ES2327721T3 - Compuestos de carbamato para uso en la prevencion o tratamiento del dolor neuropatico. - Google Patents

Compuestos de carbamato para uso en la prevencion o tratamiento del dolor neuropatico. Download PDF

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ES2327721T3 ES02756434T ES02756434T ES2327721T3 ES 2327721 T3 ES2327721 T3 ES 2327721T3 ES 02756434 T ES02756434 T ES 02756434T ES 02756434 T ES02756434 T ES 02756434T ES 2327721 T3 ES2327721 T3 ES 2327721T3
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Carlos R. Plata-Salaman
Boyu Zhao
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Abstract

El uso de un compuesto de Fórmula (I) en la preparación de un medicamento para prevenir o tratar el dolor neuropático; ** ver fórmula** en la que el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; y, R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4; donde el alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con fenilo (donde el fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C 1-C 4, alcoxi C 1-C 4, amino, nitro y ciano).

Description

Compuestos de carbamato para uso en la prevención o tratamiento del dolor neuropático.
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos con el Nº de serie 60/305.636 presentada el 16 de julio de 2001, cuyo contenido se incorpora en este documento como referencia.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a un método para el uso de un compuesto de carbamato en la prevención o tratamiento del dolor neuropático. Más particularmente, esta invención se refiere a un método para el uso de un compuesto de dicarbamato de 2-fenil-1,2-etanodiol halogenado para prevenir o tratar el dolor neuropático.
Antecedentes de la invención
Las afecciones agrupadas con el término dolor neuropático constituyen un área de necesidad médica continua.
El dolor neuropático se define como el dolor producido por un procesamiento somatosensorial anómalo en el sistema nervioso central o periférico e incluye neuropatía periférica diabética dolorosa, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, dolor posterior a un ictus, dolor asociado con la esclerosis múltiple, dolor asociado con neuropatías tales como neuropatía idiopática o post-traumática y mononeuritis, dolor neuropático asociado con el VIH, dolor neuropático asociado con cáncer, dolor neuropático asociado con túnel del carpo, dolor asociado con lesiones de la médula espinal, síndrome de dolor regional complejo, dolor neuropático asociado con fibromialgia, dolor lumbar y cervical, distrofia simpática refleja, síndrome del miembro fantasma y otros síndromes de dolor asociados con otras afecciones crónicas y debilitantes.
El dolor neuropático, la migraña y la cefalea en racimos están asociados con cambios en la excitabilidad neuronal (Mulleners W.M., et al, Visual Cortex Excitability in Migraine With and Without Aura, Headache, 2001, Jun, 41 (6), 565-572; Aurora S. K., et al, The occipital cortex is hyperexcitable in migraine: experimental evidence, Headache, 1999, Jul-Aug, 39 (7), 469-76; Brau M. E., et al, Effect of drugs used for neuropathic pain management on tetrodotoxin-resistant Na(+) currents in rat sensory neurons, Anesthesiology, 2001, Jan, 94 (1), 137-44; Siddall P. J. and Loeser J. D., Pain following spinal cord injury, Spinal Cord, 2001, Feb, 39(2), 63-73; Kontinen V.K., et al, Electrophysiologic evidence for increased endogenous gabaergic but not glycinergic inhibitory tone in the rat spinal nerve ligation model of neuropathy, Anesthesiology, 2001, Feb, 94(2), 333-9). Diversos fármacos antiepilépticos (AED) que estabilizan la excitabilidad neuronal son eficaces en el dolor neuropático y en el dolor asociado con las cefaleas en racimo y las migraña (Delvaux V. and Schoenen J., New generation anti-epileptics for facial pain and headache, Acta Neurol. Belg. 2001, Mar, 101 (1), 42-46; Johannessen C. U., Mechanisms of action of valproate: a commentatory, Neurochem. Int., 2000, Aug-Sep, 37 (2-3), 103-110 and Magnus L., Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 Suppl 6, S66-72). El dolor neuropático y el dolor asociado con las cefaleas en racimo y las migrañas son afecciones muy extendidas que producen sufrimiento.
En la Patente de Estados Unidos Nº 3.265.728 de Bossinger, et al., se han descrito compuestos de carbamato de fenil alquilo sustituidos como compuesto útiles para tratar el sistema nervioso central, que tienen propiedades tranquilizantes, sedantes y relajantes musculares, de la fórmula:
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en la que R_{1} es carbamato o alquil carbamato que contiene de 1 a 3 átomos de carbono en el grupo alquilo; R_{2} es hidrógeno, hidroxi, alquilo o hidroxi alquilo que contiene de 1 a 2 carbonos; R_{3} es hidrógeno o alquilo que contiene de 1 a 2 carbonos; y X puede ser halógeno, metilo, metoxi, fenilo, nitro o amino.
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Un método para inducir la calma y la relajación muscular con carbamatos se ha descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 3.313.692 para Bossinger, et al., mediante la administración de un compuesto de la fórmula:
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en la que W representa un radical alifático que contiene menos de 4 átomos de carbono, donde R_{1} representa un radical aromático, R_{2} representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono, y X representa hidrógeno o hidroxi o radicales alcoxi y alquilo que contienen menos de 4 átomos de carbono o el
radical:
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en el que B representa un radical de amina orgánica del grupo que consiste en radicales heterocíclicos, ureído e hidrazino y el radical -N(R_{3})_{2} en el que R_{3} representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono.
Las formas ópticamente puras de monocarbamatos y dicarbamatos de 2-fenil-1,2-etanodiol sustituidos con halógeno se han descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 6.103.759 para Choi, et al, como eficaces para tratar y prevenir trastornos del sistema nervioso central incluyendo convulsiones, epilepsia, ictus y espasmos musculares; y como útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, particularmente como anticonvulsionantes, antiepilépticos, agentes neuroprotectores y relajantes musculares que actúan de forma central, de las fórmulas:
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en las que predomina un enantiómero y donde el anillo de fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados entre átomos de flúor, cloro, bromo o yodo y cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se selecciona entre hidrógeno y grupos alquilo lineales o ramificados con uno a cuatro carbonos opcionalmente sustituidos con un grupo fenilo con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquiloxi, amino, nitro y ciano. Se describen formas enantioméricamente puras y mezclas enantioméricas cuando predomina uno de los enantiómeros en la mezcla para los compuestos representados por las fórmulas anteriores; preferiblemente predomina uno de los enantiómeros hasta el punto de aproximadamente 90% o más; y lo más preferiblemente, aproximadamente el 98% o más.
Dichos compuestos de carbamato y su uso en el tratamiento del dolor también se describen en el documento WO 02/067922.
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No se ha descrito previamente un compuesto de dicarbamato de 2-fenil-1,2-etanodiol sustituido con halógeno de Fórmula (I) como útil para prevenir o tratar el dolor neuropático.
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Estudios preclínicos recientes han revelado propiedades farmacológicas no reconocidas previamente que sugieren que un compuesto de dicarbamato de Fórmula (I) es útil en la prevención o tratamiento del dolor neuropático. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención enseñar un uso de un compuesto de dicarbamato de Fórmula (I) para prevenir o tratar el dolor neuropático.
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Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un uso para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar el dolor neuropático de un compuesto de Fórmula (I):
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en la que
el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; y,
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; donde el alquilo C_{1}-C_{4} está opcionalmente sustituido con fenilo (donde el fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
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Las realizaciones de la invención incluyen un uso para prevenir o tratar el dolor neuropático; donde el dolor neuropático se produce como resultado de afecciones crónicas o debilitantes de una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I).
Las realizaciones de la invención incluyen el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar el dolor neuropático en un sujeto que lo necesita.
Las realizaciones de la invención incluyen el uso de una mezcla racémica de un compuesto de Fórmula (I), un enantiómero de Fórmula (I) o una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero de Fórmula (I). Para una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero de Fórmula (I), preferiblemente, predomina un enantiómero de Fórmula (I) hasta el punto de aproximadamente 90% o más. Más preferiblemente, un enantiómero de Fórmula (I) predomina hasta el punto de aproximadamente 98% o más.
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Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar el dolor neuropático:
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en la que
el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; y
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; donde el alquilo C_{1}-C_{4} está opcionalmente sustituido con fenilo (donde el fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
La presente invención incluye el uso de un compuesto de Fórmula (I) en la que X es cloro; preferiblemente X está sustituido en la posición orto del anillo de fenilo.
La presente invención también incluye el uso de un compuesto de Fórmula (I) en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan preferiblemente entre hidrógeno.
Una realización de la presente invención incluye el uso de una mezcla racémica de un compuesto de Fórmula (I), un enantiómero de Fórmula (I) o una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero de Fórmula (I) en la que X es cloro; preferiblemente, X está sustituido en la posición orto del anillo de fenilo.
La presente invención también incluye el uso de una mezcla racémica de un compuesto de Fórmula (I), un enantiómero de Fórmula (I) o una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero de Fórmula (I) en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan preferiblemente entre hidrógeno.
Para una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero de Fórmula (I), preferiblemente, predomina un enantiómero de Fórmula (I) hasta el punto de aproximadamente el 90% o más. Más preferiblemente, predomina un enantiómero de Fórmula (I) hasta el punto de aproximadamente el 98% o más.
Una realización de la presente invención incluye un uso de un compuesto de Fórmula (Ia) para prevenir o tratar el dolor neuropático:
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en la que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; donde el alquilo C_{1}-C_{4} está opcionalmente sustituido con fenilo (donde el fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
La presente invención incluye el uso de un compuesto de Fórmula (Ia) en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan preferiblemente entre hidrógeno.
Una realización de la presente invención incluye el uso de una mezcla racémica de un compuesto de Fórmula (Ia), un enantiómero de Fórmula (Ia) o una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero de Fórmula (Ia) en la que X es cloro; preferiblemente, X está sustituido en la posición orto del anillo de fenilo.
La presente invención también incluye el uso de una mezcla racémica de un compuesto de Fórmula (Ia), un enantiómero de Fórmula (Ia) o una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero de Fórmula (Ia) en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan preferiblemente entre hidrógeno.
Para una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero de Fórmula (Ia), preferiblemente, predomina un enantiómero de Fórmula (Ia) hasta el punto de aproximadamente el 90% o más. Más preferiblemente, predomina un enantiómero de Fórmula (Ia) hasta el punto de aproximadamente el 98% o más.
Una realización de la presente invención incluye un uso de un compuesto de Fórmula (Ib) para prevenir o tratar el dolor neuropático:
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Una realización de la presente invención incluye el uso de una mezcla racémica de un compuesto de Fórmula (Ib), un enantiómero de Fórmula (Ib) o una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero de Fórmula (Ib).
Para una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero de Fórmula (Ib), preferiblemente, predomina un enantiómero de Fórmula (Ib) hasta el punto de aproximadamente el 90% o más. Más preferiblemente, predomina un enantiómero de Fórmula (Ib) hasta el punto de aproximadamente el 98% o más.
Una realización de la presente invención incluye un uso de un enantiómero de Fórmula (Ic) o una mezcla enantiomérica en la que predomina el enantiómero de Fórmula (Ic) para prevenir o tratar dolor neuropático:
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Para una mezcla enantiomérica en la que predomina el enantiómero de Fórmula (Ic), preferiblemente, predomina el enantiómero de Fórmula (Ic) hasta el punto de aproximadamente el 90% o más. Más preferiblemente, predomina el enantiómero de Fórmula (Ic) hasta el punto de aproximadamente el 98% o más.
Pueden existir otras formas cristalinas de un enantiómero de Fórmula (I) y éstas pretenden incluirse en la presente invención.
Es evidente para los especialistas en la técnica que los compuestos de la invención están presentes en forma de una mezcla racémica, enantiómeros y mezclas enantioméricas de los mismos. Un compuesto de carbamato seleccionado entre el grupo que consiste en la Formula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (Ib) y Fórmula (Ic) contiene un átomo de carbono quiral asimétrico en la posición bencílica, que es el carbono alifático adyacente al anillo de fenilo (representado por el asterisco en la fórmula estructural).
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse como se ha descrito en la patente de Bossinger 728, patente de Bossinger '692 y patente de Choi 759 a las que se ha hecho referencia previamente.
Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización particular en una molécula sea independiente de su definición en otro lugar de esa molécula. Se aprecia que los sustituyentes y patrones de sustitución de los compuestos de esta invención pueden seleccionarse por un especialista en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en la técnica así como mediante los métodos expuestos en este documento.
La presente invención contempla el uso de un compuesto de Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar el dolor neuropático.
Una realización de la presente invención incluye el uso para prevenir o tratar el dolor neuropático debido a afecciones crónicas o debilitantes en un sujeto que lo necesita. Las afecciones crónicas o debilitantes que producen dolor neuropático incluyen, pero sin limitación, neuropatía periférica diabética dolorosa, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, dolor posterior a un ictus, dolor asociado con la esclerosis múltiple, dolor asociado con neuropatías tales como en neuropatía idiopática o postraumática y mononeuritis, dolor neuropático asociado con el VIH, dolor neuropático asociado con cáncer, dolor neuropático asociado con el túnel del carpo, dolor asociado con lesiones de la médula espinal, síndrome de dolor regional complejo, dolor neuropático asociado con fibromialgia, dolor lumbar y cervical, distrofia simpático refleja, síndrome del miembro fantasma y otros síndromes de dolor asociados con afecciones crónicas y debilitantes.
Una realización de la invención también incluye el uso para ralentizar o retrasar la progresión del dolor neuropático de un compuesto de Fórmula (I).
La expresión "ralentizar o retrasar la progresión" del dolor neuropático y en racimos pretende incluir la minimización de la gravedad, duración y frecuencia de las manifestaciones clínicas asociadas con el dolor neuropático en un sujeto.
La presente invención también incluye el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento del dolor neuropático.
Otro ejemplo del uso de la presente invención comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo en combinación con uno o más agentes útiles para prevenir o tratar el dolor neuropático.
Un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo puede administrarse por cualquier vía de administración convencional incluyendo, pero sin limitación, la vía oral, pulmonar, intraperitoneal (ip), intravenosa (iv), intramuscular (im), subcutánea (sc), transdérmica, bucal, nasal, sublingual, ocular, rectal y vaginal. Además, la administración directamente en el sistema nervioso puede incluir, pero sin limitación, la vía de administración intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinal o periespinal por medio de la administración por agujas o catéteres intracraneales o intravertebrales con o sin dispositivos de bombeo. Será evidente para los especialistas en la técnica que cualquier dosis o frecuencia de administración que proporciona el efecto terapéutico descrito en este documento es adecuado para uso en la presente invención.
La cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o de la composición farmacéutica del mismo puede ser de 0,01 mg/kg/dosis a 100 mg/kg/dosis. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de 0,01 mg/kg/dosis a 25 mg/kg/dosis. Más preferiblemente, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ser
de 0,01 mg/kg/dosis a 10 mg/kg/dosis. Más preferiblemente, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de
0,01 mg/kg/dosis a 5 mg/kg/dosis. Por lo tanto, la cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente activo contenido por unidad de dosificación (por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharilla de te y similar) como se describe en este documento, puede ser de 1 mg/día a 7000 mg/día para un sujeto, por ejemplo, que tiene un peso medio de 70 kg.
Sin embargo, las dosificaciones pueden variar dependiendo de las necesidades de los sujetos (incluyendo factores asociados con el sujeto particular a tratar, incluyendo la edad del sujeto, peso y dieta, concentración de la preparación, el avance de la enfermedad y el modo y momento de administración).
Las dosificaciones óptimas a administrar pueden determinarse fácilmente por los especialistas en la técnica y darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Puede emplearse el uso de la administración diaria o la dosificación post-periódica. Preferiblemente, un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica de mismo se administra por vía oral o por vía parenteral. Más preferiblemente, un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo se administra por vía oral.
De acuerdo con la presente invención, un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo descrita en este documento puede administrarse por separado, a diferentes tiempos durante el transcurso de la terapia o conjuntamente en formas de combinación divididas o de combinación individuales. Ventajosamente, un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo puede administrarse en una sola dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse por medio de la administración continua o en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
El término "sujeto", como se usa en este documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en este documento, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular (preferiblemente un animal; más preferiblemente un mamífero; y aún más preferiblemente un ser humano) que está buscando un investigador, veterinario, médico u otro especialista clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno a tratar.
Como se usa en este documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Para preparar una composición farmacéutica usada en la presente invención, un compuesto de Fórmula (I) como ingrediente activo se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de preparación de composiciones farmacéuticas convencionales, pudiendo tomar dicho vehículo una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración (por ejemplo, oral o parenteral). Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Pueden encontrarse descripciones de algunos de estos vehículos farmacéuticamente aceptables en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain.
Se han descrito métodos para formular composiciones farmacéuticas en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, editado por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc.
Preferiblemente, una composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria tal como un comprimido, píldora, cápsula, comprimido oblongo, cápsula de gel, gragea, granulado, polvo, solución o suspensión parenteral estéril, pulverización líquida o de aerosol dosificada, gotas, ampollas, dispositivos de autoinyección o supositorio para administración por vía oral, intranasal, sublingual, intraocular, transdérmica, parenteral, rectal, vaginal, inhalación o insuflación. Como alternativa, la composición puede presentarse en una forma adecuada para la administración una vez por semana o una vez al mes o puede adaptarse para proporcionar una preparación para inyección intramuscular.
Para preparar una composición farmacéutica que tenga una forma de dosificación sólida para administración oral, tal como un comprimido, píldora, cápsula, comprimido oblongo, cápsula de gel, gragea, gránulo o polvo (incluyendo cada uno formulaciones de liberación inmediata, de liberación gradual y de liberación sostenida), los vehículos y aditivos adecuados incluyen, pero sin limitación, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, deslizantes, agentes disgregantes y similares. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con azúcar, recubrirse con gelatina, recubrirse con película o recubrirse con un recubrimiento entérico por técnicas convencionales.
Para preparar una forma de dosificación sólida, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico (por ejemplo, ingredientes convencionales para formar comprimidos tales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos, disgregantes, lubricantes, antiadherentes y deslizantes). Pueden añadirse edulcorantes y aromatizantes a las formas de dosificación sólidas masticables para mejorar la palatabilidad de la forma de dosificación oral. Además, pueden añadirse colorantes y recubrimientos o aplicarse a la forma de dosificación sólida para facilitar la identificación del fármaco o con fines estéticos. Estos vehículos se formulan con el agente farmacéutico activo para proporcionar una dosis precisa y apropiada del principio activo farmacéutico con un perfil de liberación terapéutico.
Para la preparación de una composición farmacéutica que tenga una forma de dosificación líquida para administración oral, tópica y parenteral, puede emplearse cualquiera de los excipientes o medios farmacéuticos habituales. De esta manera, para formas de dosificación unitarias líquidas tales como suspensiones (es decir, coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen, pero sin limitación, agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, dispersantes, agentes de floculación, espesantes, agentes de control del pH (es decir, tampones), agentes osmóticos, agentes colorantes, aromas, fragancias, conservantes (es decir, para controlar el crecimiento microbiano, etc.) y un vehículo líquido. No todos los componentes indicados anteriormente serán necesarios para cada forma de dosificación líquida. Las formas líquidas en las que pueden incorporarse las nuevas composiciones de la presente invención para administración por vía oral o por inyección incluyen, pero sin limitación, soluciones acuosas, jarabes aromatizados convenientemente, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Ejemplos Biológicos Experimentales
La actividad de un compuesto de Fórmula (I) para uso en el tratamiento del dolor neuropático se evaluó en los siguientes ejemplos experimentales y pretende ser una forma de ilustrar pero no de limitar la invención.
El procedimiento usado para ensayar la actividad antialodínica de un compuesto de Fórmula (I) fue el procedimiento para la medición de la alodinia encontrado en el modelo de Chung (Kim S.H. y Chung J.M., An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355-363).
Ejemplo 1
Evaluación de la Actividad Antialodínica (Sondas de Von Frey Aplicadas Manualmente) en Animales
Se adquirieron ratas Sprague-Dawley albinas macho, sin patógenos, de 200 g, en Harlan Industries (Indianapolis, IN), se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (la luz se enciende a las 06:00 h) en una sala de clima controlado con alimento y agua disponible ad libitum hasta el momento del ensayo y se retiró el alimento 18 horas antes del ensayo.
Procedimiento Quirúrgico y Medición de Alodinia
Las ratas se anestesiaron con anestesia por inhalación de isoflurano. El nervio espinal lumbar izquierdo a nivel de la L5 se ligó fuertemente (sutura de seda 4-0) en posición distal al ganglio de la raíz dorsal y antes de la entrada en el nervio ciático, como se describe por Kim y Chung. Las incisiones se cerraron y las ratas se dejaron recuperar en las condiciones descritas anteriormente. Este procedimiento produce alodinia mecánica en la pata trasera izquierda. La operación simulada, cuando se realizó, consistía en un procedimiento quirúrgico similar que carecía sólo del ligamiento final del nervio espinal. La alodinia mecánica (táctil) se evaluó registrando la presión a la que se retiraba la pata afectada (ipsilateral con respecto al sitio de lesión nerviosa) por estímulos graduados (filamentos de von Frey que variaban de 4,0 a 148,1 mN) aplicados manualmente de forma perpendicular a la superficie plantar de la pata (entre las almohadillas de la pata) a través de jaulas de observación de malla de alambre. Se determinó un umbral de retirada de la pata (PWT) aumentando y disminuyendo secuencialmente la resistencia al estimulo y analizando los datos de retirada usando un ensayo no paramétrico de Dixon, como se describe por Chaplan et al (Chaplan S.R., Bach F.W., Pogrel J.W., Chung J.M. y Yaksh T.L., Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw, J Neurosci Meth, 1994, 53, 55-63). Las ratas normales, las ratas operadas de forma simulada y la pata contralateral de las ratas con ligamiento L5 soportan al menos 148,1 mN (equivalente a 15 g) de presión sin respuesta. Las ratas con ligadura en el nervio espinal responden a una presión tan pequeña como de 4,0 mN (equivalente a 0,41 g) en la pata afectada. Las ratas se incluyeron en el estudio sólo si no mostraban disfunción motora (por ejemplo, arrastre o caída de la pata) y su PWT estaba por debajo de 39,2 mN (equivalente a 4,0 g). El PWT se usó para calcular el % de efecto máximo posible (% MPE), de acuerdo con la fórmula:
% MPE = 100 X (PWT - CT) / (CO - CT).
Análisis de los Datos
Como se resume en la Tabla 1 presentada a continuación, el enantiómero de fórmula (Ic) se seleccionó con respecto a la actividad antialodínica en el modelo de Chung de dolor neuropático a una dosis de 30 y 100 mg/kg, po, midiéndose las respuestas a 0,5, 1, 2 y 4 horas después de la dosificación; las respuestas volvieron al nivel basal en una hora. Los datos para 30 mg/kg corresponden al momento del efecto máximo, 30 minutos después de la dosificación oral, con n = 5 animales por dosis. Los datos para 100 mg/kg corresponden al momento del efecto máximo, de 30 a 60 minutos después de la dosificación oral, con n = 10 animales por dosis.
TABLA 1 Efecto Antialodínico Evaluado con Sondas de Von Frey Aplicadas Manualmente
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Ejemplo 2
Evaluación de Actividad Antialodínica (Sondas Electrónicas de Von Frey) Animales
Se adquirieron ratas Rj:Wistar (Han) macho, sin patógenos (300-380 g) en Elevage Janvier, 53940 Le Genest-Saint-isle, France. Los animales se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (la luz se enciende desde 7:00 a 19:00) en una temperatura de ambiente controlado de 21 \pm 1ºC y la humedad relativa se mantuvo a 40-70%. Los animales tenían acceso libre al alimento (UAR 113) y al agua corriente hasta que se ensayaron.
Procedimiento Quirúrgico
Las ratas se anestesiaron (pentobarbital sódico 40 mg/kg i.p.). Se ató una ligadura fuertemente alrededor de los nervios espinales de la L5 y L6 de la izquierda. Las ratas recibieron una inyección i.m. de 50.000 IU de Penicilina (Diamant®) y se dejaron recuperar. Este procedimiento produce alodinia mecánica en la pata trasera izquierda. Dos semanas después de la cirugía, cuando se desarrolló completamente el estado alodínico, las ratas se sometieron consecutivamente a estimulación táctil tanto de la pata trasera no lesionada como de la pata trasera lesionada.
Medición de Alodinia
Los animales se pusieron en un suelo de rejilla elevado en cajas de Plexiglass (19 x 11,5 x 13 cm). Después se aplicó la punta de una sonda de Von Frey electrónica (Bioseb, Model 1610) con presión creciente en las patas traseras lesionadas y no lesionadas y se registró automáticamente la fuerza necesaria para inducir la retirada de la pata. Antes de recibir el tratamiento con fármaco, todos los animales se sometieron a estimulación táctil y se asignaron a grupos de tratamiento correspondientes basándose en su respuesta al dolor. Este procedimiento se realizó tres veces para cada pata y se calculó la fuerza media de la pata para proporcionar puntuaciones básicas por animal. Los datos se expresaron como cambio en porcentaje (media \pm SEM) de eficacia a partir de los controles. El análisis estadístico se realizó usando ensayos de Student para muestras relacionadas y no relacionadas.
Administración de Fármaco y Programa de Ensayo
Como se resume en la Tabla 2 presentada a continuación, el enantiómero de Formula (Ic) se evaluó a las dosis de 10, 30 y 100 mg/kg (n=8), administradas p.o. en un volumen de 5 ml/kg. Como sustancia de referencia se usó morfina (128 mg/kg). Los animales de control recibieron una administración p.o. de vehículo. El ensayo se realizó con un diseño ciego 30, 60 y 90 minutos después de la administración del fármaco.
Análisis de los Datos
El enantiómero de Fórmula (Ic) aumentó de forma no dependiente de la dosis la fuerza necesaria para inducir la retirada de la pata en la pata con ligadura en respuesta a la estimulación táctil a la medición de 60 minutos después de la dosificación sin afectar a la pata sin ligadura. Estos efectos fueron significativos a las tres dosis (10, 30 y 100 mg/kg) ensayadas y parecía más marcados que lo observado con el control positivo de morfina (cambio del 38% a
128 mg/kg de morfina). Este efecto anti-alodínico significativo del enantiómero de Formula (Ic) ya no estaba presente a los 90 minutos después de la dosificación (ns: el valor de p no es significativo).
TABLA 2 Actividad Antialodínica por Sondas Electrónicas de Von Frey
12

Claims (8)

1. El uso de un compuesto de Fórmula (I) en la preparación de un medicamento para prevenir o tratar el dolor neuropático;
\vskip1.000000\baselineskip
13
en la que
el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; y,
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; donde el alquilo C_{1}-C_{4} está opcionalmente sustituido con fenilo (donde el fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
2. El uso de la reivindicación 1, en e que dicho medicamento es para ralentizar o retrasar la progresión del dolor neuropático.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que X es cloro.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (Ib):
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14 
\vskip1.000000\baselineskip
5. El uso de la reivindicación 4, en el que el compuesto de Fórmula (Ib) está presente en forma de una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero de Fórmula (Ib) hasta el punto de aproximadamente el 90% o más.
6. El uso de la reivindicación 1, en la que el compuesto de Fórmula (I) es un enantiómero de Fórmula (Ic) o una mezcla enantiomérica en la que predomina el enantiómero de Fórmula (Ic):
15
7. El uso de la reivindicación 6, en el que el enantiómero de Fórmula (Ic) predomina en un grado de aproximadamente un 90% o más.
8. El uso de la reivindicación 1, en el que el dolor neuropático se debe a una afección crónica o debilitante seleccionada entre el grupo que consiste en neuropatía periférica diabética dolorosa, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, dolor posterior a un ictus, dolor asociado con la esclerosis múltiple, dolor asociado con neuropatías tales como en neuropatía idiopática o postraumática y mononeuritis, dolor neuropático asociado con el VIH, dolor neuropático asociado con cáncer, dolor neuropático asociado con el túnel del carpo, dolor asociado con lesiones de la médula espinal, síndrome de dolor regional complejo, dolor neuropático asociado con fibromialgia, dolor lumbar y cervical, distrofia simpático refleja, síndrome del miembro fantasma y otros síndromes de dolor asociados con afecciones crónicas y debilitantes.
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