2004-09-23 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide bicyclic compounds
AR059517A1 (es) * 2006-02-17 2008-04-09 Wyeth Corp N- sulfonilacion selectiva de alcoholes sustituidos con 2- aminotrifluoralquilo
AR059518A1 (es) * 2006-02-17 2008-04-09 Wyeth Corp Metodos para preparar alcoholes sustituidos con sulfonamidas y sus compuestos intermedios
US8633179B2 (en) 2007-03-13 2014-01-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Synergistic interaction of NOTCH-1 inhibitors with glucocorticoids
WO2009005688A2 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activating mutations in notch-1
US8084477B2 (en) 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
JP2011523633A (ja) 2008-05-08 2011-08-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ２−アリールグリシンアミド誘導体
US8044077B2 (en) 2009-03-19 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production
WO2010107435A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Bristol-Myers Squibb Company A novel alpha-(n-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US7977362B2 (en) 2009-03-20 2011-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-benzenesulfonamido)cycloalkyl derivatives
US20110071199A1 (en) 2009-03-20 2011-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Thiophenyl Sulfonamides for the Treatment of Alzheimer's Disease
US8252821B2 (en) 2009-04-14 2012-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
TW201043269A (en) 2009-04-14 2010-12-16 Bristol Myers Squibb Co Bioavailable compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound

Also Published As

Publication number Publication date
RU2004122481A (ru) 2006-01-20
IS2879B (is) 2014-04-15
HRP20040566A2 (en) 2004-10-31
US7786122B2 (en) 2010-08-31
AU2002357333A1 (en) 2003-07-09
UA78537C2 (en) 2007-04-10
RS51155B (sr) 2010-10-31
JP2009102435A (ja) 2009-05-14
MXPA04005927A (es) 2004-11-01
IS7325A (is) 2004-06-18
BR0215182A (pt) 2004-10-19
JP4287746B2 (ja) 2009-07-01
KR100966705B1 (ko) 2010-06-29
CO5590894A2 (es) 2005-12-30
US8513253B2 (en) 2013-08-20
CN1289469C (zh) 2006-12-13
SI1465861T1 (sl) 2009-12-31
CA2471099A1 (en) 2003-07-03
PT1465861E (pt) 2009-07-08
PL371046A1 (en) 2005-06-13
JP5030982B2 (ja) 2012-09-19
US20040127494A1 (en) 2004-07-01
GEP20063920B (en) 2006-09-11
US20080085894A1 (en) 2008-04-10
US20110105485A1 (en) 2011-05-05
CA2471099C (en) 2011-04-12
HUP0500173A3 (en) 2009-03-30
IL162498A0 (en) 2005-11-20
PL204281B1 (pl) 2009-12-31
EP1465861A1 (en) 2004-10-13
ES2325205T3 (es) 2009-08-28
DE60232276D1 (de) 2009-06-18
WO2003053912A1 (en) 2003-07-03
HK1067963A1 (en) 2005-04-22
US7300936B2 (en) 2007-11-27
NZ533603A (en) 2007-02-23
EP1465861B1 (en) 2009-05-06
RU2300518C2 (ru) 2007-06-10
ATE430727T1 (de) 2009-05-15
HUP0500173A2 (hu) 2005-05-30
ZA200404811B (en) 2006-02-22
NO20043098L (no) 2004-09-01
CY1109275T1 (el) 2014-07-02
AU2002357333B2 (en) 2008-02-28
CN1617852A (zh) 2005-05-18
KR20040068957A (ko) 2004-08-02
DK1465861T3 (da) 2009-08-31
IL162498A (en) 2010-06-16
NO328976B1 (no) 2010-07-05
EP1465861A4 (en) 2005-12-07
JP2005513123A (ja) 2005-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS53704A (sr) Derivati alfa-(n-sulfonamido)acetamida kao inhibitori beta-amiloida
US7981913B2 (en) Isophthalates as beta-secretase inhibitors
US7273882B2 (en) Aminoacetamide acyl guanidines as β-secretase inhibitors
JP2008524154A (ja) Ｃｃケモカイン受容体ｃｃｒ１のアンタゴニストとしてのピペリジン誘導体類及び抗−炎症剤としてのそれらの使用
JP2011523633A (ja) ２−アリールグリシンアミド誘導体
EP2141147A1 (en) Ornithine derivative
AU2005272389B2 (en) Novel cyclic aminobenzoic acid derivative
US20120316169A1 (en) 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
MXPA04012193A (es) Antagonistas de bradicinina no peptidico, basicos y composiciones farmaceuticas de estos.
US7476764B2 (en) Phenylcarboxyamides as beta-secretase inhibitors
WO2009115257A1 (en) Substituted sulfonamide derivatives
AU776171B2 (en) Alpha-amino-beta-sulfonyl hydroxamic acid compounds
HK1067963B (en) Alpha-(n-sulphonamido)acetamide derivatives as beta-amyloid inhibitors
US7612069B2 (en) Acyl guanidines as beta-secretase inhibitors