ES2327123T3 - Un metodo para la preparacion de mirtazapina enantiomericamente pura. - Google Patents
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Abstract
Un método para la preparación de un enantiómero de mirtazapina que comprende menos del 10% del otro enantiómero, comprendiendo el citado método una reacción de cierre de anillo de un compuesto de fórmula (II) ** ver fórmula** donde X es un grupo saliente, comprendiendo la citada reacción el tratamiento con un ácido, caracterizado en que la mirtazapina con el exceso enantiomérico se forma por reacción de cierre de anillo de un enantiómero R o S del compuesto de fórmula (II) por tratamiento con un ácido o combinación ácido/disolvente seleccionados de la lista que consiste en a) ácido polifosfórico en la ausencia de un disolvente y con lo que la relación en peso entre ácido polifosfórico y el compuesto según la fórmula II es menos de 2,5:1; o b) ácido polifosfórico en la presencia del disolvente N-metilpirrolidinona o DMF; o c) pentóxido de fósforo en la presencia del disolvente N-metilpirrolidinona.
Description
Un método para la preparación de mirtazapina
enantioméricamente pura.
La presente invención se refiere a un método
para la preparación de mirtazapina enantioméricamente pura que
comprende el cierre de anillo con un ácido.
La mirtazapina,
1,2,3,4.10,14b-hexahidro-2-metil-pirazino[2,1-a]pirido[2,3-c][2]benzazepina
es un compuesto tetracíclico que tiene la fórmula I:
El compuesto es quiral y la mezcla racémica
encuentra una amplia utilización como medicina para el tratamiento
de la depresión. Otros usos médicos de la mirtazapina están
descritos, por ejemplo, en las patentes WO 99/25356 y WO 01/58453
en las que se señala su uso en el tratamiento de trastornos del
sueño y apnea. Hay investigaciones sobre los efectos biológicos de
los enantiómeros de mirtazapina (por ejemplo las de O'Connor y
Leonard, Neuropharmacology, 1986, vol. 25, págs.
267-270; Kooyman y col., 1994, vol. 33, pgs.
501-507; De Boer y col., Neuropharmacology,
1998, vol. 27, pgs. 399-408; Gower y col., 1988,
vol. 291, pags 185-201) que indican la utilización
del compuesto en sus formas enantioméricas puras, que abre la
necesidad de una producción eficaz de grandes cantidades de
mirtazapina enantioméricamente pura. La presente invención
proporciona una mejora de tal método de producción.
En la técnica se conoce una diversidad de
métodos para la preparación de mirtazapina. La patente
estadounidense US 4062848 describe variaciones dentro de un esquema
de síntesis en cuatro etapas según el cual puede llevarse a cabo la
síntesis de mirtazapina partiendo de un nicotinitrilo sustituido en
2. En las patentes WO 00/62782, WO 01/23345 y US 6.376.668 se han
descrito subsiguientemente otras modificaciones a varias etapas de
esta vía.
La preparación de mirtazapina enantioméricamente
pura está descrita en las patentes US 4062848 y WO 00/62782 y en
el trabajo de Selditz y col., 1998 (J. Chromatography, 1998,
vol. 803, pags. 169-177). Siguiendo el método
descrito en la patente US 4062848, se obtiene mirtazapina
enantioméricamente pura por cristalización fraccionada de las sales
diastereoisómeras formadas por reacción de mirtazapina racémica con
ácido dibenzoiltartárico enantioméricamente puro en etanol seguido
de regeneración de la base libre por tratamiento con amoníaco
acuoso. Otros métodos de formación de mirtazapina pura por
recristalización de mirtazapina bruta son los descritos en la
patente WO 00/62782. Selditz y col. describen un método
cromatográfico para separar los enantiómeros. En estos métodos, la
resolución tienen lugar al final del trayecto de síntesis que
conduce a la generación de mezcla racémica de mirtazapina. Por
consiguiente el rendimiento global de cada compuesto
enantioméricamente puro es relativamente bajo y nunca puede superar
el 50%. Sería beneficioso contar con un método más económico con el
que preparar mirtazapina enantioméricamente pura con un rendimiento
global mejorado.
Según el método descrito en la patente
estadounidense US 4062848, la mirtazapina se puede obtener como
resultado del cierre de anillo de un compuesto de fórmula (II),
donde X puede representar un grupo
saliente, tal como grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo esterificado
o modificado de otra forma o un halógeno, utilizando una diversidad
de reactivos para proporcionar el anillo. Entre los ejemplos de
estos reactivos se incluyen ácidos tales como ácido sulfúrico, ácido
clorhídrico concentrado, ácido pícrico, ácido trifluoroacético,
ácido fosfórico, ácido polifosfórico (PPA), oxicloruro de fósforo,
trióxido de fósforo, pentóxido de fósforo y ácidos de Lewis tales
como cloruro de aluminio, cloruro férrico, cloruro de zinc, cloruro
de estaño, cloruro de titanio, trifluoruro de boro, pentacloruro de
antimonio y tetracloruro de zirconio. En la preparación de
mirtazapina de la patente estadounidense US 4062848 el ejemplo de
cierre de anillo es con ácido sulfúrico concentrado. En la patente
WO 00/62782 se indica que el preferido en primer lugar es ácido
sulfúrico concentrado. En la patente estadounidense US 4062848 se
hace hincapié en que se pueden obtener enantiómeros puros de
mirtazapina por síntesis empleando materiales de partida
enantioméricamente puros para la última etapa de cierre de anillo.
Sin embargo, el método descrito en WO 00/62782 con ácido sulfúrico
concentrado no retiene suficientemente la pureza óptica.
Aparentemente, estas condiciones de reacción llevan a una
racemización
excesiva.
Sorprendentemente, se ha encontrado que para la
síntesis de mirtazapina enantioméricamente pura por cierre de
anillo de un compuesto enantioméricamente puro de fórmula (II), la
integridad estereoquímica en el material de partida puede
conservarse, no obstante, haciendo una selección específica de los
reactivos de cierre de anillo antes mencionados.
La presente invención proporciona por tanto un
método para la preparación de un enantiómero de mirtazapina que
comprende menos del 10% del otro enantiómero, comprendiendo el
citado método una reacción de cierre de anillo de un compuesto de
fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
donde X es un grupo saliente,
comprendiendo la citada reacción el tratamiento con un ácido,
caracterizado en que la mirtazapina se forma con exceso
enantiomérico por la reacción de cierre de anillo de un enantiómero
R- o S del compuesto de fórmula II por tratamiento con un ácido o
combinación ácido/disolvente seleccionados de la lista que consiste
en
- a)
- ácido polifosfórico en ausencia de un disolvente y donde la relación en peso entre ácido polifosfórico y el compuesto según la fórmula II es inferior a 2,5:1; o
- b)
- ácido polifosfórico en presencia del disolvente N-metilpirrolidinona o DMF; o
- c)
- pentóxido de fósforo en la presencia del disolvente N-metilpirrolidinona.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se introduce el ácido polifosfórico en
cantidades de pentóxido y ácido fosfórico (es posible hacerlo en
una relación en peso (peso/peso) de pentóxido a ácido fosfórico de
1:1 a 1:9) los pesos de pentóxido de fósforo y ácido fosfórico se
añaden para que expresen la cantidad total de ácido
polifosfórico.
El alcohol según la fórmula II se utiliza
preferiblemente como sal cristalina o solvato, tal como sal
oxalato de (S) o (R)
1-(3-hidroximetil-2-piridil)4-metil-2-fenilpiperazina.
Opcionalmente, se añade dicalita a la mezcla de reacción para
evitar la formación de grumos.
El término mirtazapina se utiliza aquí en el
significado genérico utilizado comúnmente para referirse al
compuesto químico como base y, dependiendo del contexto, a las sales
y solvatos del mismo y suplementado con los prefijos (R) o (S) y/o
(+) ó (-) a los enantiómeros del compuesto. La configuración (S)
causa rotación óptica positiva en los disolventes usuales.
La expresión exceso enantiomérico de un
compuesto se refiere a la diferencia entre las cantidades de cada
uno de los enantiómeros presentes en una mezcla, respecto a la
cantidad total del compuesto en la mezcla expresada como
porcentaje. Por ejemplo, en una mezcla de 10 g que contiene 9 g de
mirtazapina (90%), de los cuales 4 g son de
R-mirtazapina y 5 g son de
(S)-mirtazapina, el exceso enantiomérico del
enantiómero (S) es aproximadamente 11%. De manera abreviada, el
término mirtazapina o compuesto con exceso enantiomérico se refiere
a una mezcla que contiene la mirtazapina o el compuesto con exceso
enantiomérico.
La invención puede proporcionar mirtazapina
enantiméricamente pura si se utiliza un material de partida
enantioméricamente puro y el cierre del anillo se efectúa por
tratamiento con un ácido adecuado en la ausencia de un disolvente o
una combinación adecuada de un ácido y un disolvente orgánico.
El compuesto enantioméricamente puro es aquel
que comprende menos de un 20% del otro enantiómero, lo que es un
exceso enantiomérico de 60%. Dependiendo de las condiciones
específicas aplicadas al método de la invención, se puede obtener
un compuesto enantioméricamente puro con menos del 10% del otro
enantiómero o menos del 1% del otro enantiómero. Los rendimientos
de mirtazapina enantioméricamente pura aislada no son, típicamente,
inferiores al 50%, pero se pueden obtener rendimientos no inferiores
al 70%.
Un grupo saliente es una función reactiva sobre
una molécula que sufre un desplazamiento desde la molécula cuando
se forma un nuevo enlace, como es sabido en la técnica. Más
específicamente un grupo saliente puede ser un grupo hidroxilo, un
éster activado del mismo, tal como un carboxilato, un sulfonato o un
fosfonato, o un halógeno. En la técnica se conocen comúnmente
grupos con esta función y la lista se puede ampliar consultando los
manuales de los que se dispone por lo general en síntesis
orgánica.
Aunque la reacción de cierre de anillo puede
tener lugar a temperatura ambiente, la reacción se puede facilitar
con calentamiento adicional. Otro aspecto de la invención incluye,
por tanto, el cierre de anillo según los métodos de la presente
invención que incluyen calentamiento adicional.
Un compuesto de fórmula (II) se puede preparar
por la vía sintética mostrada en el Esquema I que está descrita en
la patente estadounidense US 4062848
Según esto, el compuesto (V) se puede preparar
por reacción del compuesto (IV) con cloronicotinitrilo (III) en un
disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida y
en la presencia de un equivalente de una base tal como fluoruro de
potasio. El compuesto (VI) se puede preparar entonces por hidrólisis
del compuesto (V) utilizando una base acuosa tal como hidróxido de
potasio en un alcohol tal como etanol, típicamente a reflujo. En la
patente WO 00/62782 se describe que la relación molar de la base
utilizada para llevar a cabo la hidrólisis del nitrilo puede
reducirse desde 25 moles de base (como se describe en el
procedimiento de la patente estadounidense 4062848) a
aproximadamente 12 moles de base. Por último, el compuesto (II) se
puede preparar por reducción del compuesto (VI) utilizando otra vez
un hidruro metálico tal como hidruro de litio y aluminio en un
disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano. La conversión de la
función alcohol a otros grupos salientes tales como ésteres
carboxilato y sulfonato y a halógenos puede conseguirse fácilmente
por métodos que son muy conocidos en la técnica.
La preparación del compuesto (II)
enantioméricamente puro se puede llevar a cabo entonces utilizando
métodos muy conocidos en la especialidad. Por ejemplo, métodos de
síntesis asimétrica tales como síntesis con inducción quiral,
cristalización fraccionada de sales diastereoisómeras formadas por
reacción con un ácido quiral o separación por cromatografía sobre
un medio quiral por métodos cromatográficos en fase normal o
inversa. Estos métodos están descritos, por ejemplo, en
"Quiralidad en la Industria" (editado por A.N. Collins, G.N.
Sheldrake y J. Crosby, 1992; John Wiley).
La invención incluye también mirtazapina
enantioméricamente pura producida por el método de la presente
invención y composiciones farmacéuticas de la misma para uso
terapéutico. Estas composiciones pueden comprender una cantidad
terapéuticamente eficaz de mirtazapina enantioméricamente pura en
combinación con vehículos y excipientes farmacéuticamente
aceptables muy conocidos en la técnica.
La invención se ilustra con los ejemplos
siguientes:
Se disolvió
(S)-1-(3-hidroximetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazina
(0,23 g, 1,03 mmoles) en N-metilpirrolidinona (10
ml). La solución resultante se añadió, gota a gota, a ácido
polifosfórico (1,46 g) en N-metilpirrolidona (5 ml)
con agitación a 81ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 100ºC durante
72 horas. Se diluyó entonces con solución de hidróxido de sodio y
éter dietílico. Se separó la capa orgánica y se diluyó dos veces
con agua. Se añadió sulfato de magnesio por filtración y el filtrado
se evaporó. Se obtuvo el compuesto del título (0,19 g, 68%) como un
producto oleoso. El exceso enantiomérico (e.e.) del producto era
99,2%.
A una mezcla de ácido polifosfórico (41,8 g) y
N-metilpirrolidina (10,5 ml) se añadió una solución
de
(S)-1-(3-hidroximetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazina
(7,02 g, 24,7 mmoles) en N-metilpirrolidinona (10
ml). La mezcla de reacción se calentó a 130ºC durante 1 hora. Se
añadió agua (152 ml) a la mezcla de reacción, así como dicalita
(8,8 g), tolueno (76 ml) y solución de hidróxido de sodio al 33%
(128 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo dos veces con
tolueno (76 ml). Se lavaron las capas de tolueno combinadas tres
veces con agua (76 ml), se secaron con MgSO_{4} y se evaporaron.
Esto dio 4,63 g de (S)-Mirtazapina (70%) con un
e.e. de 99%.
Se disolvió
(S)-1-(3-hidroximetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazina
(0,30 g, 1,0587 mmoles) en 18,75 ml de dimetilformamida. Se añadió
a la solución 0,75 g de dicalita y 1,5 g de ácido polifosfórico. Se
agitó la mezcla de reacción durante un día a 100ºC. Se diluyó lo
anterior con hidróxido de sodio y se extrajo con éter dietílico. La
capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó con sulfato de
magnesio, se filtró y se evaporó el filtrado. Se obtuvo el
compuesto del título (0,19 g, 68%) como un producto oleoso. El e.e.
del producto fue 99,2%.
Se disolvió
(S)-1-(3-hidroximetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazina
(0,50 g, 1,76 mmoles) en N-metilpirrolidona (7,5
ml) y se calentó a 100ºC. A esta mezcla se añadieron dicalita (0,62
g) y pentóxido de fósforo (1,26 g). Al cabo de 66 horas se completó
la reacción. Se añadió agua a la mezcla de reacción y luego se
filtró. Se ajustó el pH a 14 por adición de solución de hidróxido
de sodio 4 N. La solución acuosa se extrajo con éter dietílico. La
capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. Esto
proporcionó el compuesto del título (0,24 g, 51%) con un e.e. de
99,7%.
(Con propósito
comparativo)
A
[S]-1-(3-hidroximetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazina
(0,5 g, 1,77 mmoles) se añadió ácido polifosfórico (9,6 g). La
mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 20 horas. Se diluyó
con agua la mezcla de reacción (6,5 ml) y el pH se llevó a 8 por
adición de solución de hidróxido de sodio 4 N. Se extrajo la capa
acuosa con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se
secó con sulfato de magnesio y se evaporó. Esto proporcionó el
compuesto del título (0,29 g, 62%) con e.e. de 76%.
A
[S]-1-(3-hidroximetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazina
(1,0 g, 3,53 mmoles) se añadió ácido polifosfórico(2 g). La
mezcla de reacción se calentó a 130ºC durante 18 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con agua (6,5 ml) y el pH se llevó a 8 por
adición de solución 4 N de hidróxido de sodio. Se extrajo la capa
acuosa con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se
secó con sulfato de magnesio y se evaporó. Esto proporcionó el
compuesto del título (0,71 g, 76%) con e.e. de 98%.
(Con propósito
comparativo)
Se añadió una solución de
[S]-1-(3-hidroximetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazina
(1,0 g, 3,53 mmoles) en diclorometano a ácido polifosfórico
preparado a partir de ácido fosfórico al 85% (2,8 g) y pentóxido de
fósforo (1,3 g). Se calentó la mezcla de reacción a 130ºC durante 18
horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (6,5 ml) y el pH se
llevó a 8 por adición de solución 4 N de hidróxido de sodio. Se
extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con agua, se secó con MgSO_{4} y se evaporó. Esto
proporcionó el compuesto del título (0,79 g, 84%) con un e.e. de
83%.
Se añadió a ácido polifosfórico (20 g) sal de
ácido oxálico de
(S)-1-(3-hidroximetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazina
(13,2 g, 35.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 130ºC
durante 18 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua (220
ml), acetato de etilo (220 mg) y solución de hidróxido de sodio al
33% (65 ml). Se separó la capa acuosa y se extrajo dos veces con
acetato de etilo (220 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se
lavaron tres veces con agua (220 ml) y se evaporaron. Esto dio 7,9 g
de (S)-mirtazapina (84%) con un e.e. de 99,2%.
(Con propósito
comparativo)
A ácido polifosfórico (4 g) se añadió sal de
ácido oxálico de
(S)-1-(3-hidroximetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazina
(1,32 g, 3,53 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 130ºC
durante 18 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua (22 ml),
acetato de etilo (22 ml) y solución de hidróxido de sodio al 33%
(6,5 ml). Se separó la capa acuosa y se extrajo dos veces con
acetato de etilo (22 ml). Se lavaron las fracciones orgánicas
combinadas tres veces con agua (22 ml), se secaron con MgSO_{4} y
se hicieron evaporar. Esto dio 0,79 g de
(S)-mirtazapina (84%) con un e.e. de 83%.
(Con propósito
comparativo)
A ácido sulfúrico (30,36 ml) a una temperatura
de 48ºC se añadió una solución de
(S)-1-(3-hidroximetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazina
(15,18 g, 51,05 mmoles) en etanol (30 ml). Al cabo de 1 noche se
añadió una cantidad adicional de ácido sulfúrico (30 ml). La
reacción se completó al cabo de 4 horas. Se añadió agua (195 ml)
seguido de solución de hidróxido de sodio (8,3 M) hasta que se
formó un precipitado. La capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó subsiguientemente con solución de
hidróxido de sodio, luego con solución de cloruro de sodio, se secó
con sulfato de magnesio y se hizo evaporar. Esto produjo el
compuesto del título (7,97 g, 59%) con un e.e. de 62%.
(Dado con propósito comparativo con una
combinación ácido/disolvente no adecuada).
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (2,2 ml) a
(S)-1-(3-hidroximetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazina
(0,29 g, 1,03 mmoles). Se añadió diclorometano para formar una
solución transparente. Se evaporó el diclorometano a presión
reducida a 40ºC. La mezcla de reacción se agitó a 48ºC. Después de 4
horas la reacción se había completado. Se añadió solución de
hidróxido de sodio (4N) hasta formar una emulsión. La capa acuosa se
extrajo con éter dietílico. El éter dietílico se lavó con agua, se
secó con sulfato de magnesio y se evaporó. Esto dio el compuesto
del título (0,17 g, 62%) con un e.e. de 36%.
Claims (1)
1. Un método para la preparación de un
enantiómero de mirtazapina que comprende menos del 10% del otro
enantiómero, comprendiendo el citado método una reacción de cierre
de anillo de un compuesto de fórmula (II)
donde X es un grupo saliente,
comprendiendo la citada reacción el tratamiento con un ácido,
caracterizado en que la mirtazapina con el exceso
enantiomérico se forma por reacción de cierre de anillo de un
enantiómero R o S del compuesto de fórmula (II) por tratamiento con
un ácido o combinación ácido/disolvente seleccionados de la lista
que consiste
en
- a)
- ácido polifosfórico en la ausencia de un disolvente y con lo que la relación en peso entre ácido polifosfórico y el compuesto según la fórmula II es menos de 2,5:1; o
- b)
- ácido polifosfórico en la presencia del disolvente N-metilpirrolidinona o DMF; o
- c)
- pentóxido de fósforo en la presencia del disolvente N-metilpirrolidinona.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| EP03102095 | 2003-07-10 | ||
| EP03102095 | 2003-07-10 |
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